Cancerul Esofagian

Ultima actualizare: 21 12 2025 /Autori:Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin                  

 

 

Cancerul Esofagian

 

Generalitati

Cancerul esofagian este o boala devastatoare. Cu toate că unii pacienți pot fi vindecati, tratamentul pentru cancerul esofagian este prelungit, diminuează calitatea vieții și este letal într-un număr semnificativ de cazuri.

Principalele tipuri histologice de cancer esofagian sunt carcinomul cu celule scuamoase si adenocarcinomul. Deoarece celulele scuamoase tapeteaza intreg esofagul, carcinomul cu celule scuamoase poate apare in orice parte a esofagului; de multe ori apare în jumătatea superioară a esofagului. Adenocarcinomul se dezvoltă de obicei din metaplazia intestinală (metaplazie Barrett), care se dezvoltă ca urmare a bolii de reflux gastroesofagian (RGE); astfel, adenocarcinomul apare de obicei în jumătatea inferioară a esofagului distal.

Diagnostic

Cel mai frecvent simptom de prezentare al cancerului esofagian este disfagia. Esofagogastroduodenoscopia permite vizualizarea directa si biopsii ale tumorii, in timp ce ultrasonografia endoscopică este cel mai sensibil test pentru determinarea adâncimii de penetrare a tumorii și prezenței ganglionilor limfatici periesophagiali. La pacienții care par a avea boala  localizata, scanarea cu tomografie cu emisie de pozitroni (PET)  poate fi utilă ca parte a stadializarii de baza.

Tratament

Chirurgia a fost in mod traditional tratamentul pentru carcinomul esofagian. Prima rezectie de succes a fost realizată în 1913 de către Torek. În 1930, Ohsawa în Japonia și Marshall din Statele Unite au fost primii care au efectuat cu succes esofagectomie transtoracica intr-o singură etapă  cu reconstrucția esofagului.  Terapia nonoperatorie este de obicei rezervata pentru pacientii care nu sunt candidati pentru o interventie chirurgicala din cauza conditiilor clinice sau boli avansate.

 Epidemiologie

Societatea Americană de Cancer estimează că 22.070 de cazuri noi de cancer esofagian (17.430 la bărbați și 4.640 la femei) vor fi diagnosticate în Statele Unite în 2025 și că 16.1.250 de persoane (12.940 de bărbați și 3.310 de femei) vor muri din cauza acestei boli. Cancerul esofagian este al 17-lea cel mai frecvent tip de cancer în SUA, dar a șaptea cea mai frecventă cauză de deces prin cancer la bărbați. Rata de supraviețuire la 5 ani din 2014 până în 2020 a fost de 21,6%.

Incidența carcinomului esofagian este de aproximativ 3-6 cazuri la 100.000 de locuitori, deși anumite zone endemice par să aibă rate pe cap de locuitor mai mari. Incidența anuală ajustată în funcție de vârstă a fost de 4,2 la 100.000 de bărbați și femei, pe baza cazurilor din perioada 2017-2021.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul esofagian in anul 2022 a fost de 2,1/100.000 populatie, reprezentand 1,0 % din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul esofagian pentru anul 2022 a fost de 2,1/100.000 populatie, reprezentand 1,5 % din toate decesele prin cancer.

Datele demografice legate de vârstă si sex

Cancerul esofagian este, în general, mai frecvent la bărbați decât la femei. Raportul sex masculin/ feminin este de 3-4: 1.

Cancerul esofagian apare cel mai frecvent în deceniile șase și șapte de viața. Boala devine mai frecventa odată cu avansarea în vârstă; este de aproximativ 20 de ori mai frecventa la persoanele cu vârsta peste 65 de ani decât  la persoanele sub această vârstă.

Anatomie

Esofagul este un tub muscular care se intinde de la nivelul vertebrei cervicale 7 la  vertebra toracică 11. Esofagul poate fi împărțit în următoarele părți anatomice:

-esofag cervical

-esofag toracic

-esofag abdominal

Aprovizionarea cu sânge a esofagului cervical este derivata din artera tiroidiană inferioară, în timp ce aprovizionarea cu sânge pentru esofagul toracic provine din arterele bronsice si aorta. Esofagul abdominal este vascularizat de ramuri ale arterei gastrice stangi si artera frenica inferioara.

Drenajul venos al esofagului cervical se face prin vena tiroidiană inferioară, în timp ce a esofagului toracic se face prin vena azygous, vena hemiazygous si venele bronsice. Esofagul abdominal dreneaza prin vena coronara.

Esofagul este caracterizat printr-o retea bogata de canale limfatice in submucoasa care pot facilita diseminarea longitudinală a celulelor neoplazice de-a lungul peretelui esofagian. Drenajul limfatic se face catre ganglionii cervicali, traheobronsici,  ganglionii mediastinali si ganglionii gastrici și celiaci.

Fiziopatologia

Progresia metaplaziei Barrett la adenocarcinom este asociata cu mai multe schimbări în structura genei, expresia genelor și structura proteinei.  Gena oncosupresoare TP53 și diferite oncogene, în special erb-B2, au fost studiate ca markeri potențiali.

Mutatii in gena TP53 identificate de Casson si colegii, la pacientii cu epiteliu Barrett se asociaza cu adenocarcinom. De asemenea, modificări ale genelor p16 și anomalii ale ciclului celular sau aneuploidia par a fi unele dintre cele mai importante și bine caracterizate modificări moleculare.

Factori de risc

Etiologia carcinomului esofagian este considerata a fi legata de expunerea mucoasei esofagiene la stimuli nocivi sau toxici, rezultând într-o secvență de la displazie la carcinom in situ si carcinoma invaziv. În tarile occidentale, dovezile retrospective au implicat fumatul de tigari si expunerea cronica la alcool, ca cei mai frecventi factori etiologici pentru carcinomul cu celule scuamoase. Indicele de masa corporala mare, REG  si esofagul Barrett rezultant sunt adesea factori asociați pentru adenocarcinomul esofagian. Deficiențele nutriționale au fost recunoscute ca fiind factori care contribuie la aparitia bolii.  În regiunile cu risc ridicat, cum ar fi unele părți din China și Iran, deficiențele în vitamine (de exemplu, riboflavina) sau micronutrienți pot juca un rol în legătura de cauzalitate.

1. Alcoolul şi fumatul

Consumul de alcool este o cauza de cancer esofagian. Riscul este multiplicat cand consumul de alcool se asociaza cu fumatul.

Consumul de tutun este cel mai puternic factor de risc pentru cancerul esofagian. Riscul de cancer esofagian a fost de 5 ori mai mare printre fumatori decat nefumatori.

Un studiu olandez prospectiv pe 120.852 de participanți, a demonstrat efectele combinate ale consumului de fumat și alcool asupra riscului de carcinom cu celule scuamoase al esofagului. Printre participanții care au baut 30 g sau mai mult de alcool  zi de zi, rata incidența ajustată multivariabil (RR) pentru carcinomul cu celule scuamoase esofagian a fost 4,61, comparativ cu abstinenți. Rata incidentei pentru fumătorii, care au consumat mai mult de 15 g / zi de alcool, a fost de 8,05, în comparație cu nefumătorii care au consumat mai puțin de 5 g / zi de alcool.

Nu  s-au gasit asocieri intre consumul de alcool si de adenocarcinomul esofagian.

In schimb, riscul de carcinom cu celule scuamoase si adenocarcinom al esofagului a fost crescut in randul fumatorilor.

2. Dietabogată în grăsimi, săracă în proteine, redusă caloric creste riscul de cancer esofagian.

Vegetalele care nu contin amidon, fructele si legumele care contin beta caroten si/sau vitamina C ar avea rol protector.

Mate, o infuzie de plante, cind se bea prea fierbinte printr-un pai de metal(in America de sud) este probabil o cauza a acestui cancer.

Exista dovezi limitate care sa sugereze ca alimentele care contin fibre alimentare, folatii, piridoxinele sau vitamina E, protejeaza impotriva acestui cancer si ca, carnea rosie, carnea prelucrata si bauturile cu temperatura inalta sunt cauzele acestui cancer. Adenocarcinoamele esofagiene se asociaza cu o crestere a grasimii corporale.

Un studiu efectuat de Steevens et al a constatat ca in randul fumatorilor, un consum crescut de legume și fructe a fost invers asociat cu riscul de carcinom esofagian cu celule scuamoase si adenocarcinom esofagian. Consumul total de legume a redus nesemnificativ riscul pentru ambele tipuri de cancer esofagian. Consumul de legume crude și a fructelor citrice a fost invers asociat cu riscul pentru adenocarcinom esofagian.

3. Factori ocupationaliS-a gasit un risc crescut printre muncitorii expusi la asbest, pictori, industria textila.
4. 4. Agenti infectiosiInfectia cu HPV in special tipul 16 si 18 poate juca un rol important in patogeneza carcinomului cu celule scuamoase, in special in zonele cu incidenta crescuta, China si Africa de sud. Infectia cu HPV este o cauza necesara dar nu si suficienta. Infectia cu virusul papiloma uman (HPV) a fost recunoscută ca un factor care contribuie la aparitia cancerului  esofagian. Cu toate acestea, Sitas și colaboratorii au raportat dovezi serologice limitate ale unei asocieri între carcinomul esofagian cu celule scuamoase și HPV într-un studiu pe mai mult de 4000 de subiecți.  Studiul nu a putut exclude posibilitatea ca anumite tipuri de HPV pot fi implicate într-un număr mic de cancer, cu toate că HPV nu pare a fi un factor de risc important.

Infecția cu Helicobacter pylori, care poate cauza cancer de stomac, nu a fost asociata cu cancerul esofagian.

5. Stenozele esofagiene postcaustice
6. Acalazia esofagiană
7. Esofagul Barrett(metaplazie intestinală a esofagului inferior) Exista sansa de 5% de progresie la cancer  in 5 ani si o prevalenta de 10-12 % a adenocarcinomului.
8. Adenocarcinomul si refluxul gastroesofagian(RGE)

RGE este cel mai frecvent factor predispozant pentru adenocarcinomul esofagian. Adenocarcinomul poate reprezenta ultimul eveniment dintr-o secvență care începe cu iritație cauzată de refluxul de acid și bila și progresează la metaplazia  intestinală (Barrett), displazie de grad scazut, displazie de grad înalt și în cele din urmă adenocarcinom. Aproximativ 10-15% dintre pacienții care au fost urmariti endoscopic pentru evaluarea simptomelor de RGE, s-a constatat, ca au metaplazie epiteliala Barrett.

In 1952, Morson și Belcher au publicat prima descriere a unui pacient cu adenocarcinom al esofagului provenind dintr-un epiteliu columnar cu celule caliciforme.  În 1975 Naef et al. a subliniat potentialul malign al esofagului Barrett. Riscul de adenocarcinom in randul pacientilor cu metaplazie Barrett a fost estimat a fi de 30-60 de ori mai mare decât in populația generala.

Un studiu la nivel national efectuat în Suedia a găsit un raport de 7,7 pentru adenocarcinom in randul persoanelor cu simptome de reflux recurente, precum și  un raport de 43,5 in randul pacientilor cu simtome de reflux severe si de lungă durată, comparativ cu persoanele fără astfel de simptome.

9. Anemie feriprivă(sindrom Plummer-Vinson)
10. Modificari geniceUn studiu la nivel de genom efectuat de Wu și colab a identificat șapte locusuri susceptibile pe cromozomi 5q11, 6p21, 10q23, 12q24 și 21q22, sugerând implicarea unor multiple locusuri genetice si interreactia gena-mediu in dezvoltarea cancerului esofagian.  Persoanele fizice cu o tulburare genetica, tiloza palmo-plantara sunt la risc foarte ridicat pentru cancerul esofagian.  Sindromul Plummer-Vinson creste, de asemenea, riscul de cancer esofagian.
11. Utilizarea de bisfosfonațipoate determina esofagita si a fost sugerat ca un factor de risc pentru carcinomul esofagian. Cu toate acestea, un studiu mare nu a gasit nici o diferenta semnificativa in frecventa cancerului esofagian sau gastric între cohorta cu bisfosfonat și grupul de control.

Tipuri histologice

Mai mult de 50% din tumorile esofagului iau naştere în 1/3 inferioară a esofagului sau la joncţiunea gastrointestinală, în timp ce 1/3 se dezvoltă în 1/3 medie. Tumorile joncţiunii gastrointestinale sunt cel mai frecvent adenocarcinoame, iar tumorile scuamoase predomină în restul esofagului.

Localizarea cancerului la nivelul esofagului este :10% la esofagul cervical, 40% la  esofagul toracic superior şi 50%  la esofagul toracic inferior.

1.  Tumori epiteliale:
2. Carcinom scuamos 60%
3. Adenocarcinom 40%
4. Carcinomul cu celule mici 1%
5.  Melanom malign
6.   Sarcom (leiomiosarcom) – 1%

III.  Limfoame

1.  Boala metastatică

Pentru pacientii cu boala local avansata sau metastatica, histologie de adenocarcinom si la care se considera terapia cu trastuzumab, se recomanda evaluarea pentru supraexpresia Her2-neu prin imunohistochimie sau FISH(hibridizare in situ in fluorescenta)  sau alte metode de hibridizare in situ recomandate. Se recomanda ca la cazurile la care prin tehnica imunohistochimica(IHC) valoarea este mai mica de 3+ sa se efectueze si tehnica FISH. Cazurile la care prin metoda IHC valorile obtinute sunt 3+ sau FISH pozitive sunt considerate pozitive.

Anomalii cromozomiale. Carcinomul esofagian este probabil rezultatul acumularii de mutatii in multiple gene supresoare si protooncogene.

S-a asociat cu multiple rupturi si deletii cromozomiale ce includ 13q, 5q, 18q, 3p, 9p, 17p, 16p. Adesea s-a detectat si aneuploidie semnificativa.

Genele p53 si oncosupresoare  Aberatii p53, fie mutatii fie supraexpresie, au fost observate in peste 50% din carcinoamele esofagiene. Mutatii ale p53 reprezinta un eveniment incipient in progresia cancerului esofagian. De asemenea s-a constatat disparitia genelor supresoare: Rb in 48%, APC in 66% si DCC in 24%.

Screening citologic a fost stabilit pentru pacienţii cu esofag Barrett (metaplazie intestinală în esofagul distal) şi displazie moderată şi severă. Aceasta implică endoscopia cu multiple biopsii  la intervale de timp variabile, 12-18 luni.

Semne şi simptome

Semne şi simptome: disfagie progresiva, la inceput pentru alimente solide apoi pentru lichide, sialoree si regurgitatii cind tumora devine obstructiva, scădere ponderală, tuse indusă de alimentaţie, durere retrosternală, disfonie prin invazia nervului recurent direct sau prin metastaze ganglionare. La examenul clinic in stadii avansate se poate palpa adenopatie supraclaviculara, cervicala, masa tumorala abdominala prin adenopatie celiaca sau hepatomegalie tumorala.

Disfagia este cel mai frecvent simptom de prezentare, initial pentru solide, dar în cele din urmă progresează pentru a include si lichide.

Pierderea in greutate  Acesta este cel de-al doilea simptom  mai frecvent si apare la mai mult de 50% dintre persoanele cu carcinom esofagian

Sângerării   Pacienții pot prezenta sângerări din tumora.

Durerea poate fi simțita în zona epigastrică sau retrosternală; durere a structurilor osoase indică boala metastatica.

Răgușeală  este cauzata de invazia nervului laringian recurent; aceasta este un semn că boala a progresat dincolo de punctul în care rezecția chirurgicală rămâne posibilă

Tuse persistentă

Simptome respiratorii  Acestea pot fi cauzate de aspirarea de alimente nedigerate sau prin invazia directă a arborelui traheobronsic de tumora; aceasta este, de asemenea, un semn de nerezecabilitate

Examinare fizică

Constatările examinării fizice la pacientii cu cancer esofagian sunt de obicei normale, cu excepția cazului în care cancerul are metastaze in ganglionii cervicali sau ficat. Limfadenopatie în zona laterocervicala sau supraclaviculara sau prezența hepatomegaliei indică adesea boala inoperabila.

Markeri tumorali utili în detectarea şi monitorizarea bolii sunt ACE care este crescut la 70% din pacienţi şi CA 50  crescut la 40% din pacienţi.

Esofagoscopia cu biopsie sau periajul formaţiunii tumorale urmată de examenul  histologic sau citologic pentru a stabili diagnosticul. Prin aceste două metode, biopsia asociată cu periajul, se stabileşte diagnosticul în 90% din cazuri.

Diagnosticul şi stadializarea se face prin:

– istoric, examen clinic, hemograma, profil biochimie,

–  Esofagogastroduodenoscopia(EGD) si biopsie

– CT toracic şi abdominal si pelvin cu contrast oral sau IV

– Hemoleucograma completa si profil biochimic

– Endoscopie ultrasonica(EUS) daca nu exista semne de boala M1

– Rezectie endoscopica(ER) pentru stadializarea corecta a cancerelor incipiente(Tis, T1a, T1b) . Cancerel incipiente pot fi diagnosticate prin ER

– PET/CT- daca nu exista semne de metastaza.

-biopsia bolii metastatice daca este clinic indicata

-testare Her2/neu in caz de adenocarcinom metastatic

– Biopsia bolii metastatice daca este clinic indicat

– testare prin PCR/NGS pentru MSI si MMR

– testare pentru PD-L1la toti pacientii nou diagnosticati

– testarea Her 2 neu daca se suspecteaza adenocarcinom  boala metastatica

– CLDN18.2(claudin 18.2) daca daca se suspecteaza adenocarcinom  boala metastatica

– Bronhoscopie daca tumora este la nivelul sau deasupra carinei

– incadrare in categoria Siewert

– evaluare si consiliere nutritionala

– intreruperea fumatului, consiliere si farmacoterapie

– screening istoric familial

– evaluarea suferintei

Obiectivele stadializarii sunt de a stabili diagnosticul si stadiul cancerului. Esofagogastroduodenoscopia permite vizualizarea directa si biopsii ale tumorii.

În 2013, Societatea Americana de Chirurgie Toracica a lansat ghidurile de practica clinica pentru a ajuta la diagnosticarea si tratamentul cancerului esofagian localizat. Recomandările lor includ următoarele:

 -Endoscopia flexibilă cu biopsie este metoda principală de diagnosticare a cancerului esofagian.

-Tomografia computerizată (CT) a toracelui și abdomenului este un test opțional pentru stadializarea cancerului esofagian în stadiu incipient și un test recomandat pentru stadializarea cancerului esofagian locoregionalizat.

-Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este un test opțional pentru stadializarea cancerului esofagian în stadiu incipient și un test recomandat pentru stadializarea cancerului esofagian locoregionalizat.

-La pacienții fără boală metastatică, se recomandă ecografia endoscopică pentru a îmbunătăți acuratețea stadializării.

-La pacienții cu noduli mici, discreți sau zone de displazie la care boala pare limitată la mucoasă sau submucoasă, așa cum este evaluată prin ecografie endoscopică, rezecția mucoasei endoscopice trebuie considerată ca instrument de diagnostic/stadializare.

-La pacienții cu adenocarcinom local avansat (T3/T4) al joncțiunii esofago-gastrice care infiltrează cardia anatomică sau tumori esofago-gastrice de tip Siewart III, se recomandă laparoscopia pentru îmbunătățirea preciziei stadializării.

 STUDII IMAGISTICE

Ultrasonografie

Ultrasonografia endoscopica (EUS) este cel mai sensibil test pentru determinarea profunzimii de penetrare a tumorii (stadializarea T) și prezenței nodulilor limfatici mariti periesofagiali (stadializare N).

Scanare CT

Tomografia computerizata (CT) abdominală și toracică este utila pentru a exclude prezența metastazelor (stadializare M) la plămâni și ficat și poate fi utila pentru a determina dacă structurile adiacente au fost invadate.

Scanarea PET

Tomografia cu emisie de pozitroni(PET) este, de asemenea, o tehnică imagistică de bază, utilă  și devine din ce în ce mai necesara(standard), in stadializarea cancerului esofagian. Aceasta poate fi deosebit de utila in detectarea metastazelor oculte ale ganglionilor limfatici la distanta si diseminarea in oase. În plus, intensitatea absorbției produsului radiofarmaceutic pe scanarea PET poate reflecta biologia cancerului si, astfel, poate avea o semnificație prognostică.

Bronhoscopie

Bronhoscopia este indicata pentru cazurile de cancer in 1/3 mijlocie si partea superioara a esofagului toracic pentru a ajuta la excluderea invaziei traheei sau bronhiilor. Laparoscopia și toracoscopia au o precizie mai mare de 92% in stadializarea ganglionilor limfatici.

Tranzitul esofagian baritat

Tranzitul esofagian baritat este foarte sensibil pentru detectarea stricturilor și maselor intraluminale, dar nu permite stadializarea si biopsie. În prezent, este rar folosit, dar poate fi de ajutor pentru a studia anatomia distală in tumorile obstructive, care sunt inaccesibile prin endoscopie.

Diagnostic diferențial

Leziuni esofagiene, altele decât cancerul, pot provoca disfagie. Acestea includ stricturi peptice de la reflux gastro-esofagian si tumori esofagiene benigne (in principal leiomiomul  esofagian). Studiile imagistice ajuta la diferențierea acestor leziuni de cancerul esofagian. Alte diagnostic diferențiale includ: akalazia, strictură esofagiană, cancer gastric.

1. Stricturi peptice de la RGE
2. Tumori benigne(leiomiom)
3. Akalazia
4. Strictura esofagiana
5. Cancer gastric

Clasificare TNM în cancerul esofagian (AJCC 8 edt 2017)

Tumora primară(T)

Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

To- nu există dovadă de tumoră primară

Tis -Displazia cu grad inalt-HGD-( Carcinom in situ)

T1a -Tumora invadează lamina proprie sau  muscularis mucosae

T1b- Tumora invadează  submucoasa

T2 – Tumora invadează musculara proprie

T3 – Tumora invadează adventicea

T4 – Tumora invadează structurile adiacente

T4a-tumora rezecabila care invadeaza pleura, pericardul sau diafragmul

T4b-tumora nerezecabila care invadeaza aorta, corpii vertebrali sau traheea

Ganglionii limfatici regionali (M)

Nx  – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

No – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 -metastază în 1-2 ganglionii limfatici regionali

N2- metastază în 3-6 ganglionii limfatici regionali

N3- metastază în 7 sau mai multi ganglionii limfatici regionali

Metastaze la distanţă (M)

Mx – metastazele la distanţă nu pot fi evaluate

M0 – nu există metastaze la distanţă

M1 – metastază la distanţă

Stadializare

Carcinom scuamos sau histologie mixta cu componenta scuamoasa

Std.	T	N	M	G	Locatie
St  0	Tis(HGD)	N0	Mo	1, X	orice
St IA	T1	N0	Mo	1,X	orice
St IB	T1	N0	M0	2, 3	orice
	T 2, 3	N0	M0	1,X	inferior, X
S t IIA	T2-3	N0	M0	1,X	superior, mijlociu
	T2-3	N0	M0	2,3	inferior, X
St IIB	T2-3	N0	M0	orice	superior, mijlociu
	T1-2	N1	M0	orice	orice
St IIIA	T1-2	N2	M0	orice	orice
	T3	N1	M0	orice	orice
	T4a	N0	M0	orice	orice
Std III B	T3	N2	M0	orice	orice
Std IIIC	T4a	N1-2	M0	orice	orice
	T4b	orice N	M0	orice	orice
	orice T	N3	Mo	orice	orice
Std IV	orice T	orice N	M1	orice	orice

  Adenocarcinom

Std	T	N	M	G
St  0	Tis(HGD)	N0	Mo	1, X
St IA	T1	N0	Mo	1-2, X
St IB	T1	N0	M0	3
	T2	N0	M0	1-2,X
St IIA	T2	N0	M0	3
St IIB	T3	N0	M0	orice
	T1-2	N1	M0	orice
St IIIA	T1-2	N2	M0	orice
	T3	N1	M0	orice
	T4a	N0	M0	orice
Std III B	T3	N2	M0	orice
Std IIIC	T4a	N1-2	M0	orice
	T4b	orice N	M0	orice
	orice T	N3	Mo	orice
Std IV	orice T	orice N	M1	orice

X- nu poate fi precizat

Grad Histologic(G)

GX-gradul nu poate fi precizat

G1-bine diferentiat

G2-moderat diferentiat

G3-slab diferentiat

G4- nediferentiat

Trebuie evaluat tipul Siewert de tumora la toti pacientii cu adenocarcinom ce implica jonctiunea esogastrica.

-Tip Siewert I: adenocarcinom al esofagului distal al carui centru este localizat 1cm deasupra si 5 cm sub jonctiune esogastrica(JEG) anatomica.

-Tip Sievert II: carcinom adevarat de cardia cu centru localizat la 1 cm deasupra si 2 cm sub JEG .

– Tip Siewert III: carcinom subcardial cu centrul tumorii intre 2cm si 5 cm sub JEG care infiltreaza JEG si esofagul distal de ea. Tratamentul tipului I si II Siewert consta intr-o varietate de abordari chirurgicale. Leziunile Siewert III sunt considerate cancere gastrice si tratamentul este in consecinta.

 

TRATAMENT

Indicaţie terapeutică

Următoarele recomandări se bazează pe stadiile tumorale/ganglionilor/metastazelor (TNM).

Cancerele esofagiene în stadiile I, II și III sunt toate potențial rezecabile.

Tumorile T4b care implică pericardul, pleura și diafragma sunt, de asemenea, potențial rezecabile.

Stadiul 0 – Stadiul 1

 Pentru boala Tis-T1a, N0, M0, opțiunile de tratament sunt următoarele:

Rezecție endoscopică

Ablație

Rezecție endoscopică urmată de ablație

Esofagectomie

Pentru boala T1b, N0, M0, opțiunile de tratament sunt următoarele:

Rezecție endoscopică urmată de ablație

Esofagectomie

Stadiul II

Pentru boala T2/T3, N0, M0, opțiunile de tratament sunt următoarele:

Esofagectomie

Chimioradioterapie definitivă

Chimioradioterapie neoadjuvantă urmată de esofagectomie

Stadiul III

Pentru boala T3, N1, M0 până la T1-3, N2, M0, se recomandă chimioradioterapia cu sau fără esofagectomie

Stadiul IV

Pentru boala T4, N0-2, M0-1, opțiunile de tratament sunt următoarele:

Tumori T4b potențial rezecabile

Chimioradioterapie

Chimioterapie

Îngrijire de susținere, după cum este indicat

Tratamentul cancerului esofagian variază în funcție de stadiu – locoregional (stadiile I-III) versus cancer metastatic (stadiul IV) – și subtipul histologic – carcinom scuamos (CSC) versus adenocarcinom.

TRATAMENTUL BOLII LOCALE: DISPLAZIA DE GRAD ÎNALT (DG) ȘI TUMORILE T1A ≤ 2 CM.

Terapia endoscopică este adecvata pentru displazia de grad înalt (DG) și tumorile T1a ≤ 2 cm.

Tehnicile includ următoarele:

Rezecție mucoasă endoscopică (REM)

Disecție submucoasă endoscopică (ESD)

Ablație (utilizată singură sau după rezecție); ablația singură este o opțiune pentru pacienții cu DG

Pacienții cu esofag Barrett rezidual după rezecția endoscopică trebuie supuși ablației, iar o ablație suplimentară poate fi necesară la pacienții cudisplazie de grad inalt (DG ) multifocal. Cu toate acestea, este posibil ca ablația suplimentară să nu fie necesară la pacienții cu tumori complet rezecate.

Complicațiile frecvente ale ESD sunt sângerarea, perforația și strictura. Ratele stricturii esofagiene pot depăși 80%, cu leziuni care implică trei sferturi sau mai mult din circumferința esofagiană. Strictura se manifestă la 2-4 săptămâni după ESD și poate duce la disfagie progresivă, ceea ce duce la malnutriție.  Tehnicile de prevenire și tratament al stricturii includ injecția locală sau administrarea sistemică de corticosteroizi, injecția cu toxină botulinică, plasarea de stent esofagian și dilatarea cu balon. Cel mai recent, aplicarea topică a hidrogelurilor, adesea în combinație cu alte tehnici, s-a dovedit promițătoare ca măsură preventivă.

NCCN recomandă tratamentul chirurgical (esofagectomia) pentru HGD extins sau adenocarcinom pT1a cu boală nodulară care nu este complet gestionat prin rezecție endoscopică, cu sau fără ablație. Abordările chirurgicale pot fi transhiatale, transtoracice sau minim invazive. Pentru reconstrucție, se preferă un conduct gastric, iar pentru suport nutrițional, se preferă o jejunostomie de hrănire în locul gastrostomiei.

TUMORI LOCAL AVANSATE SAU CU GANGLIONI LIMFATICI (T1B–T4A, ORICE N)

Carcinom scuamos

Pentru CSC T1b N+ și T2–T4a, NCCN recomandă chimioradioterapie preoperatorie urmată de esofagectomie pentru tumorile din afara esofagului cervical și chimioradioterapie definitivă pentru tumorile din esofagul cervical.

Pentru pacienții cu CSC care nu au primit chimioradioterapie preoperatorie și care au rezecție R0 (margini clare) și fără boală reziduală, NCCN recomandă doar observație. Pacienții cu rezecție R1 trebuie să primească chimioradioterapie pe bază de fluoropirimidină, iar cei cu rezecție R2 pot primi chimioradioterapie sau tratament paliativ. Pentru pacienții care au primit chimioradioterapie preoperatorie, recomandările NCCN sunt următoarele:

R0 (yp T0, N0) – Observație

R0 (yp T pozitiv și/sau N pozitiv) – Nivolumab

R1 sau R2 – Observație sau tratament paliativ

Adenocarcinom

Recomandările de tratament pentru NCCN sunt următoarele:

cT1b–cT2,N0 (leziuni cu risc scăzut: < 3 cm, bine diferențiate) – Esofagectomie

cT2,N0 (leziuni cu risc ridicat: invazie limfovasculară, ≥3 cm, slab diferențiate); cT1b–cT2,N+ sau cT3–cT4a, orice N – Chimoradioterapie preoperatorie urmată de esofagectomie (de preferință) sau chimioradioterapie preoperatorie pentru esofagectomie planificată sau luarea în considerare a terapiei cu inhibitori ai punctelor de control imun (ICI), dacă este cazul, sau chimioradioterapie definitivă, la pacienții care nu sunt candidați pentru intervenție chirurgicală.

cT4b – Chimoradioterapie definitivă sau luarea în considerare a chimioterapiei singure pentru pacienții cu invazie a traheei, vaselor mari, corpului vertebral sau inimii

Terapia ICI este adecvata pentru tumorile cu instabilitate ridicată a microsatelitilor (MSI-H) sau reparare deficitară a erorilor de nepotrivire ADN(dMMR).

Recomandările NCCN pentru managementul postoperator sunt următoarele:

-R0, pT3/4a ganglion negativ sau orice T, ganglion pozitiv – Chimioterapie, chimioradioterapie pe bază de fluoropirimidină sau observație

-R1 – Chimioradioterapie (pe bază de fluoropirimidină)

-R2 – Chimioradioterapie (pe bază de fluoropirimidină) sau management paliativ

TRATAMENTUL BOLII METASTATICE

Pentru carcinomul cu celule scuamoase esofagiene (SCC) metastatic sau adenocarcinom, terapia de primă linie este cu o fluoropirimidină plus un agent pe bază de platină: leucovorină (acid folinic), fluorouracil și oxaliplatină (FOLFOX) sau capecitabină plus oxaliplatină (CAPOX). Aceste scheme de chimioterapie sunt combinate cu un agent biologic selectat pe baza markerilor tumorali, după cum urmează:

Supraexprimarea HER2 – Trastuzumab

Ligand 1 al morții programate (PD-L1) ≥1% – Nivolumab sau pembrolizumab

CLDN18.2 pozitiv – Zolbetuximab

MSI-H/dMMR – Dostarlimab, pemrolizumab sau nivolumab

Pentru terapia de linia a doua a adenocarcinomului, NCCN listează următoarele ca fiind preferate:

Ramucirumab plus paclitaxel

Trastuzumab deruxtecan (pentru supraexprimarea HER2 pozitivă)

Docetaxel

Paclitaxel

Irinotecan

Fluorouracil plus irinotecan

Pentru terapia de linia a doua sau ulterioară a SCC, NCCN listează următoarele ca fiind preferate, categoria 1:

Nivolumab

Pembrolizumab (pentru scorul pozitiv combinat PD-L1 [CPS]) ≥10)

Docetaxel

Paclitaxel

Irinotecan

Tislelizumab

 

 

MODALITĂŢI TERAPEUTICE

 

PRINCIPII DE CHIRURGIE

Anterior tratamentului chirurgical trebuie efectuata stadializarea pentru a evalua rezecabilitatea prin CT torace si abdomen, PET general si ultrasonografie endoscopica.

Rezectia esofagiana trebuie considerata pentru toti pacientii adecvati fiziologic sa suporte aceasta interventie.

Chirurgia joacă un rol vital în terapia multimodală pentru cancerul esofagian, secvența de tratament fiind determinată în mare măsură de stadiul bolii.

Cancer esofagian incipient Tis si T1a

Displazia de grad înalt (Tis) și cancerul mucosal (T1a) al esofagului pot fi, în general, tratate endoscopic. Riscul de metastază la nivelul ganglionilor limfatici este foarte scăzut.

Cu toate acestea, cancerul submucosal (T1b) trebuie tratat chirurgical, la fel ca orice cancer superficial cu caracteristici de risc ridicat (de exemplu, dimensiune >2 cm, margine pozitivă, invazie limfovasculară, histologie slab diferențiată).

Pacienții cu cancer esofagian incipient pot fi tratați cu rezecție inițială, fără nicio terapie neoadjuvantă.

Pentru cancerul esofagian în stadiu incipient (T1 până la T2 și fără ganglioni limfatici), rezecția inițială este de obicei abordarea standard.

Cancer esofagian T2N0 M0

Abordarea optimă pentru gestionarea bolii clinice T2N0M0 este dezbătută, grupurile de experți oferind ghiduri diferite cu privire la momentul utilizării rezecției inițiale versus terapia neoadjuvantă. Se sugerează o abordare bazată pe histologia tumorii (carcinom cu celule scuamoase versus adenocarcinom) și caracteristicile de risc ridicat (dimensiunea tumorii >2 cm, invazie limfovasculară, diferențiere slabă), care este detaliată separat.

cT2,N0 (leziuni cu risc scăzut: < 3 cm, bine diferențiate) – Esofagectomie

cT2,N0 (leziuni cu risc ridicat: invazie limfovasculară, ≥3 cm, slab diferențiate); cT1b–cT2,N+

– Chimoradioterapie preoperatorie urmată de esofagectomie

– Chimioradioterapie definitivă, la pacienții care nu sunt candidați pentru intervenție chirurgicală.

În schimb, pentru pacienții avansați local (T3 până la T4a sau cu ganglioni limfatici pozitivi) care sunt candidați pentru esofagectomie, intervenția chirurgicală se efectuează după administrarea chimioterapiei neoadjuvante sau a chimioradioterapiei (CRT).

Pentru pacienții care primesc CRT definitivă sau cei aflați sub supraveghere activă după terapia neoadjuvantă, esofagectomia de salvare poate fi necesară pentru gestionarea bolii persistente sau recurente.

 Tumoră cervicală

– Majoritatea pacienților cu carcinom al esofagului cervical la <5 cm de cricofaringian sunt tratați în principal prin CRT. Cei care necesită rezecție chirurgicală prezintă adesea o boală avansată, care necesită îndepărtarea unor porțiuni din faringe, laringe, glanda tiroidă și porțiuni din esofagul proximal. Dacă există o margine suficientă la nivelul sfincterului esofagian superior, se efectueaza o esofagectomie McKeown cu o anastomoză cusută manual pentru a păstra lungimea esofagului.

 Tumoră toracică

– Pacienții cu cancer care implică treimea medie sau inferioară a esofagului, cu excepția cancerelor de joncțiune esofagogastrică (EGJ), sunt de obicei supuși fie unei esofagectomii McKeown, fie uneia Ivor-Lewis, în funcție de localizarea tumorii. Tumorile prea proximale pentru o anastomoză toracică pot fi îndepărtate doar printr-o esofagectomie McKeown; Mai multe tumori distale pot fi îndepărtate fie cu o esofagectomie McKeown, fie cu una Ivor-Lewis.

 Tumoră a joncțiunii esofago-gastrice

– Pacienții cu o tumoră a joncțiunii esofago-gastrice pot fi supuși fie unei esofagectomii cu gastrectomie parțială, fie unei gastrectomii totale cu esofagectomie inferioară, în funcție de clasificarea Siewert a localizării tumorii.

Trebuie evaluat tipul Siewert de tumora la toti pacientii cu adenocarcinom ce implica jonctiunea esogastrica.

-Tip Siewert I: adenocarcinom al esofagului distal al carui centru este localizat 1cm deasupra si 5 cm sub jonctiune esogastrica(JEG) anatomica.

-Tip Sievert II: carcinomul adevarat de cardia, cu centru localizat la 1 cm deasupra si 2 cm sub JEG .

– Tip Siewert III: carcinom subcardial cu centrul tumorii intre 2 cm si 5 cm sub JEG care infiltreaza JEG si esofagul distal de ea. Tratamentul tipului I si II Siewert consta intr-o varietate de abordari chirurgicale. Leziunile Siewert III sunt considerate cancere gastrice si tratamentul se face in consecinta.

Laparoscopia poate fi utila la unii pacienti in detectarea bolii metastatice oculte radiologic in special la pacientii cu tumori Siewert tip II si III.

Citologia peritoneala pozitiva (efectuata in absenta unor implante peritoneale vizibile) se asociaza cu un prognostic prost si este definita ca boala metastatica M1. Pacientii cu tumori avansate, T3 clinic sau N+ trebuie considerati pentru stadializare laparoscopica cu lavaj peritoneal.

Carcinoamele esofagului cervical sau cervicotoracic la < 5cm de cricofaringe trebuie tratate prin chimioradioterapie definitiva.

Cancerele esofagiene sau cancerele jonctiunii esogastrice rezecabile :

– Tumorile T1a, definite ca tumori care implica mucoasa dar nu submucoasa, sunt considerate pentru EMR(rezectia mucoasei endoscopic) plus ablatie sau esofagectomie in centre experimentate.

– Tumorile ce afecteaza submucoasa(T1b) sau mai profunde pot fi tratate prin esofagectomie.

– Tumorile T1-T3 sunt rezecabile chiar atunci cind exista invazie ganglionara N+, desi invazia ganglionara masiva sau multipla constituie o contraindicatie chirurgicala relativa si trebuie tinut seama de varsta si statusul de performanta al pacientului.

– Tumorile T4 care implica pericardul, pleura sau diafragmul sunt rezecabile.

Cancerele esofagiene nerezecabile :

– Tumori T4 cu invazia inimii, vaselor mari, traheii, ficat, pancreas, plamin, splina sunt nerezecabile.

– Majoritatea pacientilor cu adenopatii voluminoase, multiple, trebuie cosiderati inoperabili desi se tine cont de varsta,  statusul de performanta si raspunsul la tratament.

– Pacientii cu tumori ale JEG si metastaza ganglionara supraclaviculara trebuie considerati inoperabili.

-Majoritatea pacientilor cu metastaze la distanta sunt considerati inoperabilii.

-La pacientii care nu se pot alimenta datorita tulburarior de deglutitie si la care trebuie mentinuta o stare de nutritie buna in timpul terapiei de inductie este necesar fie dilatatii esofagiene fie tub de jejunostomie(nu gastrostoma pentru ca modifica integritatea gastrica necesara reconstructiei).

-La pacientii la care se efectueaza esofagectomie fara chimioradioterapie de inductie, pentru o stadializare corecta trebuie inlaturati cel putin 15 ganglioni.

-Pacientii care dupa chimioradioterapie dezvolta boala localizata rezecabila pot fi considerati pentu esofagectomie de salvare.

Rezecţia esofagiană este un procedeu major cu mortalitate şi morbiditate semnificativă. Mortalitatea operatorie este între 10-20%, iar mortalitatea majoră între 20-40%.  85-90% din pacienţi vor deceda de boală recidivantă.

Complicațiile esofagectomiei apar la aproximativ 40% dintre pacienți. Morbiditatea asociată cu intervenția chirurgicală constă în principal în complicații respiratorii, cardiace și septice, inclusiv următoarele:

-Complicații respiratorii (15-20%) – Includ atelectazie, revărsat pleural și pneumonie

-Complicații cardiace (15-20%) – Includ aritmii cardiace și infarct miocardic

-Complicații septice (10%) – Includ infecția plăgii, scurgeri anastomotice (ruperea noii conexiuni dintre stomac și esofag) și pneumonie

-Scurgerile și stricturile anastomotice pot necesita dilatare (20%). Scurgerile pot fi tratate prin plasarea endoscopică a unor stenturi din plastic autoexpandabile, detașabile.

Terapia cu laser poate ameliora obstrucţia şi sângerarea cu o rată a mortalităţii mai mică de 1%.

15% din pacienţii cu obstrucţie esofagiană malignă sunt candidaţi  pentru plasarea de tuburi ce dilată esofagul în porţiunea stenozată.

Limitatoarele extensibile(stent) furnizează un diametru intraluminal mai mare şi mulţi pacienţi au fost capabili să-şi reia o dietă normală după plasarea tubului limitator.

RADIOTERAPIA

Volumul tumoral largit include tumora primara si ganglionii limfatici regionali. Volumul tinta planificat include tumora plus 5cm superior si inferior de tumora si 1,5 – 2cm in plus fata de marginile radiale. IMRT(radioterapia cu modularea intensitatii) poate fi utilizata in anumite cazuri pentru a reduce dozele administrate la inima si plamin. Plaminul normal nu trebuie sa primeasca mai mult de 40 Gy. Protejarea personalizata este necesara pentru a reduce dozele la organele normale: 1/3 din inima la < 50 Gy,  maduva spinarii < 45Gy,  rinichi < 20 Gy,  60% din ficat <  30Gy.

Doze: Preoperator sau postoperator 41,4 – 50,4 Gy (1,8-2Gy/zi)

Terapie definitiva: 50-50,4 Gy (1,8-2Gy).

Radioterapia a fost utilizată ca o alternativă la chirurgie în  tratamentul primar al cancerului esofagian. Se utilizează la pacienţii cu boală extensivă şi pacienţii neeligibili pentru intervenţia chirurgicală. Furnizează o paliaţie temporară. Supravieţuire la 1 an este de 18% şi la 5 ani este de 6%.

Terapia de sustinere

Intreruperea tratamentului sau reducerea dozelor trebuie evitata. Monitorizarea atenta a pacientului si terapia de sustinere agresive sunt preferabile intreruperii tratamentului. In timpul iradierii pacientii sunt cercetati cel putin odata pe saptamina cu notarea semnelor vitale si a greutatii. Daca aportul caloric este mai mic de 1500 kcal/zi trebuie considerata nutritia orala sau/si enterala. Atunci cind este indicat se recomanda plasarea de tub de hranire nazogastric sau jejunostoma de hranire pentru a asigura aportul caloric. Hidratarea parenterala sau orala este necesara pe toata perioada chimioradioterapiei.

PRINCIPII DE CHIMIOTERAPIE

Regimurile de chimioterapie trebuie alese in functie de statusul de performanta, comorbiditatile medicale, profilul de toxicitate si expresia Her2/neu(numai pentru adenocarcinoame), PD-L1, Claudin18.2.

Selectia, dozarea si administrarea agentilor chimioterapici si tratamentul toxicitatilor associate sunt complexe. Modificarile dozei si a schemei si initierea terapiei de sustinere sunt adesea necesare datorita toxicitatilor asteptate si datorita variabilitatii individuale, tratamentului anterior, starii de nutritie si comorbiditatilor. Administrarea optima a medicamentelor citostatice necesita prin urmare o echipa experimentata in utilizarea si tratamentul toxicitatilor medicamentelor citostatice la pacientii cu cancer.

Utilizarea unor regimuri cu trei droguri pentru boala avansata trebuie rezervata pentru pacientii fara probleme medicale, cu status bun de performanta(ECOG 0-1) si cu acces la o evaluare frecventa a toxicitatii.

Se pot modifica regimurile de categoria 1 sau regimurile de categoria 2A sau 2B pot fi preferate, pentru a obtine un profil toxic mai favorabil dar fara o compromitere a eficacitatii.

Dozele si momentul administrarii pentru orice regim care nu este derivat din regim de categoria 1, sunt o sugestie si sunt supuse la modificari adecvate depinzind de anumite circumstante.

Sunt permise alternarea regimurilor de chimioterapie si a momentului administrarii in functie de disponibilitatea medicamentului, preferinta practica si contraindicatii.

5 Fluorouracil si capecitabina se pot substitui unul cu altul (cu exceptia cazului in care se specifica ). Infuzia este calea preferata pentru 5 fluorouracil in locul administrarii in bolus.

Cisplatinul si Oxaliplatinul se pot substitui unul cu altul depinzind de profilul toxic.

Pentru adenocarcinomul JEG localizat, chimioradioterapia preoperatorie este modalitatea terapeutica preferata. Chimioterapia preoperatorie este o optiune numai pentru adenocarcinomul JEG si esofagul distal.

Chimioterapia pe bază de Cisplatin este cel mai frecvent utilizată.  Ratele de răspuns variază între 25% şi 50%.

Alte opțiuni pentru cancerul joncțiunii gastroesofagiene

 

FDA a aprobat tipiracil/trifluridină în 2019 pentru adenocarcinomul gastric sau GEJ metastatic tratat anterior cu cel puțin 2 linii de chimioterapie care includeau o fluoropirimidină, o platină, fie un taxan, fie irinotecan și, dacă este cazul, terapie direcționată către HER2/neu.

Aprobarea tratamentului cu tipiracil/trifluridină s-a bazat pe studiul clinic de fază 3 TAGS (TAS-102 Gastric Study) (n=507). Pacienții din grupul tratat cu tipiracil/trifluridină au avut o supraviețuire generală mediană de 5,7 luni, comparativ cu 3,6 luni în grupul placebo .

Ramucirumab/paclitaxel

Ramucirumab este un antagonist al receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2) indicat pentru utilizare ca agent unic sau în combinație cu paclitaxel pentru adenocarcinomul joncțiunii gastroesofagiene avansate la pacienții cu progresie a bolii în timpul sau după chimioterapie anterioară cu fluoropirimidină sau platină. În studiul RAINBOW de fază 3, supraviețuirea generală a fost semnificativ mai lungă în grupul tratat cu ramucirumab plus paclitaxel decât în ​​grupul tratat cu placebo plus paclitaxel (mediană 9,6 luni față de 7,4 luni, respectiv)

 

IMUNOTERAPIA PENTRU BOALA METASTATICĂ

Agenții imunoterapici au apărut acum ca o nouă terapie potențială în tratamentul cancerului esofagian. Biomarkerii care apar pentru imunoterapie în tumorile solide includ expresia PDL-1, ligandul care se angajează cu receptorul PD-1, ducând la imunosupresie, și instabilitatea microsateliților care rezultă din deficitul de proteine ​​de reparare a nepotrivirilor ADN.

Activarea PD-1 are ca rezultat apoptoza celulelor T și inhibarea răspunsului imun mediat de celulele T, iar agenții din studii au vizat PD-1 (pembrolizumab, nivolumab) sau ligandul PDL-1 care activează receptorul PD-1 (avelumab, durvalumab și atezolizumab).

Testarea PDL-1 prin imunohistochimie este raportată numai în celulele tumorale (scor de pozitivitate tumorală sau TPS) sau un scor pozitiv combinat al tumorii, limfocitelor și macrofagelor (scor de pozitivitate combinat sau CPS).

CPS va capta cancerele PDL-1-pozitive, care sunt pozitive în celulele imune, dar negative în țesutul tumoral.

Pierderea proteinelor de reparare a nepotrivirilor ADN apare cel mai frecvent prin reducerea la tăcere epigenetică a promotorului pentru MLH-1; cu toate acestea, mutații germinale sau somatice pot apărea în MLH1, MSH2, MSH5 și PMS2. Incapacitatea rezultată în timpul replicării ADN-ului de a repara nucleotidele nepotrivite duce la instabilitate a microsateliților (MSI).

Cancerele cu MSI înalt au o încărcătură mutațională tumorală ridicată, care poate duce la o stimulare sporită a unui răspuns imun.

Inhibitorii punctelor de control imun par superiori chimioterapiei în cancerele cu MSI înalt în studii randomizate recente privind cancerul esofagian (discutat mai jos), iar pembrolizumab a obținut aprobarea agnostică tumorală pentru tratarea cancerelor cu MSI înalt. În timp ce MSI este detectat în 5% până la 7% din cancerele gastrice, în cancerul esofagian și al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ), MSI este prezent în mai puțin de 1% din cazuri. După cum s-a stabilit prin secvențierea de ultimă generație(NGS), încărcătura mutațională tumorală ridicată apare ca un alt biomarker potențial benefic pentru imunoterapie. Inhibitorii punctelor de control imun și-au demonstrat eficacitatea într-un spectru de malignități tumorale solide, inclusiv cancerul esofagian.

Pembrolizumab

În 2019, FDA a aprobat pembrolizumab (Keytruda) pentru pacienții cu carcinom scuamos al esofagului, recurent, local avansat sau metastatic, ale cărui tumori exprimă ligandul morții programate 1 (PD-L1) cu un scor pozitiv combinat (CPS) ≥10, cu progresia bolii după 1 sau mai multe linii anterioare de terapie sistemică.

Eficacitatea a fost observată în două studii clinice, KEYNOTE‑181 și KEYNOTE‑180.  Pacienții in studiul KEYNOTE‑181 au fost randomizați pentru a primi fie pembrolizumab, fie regimul ales de investigator, paclitaxel, docetaxel sau irinotecan, ca grup de control. La pacienții cu PD-L1 CPS ≥10, supraviețuirea globală mediană a fost de 9,3 luni în grupul de tratament cu pembrolizumab și de 6,7 luni în grupul de control.

În 2021, FDA a acordat aprobare accelerată pentru pembrolizumab în combinație cu trastuzumab, chimioterapie care conține fluoropirimidină și platină pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu adenocarcinom gastric sau GEJ HER2-pozitiv, local avansat, inoperabil sau metastatic, care exprimă PD-L1 cu CPS ≥1.

Nivolumab

Nivolumab are indicații multiple pentru utilizare în cancerul esofagian și al uniunii gastroesofagiene (GEJ), după cum urmează:

-Tratamentul de primă linie al carcinomului scuamos avansat sau metastatic inoperabil care exprimă PD-L1 (≥1%), în combinație cu chimioterapie care conține fluoropirimidină și platină sau în combinație cu ipilimumab.

-Tratamentul de primă linie al cancerului esofagian avansat sau metastatic și al adenocarcinomului esofagian ale cărui tumori exprimă PD-L1 (≥1%), în combinație cu chimioterapie care conține fluoropirimidină și platină

-Tratamentul de a doua linie al carcinomului scuamos esofagian avansat, recurent sau metastatic inoperabil la pacienții tratați anterior cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină și platină

-Monoterapie pentru cancerul esofagian sau GEJ complet rezecat la pacienții cu boală patologică reziduală care au primit chimioradioterapie neoadjuvantă

FDA a aprobat nivolumab în 2021 pentru imunoterapie de primă linie în combinație cu chimioterapie care conține fluoropirimidină și platină pentru esofagian avansat sau metastatic adenocarcinom și cancer al uniunii gastroesofagiene, precum și pentru cancerul gastric.

În studiul clinic de fază 3 CheckMate 649, care a implicat 1581 de pacienți netratați anterior cu cancer gastric HER2-negativ inoperabil, cancer al Jonctiunii gastroesofagiene sau adenocarcinom esofagian, dintre care 60% aveau un scor CPS PD-L1 ≥5, nivolumab plus chimioterapie pe bază de oxaliplatină a fost asociat cu o supraviețuire generală (OS) semnificativ mai bună decât chimioterapia administrată singură (13,8 luni față de 11,6 luni.

Tislelizumab

Tislelizumab (Tevimbra) a obținut aprobarea FDA în martie 2025 pentru tratamentul de primă linie, în combinație cu chimioterapie care conține platină, la adulții cu carcinom esofagian scuamos inoperabil sau metastatic, ale căror tumori exprimă PD-L1 (≥1). Tislelizumab a fost aprobat în 2024 ca monoterapie pentru tratamentul de a doua linie al carcinomului esofagian scuamos inoperabil sau metastatic, după chimioterapie sistemică anterioară care nu a inclus un inhibitor PD-L1. Tislelizumab este un anticorp monoclonal IgG4 anti-PD1.

Zolbetuximab

Zolbetuximab, un anticorp citolitic direcționat către claudina 18.2 (CLDN18.2), a primit aprobarea FDA în octombrie 2024 pentru utilizare în combinație cu chimioterapie care conține fluoropirimidină și platină pentru tratamentul de primă linie al adenocarcinomului gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ), HER2-negativ, avansat local, inoperabil sau metastatic, care este CLDN 18.2 pozitiv. Aprobarea s-a bazat pe studiile clinice de fază 3 SPOTLIGHT și GLOW.

 

CHIMIORADIOTERAPIE NEOADJUVANTĂ

Chimioradioterapia neoadjuvantă pare a fi asociată cu o supraviețuire mai bună decât terapia locală sau intervenția chirurgicală singură.

 

Paclitaxel 50 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15, 22 și 29 plus

Carboplatină AUC ≥ 2 IV [formula Calvert]) în zilele 1, 8, 15, 22 și 29 ale unui ciclu de 5 săptămâni  asociat cu radioterapie

 

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în ziua 1 plus

Leucovorină 400 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 400 mg/m2 bolus IV, apoi

5-FU 800 mg/m2/zi IV pe parcursul a 24 de ore în zilele 1 și 2 ale unui ciclu de 14 zile

3 cicluri cu radioterapie  sau

 

Fluorouracil (5-FU) 300 mg/m2 IV în perfuzie continuă pe parcursul a 96 de ore (4 zile) săptămânal plus

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în ziua 1 a unui ciclu de 14 zile,

3 cicluri cu radioterapie

 

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în zilele 1, 15 și 29 pentru 3 doze plus

Capecitabină 625 mg/m2 PO BID în zilele 1-5, săptămânal, timp de 5 săptămâni sau

Asociaza radioterapia

 

Cisplatină 75-100 mg/m2 IV în zilele 1 și 29 plus

5-FU 750-1000 mg/m2 în perfuzie continuă pe parcursul a 24 de ore zilnic, în zilele 1-4 și

29-32 ale unui ciclu de 35 de zile sau

 

Cisplatină 15 mg/m2 IV în zilele 1 până la 5 plus

5-FU 800 mg/m2/zi în perfuzie continuă în zilele 1-5 ale unui ciclu de 21 de zile, timp de două cicluri  asociat cu radioterapie

 

CHIMIOTERAPIE NEOADJUVANTĂ

 

Chimioterapia neoadjuvantă este utilizată numai pentru adenocarcinomul esofagului toracic sau al joncțiunii esofagogastrice (EGJ).

Următoarele sunt recomandări de categoria 2B):

 

5-FU 1000 mg/m2 în zilele 1-4 , perfuzie intravenoasă continuă timp de 24 de ore zilnic plus Cisplatină 80 mg/m2 intravenos în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile timp de două cicluri preoperator.

 

În adenocarcinomul esofagian HER2-pozitiv rezecabil, un studiu de fază II a demonstrat fezabilitatea suplimentării chimioradioterapiei neoadjuvante standard (carboplatină și paclitaxel și 41,4 Gy de radioterapie) cu următoarele:

 

Trastuzumab 4 mg/kg doză de încărcare intravenoasă în ziua 1; 2 mg/kg pe săptămână în săptămânile 2 până la 6; și 6 mg/kg pe săptămână în săptămânile 7, 10 și 13 și

Pertuzumab 840 mg la fiecare 3 săptămâni

 

CHIMIOTERAPIE PERIOPERATORIE, BOALĂ REZECABILĂ

Chimioterapia perioperatorie cu scheme terapeutice precum ECF (epirubicină, cisplatină, 5-FU) a dus la o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii generale la pacienții cu adenocarcinoame esofagiene inferioare operabile. Cu schemele terapeutice FLOT (5-FU, oxaliplatină, leucovorină, docetaxel), pacienții au prezentat rate mai mari de remisie parțială sau completă și au fost mai puțin predispuși să prezinte cel puțin 1 eveniment advers de gradul 3-4. Prin urmare, ECF nu mai este recomandat în acest context.

Următoarele sunt scheme terapeutice de categoria 1 NCCN (adică susținute de dovezi de nivel înalt):

FLOT

5-FU 2600 mg/m2 în ziua 1  perfuzie intravenoasă continuă timp de 24 de ore plus

Leucovorin 200 mg/m2 intravenos în ziua 1 plus

Oxaliplatină 85 mg/m2 intravenos în ziua 1 plus

Docetaxel 50 mg/m2 intravenos în ziua 1 a unui

ciclu de 14 zile timp de patru cicluri preoperator și patru cicluri postoperator

 

FOLFOX

Oxaliplatină 85 mg/m2 intravenos în ziua 1 plus

Leucovorin 400 mg/m2 intravenos în ziua 1 plus

5-FU 400 mg/m2, zilele 1-2 intravenos administrat în perfuzie intravenoasă continuă timp de 24 de ore zilnic

ciclu de 14 zile timp de trei cicluri preoperator și trei cicluri postoperator sau

 

FOLFOX

Oxaliplatină 85 mgm2 intravenos în ziua 1 plus

Leucovorin 200 mg/m2 în ziua 1 plus

5-FU 2600 mg/m2 ziua 1 perfuzie intravenoasă continuă pe parcursul a 24 de ore

ciclu de 14 zile timp de trei cicluri preoperator și trei cicluri postoperator sau

 

CAPEOX

Capecitabină 1000 mg/m2 PO BID în zilele 1-14 plus

Oxaliplatină 130 mg/m2 intravenos în ziua 1

ciclu de 21 de zile timp de trei cicluri preoperator și trei cicluri postoperator

 

PC

5-FU 2000 mg/m2 ziua 1-2  intravenos în perfuzie continuă timp de 48 de ore în plus Cisplatină 50 mg/m2 intravenos în ziua 1 a

ciclul de 14 zile timp de 4 cicluri preoperator și 4 cicluri postoperator

 

Boală nemetastatică inoperabilă

CHIMIORADIOTERAPIA DEFINITIVĂ este utilizată la pacienții cu cancer esofagian nemetastatic inoperabil.

Următorul regim este preferat de NCCN:

PC

Paclitaxel 50 mg/m2 IV timp de 60 de minute o dată pe zi în zilele 1, 8, 15, 22 și 29 plus Carboplatină AUC 2 IV în zilele 1, 8, 15, 22 și 29; săptămânal timp de 5 săptămâni

 

Următoarele sunt scheme terapeutice din categoria 1 a NCCN:

FOL OX

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în zilele 1, 15 și 29 plus

5-FU 180 mg/m2/zi în perfuzie IV continuă în zilele 1 până la 33  sau

 

FOLFOX

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în ziua 1 plus

Leucovorină 400 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 400 mg/m2 în bolus IV în ziua 1, apoi

5-FU 800 mg/m2 în perfuzie IV continuă zilnic în zilele 1 și 2

ciclu de 14 zile timp de trei cicluri cu radioterapie, urmate de trei cicluri fără radioterapie

sau

CAPEOX

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în zilele 1, 15 și 29 timp de 3 doze plus

Capecitabină 625 mg/m2 PO BID în zilele 1-5, 8-12, 15-19, 22-26 și 29-33; timp de 5 săptămâni sau

 

PF

Cisplatină 75-100 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 750-1000 mg/m2/zi în perfuzie IV continuă în zilele 1-4;

la fiecare 4 săptămâni timp de două cicluri cu radioterapie, urmate de două cicluri fără radioterapie sau

 

CapeCIS

Cisplatină 30 mg/m2 IV în ziua 1 plus

Capecitabină 800 mg/m2 PO BID în zilele 1- 5; săptămânal timp de 5 săptămâni sau

 

PC

Paclitaxel 60 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 și 22 plus

Cisplatină 75 mg/m2 IV în ziua 1 pentru un ciclu  sau

 

DC

Docetaxel 60 mg/m2 IV în zilele 1 și 22 plus

Cisplatină 80 mg/m2 IV în zilele 1 și 22 pentru un ciclu sau

 

DC saptamanal

Docetaxel 20-30 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15, 22 și 29 plus

Cisplatină 20-30 mg/m2 IV o dată în zilele 1, 8, 15, 22 și 29 pentru un ciclu

 

 

CHIMIOTERAPIE POSTOPERATORIE

Următoarele sunt scheme de tratament din categoria 1 a NCCN:

 

Nivolumab adjuvant

Nivolumab 240 mg intravenos la fiecare 14 zile timp de 16 săptămâni, urmat de nivolumab 480 mg intravenos la fiecare 28 de zile;

Durata maximă a tratamentului de 1 an (numai după chimioradioterapie preoperatorie cu rezecție R0 și boală reziduală)

 

Alte scheme terapeutice recomandate de NCCN:

 

CAPE OX

Capecitabină 1000 mg/m2 PO BID în zilele 1-14 plus

Oxaliplatină 130 mg/m2 IV în ziua 1

ciclu de 21 de zile sau

 

FOLFOX

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV pe parcursul a 2 ore în ziua 1 plus

Leucovorină 400 mg/m2 IV pe parcursul a 2 ore în ziua 1 plus

5-FU 400 mg/m2 bolus IV în ziua 1, apoi

5-FU 1200 mg/m2 pe parcursul a 24 de ore în zilele 1 și 2

ciclu de 14 zile sau

 

FOLFOX modificat

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în ziua 1 plus

leucovorină 200 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 2600 mg/m2 pe parcursul a 24 de ore oră în prima zi a unui

ciclu de 14 zile

 

TERAPIE SISTEMICĂ PENTRU BOALA RECURENTĂ SAU METASTATICĂ

Oxaliplatina este preferată cisplatinei datorită toxicității reduse. Trastuzumab trebuie adăugat la chimioterapia de primă linie pentru adenocarcinoamele metastatice care supraexprimă HER2.

Fluorouracil sau capecitabină plus

Oxaliplatină plus

Nivolumab, în cazurile cu niveluri de expresie a ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1) prin Scor Pozitiv Combinat (CPS) de ≥5 .

 

Următoarele sunt scheamele terapeutice preferate de NCCN:

Adenocarcinom cu supraexprimare HER2 (trastuzumab cu chimioterapie)

Trastuzumab 8 mg/kg în ziua 1 doză de încărcare intravenoasă de a ciclului 1, apoi 6 mg/kg intravenos la fiecare 21 de zile sau

Trastuzumab 6 mg/kg în ziua 1 doză de încărcare intravenoasă de a ciclului 1, apoi 4 mg/kg intravenos la fiecare 14 zile

 

 plus

 

Una dintre următoarele chimioterapii:

FOLFOX

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în ziua 1 plus

Leucovorină 400 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 400 mg/m2 bolus IV în ziua 1, apoi

5-FU 1200 mg/m2 timp de 24 de ore zilnic în zilele 1 și 2 ale unui

ciclu de 14 zile sau

 

FOLFOX modificat

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în ziua 1 plus

Leucovorină 200 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 2600 mg/m2 timp de 24 de ore în ziua 1

ciclu de 14 zile sau

 

CAPEOX

Capecitabină 1000 mg/m2 PO de două ori pe zi în zilele 1-14 plus

Oxaliplatină 130 mg/m2 IV în ziua 1

ciclu de 21 de zile sau

 

CAPEOX modificat

Capecitabină 625 mg/m2 PO de două ori pe zi în zilele 1-14 plus

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV în ziua 1

ciclu de 21 de zile sau

 

PF

Cisplatină 75-100 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 750-1000 mg/m2 IV zilele 1-4  zilnic în perfuzie continuă timp de 24 de ore

ciclu de 28 de zile sau

 

PFL

Cisplatină 50 mg/m2 IV zilnic în ziua 1 plus

Leucovorină 200 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 2000 mg/m2 IV  ziua 1 în perfuzie continuă timp de 24 de ore zilnic

ciclu de 14 zile sau

 

CapeCis

Cisplatină 80 mg/m2 IV în ziua 1 plus

Capecitabină 1000 mg/m2 PO BID în zilele 1-14

ciclu de 21 de zile

 

ADENOCARCINOM HER2-NEGATIV

 

Pentru tumorile cu expresie PD-L1 ≥ 5 conform Scorului Pozitiv Combinat (CPS), următoarele sunt scheme terapeutice din categoria 1 a NCCN:

 

Nivolumab+Cape Ox

Nivolumab 360 mg IV în ziua 1 plus

Capecitabină 1000 mg/m2 PO BID în zilele 1-14 plus

Oxaliplatină 130 mg/m2 IV în ziua 1;

la fiecare 21 de zile

 

Nivolumab+FOLFOX

Nivolumab 240 mg IV,

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV,

Lleucovorină 400 mg/m2 IV și

5-FU 400 mg/m2 IV push (IVP) în ziua 1 plus

5-FU 1200 mg/m2/zi perfuzie IV continuă în zilele 1 și 2;

la fiecare 14 zile

 

Pentru tumorile cu expresie PD-L1 1-4 conform CPS, următoarele sunt scheme terapeutice din categoria 2B a NCCN:

 

Nivolumab+FOLFOX

Nivolumab 240 mg IV,

oxaliplatină 85 mg/m² IV,

leucovorină 400 mg/m² IV și

5-FU 400 mg/m² IVP în ziua 1 plus

5-FU 1200 mg/m²/zi în perfuzie IV continuă în zilele 1 și 2;

la fiecare 14 zile

 

Nivolumab+CapeOx

Nivolumab 360 mg IV în ziua 1 plus

Capecitabină 1000 mg/m² PO BID în zilele 1-14 plus

Oxaliplatină 130 mg/m² IV în ziua 1;

la fiecare 21 de zile

 

Pentru tumorile cu un scor PD-L1 CPS 1-9, următoarele sunt scheme terapeutice din categoria NCCN 2B:

 

Pembrolizumab+CapeOX

Pembrolizumab 200 mg IV la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Capecitabină 1000 mg/m2 PO BID în zilele 1-14 și

Oxaliplatină 130 mg/m2 IV în ziua 1

ciclu de 21 de zile timp de până la 6 cicluri (total 18 săptămâni)

 

Pembrolizumab+FOLFOX

Pembrolizumab 200 mg IV la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV,

Leucovorină 400 mg/m2 IV și

5-FU 400 mg/m2 IVP în ziua 1 plus

5-FU 1200 mg/m2/zi în perfuzie IV continuă zilnică în zilele 1 și 2 ale unui

ciclu de 14 zile timp de până la 9 cicluri (total 18 săptămâni)

 

Pembrolizumab+PF

Pembrolizumab 200 mg intravenos la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Cisplatină 80 mg/m² intravenos în ziua 1 și

5-FU 800 mg/m² zilele 1-5  intravenos în perfuzie continuă timp de 24 de ore zilnic

ciclu de 21 de zile, timp de până la 6 cicluri.

 

 

Pembrolizumab+CapeCis

Pembrolizumab 200 mg intravenos la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Cisplatină 80 mg/m² intravenos în ziua 1 plus

Capecitabină 1000 mg/m² administrată oral, de două ori pe zi, în zilele 1-14

ciclu de 21 de zile, timp de până la 6 cicluri.

 

Adenocarcinom sau carcinom cu celule scuamoase HER2-negativ

 

Pentru tumorile cu un CPS PD-L1 ≥10, următoarele sunt scheme terapeutice din categoria 1 NCCN:

 

Pembrolizumab+PF

Pembrolizumab 200 mg IV la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Cisplatină 80 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 800 mg/m2 IV în perfuzie continuă pe parcursul a 24 de ore zilnic în zilele 1-5

ciclu de 21 de zile timp de până la 6 cicluri sau

 

Pembrolizumab+CapeCis

Pembrolizumab 200 mg IV la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Cisplatină 80 mg/m2 IV în ziua 1 și

Capecitabină 1000 mg/m2 PO BID în zilele 1-14

ciclu de 21 de zile timp de până la 6 cicluri

 

Următoarele sunt scheme terapeutice din categoria 2B NCCN pentru tumorile cu CPS PD-L1 1-9 și scheme terapeutice preferate pentru tumorile cu PD-L1 CPS ≥10:

 

Pembrolizumab+CapeOX

Pembrolizumab 200 mg IV la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Capecitabină 1000 mg/m2 PO BID în zilele 1-14 și

Oxaliplatină 130 mg/m2 IV în ziua 1

ciclu de 21 de zile timp de până la 6 cicluri (total 18 săptămâni) sau

 

Pembrolizumab +FOLFOX

Pembrolizumab 200 mg IV la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Oxaliplatină 85 mg/m2 IV,

Leucovorină 400 mg/m2 IV și

5-FU 400 mg/m2 IVP în ziua 1, plus

5-FU 1200 mg/m2/zi în zilele 1 și 2 în perfuzie IV continuă zilnică

ciclu de 14 zile timp de până la 9 cicluri (total 18 săptămâni) sau

 

Pembrolizumab+PF

Pembrolizumab 200 mg IV la fiecare 21 de zile timp de până la 2 ani plus

Cisplatină 80 mg/m² intravenos în ziua 1 și 5

FU 800 mg/m² intravenos în perfuzie continuă timp de 24 de ore zilnic în zilele 1-5

ale unui ciclu de 21 de zile, timp de până la 6 cicluri sau

Pembrolizumab+CapeCis

Pembrolizumab 200 mg intravenos la fiecare 21 de zile, timp de până la 2 ani plus

Cisplatină 80 mg/m² intravenos în ziua 1 și

Capecitabină 1000 mg/m² oral, de două ori pe zi, în zilele 1-14

ciclu de 21 de zile, timp de până la 6 cicluri

Terapie de linia a doua

Recomandările din categoria 1 pentru terapia de linia a doua, bazate pe un nivel ridicat de dovezi clinice, sunt următoarele:

 

TERAPIE DE LINIA A DOUA PENTRU CARCINOMUL ESOFAGIAN CU CELULE SCUAMOASE:

 

Nivolumab 240 mg IV în ziua 1 a unui ciclu de 14 zile sau 480 mg IV în ziua 1 a unui ciclu de 28 de zile

 

Tislelizumab 200 mg IV în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile la pacienții tratați anterior cu chimioterapie sistemică care nu a inclus un inhibitor PD-L1;

Continuați până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 

Terapie de linia a doua pentru carcinomul esofagian cu celule scuamoase cu niveluri de expresie PD-L1 conform CPS ≥10 sau terapie de linia a treia sau ulterioară pentru adenocarcinomul esofagian și al articulației gastroesofagiene cu niveluri de expresie PD-L1 conform CPS ≥1

 

Pembrolizumab 200 mg IV în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile sau 400 mg IV în ziua 1 a unui ciclu de 6 săptămâni

 

 

TERAPIE DE LINIA A DOUA NUMAI PENTRU ADENOCARCINOM:

 

Ramucirumab+Paclitaxel

Ramucirumab 8 mg/kg IV o dată pe zi în zilele 1 și 15 plus

Paclitaxel 80 mg/m2 IV o dată pe zi în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile (categoria 1 pentru adenocarcinomul joncțiunii esofagiene [JEG]; categoria 2A pentru adenocarcinomul esofagian) sau

 

Ramucirumab

Ramucirumab 8 mg/kg IV o dată la 2 săptămâni(categoria 1 pentru adenocarcinomul joncțiunii esofagiene; categoria 2A pentru adenocarcinomul esofagian)

 

Ramucirumab+FOLFIRI

Ramucirumab 8 mg/kg IV în ziua 1 și

Irinotecan 180 mg/m2 IV în ziua 1 plus

Leucovorin 400 mg/m2 IV în ziua 1 plus

5-FU 400 mg/m2 bolus IV în ziua 1, apoi

5-FU 1200 mg/m2/zi în zilele 1 și 2, perfuzie intravenoasă continuă pe parcursul a 24 de ore la fiecare 14 zile

 

Terapie de linia a doua pentru adenocarcinomul cu supraexprimare HER2

 

Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki 6,4 mg/kg IV în ziua 1

ciclu de 21 de zile

 

 

TRATAMENTUL CANCERULUI ESOFAGIAN TORACIC SAU ABDOMINAL LOCAL AVANSAT INOPERABIL

Pentru pacienții cu cancer esofagian toracic sau abdominal, local avansat, inoperabil sau inoperabil (carcinom cu celule scuamoase [CSC] sau adenocarcinom) cu status de performanță bun conform Grupului Oncologic Cooperatism Estic și comorbidități minime sau bine controlate, se recomanda chimioradioterapia definitivă (CRT)si nu Radioterapia  (RT) singură, deoarece această abordare îmbunătățește supraviețuirea generală (OS) și paliază simptomele disfagiei.

Unii pacienți cu disfagie severă la prezentare pot fi candidați pentru intervenții endoscopice pentru ameliorarea simptomatică, pe lângă CRT definitivă.

În majoritatea studiilor randomizate efectuate la pacienți cu cancer esofagian toracic sau abdominal inoperabil avansat local, CRT definitivă a îmbunătățit OS comparativ cu radioterapia singură.

-Selectarea chimioterapiei radiosensibilizante  Pentru pacienții care intenționează să primească CRT definitivă, se recomanda radiosensibilizarea concomitentă cu doze mici de carboplatină săptămânală plus paclitaxel, datorită toleranței mai bune și ușurinței de administrare.

 Carboplatinul și paclitaxelul se administrează fiecare săptămânal timp de cinci săptămâni, cu radioterapie concomitentă, urmată de intervenție chirurgicală.

Paclitaxel 50 mg/m2 IV Se diluează în 250 ml NS* și se administrează pe parcursul unei ore; este necesară o tubulatură specială. Zilele 1, 8, 15, 22 și 29

Carboplatin AUC = 2 mg/ml × min IV Se diluează în 250 ml NS* și se administrează la 30 de minute după paclitaxel. Zilele 1, 8, 15, 22 și 29

FOLFOX este o alternativă acceptabilă, eficientă și bine tolerată, dar necesită utilizarea unei pompe de fluorouracil (FU) în perfuzie continuă X 6 cicluri la 14 zile.

-FU 400 mg/m2, in bolus

-oxaliplatină 85 mg/m2, leucovorină 200 mg/m2 IVP

-perfuzie FU 1600 mg/m2 pe parcursul a 46 de ore

 

Dozarea radioterapiei Pentru pacienții cu cancer esofagian toracic sau abdominal avansat local, inoperabil, care primesc CRT definitivă, se recomanda RT fracționată standard (doză totală de 50,4 până la 54 Gy în fracții zilnice de 1,8 până la 2 Gy), mai degrabă decât doze mai mari de RT.

Complicațiile radioterapiei

Pacienții cu cancer esofagian care sunt supuși  radioterapie cu CRT prezintă riscul de a dezvolta o fistulă traheoesofagiană și stricturi esofagiene.

Fistulă traheoesofagiană post-radioterapie O fistulă traheoesofagiană, o conexiune patologică între esofag și trahee, se poate dezvolta în contextul unei tumori local avansate sau ca o complicație a radioterapiei sau CRT. Fistulele traheoesofagiene apar mai frecvent în cazul carcinomului scuamos esofagian (CSC) decât în cazul adenocarcinomului, deoarece CSC esofagiene tind să fie situate mai aproape de căile respiratorii.

Stentul esofagian este un factor de risc pentru o fistulă traheoesofagiană post-radioterapie.

Pentru pacienții cu o fistulă traheoesofagiană persistentă după finalizarea tratamentului, opțiunile pentru gestionarea simptomatică includ stenturi ale căilor respiratorii sau stenturi esofagiene. În majoritatea cazurilor, un astfel de stenting poate duce la tratament simptomatic și închiderea fistulei.

Alternativele la stentare includ excluderea esofagiană cu esofagostomie cervicală, gastrostomie și plasarea unui tub de alimentare pentru jejunostomie (deși un tub de alimentare nu previne aspirația prin fistulă). Intervențiile chirurgicale (de exemplu, bypass-ul esofagian, rezecția paliativă) nu sunt efectuate de obicei, deoarece prezintă un risc foarte ridicat de morbiditate și mortalitate.

 

Stricturi post-RT Stricturile post-RT pot fi benigne sau maligne și pot duce la disfagie recurentă. Majoritatea pacienților cu stricturi benigne au fost tratate cu succes cu dilatatie și au avut o rată de supraviețuire la 12 luni de 88%, comparativ cu 19% pentru cei cu stricturi maligne.

 

-Evaluarea răspunsului clinic la CRT definitivă  Pacienții care finalizează CRT definitivă sunt evaluați pentru răspunsul la tratament prin istoric medical și examen fizic, tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu fluorodeoxiglucoză (FDG) (obținută la cel puțin cinci până la opt săptămâni după finalizarea CRT) și esofagogastroduodenoscopie (EGD) cu ecografie endoscopică (EUS) cu biopsie a oricăror constatări suspecte la nivelul mucoasei și/sau al ganglionilor limfatici. Un răspuns clinic complet (cCR) este definit ca absența dovezilor clinice sau histopatologice ale tumorii la examenul fizic, PET-CT(efectuat la 6-8 saptamani de la terminarea CRT) și EGD cu EUS cu biopsii.

Unii pacienți cu disfagie severă la prezentare pot fi candidați pentru intervenții endoscopice pentru ameliorarea simptomatică, pe lângă CRT definitivă.

Răspuns clinic complet – Pentru pacienții care prezintă un raspuns clinic complet (RCC), se sugereaza supravegherea post-tratament, mai degrabă decât intervenția chirurgicală imediată.

Pacienți fără răspuns clinic complet Pentru pacienții care sunt tratați cu CRT definitivă, dar nu obțin o cCR la scurt timp după finalizarea terapiei (adică boală persistentă) sau obțin o cCR, dar dezvoltă ulterior boala (adică boală recurentă), abordarea optimă de tratament nu este stabilită și sunt necesare studii randomizate suplimentare.

Boală localizată persistentă sau recurentă  Pentru pacienții cu boală localizată persistentă sau recurentă (limitată la esofag, fără afectarea ganglionilor limfatici regionali sau metastaze la distanță), opțiunile includ:

–terapii endoscopice (de exemplu, stentare esofagiană, dilatare sau ablație),

–terapie sistemică paliativă sau

-Evaluare pentru studii clinice.

-Supravegherea cu cea mai bună îngrijire de susținere este o opțiune pentru pacienții care nu pot tolera (sau refuză) terapia suplimentară.

-Esofagectomia de salvare este o opțiune mai puțin preferată, deoarece majoritatea pacienților rămân candidați nechirurgicali după CRT definitivă, aceștia prezintă un risc ridicat de boală metastatică, iar CRT definitivă urmată de intervenție chirurgicală de salvare este asociată cu morbiditate și mortalitate semnificative.

Boală persistentă sau recurentă, avansată locoregional sau metastatică Pentru pacienții tratați cu CRT definitivă care au boală persistentă sau recurentă, avansată locoregional sau metastatică, evaluăm pentru terapia sistemică paliativă.

Neeligibil pentru CRT definitivă 

Unii pacienți cu cancer esofagian local avansat, inoperabil  pot fi incapabili să tolereze CRT definitivă sau speranța lor de viață estimată poate fi prea scurtă (de exemplu, șase luni sau mai puțin) pentru a obține vreun beneficiu clinic semnificativ de pe urma unei astfel de terapii. Chiar și la pacienții care sunt candidați pentru CRT, îmbunătățirile la înghițire pot să nu apară timp de câteva săptămâni. Între timp, acești pacienți pot suferi de simptome de obstrucție esofagiană, fistule, disfagie, odinofagie, aspirație, nutriție deficitară și pierdere în greutate.

Pacienții simptomatici care nu sunt eligibili pentru sau nu pot tolera CRT definitivă pot beneficia de opțiuni de tratament alternative, cum ar fi radioterapia singură, intervențiile endoscopice (stenting, dilatare sau ablație) sau brahiterapia. Obiectivele acestor terapii sunt paliative și nu curative, cu accent pe tratarea disfagiei și durerii legate de tumoră.

Radioterapia singură  O cură scurtă de radioterapie singură este o opțiune pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru sau nu pot tolera radioterapia definitivă și al căror obiectiv al tratamentului este doar paliația disfagiei. Pentru pacienții care primesc radioterapie scurtă pentru cancerul esofagian, doza standard de radioterapie este de 30 Gy în total în 10 fracții. O altă strategie de dozare a radioterapiei scurte este de 12 Gy în patru fracții (o fracție de două ori pe zi timp de două zile). Deși radioterapia singură poate palia cu succes disfagia, rareori obține o remisie susținută sau un beneficiu pe termen lung pentru OS.

Stent esofagian Pentru pacienții cu cancer esofagian avansat sau cei care nu sunt candidați pentru intervenție chirurgicală sau CRT, stentarea esofagiană este cel mai frecvent utilizat tratament endoscopic paliativ pentru disfagie. Stentarea poate fi utilizată și pentru paliația pacienților cu recidivă tumorală postoperatorie. Stentarea este, de asemenea, preferată pentru pacienții cu strictură malignă și/sau fistulă.

Dilatarea esofagiană  Dilatarea esofagiană poate oferi ameliorarea temporară a disfagiei până când se poate realiza un tratament mai definitiv. Cu toate acestea, în practica clinică, dilatarea stricturilor esofagiene maligne este efectuată rar, având în vedere beneficiul pe termen scurt, necesitatea unor proceduri repetate și riscurile asociate, cum ar fi perforația.

Dilatarea esofagiană poate fi realizată fie cu balon prin endoscop, fie cu sonde de polivinil ghidate cu fir. Multe stricturi maligne pot fi dilatate în siguranță până la 16 sau 17 mm în mai multe ședințe. Cu toate acestea, dilatarea repetată este de obicei necesară la fiecare două până la patru săptămâni. Dilatarea esofagiană este, de asemenea, asociată cu riscul de perforație, în special dacă este efectuată utilizând dilatația Maloney oarbă în timpul radioterapiei.

Tehnici de ablație esofagiană Tehnicile de ablație esofagiană, cum ar fi terapia fotodinamica(PDT), argon plasma coagulation (APC) și crioterapia, sunt disponibile, dar nu sunt utilizate în mod obișnuit pentru tratarea cancerului esofagian. Utilizarea lor este limitată la instituțiile de îngrijire terțiară și la medicii cu expertiză adecvată în astfel de intervenții.

Brahiterapia  Brahiterapia nu este o tehnică utilizată în mod obișnuit, iar utilizarea sa este limitată la instituții și clinicieni cu expertiză adecvată în această intervenție. Brahiterapia permite tratamentul unei zone localizate a esofagului cu doze mari de radiații, cu o relativă conservare a structurilor înconjurătoare. Brahiterapia nu necesită ghidare endoscopică. Este o alternativă la plasarea de stent pentru paliația disfagiei, în special atunci când extinderea bolii extraluminale este limitată și este probabilă paliația pe termen lung. Deși stentarea are avantajul de a palia disfagia imediat, efectul paleativ al brahiterapiei este frecvent mai durabil.

Tratamentul Cancerului Esofagian Cervical

Pentru majoritatea pacienților cu CSC esofagian cervical avansat local, sugerăm CRT definitivă în locul intervenției chirurgicale, deoarece această abordare păstrează organele proximale majore (de exemplu, laringele, faringele, tiroida) și este asociată cu recurență locoregională și beneficii similare în ceea ce privește supraviețuirea globală. Pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru sau nu pot tolera CRT definitivă, opțiunile alternative includ radioterapia singură sau intervențiile endoscopice.

Selecția chimioterapiei radiosensibilizante  Atunci când se administrează CRT pentru CSC esofagian cervical, se sugereaza chimioterapie concomitentă cu carboplatină plus paclitaxel, în locul altor scheme de tratament sistemice. O abordare alternativă este CRT concomitentă pe bază de cisplatină, utilizând aceleași scheme de tratament pentru pacienții cu CSC de cap și gât.

Pentru pacienții cu boală reziduală sau recurentă după CRT definitivă, opțiunile includ rezecția chirurgicală, reiradierea sau terapia sistemică utilizând aceeași abordare ca și la cei cu boală metastatică.

 

TERAPIA SISTEMICĂ INIȚIALĂ PENTRU CANCERUL ESOFAGIAN ȘI GASTRIC METASTATIC

Evaluarea preterapeutica

Evaluarea biomarkerilor Pacienților cu cancere gastrice și esofagiene avansate, inoperabile sau metastatice, care sunt potențiali candidați pentru terapie sistemică, ar trebui să li se evalueze tumorile pentru statusul reparației nepotrivirilor ADN (MMR), expresia receptorului factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2), expresia ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1) și expresia claudinei 18.2 (CLDN18.2), care sunt utilizate pentru a ghida gestionarea inițială.

dMMR/MSI-H — Toți pacienții ar trebui evaluați pentru deficitul de reparare a nepotrivirilorADN  (dMMR) și niveluri ridicate de instabilitate a microsateliților (MSI-H).

Expresia PD-L1 — Tumorile tuturor pacienților ar trebui să fie evaluate pentru expresia ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1). Se preferă evaluarea expresiei PD-L1 utilizând un scor pozitiv combinat (CPS). Un scor al proporției tumorale (TPS) este, de asemenea, o opțiune, dar TPS poate să nu fie la fel de predictiv ca CPS pentru expresia PD-L1 în adenocarcinoamele tractului gastrointestinal superior.

În general, nivelul expresiei PD-L1 se corelează cu răspunsurile la tratament la inhibitorii punctelor de control imun, deși acest lucru variază în funcție de tipul tumorii.

CPS – CPS este abordarea preferată pentru cancerul gastric și esofagian. CPS reprezintă numărul total de celule colorate cu PD-L1 (inclusiv celule tumorale, limfocite, macrofage) împărțit la numărul total de celule tumorale viabile și înmulțit cu 100.

TPS  În cazul tumorilor altele decât cancerul gastric (de exemplu, cancerul pulmonar fără celule mici), TPS (adică numărul de celule tumorale colorate cu PD-L1 împărțit la numărul total de celule tumorale viabile și înmulțit cu 100) poate identifica acei pacienți cu tumori care exprimă PD-L1 care sunt susceptibili să răspundă la pembrolizumab.

Există date limitate privind corelația dintre CPS și TPS.

Expresia HER2 — Pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian avansat sau metastatic care sunt eligibili pentru trastuzumab, evaluăm supraexprimarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2) și/sau amplificarea genei. Acest biomarker determină eligibilitatea pentru terapiile direcționate către HER2.

CLDN18.2 — Pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian HER2-negativ avansat sau metastatic, obținem teste pentru claudina 18.2 (CLDN18.2), care determină eligibilitatea pentru zolbetuximab, un anticorp citolitic îndreptat împotriva CLDN18.2. Un test diagnostic însoțitor (testul Ventana CLDN18 RxDx) a fost aprobat de FDA.

Majoritatea adenocarcinoamelor gastrice și esofagiene CLDN18.2-pozitive sunt HER2-negative și eficiente în repararea erorilor de tip misplay (pMMR).

Îngrijire de susținere precoce  Toți pacienții cu cancer gastric, joncțiune gastroesofagică sau esofagian avansat sau metastatic nou diagnosticat ar trebui să fie supuși unei evaluări complete a încărcăturii simptomelor, a stării nutriționale și psihologice și a sprijinului social. Această evaluare ar trebui să aibă loc cât mai devreme posibil, ideal înainte de începerea terapiei sistemice. Mulți pacienți vor beneficia de consultații și servicii formale de îngrijiri paliative. Trimiterea timpurie și inițierea serviciilor interdisciplinare și de îngrijiri paliative îmbunătățesc rezultatele clinice și calitatea îngrijirii, inclusiv supraviețuirea globală (SG).

Din cauza anatomiei și a complicațiilor intervenției chirurgicale sau a progresiei locale a bolii, pacienții cu cancer esofagian avansat au o incidență ridicată de malnutriție și suferință psihologică, ambele putând afecta supraviețuirea. Sunt disponibile mai multe opțiuni terapeutice pentru a controla simptomele progresiei locale a bolii (de exemplu, greață, durere, obstrucția orificiului gastric, sângerări), inclusiv rezecția chirurgicală paliativă, bypass-ul chirurgical (gastrojejunostomie), radioterapia (RT) și tehnicile endoscopice. Atunci când se iau decizii privind terapia paliativă locală, medicii trebuie să țină cont de prognosticul pacientului pentru a evita morbiditatea excesivă, mortalitatea sau spitalizarea prelungită la cei cu o durată de viață limitată.

OBIECTIVELE TERAPIEI

Obiectivele chimioterapiei la pacienții cu cancer esofagian și gastric avansat sau metastatic sunt paliația simptomelor (inclusiv disfagia malignă), îmbunătățirea calității vieții și prelungirea supraviețuirii generale (SG).

REGIMURI DE CHIMIOTERAPIE DE BAZĂ

Abordarea generală a terapiei sistemice inițiale este de a selecta un regim de chimioterapie de bază și apoi de a decide dacă îl asociem fie cu imunoterapie, fie cu terapie țintită, pe baza histologiei și a stării biomarkerilor tumorali.

Selecția terapiei  Pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian avansat inoperabil sau metastatic și carcinom esofagian cu celule scuamoase (CSC), indiferent de starea de reparare a erorilor de potrivire AND (MMR)/stabilitatea microsatelitilor (MSS), se sugereaza o chimioterapie de bază care include atât fluoropirimidină, cât și oxaliplatină.

Opțiunile includ FOLFOX, CAPOX/XELOX sau FLOT modificat (sau TFOX; numai pentru adenocarcinomul gastric și esofagian). FOLFIRI este o alternativă acceptabilă pentru cei care nu tolerează oxaliplatina (de exemplu, neuropatie periferică).

Se foloseste FLOT modificat la pacienții cu adenocarcinom gastric sau esofagian, stare generală bună și comorbidități minime care necesită un răspuns inițial robust la tratament din cauza obstrucției maligne, crizei viscerale sau altor simptome semnificative.

Pentru pacienții tratați inițial cu FLOT modificat sau FOLFIRI, se începe cu chimioterapie singură. Cei care primesc FLOT modificat pot fi trecuți la terapia sistemică inițială adecvată (chimioterapie plus imunoterapie și/sau terapie țintită, pe baza stării biomarkerilor) odată ce boala lor s-a stabilizat.

FOLFOX și CAPOX — În cancerul esofagian și gastric avansat, FOLFOX și CAPOX sunt scheme terapeutice inițiale active. Studiile randomizate sugerează că aceste scheme terapeutice cu  fluoropirimidină plus oxaliplatină sunt la fel de eficiente și mai bine tolerate decât schemele terapeutice combinate cu fluoropirimidină plus cisplatină.

FLOT/TFOX modificat — FU, leucovorin, oxaliplatin și docetaxel (FLOT modificat sau TFOX) reprezintă o opțiune pentru chimioterapia inițială la pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian metastatic, stare generală bună și comorbidități minime, care necesită un răspuns inițial robust la tratament din cauza obstrucției maligne, crizei viscerale sau altor simptome semnificative. Nu se recomanda FLOT pacienților cu carcinom scuamos esofagian metastatic, deoarece nu a fost evaluat la această populație. Se incepe doar cu FLOT modificat și nu se combină acest regim cu alți agenți țintiți sau imunoterapie. Pacienții pot fi trecuți la terapia sistemică inițială adecvată (chimioterapie plus imunoterapie și/sau terapie țintită, pe baza stării biomarkerilor tumorali) odată ce boala lor s-a stabilizat în urma FLOT modificat.

FOLFIRI — FU, leucovorin și irinotecan (FOLFIRI) reprezintă o alternativă la chimioterapia pe bază de oxaliplatină pentru tratamentul inițial al cancerului gastric avansat sau metastatic. Acest regim poate fi potrivit pentru pacienții care nu pot primi oxaliplatină (de exemplu, neuropatie periferică). Începem cu FOLFIRI singur și nu combinăm acest regim cu alți agenți țintiți sau imunoterapie.

Alte regimuri – Alte opțiuni pentru chimioterapie includ FU plus cisplatină și platină plus paclitaxel. Cu toate acestea, aceste regimuri sunt în general mai puțin preferate față de FU și dubletul pe bază de oxaliplatină pentru terapia inițială.

Fluoropirimidină plus cisplatină

FU plus cisplatină – FU plus cisplatină a fost anterior unul dintre cele mai utilizate scheme terapeutice în cancerul esofagian metastatic și localizat, datorită activității sale și profilului de toxicitate bine stabilit.

Cisplatin 100 mg/m2 la fiecare 21 de zile, fie singură,

FU  1000 mg/m2 pe zi prin perfuzie continuă în zilele 1 până la 5.

 

În plus, adăugarea de FU la cisplatină a crescut rata mortalității legate de tratament cu 17% (în principal din cauza sepsisului și a episoadelor cerebrovasculare).

Cisplatin 20mg/m2 zilele 1-5

Fur 300mg/m2 IV push zilele 1-5

 

Administrarea de cisplatină în doze divizate 20 mg/m2 pe zi în zilele 1 până la 5 plus leucovorin și FU în bolus  300 mg/m2 pe zi timp de cinci zile) a avut o toxicitate mai mică (rata mortalității legate de tratament de 3%).

Cisplatină plus capecitabină Comparativ cu combinațiile de FU, combinațiile de capecitabină au îmbunătățit  au îmbunătățit OS.

REPARAREA DEFICIENTA A NEPOTRIVIRIRLOR ADN/TUMORI MSI-H

Pentru pacienții cu cancer esofagian și gastric metastatic (fie carcinom cu celule scuamoase [SCC], fie adenocarcinoame) cu deficit de reparare a nepotrivirilor ADN (dMMR)/instabilitate ridicată a microsateliților (MSI-H), se recomandă combinarea chimioterapiei cu imunoterapie, deoarece această abordare îmbunătățește supraviețuirea generală (OS) și poate induce răspunsuri terapeutice durabile.

Imunoterapia singură (nivolumab plus ipilimumab, pembrolizumab sau dostarlimab) este o alternativă acceptabilă pentru pacienții, care este puțin probabil să tolereze chimioterapia. Deși lipsesc date pentru a ghida selecția terapiei, se sugereaza FOLFOX plus nivolumab, urmat de terapie de întreținere pentru pacienții fără progresie a bolii după trei până la patru luni de tratament. Opțiunile pentru terapia de întreținere includ nivolumab plus fluorouracil (FU), monoterapia cu nivolumab sau monoterapia cu pembrolizumab. Această abordare are ca rezultat răspunsuri durabile la tratament și este bine tolerată.

Pentru pacienții netratați anterior cu adenocarcinom gastric și esofagian dMMR/MSI-H avansat sau metastatic, studiile sugerează că adăugarea unui inhibitor al punctelor de control imun la chimioterapie conferă un beneficiu substanțial de OS față de chimioterapia singură. Această abordare este, de asemenea, extrapolată la cei cu SCC esofagian MSI-H, deși astfel de tumori sunt extrem de rare și majoritatea tumorilor gastrice și esofagiene dMMR/MSI-H sunt adenocarcinoame din punct de vedere histologic. Sensibilitatea la inhibitorii punctelor de control imun este în general observată în toate histologiile cancerului dMMR/MSI-H.

Nivolumab plus chimioterapie

Pembrolizumab plus chimioterapie Studiile efectuate asupra adenocarcinomului gastric și a articulației gastroesofagiene avansate cu dMMR/MSI-H sugerează că adăugarea de pembrolizumab la chimioterapie îmbunătățește supraviețuirea globală (SG).

Imunoterapia singură Imunoterapia singură este, de asemenea, o alternativă acceptabilă, cu dovezi la fel de bune privind beneficiile SG și tolerabilitatea în comparație cu chimioterapia în studiile randomizate. Imunoterapia poate fi preferată pacienților care sunt candidați slabi pentru chimioterapie (de exemplu, din cauza vârstei înaintate, a comorbidităților complexe, a stării generale limitate și/sau a altor factori clinici). Opțiunile includ nivolumab plus ipilimumab, pembrolizumab sau dostarlimab.

            Nivolumab plus ipilimumab Nivolumab plus ipilimumab este o opțiune pentru tratamentul inițial al pacienților cu cancer gastric și esofagian metastatic MSI-H, care a îmbunătățit OS într-un studiu clinic de fază III .

Doza standard este de nivolumab 1 mg/kg plus ipilimumab 3 mg/kg la fiecare trei săptămâni timp de patru cicluri, urmată de nivolumab 240 mg la fiecare două săptămâni timp de maximum doi ani sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă în această perioadă.

În schimb, oferim o doză alternativă, care este mai bine tolerată nivolumab 240 mg la fiecare două săptămâni plus ipilimumab 1 mg/kg la fiecare șase săptămâni timp de 16 săptămâni, urmat de nivolumab 240 mg intravenos [IV] la fiecare două săptămâni sau 480 mg la fiecare patru săptămâni până la maximum doi ani, extrapolând din datele din cadrul tratamentului neoadjuvant.

ADENOCARCINOM GASTRIC ȘI ESOFAGIAN CU REPARARE PROFICIENTĂ A NEPOTRIVIRILOR ADN

Selecția chimioterapiei principale Pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian avansat, inoperabil sau metastatic, cu reparare competentă a incompatibilităților (pMMR)/stabil microsatelitar (MSS), se recomanda o chimioterapie principală care include atât fluoropirimidină, cât și oxaliplatină, mai degrabă decât alte combinații de chimioterapie.

Opțiunile includ FOLFOX sau CAPOX/XELOX.

Terapia suplimentară este ghidată de prezența sau absența biomarkerilor, inclusiv statusul receptorului 2 al factorului de creștere epidermal uman tumoral (HER2), expresia claudinei 18.2 (CLDN18.2) și a ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1)

Adenocarcinoame HER2-pozitive

Scheme de terapie sistemică pentru cancerul gastric și al joncțiunii gastroesofagiene metastatic cu supraexprimare HER2: FOLFOX plus trastuzumab

Scheme de terapie sistemică pentru cancerul gastric și al joncțiunii gastroesofagiene avansat cu supraexprimare HER2: Capecitabină și oxaliplatină (CAPOX) plus trastuzumab

Pentru pacienții cu adenocarcinoame gastrice și esofagiene cu receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2) pMMR/MSS, recomandăm adăugarea de trastuzumab la chimioterapie. Opțiunile preferate includ FOLFOX plus trastuzumab și CAPOX plus trastuzumab.

În plus, pentru cancerele HER2-pozitive care au și un scor pozitiv combinat (CPS) ≥1, recomandăm adăugarea de pembrolizumab la trastuzumab și chimioterapie.

Opțiunile preferate includ pembrolizumab plus FOLFOX și trastuzumab  și pembrolizumab plus CAPOX și trastuzumab.

Pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru trastuzumab, se recomanda o abordare inițială a tratamentului similară cu cea a celor cu adenocarcinom HER2-negativ.

Pembrolizumab plus trastuzumab și chimioterapie

Pembrolizumab în combinație cu trastuzumab, fluoropirimidină și chimioterapie care conține platină a primit aprobarea accelerată din partea FDA pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau GEJ HER2-pozitiv, avansat local, inoperabil sau metastatic, ale căror tumori exprimă PD-L1 (CPS ≥1), utilizând un test aprobat de FDA.

ADENOCARCINOM HER2-NEGATIV

Pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian pMMR/MSS, receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2)-negativ, selecția terapiei se bazează pe expresia tumorală a PD-L1 și CLDN18.2.

CPS ≥5 – Pentru pacienții cu CPS ≥5, indiferent de expresia CDLN18.2, se recomandă adăugarea imunoterapiei la chimioterapie, deoarece această abordare îmbunătățește OS.

• Pentru cei cu CPS ≥5 și <10, se sugereaza nivolumab plus chimioterapie, mai degrabă decât pembrolizumab plus chimioterapie.
• Pentru cei cu CPS ≥10, se ofera fie nivolumab, fie pembrolizumab plus chimioterapie.

CPS <5 – Pentru pacienții cu CPS <5 și boală CLDN18.2-pozitivă, se recomandă adăugarea de zolbetuximab la chimioterapie.

Pentru cei cu CPS <5 și boală CLDN18.2-negativă, nu se include de obicei imunoterapia, deoarece beneficiile OS sunt limitate la această populație și este posibil să nu depășească riscurile terapiei (de exemplu, evenimente adverse legate de imunitate, costuri financiare). În general, acești pacienți se trateaza doar cu chimioterapie.

Neeligibili pentru imunoterapie sau zolbetuximab – Pacienții care nu sunt eligibili pentru imunoterapie sau zolbetuximab sunt tratați doar cu chimioterapie.

CPS de 10 sau mai mult — Pentru pacienții cu adenocarcinom HER2-negativ și CPS ≥10, opțiunile includ fie nivolumab, fie pembrolizumab, fie tislelizumab plus chimioterapie, deoarece această abordare a îmbunătățit OS în studii randomizate precum CheckMate 649.

Nivolumab plus fluorouracil și oxaliplatină — Nivolumab plus chimioterapie pe bază de oxaliplatină este o opțiune pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian metastatic HER2-negativ și CPS ≥5. Dozele recomandate de nivolumab în combinație cu chimioterapie sunt:

-360 mg la fiecare trei săptămâni în combinație cu chimioterapie la fiecare trei săptămâni (de exemplu, capecitabină plus oxaliplatină)

-240 mg la fiecare două săptămâni în combinație cu chimioterapie la fiecare două săptămâni (de exemplu, FOLFOX)

Pe baza rezultatelor studiului CheckMate 649, nivolumab a fost aprobat de FDA, în combinație cu o chimioterapie care conține fluoropirimidine și platină, pentru cancerul gastric și al jonctiunii gastroesofagiene avansat sau metastatic și adenocarcinomul esofagian, indiferent de expresia PD-L1 (adică CPS). Cu toate acestea, în opinia noastră, beneficiile imunoterapiei pentru adenocarcinomul gastroesofagian cu CPS <5 nu sunt stabilite. În special, Agenția Europeană pentru Medicamente a restricționat aprobarea nivolumab la cei cu CPS ≥5.

Pembrolizumab plus fluorouracil și platină  Pembrolizumab plus chimioterapie pe bază de oxaliplatină este o altă opțiune de tratament inițial pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian metastatic HER2-negativ și CPS ≥10

Pe baza rezultatelor KEYNOTE-859, pembrolizumab, în ​​combinație cu chimioterapie pe bază de fluoropirimidină și platină, este aprobat de FDA pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau esofagian HER2-negativ, avansat local, inoperabil sau metastatic, indiferent de expresia PD-L1 sau CPS. Cu toate acestea, pentru adenocarcinomul gastric și esofagian pMMR, se restricționeaza utilizarea pembrolizumab plus chimioterapie la pacienții cu CPS tumoral ≥10.

Tislelizumab plus fluorouracil și platină Tislelizumab plus chimioterapie pe bază de oxaliplatină este o altă opțiune de tratament inițial pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian metastatic HER2-negativ și CPS ≥10.

Pe baza acestor date, tislelizumab, în ​​combinație cu chimioterapie pe bază de platină și fluoropirimidină, este aprobat de FDA pentru tratamentul de primă linie al adulților cu adenocarcinom gastric sau GEJ HER2-negativ inoperabil sau metastatic, ale căror tumori exprimă PD-L1 (≥1).

Cu toate acestea, în opinia unor autori, beneficiile adăugării imunoterapiei la chimioterapie sunt limitate pentru cei cu adenocarcinom gastroesofagian și CPS <5.

CPS de 5 până la < 10 — Pentru pacienții cu adenocarcinom gastric și esofagian HER2-negativ și CPS de 5 – < 10, se recomanda fie nivolumab, fie tislelizumab plus chimioterapie, mai degrabă decât pembrolizumab plus chimioterapie.

CARCINOM ESOFAGIAN CU CELULE SCUAMOSE, COMPETENT ÎN REPARAREA NEPOTRIVIRILOR ADN(pMMR/MSS)

Pentru pacienții cu carcinom esofagian cu celule scuamoase (SCC) avansat, inoperabil sau metastatic, cu repararea nepotrivirilor AND competenta(pMMR)/stabil microsatelitara(MSS), se recomanda in principal chimioterapie care include atât fluoropirimidină, cât și oxaliplatină, în loc de alte combinații de chimioterapie.

Opțiunile includ FOLFOX  sau CAPOX/XELOX .

Pentru pacienții cu SCC esofagian metastatic pMMR/MSS, selecția terapiei se bazează pe expresia tumorii PD-L1:

• CPS ≥1 Pentru pacienții cu CPS ≥1, se recomandă adăugarea imunoterapiei la chimioterapie, ceea ce îmbunătățește SG. Deși nivolumab plus ipilimumab este o opțiune alternativă, există un risc de progresie precoce a bolii și deces în cazul imunoterapiei singure.

Nivolumab plus chimioterapie — La pacienții cu carcinom scuamos esofagian avansat cu pMMR/MSS și CPS ≥1, nivolumab plus chimioterapie este o opțiune preferată pentru terapia inițială.

Nivolumab, în combinație cu chimioterapie pe bază de platină plus fluoropirimidină, este aprobat de FDA pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu CSC esofagian avansat sau metastatic, ale căror tumori exprimă PD-L1 ≥1. Agenția Europeană pentru Medicamente a restricționat, de asemenea, aprobarea nivolumab la CSC esofagiene avansate cu TPS ≥1%.

Tislelizumab plus chimioterapie Tislelizumab (200 mg IV la 3 saptamani) plus chimioterapie este o altă opțiune preferată pentru terapia inițială la pacienții cu CSC esofagian avansat cu pMMR/MSS și CPS ≥1, ceea ce a îmbunătățit OS într-un studiu randomizat.

Pe baza datelor din RATIONALE-306, tislelizumab, în combinație cu chimioterapie care conține platină, este aprobat de FDA pentru tratamentul de primă linie al adulților cu CSC esofagian inoperabil sau metastatic ale căror tumori exprimă PD-L1 (≥1).

-CPS ≥10  Pentru pacienții cu CPS ≥10, se recomanda fie nivolumab, fie pembrolizumab, fie tislelizumab plus chimioterapie.

            Pembrolizumab plus chimioterapie Pembrolizumab plus chimioterapie este o opțiune preferată pentru terapia inițială la pacienții cu carcinom scuamos esofagian avansat (CSC) și CPS ≥10, ceea ce a îmbunătățit OS într-un studiu randomizat.

Pe baza datelor inițiale din KEYNOTE-590, pembrolizumab, în combinație cu chimioterapie pe bază de platină și fluoropirimidină, este aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților cu carcinom esofagian sau joncțiune gastroesofagiană (CSC și adenocarcinom) metastatic sau local avansat, cu un epicentru la 1 până la 5 cm deasupra joncțiunii gastroesofagiene și care nu sunt eligibili pentru rezecție sau chimioradioterapie, indiferent de expresia PD-L1. Cu toate acestea, se considera ca, adăugarea pembrolizumab la chimioterapie are beneficii limitate în cazul CSC avansat sau inoperabil cu CPS <10. În special, Agenția Europeană pentru Medicamente a restricționat aprobarea pembrolizumab la cancerele esofagiene cu CPS ≥10.

-CPS de 1 până la 10 – Pentru cei cu CPS de 1 până la mai puțin de 10, se recomanda fie nivolumab, fie tislelizumab plus chimioterapie, mai degrabă decât pembrolizumab plus chimioterapie

• CPS <1 – Pentru pacienții cu CPS <1, nu se include imunoterapia, deoarece beneficiul OS este limitat la această populație. Se trateaza acești pacienți doar cu chimioterapie.

Terapie sistemică de linia a doua și ulterioară pentru cancerul esofagian și gastric metastatic

 

Obiectivele terapiei Obiectivele terapiei sistemice de linia a doua pentru cancerul gastric, al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ) și al esofagului avansat sunt controlul bolii, paliația simptomelor, îmbunătățirea calității vieții și prelungirea supraviețuirii.

 

Selecția pacienților  Selectarea pacienților pentru tratamentul de linia a doua trebuie să țină cont de starea generală a pacientului, de comorbidități și de obiectivele îngrijirii.

 

Stare generală bună  Pentru pacienții cu o stare generală bună conform Grupului Oncologic Cooperatist Estic (ECOG), selecția terapiei se bazează pe tratamentul anterior, histologia tumorii (adenocarcinom versus carcinom cu celule scuamoase [SCC]) și modificările moleculare acționabile, preferințele pacientului și calitatea vieții. Înscrierea în studiile clinice este încurajată, acolo unde este disponibilă.

 

Testarea genomică somatică și a liniei germinale este indicată pentru cei care ar putea fi eligibili pentru imunoterapie sau terapie țintită molecular.

 

Pentru pacienții care progresează în urma terapiei inițiale care a inclus un inhibitor al punctelor de control imun (ICI), de obicei nu readministrăm un ICI. O excepție o reprezintă pacienții cu progresie la câteva sedii după un răspuns obiectiv anterior sau o perioadă prelungită de boală stabilă cu terapia ICI.

 

Status funcțional slab sau comorbidități semnificative  Pentru pacienții cu un status funcțional slab, comorbidități slab controlate sau o preferință pentru nicio terapie suplimentară, nu administrăm terapie sistemică de linia a doua și oferim doar îngrijire de susținere.

 

Repararea deficitară a nepotrivirilor ADN sau TMB ridicată

Pentru pacienții care prezintă fie un deficit de reparare a nepotrivirilor ADN, fie niveluri ridicate de încărcătură mutațională tumorală (TMB), se sugereaza pembrolizumab în locul chimioterapiei, dacă aceasta nu a fost administrată ca terapie de primă linie.

 

Adenocarcinom HER2-pozitiv  Pentru pacienții cu adenocarcinom gastric sau GEJ HER2-pozitiv care progresează în urma terapiei inițiale cu un regim bazat pe trastuzumab, abordarea noastră pentru terapia de linia a doua este următoarea:

 

• Pentru pacienții cu expresie HER2 persistent pozitivă confirmată prin biopsie tisulară metastatică repetată sau biopsie lichidă (adică ADN tumoral circulant) și fără boală pulmonară, recomandăm terapia de linia a doua cu fam-trastuzumab deruxtecan, în locul altor agenți sistemici
• Pentru pacienții cu expresie HER2 negativă confirmată fie prin biopsie tisulară repetată, fie prin biopsie lichidă, sau pentru cei cu boli pulmonare, se sugereaza terapie de linia a doua cu paclitaxel plus ramucirumab, mai degrabă decât alți agenți sistemici. FOLFIRI plus ramucirumab este o alternativă adecvată pentru pacienții cu neuropatie semnificativă clinic; sau pentru cei cu recurență a bolii în decurs de șase luni de la finalizarea chimioterapiei FLOT perioperatorii pentru adenocarcinom gastric sau a chimioradioterapiei cu carboplatină plus paclitaxel pentru adenocarcinom GEJ.
• Pentru pacienții la care statusul HER2 al tumorii nu poate fi reconfirmat prin biopsie repetată, opțiunile de tratament preferate de linia a doua includ paclitaxel plus ramucirumab sau fam-trastuzumab deruxtecan. Întrucât ambele scheme sunt la fel de potrivite, alegerea terapiei este influențată de preferințele pacientului și ale medicului, precum și de comorbiditățile pacientului.
• Pentru pacienții cu o aptitudine medicală mai mică, opțiunile alternative includ chimioterapia cu un singur agent (de exemplu, irinotecan, paclitaxel, docetaxel).

HER2-negativ, expresie PD-L1  O opțiune de tratament în progresie pentru pacienții care au niveluri ridicate de expresie a ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1) (scor pozitiv combinat [CPS] ≥10) este utilizarea off-label a pembrolizumab, dacă nu s-a administrat un ICI pentru terapia de linie întâi.

O altă alternativă este chimioterapia.

 

• Chimioterapie Pentru majoritatea pacienților cu adenocarcinoame HER2-negative, fără PD-L1, care prezintă progresie a bolii în urma chimioterapiei cu fluoropirimidină și platină, care își mențin un status funcțional excelent, un profil de comorbiditate favorabil și o preferință pentru tratamentul intensiv, sugerăm ramucirumab plus paclitaxel, în locul unui regim diferit.

Pentru pacienții cu neuropatie semnificativă clinic sau tratament anterior cu taxani, ramucirumab plus FOLFIRI este o alternativă rezonabilă.

Pentru pacienții cu un status funcțional și un profil de comorbiditate adecvate sau pentru cei pentru care limitarea toxicității legate de tratament este un obiectiv important, sugerăm monoterapia, în locul chimioterapiei combinate (Gradul 2C). Opțiunile includ irinotecan, paclitaxel săptămânal, apatinib (unde este disponibil) sau monoterapia cu ramucirumab.

Trifluridină-tipiracil este o opțiune rezonabilă pentru terapia de linie ulterioară la pacienții care își mențin un status funcțional adecvat.

 

Cancer scuamos

• Pentru pacienții cu CSC esofagian metastatic care au primit tratament inițial cu chimioterapie și nu au primit anterior un ICI, se sugereaza terapie de linia a doua cu un inhibitor unic al morții celulare programate 1 (PD-1), in loc de chimioterapie (Gradul 2B). Opțiunile includ pembrolizumab (doar pentru cei cu CPS ≥10) sau nivolumab, tislelizumab sau camrelizumab (unde este disponibil).
• Pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru imunoterapie și care își mențin un status excelent, un profil de comorbiditate favorabil și preferință pentru tratamentul intensiv, se sugereaza un regim combinat care conține agenți care nu sunt utilizați în tratamentul de primă linie (Gradul 2C). Opțiunile pentru pacienții tratați cu FOLFOX inițial includ FOLFIRI (irinotecan plus leucovorin și fluorouracil [FU] perfuzabil pe termen scurt, terapie pe bază de taxani sau cisplatină plus FU.
• Pentru pacienții cu un status funcțional adecvat și un profil de comorbidități sau pentru cei pentru care limitarea toxicității legate de tratament este un obiectiv important, sugerăm monoterapia, mai degrabă decât chimioterapia combinată (Gradul 2C). Opțiunile includ irinotecan, paclitaxel săptămânal sau nabpaclitaxel săptămânal.

 

Ingrijirea suportiva

– Trebuie evitată întreruperea tratamentului sau reducerea dozelor pentru fenomene toxice acute tratabile.  Monitorizarea atenta a pacientului  si ingrijirea de sustinere agresive sunt preferabile întreruperii tratamentului.
– În timpul tratamentului radioterapic, statusul de performanta al pacientilor ar trebui sa fie verificat cel puțin o dată pe săptămână, cu notarea semnelor vitale,  greutatea și hemograma.
-Antiemetice trebuie administrate în mod profilactic atunci când este cazul.  Medicamente antiacide si antidiareice pot fi prescrise atunci când este necesar.
– În cazul în care aportul caloric este estimat la  < 1500 kcal / zi, ar trebui să fie luata în considerare nutriția orală și / sau enterală. Atunci când este indicat,  jejunostomie de alimentare (tub J) sau tub de alimentare nasogastrica pot fi introduse pentru a asigura un aport caloric adecvat. În timpul intervenției chirurgicale, un tub-J poate fi plasat pentru suport nutrițional postoperator.
– Hidratare enterală și / sau IV adecvata este necesară și pe parcursul chimoiradioterapiei si recuperarii precoce.

Principii de terapie paliativa
Durere
– În cazul în care pacientul se confrunta cu dureri legate de tumora, atunci durerea trebuie evaluata și tratata în conformitate cu ghidul de tratament al durerii
Durere de cancer.
– Durerea severă necontrolată în urma plasarii de stent esofagian ar trebui sa fie tratata cu indepartarea endoscopica a stentului, o dată ce  natura necontrolată a durerii a fost stabilită.
Sângerare
– Sangerarea acuta  de la un cancer esofagian poate reprezenta un eveniment pre-terminal secundar, datorat fistulizarii tumorale aorto- esofagiene.
– Evaluarea endoscopică și intervenția poate duce la exsanguinare precipitată și, prin urmare, trebuie efectuată cu prudență.
– Dacă sângerarea pare a fi în primul rând de la suprafața tumorii, atunci tehnici endoscopice de electrocoagulare precum electrocoagularea bipolară sau coagulare cu plasma argon pot fi utile pentru controlul sângerării.
– In cazul pierderii cronice de sange de la un cancer esofagian se recomanda radioterapie externa.
Greață si  vărsături
– Dacă pacientul se confruntă cu greață și vărsături, atunci trebuie să fie tratat cu antiemetice.
– Greața și vărsăturile pot fi asociate cu obstrucția lumenului,  astfel încât evaluarea endoscopică sau fluoroscopica trebuie efectctuate pentru a determina daca se indica dilatarea lumenului.

Tratamentul tumorilor sincron

Carcinomul scuamos al esofagului se dezvolta ca rezultat al unei carcinogeneze multistep. Conceptul cimpului carcinigenetic se aplica esofagului ca si intregului tract aerodigestiv. Pacientii cu carcinom scuamos al tractului aerodigestiv, inclusiv esofagul au antecedente comune de fumat, etilism si exista probabilitatea sa aibe leziuni multiple premaligne clinice si histologice evidente sau chiar leziuni maligne. Tratamentul acestor pacienti este individualizat fiind legat de starea pacientului, sediul si histologia tumorilor sincron.

Tratamentul sechelelor

Restaurarea vocii dupa faringo-laringo esofagectomie si intinderea(tractiunea) gastrica este o problema majora pentru multi pacienti deoarece foarte putini dezvolta o imitatie de voce esofagiana si majoritatea pot utiliza un electrolaringe pentru comunicare. Restaurarea vocii poate fi obtinuta prin intermediul unei punctii traheo-gastrice si plasarea unei proteze Bloom-Singer. Determinarea puternica a pacientului de a invata o metoda de comunicare verbala a fost considerata obligatorie in selectarea pacientilor pentru acest procedeu. Calitatea vocii acestora este mai proasta decat a pacientilor la care se practica laringectomie simpla. Complicatii postchirurgicale tardive pot fi stricturi anastomotice(pina la 20-25%) datorita fibrozei cicatriciale sau refluxului acid sau bilio-pancreatic.  Stricturile fibrotice pot fi observate la 50% din pacientii la care se efectueaza radioterapie dupa chirurgie.

Chemopreventia

Ca o consecinta a stadiului avansat la diagnosticul cancerului esofagian si a supravietuirii proaste cu tratamentele disponibile, este dificil de a implemnta o politica de chemopreventie dupa treatamentul cancerului esofagian primar.

ISTORICUL NATURAL ȘI MODELE DE RECIDIVA

La prezentare, marea majoritate a pacienților au cancer avansat local/regional sau diseminat, indiferent de tipul histologic. Lipsa unei anvelope seroase și rețeaua limfatică submucoasă bogată a esofagului duc la infiltrare locală extinsă și la afectarea ganglionilor limfatici. Dovezile sugerează că micrometastazele oculte sunt invariabil prezente, iar modelele de recurență confirmă faptul că eșecul la distanță este o componentă semnificativă și universal fatală a recidivei.Probele de măduvă osoasă obținute în timpul rezecțiilor costale efectuate la o esofagectomie au relevat celule tumorale diseminate la până la 90% dintre pacienții eșantionați. Plămânul, ficatul și osul sunt cele mai frecvente sedii ale bolii la distanță, profunzimea invaziei tumorale și implicarea ganglionilor limfatici fiind predictive pentru diseminarea tumorală.

Supraviețuirea mediană după esofagectomie singură pentru pacienții cu boală localizată este de 15 până la 18 luni, cu o rată de OS la 5 ani de 20% până la 25%.

Tiparele de eșec după o esofagectomie sugerează că atât localizarea tumorii, cât și tipul histologic pot influența distribuția recurenței. La pacienții cu cancere ale treimii superioare și medii a esofagului, care sunt predominant carcinoame scuamoase, recurența loco-regională predomină față de recurența la distanță, în timp ce la pacienții cu leziuni ale treimii inferioare, unde adenocarcinoamele sunt localizate mai frecvent, recurența la distanță este mai frecventă.87,88 Doar un procent foarte mic de pacienți (<5%) dezvoltă o recurență evidentă clinic la nivelul sediilor cervicale.

Prognostic

Supraviețuirea la pacienții cu cancer esofagian depinde de stadiul bolii. Carcinomul cu celule scuamoase si adenocarcinomul, in stadiu similar, par să aibă rate de supravietuire echivalente.

Metastazele in ganglionii limfatici sau organele solide sunt asociate cu rate scazute de supravietuire. În perioada 2001-2007, rata generala de supravietuire la 5 ani pentru cancerul esofagian a fost de 19%. Pacienții fără afectarea ganglionilor limfatici au un prognostic si o rata de supravietuire la 5 ani semnificativ mai bune decat pacientii cu ganglionii limfatici implicati.  Pacientii cu boala stadiul IV au o   rată de supraviețuire la 5 ani mai mică de 5%.

1. Stadiul TNM al bolii.

Supravieţuirea la 5 ani pentru std.I -83%, std.II -46%, std.III-26%,  std.IV -7%

2. Vârsta > 60 ani, scădere ponderală > 5%, status de performanţă ECOG 3, 4 sunt factori prognostici nefavorabili.
3. Markeri celulari: Aneuploidia, supraexpresia Cycliniei D1 în RNA, expresia factorului de creştere vasculoendotelial,  mutaţia genei p 53 sunt factori prognostici nefavorabili.

Supravieţuirea

Ratele de supraviețuire la cinci ani pentru cancerul esofagian în funcție de stadiul la momentul diagnosticării în SUA, 2014-2020

 

Stadiu

Rata de supraviețuire (%)

Boala Localizata 48,1%

Boala Regionala 28,1%

Boala la distanță 5,3%

Toate stadiile 21,6%

Rata de supraviețuire la 5 ani în 2015 a fost de 21,5% la albi și 13,5% la negri.

Urmărirea

Cancerul esofagian are tendinta de recidiva locoregionala si metastaze viscerale. Detectarea incipienta a recidivei locoregionale sau la distanta este de mica valoare deoarece tratament de salvare eficient nu exista. Cancerele capului si gatului si cancerele pulmonare metacrone apar la 15-20% din pacientii care supravietuiesc cel putin 1 an dupa tratamentul cancerului esofagian.

Urmarirea postoperatorie se face prin istoric, examen clinic, la 3 luni în primii 2 ani şi la 6 luni în următorii 3 ani. Hemoleucogramă si teste biochimice se efectueaza daca este indicat. In timpul examenului clinic masurarea greutatii, starea de nutirtie si evaluarea inghitirii sunt esentiale deoarece aceste deficiente pot fi datorate tratamentului anterior. CT toracic, endoscopie esofagiană cu biopsie, EUS(ultrasonografie endoscopica)sunt optionale în funcţie de simptomatologie. Tumorile primare secundare sunt detectate prin examenul clinic al cavitatii bucale, faringelui si laringelui si prin Rx. toracic.

RECOMANDARI NCCN PENTRU URMARIRE

Carcinom scuamos si Adenocarcinom

Examen clinic si istoric la 3 luni in primii 2 ani, la 6 luni urmatorii 3 ani

Analize de laborator daca se indica clinic

Imagistica daca se indica clinic

EGD si biopsie daca se indica clinic

Dilatatie pentru stenoza anastomotica

Evaluare si consiliere nutritionala

 

Bibliografie

 

1.Dwight E Heron, MD,Michael K Gibson, MD, Management of locally advanced unresectable or inoperable esophageal cancer, last updated Aug 20 2025, https://www.uptodate.com/

2.Harry H Yoon, MD, MHSMatthew R Strickland, MD, Initial systemic therapy for metastatic esophageal and gastric cancer, Aug 06, 2025., https://www.uptodate.com/

3. Jaffer A, Ajani MD, Thomas A, D’Amico, MD, Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers, NCCN Guidelines Version 1.2026

4.Karyn A. Goodman, Mitchell C. Posner, and David H. Ilson, Cancer of the Esophagus, Cancer principles & practice of oncology, 12th edition, 2023 wolter kluwer, pp 439-486

5.Mohammad Muhsin Chisti, MD, FACP; Chief Editor: N Joseph Espat, MD, MS Esophageal Cancer Treatment Protocols, Updated: May 28, 2024, https://emedicine.medscape.com

6.Talar Telvizian, MD; Chief Editor: N Joseph Espat, MD, MS, FAC,Esophageal Cancer Treatment & Management, Updated: Sep 05, 2025, https://emedicine.medscape.com

 

 

Ultima actualizare: 21 12 2025 /Autori:Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin