Cancerul Prostatei (2017)

Cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer noncutanat la bărbați. Deși cancerul de prostată poate fi un cancer în creștere lentă, mii de oameni mor de boală în fiecare an. Aceasta este a doua cauză de deces prin cancer la barbati.

Variația marcată a incidentei cancerului de prostată în rândul populațiilor din diferite părți ale lumii sugerează implicarea factorilor genetici. Există și predispoziție familială. Factorii de mediu, în special dieta, sunt de asemenea importanți.

În prezent, majoritatea cancerelor de prostată sunt identificate la pacienții care sunt asimptomatici. Diagnosticul în astfel de cazuri se bazează pe anomalii al antigenului specific prostatic (PSA) sau la examinarea rectală digitala(DRE).

Screeningul pentru cancerul de prostată este un subiect controversat, în mare parte din cauza rezultatelor conflictuale din studiile prospective, randomizate. Educația cu privire la riscuri și beneficii este importantă pentru a ajuta oamenii să ia decizii informate cu privire la screening și, în cazul celor diagnosticați cu cancer de prostată, diferitele opțiuni de tratament.

Prostata se află sub vezica urinară și cuprinde uretra prostatică. Este înconjurata de o capsulă și este separata de rect, printr-un strat fascial denumit aponevroza Denonvilliers.

Artera vezicală inferioară, derivată din artera iliacă internă, furnizează sânge la baza vezicii urinare și a prostatei. Ramurile capsulare ale arterei vezicale inferioare ajută la identificarea plexului pelvin rezultat din rădăcinile nervoase S2-4 și T10-12. Legătura neurovasculară se află pe ambele părți ale prostatei pe rect. Este derivată din plexul pelvin și este importantă pentru funcția erectilă.

Cancerul de prostată se dezvoltă atunci când rata de diviziune celulară și de moarte celulară nu mai sunt egale, ducând la creșterea tumorala necontrolata. Dupa evenimentul inițial de transformare, mutații suplimentare la nivelul multor gene, incluzand genele pentru proteina p53 și retinoblastom, pot duce la progresia tumorii și la metastazare. Cele mai multe tipuri de cancer de prostată (95%) sunt adenocarcinoame.

Aproximativ 4% din cazurile de cancer de prostată au morfologie cu celule tranziționale și se crede că apar din mucoasa urotelială a uretrei prostatice. Cele câteva cazuri care au morfologie neuroendocrină se crede că apar din celulele stem neuroendocrine prezente în mod normal în prostată sau din diferențiere aberanta în timpul transformării celulelor.

Carcinoamele cu celule scuamoase constituie mai puțin de 1% din toate carcinoamele de prostată. În multe cazuri, carcinoamele de prostată cu diferențiere scuamoasă apar după radioterapie sau tratament hormonal.

Cancerul de prostata apare  în zona periferică in 70%, în zona centrală in 15-20%, iar în zona de tranziție in 10-15%. Majoritatea cancerelor de prostată sunt multifocale, cu implicarea sincronă a mai multor zone ale prostatei, care se pot datora tumorilor clonale și nonclonale.

Când aceste tipuri de cancer sunt invazive la nivel local, tumorile zonei de tranziție se extind la gâtul vezicii urinare, în timp ce tumorile zonei periferice se extind la canalele ejaculatorii și la veziculele seminale. Penetrarea prin capsula prostatică și de-a lungul spațiilor perineurale sau vasculare are loc relativ târziu.

Mecanismul metastazelor la distanta este slab înțeleasă. Cancerul disemineaza mai devreme la os, adesea fără limfadenopatie semnificativă. În prezent 2 teorii predominante au fost propuse pentru diseminare: teoria mecanică și teoria “semința și sol”.

Teoria mecanică atribuie metastazarea prin diseminarea directă prin spatiile limfatice și venoase în coloana lombară inferioară. Avocații teoriei “semința și sol” cred însă că trebuie să existe factori tisulari care să permită o creștere preferențială în anumite țesuturi, cum ar fi oasele. Plămânii, ficatul și metastazele suprarenale au fost, de asemenea, documentate. Factorii de creștere specifici tisulari și matricele extracelulare sunt exemple posibile.

Timpul de dublare în boala în stadiu incipient este variabil. În majoritatea cazurilor, timpul de dublare este mai mare de 4 ani. Doar un procent mic de cancere de prostată se dublează în mai puțin de 2 ani. Timpul de dublare tinde să se accelereze pe măsura creșterii tumorii și devine mai agresiva. Tumorile mai mari au de obicei un grad Gleason mai mare și un timp de dublare mai rapid.[sta_anchor id=”cap1″]

Istoricul natural al bolii localizate clinic variază, cu tumori de grad inferior având un curs mai indolent, iar unele leziuni de grad înalt progresând la boala metastatică cu o rapiditate relativă. Având în vedere progresia tipic lentă a bolii localizate, mai multe studii au examinat strategia de supraveghere activă în grupurile selectate de pacienți.

Cancerul de prostata reprezinta 32% din toate cancerele si determina 13% din toate decesele prin cancer.

La nivel internațional, incidența cancerului de prostată variază foarte mult, cele mai mari rate fiind în America de Nord, Australia și Europa de Nord și Centrală, iar cele mai scăzute rate fiind în sud-estul și sud-centrul Asiei și în nordul Africii.

În Statele Unite, cancerul de prostată este cel mai frecvent cancer noncutanat la bărbați. Se estimeaza ca unul din sase barbati albi si unul din cinci barbati afro-americani vor fi diagnosticati cu cancer de prostata in decursul vietii lor, cu probabilitatea de a creste odata cu varsta. Societatea Americană de Cancer estimează că 161.360 de cazuri noi de cancer de prostată vor fi diagnosticate în 2017. Cancerul de prostată este rar diagnosticat la bărbații cu vârsta sub 40 de ani și este ma puțin frecvent la bărbații cu vârsta sub 50 de ani.

Între 1989 și 1992, rata incidenței cancerului de prostată a crescut dramatic în Statele Unite, probabil din cauza unor diagnostice anterioare la bărbații asimptomatici, ca urmare a utilizării crescute a testelor PSA serice. În plus, incidența bolii limitata la organ la diagnostic a crescut datorită testelor PSA și examinării rectale digitale standard. Din 1992, ratele de incidență au scăzut semnificativ, scăzând de la aproape 250 la 100 000 de populație în 1992 la mai puțin de 150 la 100 000 de populație în 2011.

Rata prevalenței cancerului de prostată rămâne semnificativ mai mare la bărbații afro-americani decât la bărbații albi, în timp ce prevalența la bărbații hispanici este similară cu cea a bărbaților albi.

Prevalența la bărbații de origine asiatică este mai scăzută decât la albi. Deși rata mortalității continuă să scadă în rândul bărbaților albi și afro-americani, ratele de mortalitate la bărbații afro-americani rămân de două ori mai mari decât în orice alt grup rasial.

Barbatii hispanici și bărbații afro-americani prezintă o boală mai avansată.  Studiile au constatat că bărbații tineri afro-americani au niveluri de testosteron care sunt cu 15% mai mari decât la bărbații tineri albi. Mai mult, dovezile arată că 5-alfa reductaza poate fi mai activă la afro-americani decât la albi, ceea ce înseamnă că diferențele hormonale pot juca un rol. Cu toate acestea, contribuția independentă a rasei este dificil de izolat de efectele accesului la îngrijiri medicale, venit, educație și statusul de asigurare.

In Romania incidenta(ASR) estimata pentru cancerul prostatei in anul 2012 a fost de 24,2/100.000 populatie, reprezentand 10,5% din toate cancerele. Mortalitatea(ASR) estimata prin cancerul prostatei pentru anul 2012 a fost de 9,7/100.000 populatie, reprezentand 7 % din toate decesele prin cancer.

Barbatii afroamercani au cea mai mare incidenta a cancerului de prostata. In plus in SUA rata decesului prin cancer de prostata este de 2 ori mai mare la afroamericani comparativ cu barbatii albi. Riscul pe viata de a face cancer de proastata este 9,8% la barbatii negrii si 8% la barbatii albi. Incidenta cancerului de prostata este de 1,8 mai mare la barbatii negrii comparativ cu barbatii albi.

Variația marcată a incidentei cancerului de prostată în rândul populațiilor din diferite părți ale lumii sugerează implicarea factorilor genetici. De exemplu, riscul de apariție al cancerului de prostată este deosebit de ridicat în rândul populației cu origine in Africa sub-sahariană, în timp ce riscul tinde să fie scăzut în multe populații asiatice. Riscul crescut la asiaticii care au migrat în Statele Unite sugerează importanța factorilor de mediu, în special dieta. Există și o predispoziție familială.

Cancerul de prostată este găsit, de asemenea, în timpul autopsiilor efectuate la bărbați decedati din alte cauze. Rata acestui cancer latent sau constatat la autopsie este mult mai mare decât cea a cancerului clinic. De fapt, poate fi in jur de 80% la vârsta de 80 de ani. Interesant, prevalența formei latente sau de autopsie a bolii este similară la nivel mondial. Împreună cu studiile privind migrația, acest lucru sugerează că factorii de mediu joacă un rol de promovare semnificativ în dezvoltarea unui cancer clinic dintr-un precursor latent.

Varsta. Sansa de a face cancer de prostata creste rapid dupa 50 de ani. Mai mult de 60% din cancerele de prostata sunt diagnosticate la barbatii cu varsta de peste 65 ani.

Un tata sau frate cu cancer de prostata dubleaza riscul pacientului de a face cancer de prostata.  Riscul este mai mare pentru barbatii cu cateva rude apropiate afectate de cancer prostatic, in special daca rudele erau tinere cind au fost depistate cu cancer. Un individ care are doua rude de gradul I cu cancer de prostata, are o crestere de 9 ori mai mare in riscul pe viata de a face cancer prostatic.

Studiile efectuate la diferite populații au identificat câteva variante în regiunea 8q24 de pe cromozomul 8, care sunt asociate cu risc crescut de apariție a cancerului de prostată.  Modificări genice pe cromozomul 1, cromozomul 17 și cromozomul X au fost găsite la unii pacienți cu antecedente familiale de cancer de prostată. Gena HPC1 (cancerul de prostată ereditar 1) și gena PCAP (predispozant pentru cancerul prostatic) se află pe cromozomul 1, în timp ce gena cancerului uman de prostată se află pe cromozomul X.

Studiile genetice sugerează că o predispoziție familială puternică poate fi responsabilă pentru aproximativ 5-10% din cazurile de cancer de prostată. Barbatii cu antecedente familiale de cancer de prostata au un risc mai mare de a dezvolta cancer de prostata si de asemenea, este probabil sa apara cu 6-7 ani mai devreme. Mai multe rapoarte au sugerat un risc familial comun (moștenit sau de mediu) pentru cancerul de prostată și de sân. Mutațiile BRCA-2 cresc riscul pentru cancerul de prostată, care este mai agresiv și se dezvoltă la o vârstă mai mică.

Un studiu a constatat că mutațiile germline în gena HOXB13 pot fi un factor de risc pentru cancerul de prostată. HOXB13 este o genă a factorului de transcripție homebox care este importantă în dezvoltarea prostatei. Varianta G84E a acestei gene, desi este rară, este semnificativ mai frecventă la bărbații cu cancer de prostată familial cu debut precoce decât la cei cu cancer de prostată non-familial cu debut tardiv.

S-a constatat că bărbații cu sindrom Lynch au un risc crescut de două ori mai mare de cancer de prostată în comparație cu populația generală. Vârsta medie la diagnostic a fost de 65 de ani. Riscul cumulativ al cancerului de prostată la bărbații cu sindrom Lynch a fost de 6,3% la vârsta de 60 de ani și 30% la vârsta de 80 de ani, față de riscul populației de 2,6 % și 17,8% respectiv.

Dieta poate juca un rol in dezvoltarea cancerului de prostata. Studiile epidemiologice au sugerat o varietate de factori alimentari care pot fi asociați cu boala, în special a aportului de grăsimi și a obezității.

O dieta bogata in grasimi poate juca un rol in aparitia cancerului de prostata. Studiile au demonstrat factori de risc ai dietei diferiti pentru incidenta si pentru progresia cancerului de prostata. Rasa afro-americana, istoric familial pozitiv, consum scazut de rosii, consum crescut de acid alfa-linoleic se asociaza cu o incidenta crescuta de cancer de prostata. Greutatea, indexul de masa musculara, activitatea fizica scazuta, fumatul, consum scazut de suc de rosii, aport crescut crescut de calciu si acid alfa linoleic, rasa afro-americana si istoric familial pozitiv s-a asociat cu faze avansate de cancer de prostata.

Cauzele hormonale ale cancerului de prostată au fost, de asemenea, postulate. Ablatia androgenica cauzează o regresie a cancerului de prostată. În plus, ca dovadă indirectă a cauzelor hormonale, eunucii nu dezvoltă adenocarcinom prostatic.

Un studiu amplu care a comparat pacienții cu cancer de prostată cu martori  nu au constatat diferențe semnificative în nivelurile de testosteron, dihidrotestosteron, prolactină, hormon de stimulare a foliculului sau estronă. Cu toate acestea, nivelul ridicat de hormoni luteinizanți și raportul crescut testosteron/dihidrotestosteron au fost asociati cu un risc ușor crescut.

Modificările recunoscute încep cu proliferarea celulelor din glande, numite PIN (neoplazie intraepiteliala prostatica), adesea găsite adiacent zonelor de atrofie inflamatorie proliferativa. PIN este definită prin prezenta celulelelor epiteliale citologic atipice sau displazice din cadrul acinilor cu aspect arhitectural benign si este subdivizata in PIN cu grad scazut si PIN cu grad inalt. Numai PIN de grad înalt este considerat un precursor pentru unele carcinoame invazive. Pentru că PIN de grad inalt se dezvoltă în mod preferential în zona periferică a prostatei, din care provin cele mai multe tipuri de cancer, ea(PIN) precede dezvoltarea cancerului cu 10 ani sau mai mult si prostata cu zone extinse de PIN cu grad înalt tinde să aibă tumori multifocale. Prin pierderea ulterioară a stratului bazocelular înconjurător al glandelor prostatice si dezvoltarea morfologiei celulare anaplazice cu pleomorphism nuclear si nucleoli proeminenti, tumora invadează membrana bazala, se extinde la nivel local si începe să metastazeze. Nu toate leziunile progreseaza la cancer de prostată invaziv pe perioada duratei de viată a gazdei.

Focare mici de acini atipici care expun unele, dar nu toate caracteristicile diagnostice de adenocarcinom sunt denumite proliferari mici acinare atipice(ASAP), un predictor semnificativ al cancerului invaziv la biopsiile ulterioare ale prostatei.

Termenul PIN devine din ce în ce mai puțin utilizat în favoarea proliferării acinare mici atipice (ASAP), care este proliferarea de acini mici, de obicei, cu caracteristici care sugerează, dar nu sunt diagnostice de cancer. Există un continuum de la epiteliul prostatic normal până la carcinomul invaziv. Leziunile precursorilor pana la carcinom pot include neoplazia intraepitelială prostatică (PIN) și proliferarea acinară mică atipică (ASAP).

Studiile clinice au sugerat că PIN-ul precede un carcinom cu cel puțin 10 ani. Acest concept este mai puțin acceptat în era modernă. PIN-ul ca precursor al cancerului a fost înlocuit de proliferari acinare mici atipice( ASAP). Identificarea ASAP în probele de biopsie de prostată justifică în continuare căutarea unui carcinom invaziv concomitent, 30% avand cancer identificat pe specimenele de biopsie ulterioare. Repetarea biopsiilor este recomandată în astfel de cazuri în decurs de 1-2 luni.

Preventia
Desi cauzele cancerului de prostata nu sunt complet intelese, cercetatorii au gasit cativa factori care cresc riscul de aparitie al bolii. Unii factori de risc precum varsta, rasa si istoricul familial nu pot fi controlati, dar altii precum dieta saraca in acizi grasi saturati si carne rosie, dieta bogata in fructe si legume si cereale integrale poate reduce riscul pentru aparitia acestui tip de cancer la barbati.

Rolul dietei si exercitiilor fizice în prevenirea cancerului de prostata.  Este rezonabil să se recomande o dieta saraca in grasimi, exercitii fizice regulate si mentinerea unui BMI normal cu un efect modest în reducerea riscului de a dezvolta cancer de prostata. Mai multe dovezi sugerează că ar putea exista unele beneficii pentru astfel de modificari ale stilului de viata dupa ce diagnosticul de cancer de prostată este stabilit.
Finasteride, un inhibitor competitiv al 5α-reductază (5αRI) tip II, care blocheaza conversia testosteronului în dihidrotestosteron (DHT) în interiorul celulelor prostatice, este un medicament sigur si eficient, care reduce dimensiunea prostatei si ameliorează simptomatologia vezicala la barbatii cu hiperplazia benigna de prostata (BPH). Prin urmare, era logic de a testa ipoteza ca finasteride, sau un alt 5αRI, ar putea preveni cancerul de prostata. Finasteride a redus cu 25% riscul de detectare a cancerului de prostată prin biopsie. Toxicitatea a fost scăzuta, dar au fost mai multe cancere de grad inalt (scor Gleason ≥7) in grupul tratat cu finasteride.

Un studiu similar a fost efectuat cu dutasterida, o moleculă care blochează nu numai D1, ci și receptorii D2 din prostată. Cercetatorii au descoperit o reducere a riscului relativ de 22,8 % in dezvoltarea cancerului de prostata, dar studiul nu a respins pe deplin ingrijorarea ca la pacientii tratati ar apare cancere mai agresive.

Revizuirea FDA a fost de acord că, desi 5αRI au redus riscul cancerului de prostata, efectul a fost observat doar in cazurile de cancer cu grad scazut(scorul Gleason ≤ 6) si a existat o crestere mica dar semnificativa (0,5%) a riscului de cancer cu grad inalt(Gleason scor 8-10). FDA a concluzionat că compromisul pentru utilizarea 5αRI la bărbati sănătosi, asimptomatici ar fi aparitia unui cancer de grad înalt suplimentar pentru fiecare trei sau patru tipuri de cancer cu grad scazut (cu potential clinic incert) prevenite si nu a recomandat aprobarea acestui medicament pentru chemopreventia  cancerului de prostata.
Posibil din acest motiv, când conceptul de chemopreventie a cancerului de prostată prin 5-alfa reductaza a fost adus în fața FDA în 2010, FDA nu a aprobat medicamentele pentru această indicație.  La 9 iunie 2011, FDA a anunțat revizuirea informațiilor de prescriere pentru inhibitorii 5-alfa reductazei pentru a include un avertisment referitor la o incidență crescută a cancerului de prostată de grad înalt la bărbații care au luat dutasteridă sau finasteridă comparativ cu placebo.

Au fost dezvoltate modele care combină stadiul clinic (determinat de constatările DRE), scorul Gleason și nivelul PSA, în încercarea de a anticipa mai bine ce bărbați au cancer limitat la organ, spre deosebire de cei care pot avea extensie locală. În plus, aceste modele pot fi utilizate pentru a prezice timpul până la recidiva biochimica și timpul până la dezvoltarea bolii metastatice clinice la pacienții cu nivel PSA in creștere.

Tabelele Partin, actualizate de experții de la Johns Hopkins în ianuarie 2013, reprezintă o altă nomogramă pentru estimarea diseminarii și prognosticului cancerului de prostată. Tabelele actualizate arată că anumite categorii de bărbați care anterior nu erau considerați a avea un prognostic bun (de exemplu cei cu scor Gleason 8) de fapt, pot fi vindecati cu o intervenție chirurgicală. ( Tabelele Partin-http://urology.jhu.edu/prostate/partin)

Evaluarea riscului pentru cancerul de prostată (CAPRA) se calculează pornind de la nivelul PSA, scorul Gleason, procentul esantioanelor de biopsie pozitive pentru cancer, stadiul clinic al tumorii și vârsta pacientului la diagnosticare. Scorul CAPRA s-a dovedit a fi corect pentru prezicerea metastazelor, a mortalității specifice cancerului și a mortalității de toate cauzele. (https://urology.ucsf.edu/research/cancer/prostate-cancer-risk-assessment-and-the-ucsf-capra-score).

Din rezultatele studiului de prevenire a cancerului de prostată (Prostate Cancer Prevention Trial Risk Calculator [PCPT]), a fost creat un calculator de risc online.  Informațiile necesare includ vârsta, scorul PSA, etnia, istoricul familial, constatările DRE pozitive sau negative și rezultatele bioptice anterioare pozitive sau negative. După ce aceste valori sunt introduse, calculatorul prezice șansele pentru cancer de prostata, cancer de prostată de grad scazut și de grad înalt. Intenția este de a ajuta la luarea deciziilor privind tratamentul. (calculator de risc online – http://myprostatecancerrisk.com)

Nouazeci si cinci la suta (95%) din cazurile de cancer de prostata sunt adenocarcinoame. La aproximativ 4% dintre bărbații cu cancer de prostată, neoplasmul are o morfologie cu celule tranziționale și se crede că provine din mucoasa urotelială a uretrei prostatice.

În cazuri rare, tumora are o morfologie neuroendocrină; in astfel de cazuri se crede că neoplasmul a apărut din celulele stem neuroendocrine care sunt prezente în mod normal în prostată sau din diferențierea aberanta în timpul transformării celulelor.

Șaptezeci la sută(70%) din cancerele de prostată apar în zona periferică, 15-20% apar în zona centrală și 10-15% apar în zona de tranziție.

Deși schimbarea arhitecturii glandulare reprezentată de scorul Gleason este în prezent cel mai utilizat parametru histologic, aceasta nu este singura schimbare histologică care poate fi observată în cazurile de cancer de prostată. Într-adevăr, se pot observa schimbări notabile în morfologia celulară și nucleară, ploidia ADN, diferențierea neuroendocrină și vascularitatea și pot avea semnificație prognostică.

Există un continuum de la epiteliul prostatic normal până la carcinomul invaziv. Leziunile precursorilor pana la carcinom pot include neoplazia intraepitelială prostatică (PIN) și proliferarea acinară atipică (ASAP).

Arhitectura glandei rămâne normală, însă straturile epiteliale devin multistratificate și aglomerate. La nivel celular, nucleul devine mare, iar nucleoli sunt vizibili. Termenul PIN devine din ce în ce mai puțin utilizat în favoarea proliferării acinare atipice (ASAP), care este proliferarea de acini mici, de obicei, cu caracteristici care sugerează, dar nu sunt diagnostice de cancer.

Studiile clinice au sugerat că PIN-ul precede un carcinom cu cel puțin 10 ani. Acest concept este mai puțin acceptat în era modernă. PIN-ul ca precursor al cancerului a fost înlocuit de ASAP. Identificarea ASAP în probele de biopsie de prostată justifică în continuare căutarea unui carcinom invaziv concomitent, 30% avand cancer identificat pe specimenele de biopsie ulterioare. Repetarea biopsiilor este recomandată în astfel de cazuri în decurs de 1-2 luni.

Caracteristici adverse de laborator/patologice dupa prostatectomia radicala includ: margini pozitive, invazia veziculei seminale, extensia extracapsulară, ganglioni pelvini pozitivi sau PSA crescut.

1. Adenocarcinomul acinar reprezinta 95% din toate tumorile prostatei. El deriva din celulele acinare ale prostatei. Carcinoamele tind sa fie multifocale si prezinta un tipar glandular heterogen de crestere maligna. Adenocarcinomul de prostata este gradat histologic conform sistemului Gleason, acordându-se punctele de la 1 la 5 pentru 2 tipuri histologice predominante din cancerul de prostata. Cele 2 punctaje sunt adunate si determina scorul Gleason notat de 2 la 10.

Scorul Gleason:
– 2-6 reprezinta un adenocarcinom bine diferentiat,
– 7 un adenocarcinom moderat diferentiat,
– 8-10 un adenocarcinom slab diferentiat.
2. Adenocarcinom mucinos 1% are comportament agresiv, disemineaza frecvent la os si este rezistent la terapia hormonala.
3. Carcinomul endometrioid. Acesta varianta este mai agresiva decât adenocarcinomul simplu. Se asociaza cu metastaze si are un prognostic prost.
4. Carcinomul cu celule în inel cu pecete are un prognostic prost.
5. Comedocarcinomul aminteste adenocarcinomul slab diferentiat si are un prognostic prost.
6. Carcinomul adenochistic
7. Carcinomul cu celule scuamoase 0,5-1% este mult mai agresiv decât adenocarcinomul.  Markerii serici, fosfataza acida si PSA (antigenul specific de prostata) sunt normali.
8. Carcinomul primar cu celule tranzitionale ale prostatei. Nu raspunde la terapie hormonala, dar raspunde la chimioterapie
9. Sarcoamele 0,1% cu cele doua tipuri rabdomiosarcomul si leiomiosarcomul.
10. Limfom malign
11. Metastaze în prostata de la alte cancere sunt rare: leucemia acuta limfoblastica, extensia de la un cancer rectal sau vezical.

 Sistemul de clasificare Gleason este utilizat pentru a ajuta la determinarea prognosticului în cancerul de prostată. Se bazează pe evaluarea histologică a probelor de biopsie tumorală.

Gradul Gleason se bazează pe gradul în care epiteliul are o structură normală glandulară. Gradul progresează de la mai puțin malign la mai malign. Un grad Gleason 1 indică un model aproape normal, iar gradul 5 indică absența oricărui model glandular. Această schemă de trăsături caracteristice histologice depinde în mare măsură de calitățile și experiența patologului și este supusă unui anumit grad de variație individuală.

Modelul predominant și cel de-al doilea model cel mai des întâlnit, sunt clasificate de la 1 la 5. Suma acestor două clase este denumită scorul Gleason. Punctajul bazat pe cele două modele cele mai comune este o încercare de a influența heterogenitatea considerabilă în cazurile de cancer de prostată. În plus, s-a constatat că această metodă de notare este superioară pentru prezicerea rezultatelor bolii, comparativ cu utilizarea doar a claselor individuale.

Pentru adenocarcinoame, gradul de diferentiere are o semnificatie prognostica si anatomopatologii judeca specimenele de biopsie, utilizând sistemul de gradare Gleason, care evaluează detaliile arhitecturale ale glandelor maligne sub  microscop cu magnificare scazuta  spre medie. Cinci modele distincte de crestere de la bine diferentiat la slab diferentiat au fost initial descrise de Gleason folosind o scală de la 1 la 5. Tumorile cu  modelul(patern) 1 au fost considerate cele mai diferentiate, cu formare glandulara discreta, în timp ce modelul 5 de leziuni a fost cel mai nediferentiat cu celule dezorganizate, libere si  disparitia completă a arhitecturii glandulare.

Cancerul de prostata are tendinta de a fi heterogen, cu două sau trei modele(paternuri) ce pot sa apara într-o prostată. Deci, scorul final Gleason este suma gradelor paternului (model) primar (zona cea mai mare) si paternului secundar (model), variind de la 2 (1 + 1) la 10 (5 + 5).

În specimenele de biopsie, modele 1 si 2 aproape niciodată nu sunt recunoscute, asa incat cancerele Gleason 3 + 3 = 6 sunt cele mai incipente tumori bine diferentiate, raportate în prezent de anatomopatologi. În cazul în care sunt vazute trei modele Gleason într-o singură biopsie, abordarea acceptată este de a desemna cea mai mare zona ca paternul primar si gradul cel mai inalt ca patern secundar pentru a ajunge la scorul Gleason. Deci, o biopsie, cu o suprafată mare de patern 3, o suprafată mai mică de patern 4, si o suprafată si mai mica de patern 5 va fi desemnată ca Gleson 3 + 5 = 8.

In seriile de biopsii actuale, 25% – 50% din tumori sunt low grade(Gleason 3 + 3 = 6 sau mai putin), 40%- 70% sunt de grad intermediar (Gleason 3 + 4 sau 4 + 3 = 7) si 5%-10% sunt de grad inalt (Gleason 8 – 10).
Sistemul de gradare Gleason este, de asemenea, folosit pentru a aloca grading Gleason specimenelor dupa prostatectomie radicala( RP), cu unele modificări. Atunci când patologul inspectează toate zonele de cancer la nivelul prostatei, nu este neobisnuit să se identifice mai mult de două modele Gleason. Sistemul original a ignorat paternurile care au reprezentat < 5% din cancer, dar prezenta unei cantităti mici de tumora de grad înalt a fost ulterior dovedita a agrava prognosticul. Recomandarea actuală este de a raporta si un patern tertiar (adică 3 + 4 = 7, cu patern tertiar 5).

Evaluările scorurilor Gleason s-au schimbat considerabil în ultimii ani. S-a observat rareori scorul 2-5, în timp ce Gleason 7 este raportat mai des.

Semnificația scorului Gleason este după cum urmează:

Un scor Cleason 2-6 indică o tumoră de grad scăzut sau bine diferențiată

Un scor Gleason  7 indică o tumora de grad mediu sau moderat diferențiată

Un scor Gleason  8-10 indică o tumoare de grad înalt sau slab diferențiată

Numai glande individuale discret bine formate

Predomină glande bine formate cu componenta mai mica a glandelor/slab formate/fuzionate/cribriform

Predomina glande prost formate /fuzionate/cribriform cu o componenta mai mica a glandelor bine formate

Numai glande prost formate/fuzionate/cribriforme sau

Predomină glande bine formate si o componenta mai mica fara glande   sau

Predomina lipsa glandelor si o componenta mai mică de glande bine formate

Lipseste formarea glandelor (sau cu necroză), cu sau fără glande slab formate/fuzionate/cribriform

 Istoric

În prezent, majoritatea cancerelor de prostată sunt identificate la pacienții care sunt asimptomatici. Diagnosticul în astfel de cazuri se bazează pe anomaliile antigenului specific prostatic (PSA) sau pe constatările examenului digital rectal(tuseu rectal). În plus, cancerul de prostată poate fi o constatare patologică incidentală atunci când țesutul este îndepărtat în timpul rezecției transuretrale pentru a trata simptomele obstructive din hiperplazia benignă de prostată.

În epoca pre-PSA, pacienții cu cancer de prostată prezentau frecvent simptome care includeau acuze urinare sau retentie urinara, dureri lombare și hematurie. În prezent, cu screeningul PSA, cele mai multe tipuri de cancer de prostată sunt diagnosticate într-o etapă asimptomatică.  Atunci când apar simptome, pot fi cauzate și de alte boli in afara cancerului de prostată. De exemplu, polakiurie(urinarea frecventa), mictiune imperioasa și scăderea fluxului de urină sunt adesea secundare hiperplaziei benigne de prostată.

Cancerul avansat de prostată rezulta din orice combinație de diseminare locală limfatică, hematogenă sau contiguă. Evenimentele scheletale sunt deosebit de frecvente, deoarece cancerul de prostată are o predilecție puternică pentru metastazare la nivelul osului.

Manifestările cancerului de prostată metastatic și avansat pot include următoarele:

Simptomele uremice pot apărea din cauza obstrucției ureterale cauzate de creșterea locala prostatică sau de adenopatia retroperitoneală secundară metastazei ganglionare.

Examinarea fizică nu poate distinge în mod fiabil boala benigna de prostata de cancerul de prostata. În consecință, este necesară o biopsie pentru a stabili un diagnostic. Din păcate, se produc adesea rezultate false-negative, astfel încât biopsiile multiple ar putea fi necesare.

În cazul în care se suspectează cancer, determinarea dacă boala este localizată sau extinsa în afara capsulei este importantă pentru planificarea tratamentului. Disparitia santului lateral sau implicarea veziculei seminale indică adesea boala avansată la nivel local.

Constatările la pacienții cu boală avansată pot include următoarele:

Trebuie efectuată o examinare neurologică, incluzând determinarea tonusului sfincterului anal extern, pentru a ajuta la detectarea compresiunii posibile a măduvei spinării. Constatările, cum ar fi parestezii sau epuizarea, sunt totuși neobișnuite.

Majoritatea cancerelor incipiente nu determina niciun simptom, dar unele semne incipiente pot fi urinarea frecventa, in special noaptea, singe in urina, dificultate la inceperea urinarii sau inabilitatea de a urina si urinare slaba sau dureroasa. Ulterior apar semne de boala avansata: polakiurie cu nicturie, tenesme vezicale, jet urinar slab, hematurie terminala. Rar adenopatii inghinale cu edeme bilaterale ale membrelor, dureri osoase datorita metastazelor.

DRE este dependent de examinator, iar examinările în serie în timp sunt cele mai bune. Un nodul prostatic este suspect pentru malignitate și justifică evaluarea. În plus, constatările, cum ar fi asimetria, diferența în textura și consistenta scazuta, sunt indicii importante și ar trebui să fie luati în considerare împreună cu nivelul PSA. Modificarea consistentei prostatei în timp sugerează, de asemenea, necesitatea unei biopsii.

Chisturile sau litiaza nu pot fi diferențiate cu precizie de cancer numai pe baza constatărilor DRE. Prin urmare, se menține un indice ridicat de suspiciune pentru tulburările noncanceroase dacă rezultatele DRE sunt anormale.

În cazul detectării cancerului, descoperirile DRE formează baza stadiului clinic al tumorii primare (adică stadiul tumorii [T] în sistemul de stadializare  TNM). În practica actuală, majoritatea pacienților diagnosticați cu cancer de prostată au rezultate normale ale DRE, dar au rezultate anormale ale PSA.

Sindroame paraneoplazice:
1. Fibrinoliza sistemica
2. Anomalii neuromusculare

Markeri tumorali
1. PSA (antigenul specific de prostata) are valori normale < 4 ηg/ml.
Valori ale PSA > 10 ηg/ml sunt suspecte de cancer al prostatei. Dificultatea de interpretare apare la valori ale PSA între 4 si 10 ηg/ml ce pot apare în afectiuni benigne. Valorile serice ale PSA nu sunt modificate de tuseul rectal asa ca analiza PSA poate fi efectuata înainte si dupa tuseul rectal.

Aproximativ 25% din pacientii cu cancer al prostatei dovedit biopsic au niveluri normale ale PSA. La valori ale PSA între 4-10 ηg/ml daca se asociaza cu ultrasonografia transrectala si biopsia prostatica, se detecteaza cancerul prostatic la 20% din pacienti, iar la niveluri ale PSA mai mari de 10 ηg/ml la 60% din pacienti.

PSA poate fi utilizata în monitorizarea raspunsului terapeutic. Cresterea PSA poate precede recidiva. Dupa tratamentul chirurgical o scadere marcata a nivelului PSA confirma înlaturarea cancerului. Nivelul PSA se coreleaza cu volumul tumoral.

La niveluri ale PSA < 10 ηg/ml tumorile sunt limitate la capsula prostatica.
La valori ale PSA ≥ 50 ηg/ml apare invazia veziculelor seminale si limfadenopatia pelvina.

Valori ale PSA > de 100ηg/ml se asociaza cu boala diseminata.

2. Fosfataza acida este o glicoproteina care este crescuta în 60%-80% din pacientii cu boala diseminata (metastaze ganglionare sau viscerale).

10% din pacientii cu cancer prostatic metastatic au niveluri normale ale fosfatazei acide. Exista cresteri ale fosfatazei acide dupa tuseul rectal asa încât recoltarea ei se face înaintea tuseului rectal sau la 1-2 saptamâni dupa efectuarea acesteia.

Evaluarea DRE și PSA sunt cele două componente utilizate în screening-ul pentru cancerul de prostată. Ecografia transrectală (TRUS) a fost asociată cu o rată ridicată de rezultate fals pozitive, făcând-o inadecvată ca instrument de screening, deși are un rol stabilit în direcționarea biopsiilor prostatice.

Screening-ul pentru cancerul de prostată este un subiect controversat. Screening-ul oferă posibilitatea de a găsi forme de cancer intr-un stadiu mai curabil. Cu toate acestea, având în vedere istoria variabila a cancerului de prostată – unele cazuri progresând agresiv, dar multe fiind indolente și avand puțină amenințare de morbiditate sau mortalitate semnificativă – și absența unei metode reproductibile de identificare a pacienților la care boala va progresa rapid în absența tratamentului, screening-ul inevitabil duce la un anumit grad de supra-tratament.

Mulți medici au susținut că intervenția timpurie pentru cancerul de prostată nu oferă un avantaj măsurabil de supraviețuire. Trialul intervenție prostatica versus observatie (PIVOT) care a randomizat bărbații cu cancer de prostată localizat la o supraveghere vigilentă sau prostatectomie radicală, nu a găsit nici o diferență semnificativă nici in mortalitate generala si nici in mortalitatea prin cancerul de prostată între cele două grupuri dupa o urmarire de cel puțin 12 ani. Cu toate acestea, este necesară o monitorizare mai lungă pentru a trage concluzii definitive.

Examinarea digitală rectală (DRE) și măsurarea antigenului specific prostatei (PSA) sunt cele două

componente necesare pentru un program modern de screening.

Indicațiile pentru screening sunt controversate. Avocații screeningului consideră că depistarea precoce este crucială pentru găsirea unei boli limitate la organ și pentru reducerea probabilității mortalității. Atunci când simptomele se dezvoltă sau când rezultatele DRE devin pozitive, cele mai multe cazuri au avansat deja dincolo de boala limitata la organ. Cei care nu promovează screening-ul sunt îngrijorati că screening-ul va detecta cancere care nu sunt semnificative din punct de vedere biologic (adică la pacienții care vor muri cu cancer de prostată mai degrabă decât de la acesta) și supun pacienții riscurilor de intervenție inutilă.

Societatea Americana de Cancer (ACS) recomanda ca barbatii asimptomatici cu o speranta de viata de cel putin 10 ani sa ia o decizie informata impreuna cu furnizorul lui de sanatate dupa primirea informatiilor cu privire la incertitudinile, riscurile si beneficiile screening-ului evaluarii PSA. Vârsta recomandată la care bărbații ar trebui să primească aceste informații variază în funcție de riscul de cancer de prostată, după cum urmează:

-Vârsta de 50 ani pentru cei cu risc mediu de apariție a cancerului de prostată

-Vârsta de 45 ani pentru cei cu risc crescut, incluzand afro-americanii și bărbații cu o rudă de gradul întâi (tată, frate, fiu) diagnosticați cu cancer de prostată înainte de vârsta de 65 de ani.

-Vârsta de 40 ani pentru cei cu risc crescut (mai mult de o rudă de gradul întâi diagnosticată cu cancer de prostată la o vârstă fragedă).

Bărbații care decid să fie examinați ar trebui să fie testați cu un test PSA. Un DRE poate fi făcut, de asemenea, ca parte a screening-ului. Dacă screeningul nu detectează cancer, timpul dintre retestarile ulterioare depinde de rezultatele PSA, după cum urmează:

PSA < 2,5 ng/ml – Retestarea se poate face la fiecare 2 ani

PSA ≥ 2,5 ng/ml – Retestarea trebuie efectuată anual

NCCN notează importanța identificării cancerului de prostată agresiv, evitând în același timp detectarea bolii indolente. Pentru bărbații cu vârsta cuprinsă între 45 și 75 de ani, NCCN recomandă o discuție privind riscurile și beneficiile screening-ului, urmată de un PSA de bază și luarea în considerare a DRE, în special la bărbații cu un nivel PSA ridicat.

NCCN recomandă recomanda repetarea testelor la intervale in functie de constatările anterioare ale PSA și DRE:

PSA < 1 ng/mL, DRE normal (dacă este făcut) – 2-4 ani

PSA 1-3 ng/ml, DRE normal (dacă este făcută) – 1-2 ani

Pentru pacienții cu niveluri PSA de peste 3 ng/ml sau cu rezultate foarte suspecte la DRE, se recomandă repetarea PSA, DRE și tratarea bolilor benigne.

Considerațiile privind biopsia ghidata cu ultrasonografie transrectală (TRUS) ar trebui să țină cont de corelația dintre nivelul PSA și probabilitatea de a găsi cancer de prostată la biopsie, după cum urmează:

-la PSA ≤ 4 ng/ml – 15% probabilitate de cancer

-la PSA 4-10 ng/ml – 30-35% probabilitate de cancer

-la PSA > 10 ng/ml – > 67% probabilitate de cancer

Membrii panelului NCCN au fost împărțiți în ceea ce privește pragul PSA care ar determina biopsia prostatei: unii sustin pragul de 2,5 ng/ml, în timp ce altii, pe baza dovezilor și a reducerii riscului supradetectiei, sustin pragul de 3 ng/ml.

Pentru întreruperea screening-ului, s-a descris următoarele trei strategii de reducere a supradiagnosticului la populația în vârstă:

-intreruperea screening-ului la vârsta de 69 de ani

-se continua screening-ul până la vârsta de 74 de ani, dar crește pragul PSA pentru biopsie la bărbații cu vârsta cuprinsă între 70 și 74 de ani

-se opreste screening-ul la vârsta de 75 de ani pentru bărbații al căror PSA este < 3,0 ng/ml

În mai 2013, AUA a lansat noi ghiduri care sprijină utilizarea de rutină a testului PSA la bărbații sănătoși cu vârsta cuprinsă între 55 și 69 de ani, care prezintă un risc mediu pentru cancerul de prostată și asimptomatici. AUA recomandă ca bărbații să-și consulte medicul cu privire la riscuri și beneficii înainte de a fi supuși testării PSA.

AUA nu recomandă screeningul cu testarea PSA în următoarele grupuri:

-Bărbați cu vârsta  ≤ 40 de ani

-Bărbați cu vârste cuprinse între 40 și 54 de ani care prezintă un risc mediu

-Bărbați în vârstă ≥ 70 de ani

-Bărbați cu o speranță de viață < de 10 – 15 ani

Într-un studiu realizat în 2010, Tang și alții au concluzionat că în grupul de vârstă de 75-80 de ani, întreruperea screening-ului PSA poate fi sigură pentru bărbații afro-americani cu o măsurare inițială PSA mai mică de 6,0 ng/ml și la bărbații caucazieni cu o măsurare inițială a PSA mai mică de 3,0 ng/ml. Cercetatorii au descoperit ca, barbatii din aceste grupuri, este putin probabil sa dezvolte cancer de prostata cu risc ridicat sau sa moara de cancer de prostata.

Deși foarte puțini bărbați cu vârsta peste 75 de ani beneficiază de testarea PSA, un număr semnificativ din punct de vedere clinic pot dezvolta cancere agresive care prezintă risc semnificativ dacă nu sunt detectate înainte de a produce simptome. Din acest motiv, testarea poate fi luată în considerare la pacienți selectați, care sunt foarte sănătoși și au comorbiditate mică sau deloc, dar clinicienii pot considera creșterea pragului de biopsie la un nivel al  PSA  > 4 ng/ml.

În 2012 US Preventive Services Task Force (USPSTF) s-a pronuntat impotriva depistarii pe bază de PSA a cancerului de prostată. După examinarea studiilor de screening (inclusiv PLCO Cancer Screening Trial și ERSPC), USPSTF a concluzionat că screening-ul bazat pe PSA are ca rezultat o scădere mica sau deloc a mortalității specifice cancerului de prostată și că beneficiile unui astfel de screening nu depășesc potențiale capcane ale evaluării și tratamentului rezultat (de exemplu, disfuncția erectilă asociată intervenției chirurgicale și incontinența urinară).

În mod similar, în 2015, Societatea Europeană de Oncologie Medicală (ESMO) nu a recomandat screeningul PSA pentru cancerul de prostată, pe motiv că reduce mortalitatea cancerului de prostată pe seama supradiagnosticului și supratratamentuluii. ESMO nu recomanda, de asemenea, nici testarea cancerului de prostată la bărbații asimptomați cu vârsta peste 70 de ani .

Atunci când testul PSA a fost dezvoltat pentru prima dată, limita superioară a valorii normale pentru PSA a fost considerată a fi de 4 ng/ml. Cu toate acestea, studiile ulterioare au arătat că nici un nivel PSA nu garantează absența cancerului de prostată. Pe masura ce nivelul PSA crește, la fel creste și riscul acestei boli. Când PSA este de 1 ng/ml, cancerul poate fi detectat la aproximativ  8% dintre bărbați dacă se efectuează o biopsie. La un nivel PSA de 4-10 ng/ml, probabilitatea de a găsi cancer de prostată este de aproximativ 25%; la un nivel de peste 10 ng / ml, probabilitatea este mult mai mare.

Deși cancerul poate fi prezent chiar și atunci când nivelul PSA este < de 1 ng/ml, experții nu recomandă o biopsie decât dacă PSA este mai mare. Unii utilizează 2,5 ng/ml ca limită, în timp ce altii așteaptă până când aceasta este ≥ 3 ng/ml.

Studiul european randomizat de screening pentru cancerul de prostată (ERSPC) a aplicat o valoare  cutoff al PSA  ≥ 3 ng/ml ca indicație pentru biopsia sextantă laterală. Pentru bărbații cu o valoare inițială PSA < 3 ng/ml, riscul de apariție a cancerului de prostată agresiv și a decesului s-a dovedit a crește semnificativ cu valorile PSA în intervalul 2-2,9 ng/ml, deși riscul global de deces legat de cancerul de prostată agresiv rămâne limitat.

Viteza cresterii PSA este un concept important. Pentru a calcula viteza cresterii, ar trebui să se utilizeze cel puțin 3 măsurători consecutive, pe o perioadă de cel puțin 18-24 luni. Se sugereaza că viteza PSA trebuie luată în considerare în contextul nivelului PSA. Următoarele cresteri PSA sunt suspecte pentru cancer:

-o crestere PSA de 0,35 ng/ml/an, când PSA este < 2,5 ng/ml

-o crestere PSA de 0,75 ng/ml/an, când PSA este de 4-10 ng/mL

Cu toate acestea, un studiu al lui Vickers și alții din 2011 a pus sub semnul întrebării conceptul de viteză a cresterii PSA.  Cercetatorii au concluzionat ca viteza PSA a adaugat putin la precizia predictiva a nivelului PSA ridicat sau DRE pozitiv si ar creste in mod substantial numarul de barbati la care se recomanda biopsie.  Aceasta controversa nu a fost rezolvata.

Măsurarea PSA legat și liber poate ajuta la diferențierea nivelurilor ușor crescute de PSA datorate cancerului, de nivelurile ridicate datorită hiperplaziei benigne de prostată. PSA liber este calculat ca procent din PSA total; Cu cât procentul de PSA liber este mai mic, cu atât este mai mare probabilitatea de apariție a cancerului. De exemplu, cancerul se găsește la biopsie de prostată la doar 8% dintre bărbați, cu PSA liber > 25%, dar la mai mult de jumătate dintre cei cu PSA liber < 10%.

Procentul de PSA liber este, în general, utilizat ca un factor suplimentar în realizarea unei recomandări informate pentru sau împotriva biopsiei la pacienții cu un nivel PSA de 4-10 ng/ml. De obicei, un PSA liber peste 25% este considerat normal. Unii experți recomandă biopsie când PSA liber este mai mic de 18%; alții recomandă biopsia la o valoare a PSA liber de 12%.

Procentul de PSA liber este cel mai util la bărbații cu glande foarte mari și la pacienții la care un rezultat al biopsiei a fost deja negativ. La bărbații sănătoși cu un nivel PSA de 4-10 ng/ml, mulți experți recomandă biopsie fără testul suplimentar de PSA liber. O practică obișnuită este oferirea unei perioade de timp pentru antibiotice și medicamente antiinflamatorii și apoi repetarea testului pentru a vedea dacă acest tratament scade nivelul PSA. Cu toate acestea, nici un studiu bine realizat nu a stabilit valoarea acestei abordări.

Biopsia prin ac a prostatei este indicată pentru diagnosticarea tisulara la pacienții care prezintă valori crescute ale PSA sau anomalii la DRE. Ecografia transrectală (TRUS) este utilizată pentru a ghida biopsia, deși RMN este studiată ca o alternativă. TRUS permite, de asemenea, măsurarea volumului prostatei. Zonele hipoecogene la TRUS sunt în mod obișnuit asociate cu cancere, însă această constatare nu este suficient de specifică pentru diagnosticare.

S-a raportat că RMN multiparametric (MP-RMN) poate ajuta bărbații să evite biopsia TRUS inutilă și să îmbunătățească precizia diagnosticului.  Într-un studiu la 576 de bărbați cu cancer de prostată suspectat, MP-RMN a avut o sensibilitate mai mare decât biopsia TRUS pentru detectarea cancerelor semnificative clinic (93% vs 48%), dar specificitate mai scăzută (41% față de 96%). Dacă biopsia de urmărire a fost efectuată numai la bărbații cu scoruri suspecte MP-RMN, atunci 27% ar evita biopsia primară potentiala.

Numărul de probe de biopsie care trebuiesc luate este dezbătut. Standardul anterior a constat din 6 probe prelevate într-un model sextant. În biopsiile cu model extins se preleveaza 10 sau 12 probe. Protocoale de biopsie cu 18 prelevari sunt de asemenea utilizate, în special pentru glandele mai mari.

În plus, eșantioanele pot fi prelevate din noduli palpabili sau din zone suspecte ultrasonografic. TRUS Doppler color este utilizat pentru a ajuta la identificarea zonelor suspecte.

La pacienții cu un nivel PSA ridicat persistent, în fața rezultatelor negative ale biopsiei, literatura de specialitate susține repetarea biopsiei o dată sau de două ori. Repetarea biopsiilor poate include, de asemenea, prelevari din zona de tranziție, ceea ce nu este de obicei cazul biopsiilor inițiale.

Biopsiile transrectale ghidate de ultrasonografia cu contrast crescut au avut o rată de detecție globală pozitivă de 30,9%, comparativ cu 6,9% pentru biopsii non-orientate cu 12 esantioane.

Numărul de mostre de țesut obținut este o sabie cu două tăișuri. Mai multe probe cresc sansa de a gasi cancer, dar cresc si sansele de a gasi o boala care nu pune viata in pericol.

Pacienții trebuie să primească antibiotice profilactice cu cel puțin 20 de minute înainte de biopsie de prostată, pentru a reduce riscul de infecție. Cu toate acestea, nu s-a dovedit că mai mult de 1 sau 2 doze de antibiotice oferă avantaje față de utilizarea pe termen lung după biopsie. Infecțiile serioase cu organisme rezistente sunt în creștere.

Confortul pacienților este mult îmbunătățit prin injectarea unui anestezic local în nervii de lângă veziculele seminale, sub îndrumare ultrasonografică. O clismă este de obicei administrată înainte de biopsie.

1. a) Biopsia prin ac ghidat ultrasonografic se indica la pacientii cu nivel al PSA > 4 ηg/ml si/sau tuseu rectal anormal. Se face cel mai bine ghidat prin ultrasonografie transrectala. Clasic se efectuau 6 biopsii, 3 de fiecare parte a glandei de la vârf, mijloc si baza. Recent se insista ca biopsiile mai multe, directionate lateral din zona periferica a glandei creste rata detectei cancerului cu 14-20%. Daca biopsia este negativa nu este exclusa prezenta cancerului deoarece la 13%-31% din pacientii cu biopsie initial negativa, la biopsia ulterioara va fi depistat cancerul. Prin urmare acesti pacienti vor fi evaluati în continuare la 6-12 luni cu PSA si tuseu rectal.

Diagnosticul de cancer se stabileste la 24% din cazuri anual când indicatia este nivelul PSA > 4 ηg/ml si la 45% din cazuri când indicatia este PSA > 10 ηg/ml, tuseu rectal anormal si leziune hipoecogena la ultrasonografie.

b). Biopsie prin TURP (rezectia prostatei transuretrala) pentru adenom de prostata depisteaza în 5-10% cancer de prostata.

Caracteristici adverse de laborator/patologice dupa prostatctomie totala includ: margini pozitive, invazia veziculei seminale, extensia extracapsulară, ganglioni pelvini pozitivi sau PSA detectabil.

S-a observat că biopsiile prostatice pot avea complicații, inclusiv febră, durere, hematospermie, hematurie, culturi urinare pozitive și (rareori) sepsis. De asemenea, procesul de screening în sine poate conduce la efecte psihologice adverse la bărbații care au o biopsie de prostată, dar nu au identificat cancer de prostată.

Aceste riscuri se înmulțesc deoarece un procent semnificativ din bărbați vor avea mai mult de o biopsie înainte de detectarea cancerului sau dacă sunt considerați indemni de boală. Într-un studiu de cohortă a bărbaților asimptomatici care au fost supuși unei biopsii direcționate ecografic transrectal din cauza nivelurilor crescute de PSA, s-a descoperit că, deși biopsia prostatei a fost bine tolerată de majoritatea bărbaților, o minoritate a prezentat simptome semnificative – cel mai adesea durere, – care au fost asociate cu dezvoltarea unei atitudini negative față de biopsii repetate.

Prostatita acuta bacteriana si abcesul prostatic

Prostatita bacteriana

Hipertrofia Benigna Prostatica

Prostatita nonbacteriana

Tuberculoza sistemului genitourinar

• Imagistica este efectuata pentru detectarea si caracterizarea bolii cu scopul de a selecta sau a modifica tratamentul.
• Tehnicile imagistice pot evalua parametrii anatomici sau funcționali.

-Tehnici imagistice anatomice include radiografii simple, ultrasunete, CT și RMN.

-Tehnici de imagistica functionala include scanarea osului cu radionuclizi(scintigrafia osoasa), PET/CT,

și tehnici RMN avansate, cum ar fi spectroscopie și SPECT (emisie de fotoni singulari CT )(DWI).

• Utilitatea imagisticii pentru barbatii cu recidiva biochimica precoce dupa prostatectomie radicala(RP)

depinde de grupul de risc anterior operației, gradul Gleason patologic și stadiu, PSA si timpul de dublare al PSA (PSADT) după recurența. Grupurile cu risc mic si intermediar, cu PSA seric scăzut postoperator au un risc redus de scanare osoasa pozitiva sau scanare CT pozitiva.

• Frecvența imagisticii trebuie să se bazeze pe riscul individual, vârstă, PSADT, scorul Gleason si starea generala de sanatate.
• scintigrafiile convenționale sunt rareori pozitive la bărbați asimptomatici cu PSA <10 ng/ml. Riscul relativ pentru metastaze osoase sau deces creste pe masura ce scade PSADT. Imagistica osoasa trebuie efectuată mai frecvent atunci când PSADT ≤ 8 luni.

• Radiografia obișnuită poate fi utilizată pentru a evalua regiuni simptomatice la nivelul scheletului. Cu toate acestea, radiografia simpla conventionala cu raze X nu va detecta o leziune osoasă până ce aproape 50% din conținutul mineral al osului este pierdut sau castigat.
• CT sau RMN-ul pot fi mai utile pentru a evalua riscul de fracturi deoarece aceste modalități

permit o evaluare mai precisă a implicării corticale decât radiografiile simple, în cazul în care leziunile osteoblastice pot ascunde implicarea corticală.

• ultrasunografia foloseste undele de sunet de înaltă frecvență pentru a vizualiza regiuni mici de

corp.

-Imagistica cu ultrasunete standard oferă informații anatomice.

– fluxul vascular poate fi evaluat folosind tehnici de ultrasunete Doppler.

• ultrasunografia endorectala este folosita pentru a ghida biopsii ale prostatei.
• ultrasunografia endorectala poate fi luata în considerare pentru pacienții cu suspiciune de

recurență după prostatectomie radicala(RP).

• Utilizarea termenului de „scanare osoasă“ se referă la scanarea osoasa conventionala cu technetium- 99m-MDP în care technețiu este preluat de os și vizualizat cu o camera gamma cu ajutorul imaginilor plane sau imagistica 3-D cu emisie de fotoni singulari CT (SPECT).

-Sediile de preluare crescuta presupun turnover osos accelerat și poate indica boala metastatică.

-Boala metastatica osoasa poate fi diagnosticată pe baza modelului de activitate general sau împreună cu imagistica anatomica.

• Tehnologii mai noi care folosesc 18F-NaF ca trasor pentru o scanre PET/CT sau scanare imagistica osoasa hibrida pot fi folosite ca studiu de stadializare diagnostica. Testele par să aibă o sensibilitate mai mare decat scanare osoasă.
• scintigrafia osoasă este indicata în evaluarea inițială a pacienților cu risc crescut de metastaze osoase:

-Boala T1 si PSA ≥ 20, boala T2 si PSA ≥10, scorul Gleason ≥8 sau boala T3/T4

-Orice stadiu de boală cu simptome sugestive de metastaze osoase

• scintigrafie osoasă poate fi luata în considerare pentru evaluarea pacientilor post-prostatectomie

când PSA nu să scade la niveluri nedetectabile sau când există PSA nedetectabil dupa RP cu un PSA detectabil ulterior, care crește la 2 sau mai multe determinări ulterioare.

• scintigrafie osoasă poate fi luata în considerare pentru evaluarea pacienților cu creșterea PSA sau DRE pozitiv după RT în cazul în care pacientul este un candidat pentru terapie locală suplimentară sau terapie sistemică.
• scanările osoase sunt utile pentru a monitoriza cancerul de prostata metastatic pentru a determina

beneficiile clinice ale terapiei sistemice. Cu toate acestea, leziunile noi observate pe scanarea osoasa inițială post-tratament, în comparație cu scanarea de bază pre-tratament, poate sa nu indice progresia bolii.

• leziuni noi în situatia unui PSA care scade sau răspunsul țesutului moale și în lipsa de progresie a durerii la acel sediu poate indica un fenomen “flare” sau o reacție de vindecare osteoblastica. Din acest motiv, o scintigrafie osoasa de confirmare dupa 8-12 săptămâni este autorizata pentru a diferentia progresia adevărata, de reacția de exacerbare(flare). Leziuni noi suplimentare indica progresia bolii. Scanările stabile fac rezonabila continuarea tratamentului. Fenomenul  “ flare” la scanarea osoasa este comun, in special la începerea terapiei hormonale noi și poate fi observat la aproape jumătate dintre pacienții tratați cu agenți mai noi, Enzalutamide sau Abiraterone. Fenomen flare similar poate exista si cu alte modalitati imagistice, cum ar fi CT sau PET/CT.
• scanările osoase si imagistica tesuturilor moi (CT sau RMN) la barbatii cu cancer de prostata metastatic sau cancer de prostată progresiv non-metastatic pot fi obținute în mod regulat în timpul terapiei sistemice pentru a evalua beneficiu clinic.
• scanările osoase trebuie efectuate pentru simptome și la fiecare 6-12 luni pentru monitorizarea TDA. Necesitatea imagisticii țesuturilor moi rămâne neclară.

In CRPC, imagistica la interval de 8 până la 12 săptămâni pare rezonabila.

• CT oferă un nivel ridicat de detalii anatomice și poate detecta boala extracapsulara macroscopica, boala metastatica ganglionara și/sau boala metastatică viscerală.

 -In general CT nu este suficient pentru a evalua prostata.

• CT poate fi efectuată cu și fără contrast oral și intravenos și tehnica CT ar trebui să fie optimizată pentru a maximiza în timp utilitatea de diagnosticare in timp ce se minimizeaza doza de radiație.
• CT este utilizat pentru stadializarea inițială la pacienții selectați:

– boala  T3 sau T4

– Pacienții cu boala T1 sau T2 si nomograma care indica probabilitatea invaziei ganglionilor limfatici > 10% pot fi candidati pentru imagistica pelvina, dar nivelul de evidenta este scăzut.

• CT poate fi luat în considerare la pacienții care au suferit RP cand PSA nu reușește să scadă la

niveluri nedetectabile sau când un PSA nedetectabil devine detectabil și crește la 2 sau mai multe determinări ulterioare sau după RT pentru creșterea PSA sau DRE pozitiv în cazul în care pacientul este un candidat pentru terapia locală suplimentară sau terapie sistemică.        

• Punctele forte ale RMN sunt un contrast si o caracterizare ridicata a țesuturilor moi,

achiziția imaginii multiparametric, capacitatea de imagistica multiplanar și metode avansate de calcul pentru evaluarea functiei.

-RMN-ul poate fi realizat cu și fără administrarea intravenoasă de contrast.

-Rezoluția imagini RMN in pelvis poate fi augmentata utilizand o sonda endorectala.

• Tehnicile standard RMN pot fi luate în considerare pentru evaluarea inițială a pacienților cu risc crescut:

-boala T3 sau T4

-pacienții cu boala T1 sau T2 si nomograma care indica probabilitatea invaziei ganglionilor limfatici > 10%, pot fi candidati pentru imagistica pelvina, dar nivelul dovezilor este scăzut.

• RMN poate fi luat în considerare la pacienții care au suferit prostatectomie radicala(RP) cand PSA nu reușește să scadă la niveluri nedetectabile sau când un PSA nedetectabil devine detectabil si crește la 2 sau mai multe determinări, sau după RT pentru creșterea PSA sau DRE pozitiv în cazul în care pacientul este candidat pentru terapie locala suplimentara. Biopsia sub RMN-US poate imbunatati detectarea cancerelor de grad superior (Scor Gleason > 7).
• mpMRI poate fi utilizat pentru stratificarea mai buna a riscului la barbatii, la care se are in vedere

Supravegherea activa. În plus, mpMRI poate detecta cancere de prostata mari și slab diferențiate

(de exemplu, scor Gleason > 7) și extensia extracapsulara(stadializare T). mpMRI s-a dovedit a fi echivalent cu scanare CT pentru evaluarea ganglionilor limfatici pelvini.

• PET/CT total folosind ca trasori C-11 poate identifica sediile de boala metastatica la barbatii cu recidiva biochimica dupa eșecul tratamentului primar.

– Este nevoie de studii suplimentare pentru a determina cea mai bună utilizare a imagisticii coline- PET/CT la barbatii cu cancer de prostata.

• PET/CT oncologic este efectuată în mod tipic folosind 18F-fluorodeoxyglucose (FDG), un analog radioactiv al glucozei.

– În anumite situatii clinice, utilizarea FDG-PET/CT poate furniza informații utile, dar FDG-PET/CT nu  trebuie să fie utilizata în mod obișnuit deoarece datele pentru utilitatea FDG-PET/CT la pacientii cu cancer de prostata sunt limitate.

Studiile imagistice pot fi o parte importantă a stadializarii pre-tratament a cancerului de prostată, ajutând la diferențierea bolii localizate clinic (adică, stadiul T1 sau T2), care este în general accesibilă terapiei locale, de o boală mai avansată care poate necesita terapie multimodală. Sistemul de stadializare acceptat în prezent permite includerea acestor studii în evaluarea bolii, deși literatura medicală sugerează că nici un studiu unic nu poate fi utilizat pentru a detecta reproductibil boala limitata la organ.

Date chirurgicale retrospective  sugerează că pacienții cu boală în stadiu incipient (T2a sau T1), cei cu valori ale PSA < 10 și cei cu un scor Gleason de ≤ 6 prezintă risc scăzut pentru boala extinsa in afara organului.

Prezența nivelului  PSA > 10 ng/mL, histologia de grad înalt (scor Gleason ≥7) sau constatările fizice care sugerează boala T3 poate justifica unele studii de imagistică pentru stadializare.

Pentru stadializarea T, RMN-ul este mai precis decât scanarea CT. Din păcate, o rată semnificativă de inexactitate limitează valoarea acestor două teste. De exemplu, dacă testul sugerează boala extracapsulară, dar rata fals pozitivă este de aproximativ 30%,  mulți bărbați pot fi sfătuiți incorect să evite prostatectomia.

Scanarea RMN și CT au o precizie echivalentă pentru stadializarea N.  Nici nu se merită, cu excepția cazului în care riscul de metastaze ganglionare este de cel puțin 15% sau mai mare, care poate fi determinată din tabelele Partin.

Pentru stadializarea M, scintigrafia osului cu technețiu-99m (99m Tc) este de obicei utilizată. Acesta este rar indicata dacă PSA nu este mai mare de 10 sau 20 ng/ml, deoarece probabilitatea de a găsi metastaze este altfel foarte scăzută. Obținerea unei scanări de bază la nivelul oaselor pentru a ajuta la evaluarea testelor viitoare nu are sens.

Studii  în curs de desfășurare cu tomografia cu emisie de pozitroni cu 11C-colină (PET) poate conduce la utilizarea sa în viitor. Într-un studiu efectuat pe 31 de pacienți cu reluarea cancerului de prostată, un protocol PET/MR dual cu 11C-colină a detectat mai multe recurențe (12 pacienți), în special recidive mici locale, decât imagistica duală cu scanare PET și tomografie computerizată (PET/CT) (8 pacienți).

Pentru stadializarea bolii metastatice viscerale se recomanda: scintigrafie osoasa, radiografie osoasa, M.R.I, markeri tumorali (fosfataza acida, PSA). Scintigrafia osoasa se indica în caz de tumori slab diferentiate, dureri osoase persistente, valori ale PSA > 20 ηg/ml.

La pacienții supuși unei prostatectomii radicale, evaluarea patologică a extinderii extracapsulare a bolii și implicarea regională a ganglionilor este ușor disponibilă. Disecția ganglionara  de rutină nu este utilă decât dacă probabilitatea de a găsi boala este mai mare de 15%, care poate fi determinată din tabelele Partin.

O controversă nerezolvată este dacă îndepărtarea prostatei la pacienții cu metastaze in ganglionii limfatici oferă un beneficiu de supraviețuire față de terapia alternativă. Studiile necontrolate sunt dificil de interpretat și nu sunt disponibile studii randomizate. În plus, disecția standard gaglionara limitată va omite metastaze, în timp ce disecția mai extinsă are o rată mai mare de complicații.

O abordare a acestei situații constă în efectuarea selectivă a disecției ganglionare pelvine, limitand procedura  la bărbații cu risc crescut și efectuarea unei disecții mai extinse la acești bărbați. Ganglionii limfatici disecați sunt trimisi pentru secțiuni la ghiata; Dacă acestea nu prezintă metastaze, chirurgul trece la prostatectomie.

Efectuarea unei disecții a ganglionilor limfatici pelvini la bărbații programati pentru radioterapie poate fi justificată. Cu toate acestea, studiile au arătat un beneficiu pentru iradierea ganglionilor pelvini împreună cu prostata, astfel încât disecția ganglionilor limfatici este rareori făcută dacă nu este planificată o prostatectomie.

Investigatorii de la Universitatea Johns Hopkins au validat aceste date. Analiza lor privind nomograma Hamburg pentru pacienții tratați chirurgical a arătat un risc similar scăzut pentru anumite grupuri de pacienți. Mai important, analiza acestora a dus la stratificarea pacienților în risc scăzut, intermediar și ridicat pentru implicarea ganglionara. Aceste categorii corespund numărului de eșantioane biopsice care sunt pozitive cu cel putin boala Gleason 4 + 3, după cum urmează: [sta_anchor id=”cap3″]

-Risc foarte scăzut (2,5% șansă) de afectare ganglionara – Nu există dovezi de boala Gleason 4 + 3 sau mai mare

-Risc intermediar (sansa de 20%) de afectare ganglionara – Pacienții cu 1-3 specimene de biopsie pozitive pentru boala Gleason 4 + 3 sau mai mare

-Risc crescut (44,4%) pentru afectare ganglionara – Pacienți cu 4-6 specimene pozitive pentru boala Gleason 4 + 3 sau mai mare

Deși nomograma din Hamburg și validarea clinică efectuată de grupul Hopkins evidențiază cohortele pacienților care pot beneficia de explorarea chirurgicală a bolii ganglionare regionale, nu se referă la importanța acestei constatări în raport cu rezultatul pacientului. Se poate concluziona în mod rezonabil că riscul de boală ganglionara regională este foarte scăzut la pacienții cu un scor Gleason de 6 sau mai puțin. Acest rezultat nu este diferit de informațiile rezumate în tabelele Partin.

Disectia ganglionara este necesara? Pentru stadializare? Sau pentru vindecare? Limfadenectomie pelvina standard este curent efectuata si justificata in cazurile cu PSA >20 ng/ml, scor Gleason ≥ 7 si stadiu clinic T2, T3. O controversa considerabila ramane tratamentul adecvat al pacientilor cu ganglioni limfatici pozitivi.

Starea generală a sănătătii si comorbiditătile trebuie să fie evaluate. Pacienţii care nu sunt adecvati pentru tratamentul cu scop curativ, în virtutea unei stari de sănătate proasta,  în mod normal, nu necesită investigatii de stadializare.
Boala localizată trebuie sa fie clasificata cu risc scazut foarte scazut, risc scazut, intermediar, ridicat si foarte ridicat, ca un ghid pentru prognosticul si terapia ulterioara.

Grup de risc	T		Gleason		PSA
Risc foarte scazut:	T1c	si	Gs ≤ 6	si	PSA       ≤ 10ng/ml
Risc scazut:	T1–T2a	si	Gs ≤ 6	si	PSA       ≤ 10ng/ml
Risc intermediar:	T2b-T2c	sau	Gs= 7	sau	PSA    10-20 ng/ml
Risc crescut:	T3a	sau	Gs 8-10	sau	PSA       > 20 ng/ml
Risc foarte crescut:	T3b-T4	sau	Gs 10 sau  > 4 esantioane Gs 8-10		PSA        orice

Stadiul clinic T  trebuie să fie evaluat prin  DRE. RMN-ul ofera o stadializare mai precisa a T si poate informa tehnica chirurgicala, atât în ceea ce priveste menajarea  nervilor si excizia largă a zonelor de extensie extra-prostatică potentiala.

În categoria cu risc scăzut, procentul de invazie a fragmentelor biopsiate, lungimea invaziei fragmentelor, densitatea PSA si un raport mai mic f/t PSA sunt asociate cu un risc crescut de suprastadializare.

Pacientii cu boală cu risc intermediar sau risc ridicat ar trebui să aibă stadializarea ganglionilor limfatici, folosind tomografie computerizata (CT), RMN, tomografie cu emisie de pozitroni (PET/CT) sau disectie ganglionară pelvină.

Pacientii cu boală cu risc intermediar sau ridicat ar trebui să fie stadializati pentru metastaze viscerale utilizând scanarea prin scintigrafia osoasa cu technetiu, scanare CT toraco-abdominala sau RMN a intregului corp sau coline PET/CT .

Stadializarea N este indicata la barbatii care sunt luati în considerare pentru tratament curativ. Prezenta metastazelor ganglionare multiple si voluminoase este de obicei o contraindicatie la un tratament curativ, în timp ce pacientii cu diseminare ganglionara limfatica limitata sunt considerati candidati fie pentru prostatectomie radicala (RP), cu disectie extinsa a ganglionilor limfatici fie la radioterapie externa.

Inlocuirea stadializării chirurgicale cu stadializarea imagistica prin urmare, ar fi valoroasa. Chiar daca imagistica prin scanare CT sau RMN-ul a imbunatatit stadializarea, aceste tehnici inca identifica in cel mai bun caz 50% dintre pacientii cu metastaze ganglionare limfatice.

Pacientii cu PSA < 20, stadiul < T 2b si scorul Gleason < 7 au un risc scăzut (<10%) pentru metastaze ganglionare limfatice si ar putea fi ferite de o stadializare chirurgicală. De asemenea, pacientii cu un scor Gleason 4 ar putea fi priviti ca un grup cu risc scăzut.
Atat CT cat si RMN au o sensibilitate scăzută si similară pentru detectarea metastazelor ganglionilor limfatici de aproximativ 40%. Cu toate acestea, ganglionii limfatici implicati în mod grosolan (diametru > 2 cm), sunt diagnosticati cu sensibilitate ridicată.
Pacientii cu boală recidivantă după prostatectomire radicala ar trebui să fie luati în considerare pentru stadializarea pelvina inainte de radioterapia de salvare (SRT). In aceasta situatie este adecvata numai evaluarea imagistica.

Clasificarea TNM(AJCC,Cancer Staging Manual, Seventh Edition 2010)
Tumora primara (T)
Tx- tumora nu poate fi evaluata
T0- nu exista semne de tumora
T1-tumora clinic inaparenta, nu se palpeaza, nu se vizalizeaza imagistic
T1a- tumora gasita incidental, implica < 5%  din specimenul patologic
T1b – tumora gasita incidental, reprezinta > 5% din specimenul patologic.
T1c – tumora detectata prin biopsie (dupa screeningul cu PSA crescut, dar nepalpabila sau vizibila imagistic)
T2  – Leziune palpabila, limitata la organ
T2a – palpabila sau depistata la ultrasonografie transrectala, implica ≤ 1/2 din lob, într-un singur lob

T2b-tumora > ½ dintr-un lob, dar nu afecteaza ambii lobi
T2c – palpabila sau depistata la ultrasonografie transrectala în ambii lobi
T3 -Tumor se extinde prin capsula prostatica(a depasit organul)
T3a – extensia extracapsulara(unilateral sau bilateral)
T3b – invazia veziculelor seminale
T4 – tumora este fixata sau invadeaza structurile adiacente, altele in fara veziculelor seminale, invazia vezicii, sfincterului extern, muschilor ridicatori anali, invazia peretilor pelvini

pT2  – Leziune limitata la organ
pT2a – unilateral, implica ≤ 1/2 din lob, într-un singur lob

pT2b- unilateral, implica > ½ dintr-un lob, dar nu afecteaza ambii lobi
pT2c – boala în ambii lobi
pT3 -Tumora se extinde prin capsula prostatica(extensie extraprostatica)
pT3a – extensia extracapsulara sau invazia microscopica a gatului vezical*
pT3b – invazia veziculelor seminale
pT4 – invazia vezicii, rectului

*margine chirurgicala pozitiva trebuie indicata prin R1(boala microscopica reziduala)

Ganglionii (N)
Nx – ganglionii limfatici nu pot fi evaluati
N0 – ganglionii limfatici nu sunt invadati
N1 – metastaze în ganglionii limfatici pelvini
Metastaze (M)
Mx – metastazele la distanta nu pot fi evaluate
M0 – nu exista metastaze la distanta

M1-metastaze la distanta
M1a – invazia ganglionilor limfatici non regionali
M1b – invazie osoasa
M1c – alte sedii metastatice cu sau fara invazie osoasa

Această clasificare se aplică pentru adenocarcinoame și carcinoamele scuamoase, dar nu pentru sarcom sau carcinom cu celule tranziționale. Adjectivele utilizate pentru a descrie variante ale  adenocarcinomului prostatei includ, celula in inelul cu pecete, ductal, adenoscuamos și carcinom neuroendocrin cu celule mici.

Adenocarcinomul de prostata este gradat histologic conform sistemului Gleason(datorita heterogenitatii morfologice marcate a cancerului de prostata), acordându-se puncte de la 1 la 5 pentru 2 tipuri histologice predominante din cancerul de prostata. Cele 2 punctaje sunt adunate si determina scorul Gleason notat de 2 la 10. Daca exista un singur focar cu patern Gleason 3 atunci scorul Gleason raportat va fi 3+3=6.

Gleason x – scorul Gleason nu poate fi evaluat
Gleason ≤ 6-bine diferentiat(usoara anaplazie)
Gleason 7 – moderat diferentiat(anaplazie moderata)
Gleason 8-10- slab diferentiat/nediferentiat(anaplazie marcata)

Numai glande individuale discret bine formate

Predomină glande bine formate cu componenta mai mica a glandelor/slab formate/fuzionate/cribriform

Predomina glande prost formate /fuzionate/ cribriform cu o componenta mai mica a glandelor bine formate

• Numai glande prost formate /fuzionate/ cribriforme sau
• Predomină glande bine formate si o componenta mai mica fara glande

  sau

• Predomina lipsa glandelor si o componenta mai mică de glande bine formate

Lipseste formarea glandelor (sau cu necroză), cu sau fără glande slab formate / fuzionate / cribriform

Stadiu	T	N	M	PSA	Gleason
Std. I	T1a-c T2a T1-2a	N0 N0 N0	M0 M0 M0	< 10 < 10 X	≤ 6 ≤ 6 X
Std.II A	T1a-c T1a-c T2a T2b T2b	N0 N0 N0 N0 N0	M0 M0 M0 M0 M0	< 20 ≥10- < 20 < 20 < 20 X	7 ≤ 6 ≤ 7 ≤ 7 X
Std.II B	T2c T1-2 T1-2	N0 N0 N0	M0 M0 M0	orice ≥  20 orice	orice orice ≥8
Std.III	T3a-b	N0	M0	orice	orice
Std.IV	T4 orice T orice T	N0 N1 orice N	M0 M0 M 1	orice orice orice	orice orice orice

Aceasta clasificare se aplica adenocarcinoamelor si carcinoamelor scuamoase dar nu sarcoamelor sau carcinoamelor cu celule tranzitionale.

Clasificarea Whitmore-Jewett împarte cancerul de prostată în 4 stadii, A-D, după cum urmează:

stadiul A – tumora este prezentă, dar nu poate fi detectată clinic

stadiul B – Tumora poate fi simțită la examenul fizic, dar nu a diseminat în afara capsulei prostatice

stadiul C – Tumoarea s-a extins prin capsula

stadiul D – Tumora a diseminat în alte organe

Clasificarea Whitmore-Jewett nu mai este utilizată pe scară largă, deoarece cancerul de prostată nu progresează neapărat într-o manieră secvențială. Cu toate acestea, s-a considerat că stratificarea suplimentară a stadiului D de către Crawford și Blumenstein a îmbunătățit clasificarea și înțelegerea unui subgrup de pacienți care au cancer de prostată insensibil la hormoni. Stadializarea este după cum urmează:

stadiul D1 – Implicarea ganglionilor limfatici pelvieni

stadiul D1.5 – Creșterea nivelului PSA după eșecul terapiei locale (adică, recidiva biochimica)

stadiul D2 – Boala metastatică a oaselor și a altor organe

stadiul D2.5 – Creșterea nivelului PSA după ce a atins nivelul cel mai de jos[sta_anchor id=”cap4″]

stadiul D3 – Cancer de prostată rezistent la castrare

stadiul D3.5 – Sensibil la hormoni

stadiul D4 – Insensibil la hormoni

• Estimarea speranței de viață este esențială pentru a a lua o decizie informata în depistarea precoce si tratamentul cancerului de prostata.
• Estimarea speranței de viață este posibilă pentru grupuri de oameni, dar constitue o provocare pentru o anumita persoana.
• Speranța de viață poate fi estimată prin utilizarea tabelelor Social Security Administration (Estimare Speranta de viata- www.ssa.gov/OACT/STATS) sau tabelele de viata ale WHO in functie de tara(Estimare Speranta de viata-http://apps.who.int)

Risc foarte scăzut de recidiva(T1c si  scor Gleason ≤ 6 /grad Gleason grup 1 si  PSA < 10 ng/ml)

Barbatii cu toate caracteristicile următoare tumorale sunt clasificate în grupul cu risc foarte scăzut: stadiul clinic T1c, biopsie scorul Gleason ≤ 6/grup 1 grad Gleason, PSA <10 ng/ml, prezenta bolii în mai putin de 3 fragmente de biopsie, ≤ 50% invazie de cancer de prostata in orice fragment si densitatea PSA < 0,15 ng/ml/g.

-Având în vedere posibilele efecte secundare ale tratamentului definitiv, bărbatii din acest grup, care au o sperantă de viată estimată < 10 de ani ar trebui să fie supusi observatiei (monitorizare  la fiecare 6 luni). Observarea presupune monitorizarea evoluției bolii, cu speranța terapiei paliative in cazul dezvoltarii simptomelor sau o modificare a examenului clinic sau PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente. Spre deosebire de supravegherea activă, programele de observare nu implica biopsii. Supravegherea activă presupune monitorizarea în mod activ in cursul bolii cu speranța de a interveni cu terapia curativă în cazul în care cancerul progreseaza.

-Barbatii cu risc foarte scăzut si speranta de viată de la 10 la 20 ani ar trebui să se supună supravegherii active.

-Pentru pacientii care întrunesc criteriile de risc foarte scăzut, dar care au o sperantă de viată ≥  20 de ani exista mai multe optiuni viabile: supravegherea activă, Radioterapie externa sau brahiterapie sau prostatectomia radicală.

Risc de recidiva scazut(T1- T2a si PSA < 10 ng/ml si scor Gleason < 6/grad Gleason grup 1) Este considerat cancer de prostata incipient. In cazul asocierii mai multor factori de risc se comuta la grupul de risc crescut.

-Observatia este recomandata pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc scazut si
speranta de viată < 10 ani.

 -În cazul în care speranta de viată a pacientului este ≥ 10 ani sau mai mult, optiunile de tratament initial includ: 1) supravegherea activă; 2) RT externa sau brahiterapie; sau 3), prostatectomia radicală cu sau fără PLND dacă probabilitatea prezisa de afectare a ganglionilor limfatici pelvine este ≥ 2%. TDA ca tratament primar pentru cancerul de prostata localizat nu îmbunătăteste supravietuirea si nu este recomandata.

Tratamentul consta fie în prostatectomie radicala retropubiana plus disectia ganglionara pelvina daca probabilitatea invaziei ganglionare este ≥ 2%, fie radioterapie externa sau brahiterapie. Sansele de vindecare sunt egale prin ambele modalitati. Pacientii cu comorbiditati, în vârsta, cu tumori slab diferentiate trebuie tratati cu radioterapie.

25-30% din pacientii cu stadiu T1b au metastaze ganglionare pelvine iar rezultatele tratamentului local sunt slabe.
-Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica(ADT).
-La pacientii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara sau PSA crescut dupa prostatectomie radicala se recomanda radioterapie postoperatorie sau observatie.

-Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica ± EBRT.

Risc intermediar( T2b, T2c, sau scor Gleason 3+4= 7/grad Gleason grup 2, sau scor Gleason 4+3=7( grad Gleason grup 3) sau PSA 10-20ng/ml)
Este considerat cancer de prostata local avansat.
Pacientii cu factori multiplii adversi(sunt prezenti 2 sau 3 factori) pot fi comutati la grupul de risc ridicat.
-Optiunile pentru pacientii cu speranta de viată < 10 ani includ: 1) observatie; 2) RT externa, cu sau fara ADT (4 luni până la 6 luni), cu sau fără brahiterapie; si 3) brahiterapie ca monoterapie pentru pacienti selectati cu boala cu volum redus. Observarea presupune monitorizarea evoluției bolii cu speranța de a oferi terapie paliativă in cazul aparitiei simptomelor sau modificarii examenului clinic sau PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente.
-Optiunile de tratament initial la pacientii cu o speranta de viata  ≥10 ani includ: 1) prostatectomie radicală cu PLND în cazul în care probabilitatea prezisa de metastaze ganglionare limfatice este ≥ 2%; 2) RT externa  cu sau fără  ADT timp de  4 luni- 6 luni, cu sau fără brahiterapie; si 3) brahiterapie ca monoterapie pentru pacienti selectati cu volum mic de boala.

*Supravegherea activă nu este recomandată pentru pacienti cu speranta de viată  > 10 ani (categoria 1), cu risc intermediar nefavorabil ( grad Gleason grup 4 (scor Gleason 4+3=7).

*Pacientii cu cancer de prostata cu risc intermediar favorabil (Gleason predominant gradul 3 [adică, scorul Gleason 3 + 4 = 7/grad Gleason grup 2] și procentul de esantioane de biopsie positive < 50 procente și nu mai mult de un factor de risc intermediar pot fi luati în considerare pentru supravegherea activă

-La pacientii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara sau PSA crescut dupa prostatectomie radicala se recomanda radioterapie postoperatorie sau observatie.

-Daca se constata metastaze ganglionare pelvine se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica ± EBRT.

Pacientii cu factori multipli adversi pot fi comutati la categoria de risc foarte ridicat.
a). Radioterapie externa plus terapie de privare hormonala neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta pe o perioada de 2-3 ani si deblocarea endoscopica a colului vezical. TDA singura este insuficientă. În special, pacienții cu volum redus, tumora de grad inalt autorizeaza radioterapia locala agresiva combinata cu 2 sau 3 ani de TDA neoadjuvanta /concurenta /adjuvanta.

sau

b). Radioterapie externa plus brahiterapie ± terapie de privare hormonala neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta pe o perioada de 2-3 si deblocarea endoscopica a colului vezical. Sau

c). Radioterapie externa plus  Docetaxel dupa terminarea RT externe(in timpul TDA ) la pacienti selectati adecvati pentru chimioterapie plus terapie de privare hormonala  neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta pe o perioada de 2-3 ani sau

d). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina(pacienti selectati, tineri sanatosi fara tumora fixata).
-La pacientii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara sau PSA crescut  si fara metastaze ganglionare pelvine dupa prostatectomie radicala se recomanda radioterapie postoperatorie sau observatie.

-Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica ± EBRT.

a).Radioterapie externa plus terapie de privare hormonala neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta pe o perioada de 2-3 ani si deblocarea endoscopica a colului vezical.

 sau,

b). Radioterapie externa plus brahiterapie plus/minus terapie de privare hormonala neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta pe o perioada de 2-3 ani si deblocarea endoscopica a colului vezical.

 sau,

1. Radioterapie externa plus terapie de privare hormonala plus Docetaxel la 3 saptamani 6 cicluri dupa terminarea radioterapiei

sau

d). Prostatectomie radicala plus disectia ganglionara pelvina(pacienti selectati tineri, sanatosi fara tumora fixata).
-La pacientii cu invazia veziculelor seminale, margini pozitive, extensie extracapsulara sau PSA crescut  si fara metastaze ganglionare pelvine dupa prostatectomie radicala se recomanda radioterapie postoperatorie sau observatie.

-Daca se constata metastaze ganglionare se recomanda fie observatie fie terapie de deprivare androgenica ± EBRT.

sau

e). Terapie de deprivare androgenica la pacienti neeligibili pentru terapie definitiva.

Boala metastatica ganglionara (N1)
sau
a). Se indica radioterapie externa plus terapie de privare hormonala neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta pe o perioada de 2-3 ani si deblocarea endoscopica a colului vezical

sau

b). Terapie de privare androgenica(TDA)

Boala metastatica  viscerala (M1)
Se recomanda blocada androgenica combinata (asocierea de agonisti LHRH cu flutamida).

-PSA la 6-12 luni timp de 5 ani apoi anual( la 3 luni pentru pacientii cu risc crescut)

-DRE anual, dar poate fi omis daca PSA este nedetectabil

Atunci cand cancerul de prostata a reaparut dupa prostatectomie radicala, s-a constatat ca 45% dintre pacienți au prezentat recurență în primii 2 ani, 77% în primii 5 ani și 96% până la 10 ani.

-examen clinic plus PSA la 3-6 luni

-scintigrafie osoasa la 6-12 luni la cei cu scaderea TD al PSA si in caz de simptome osoase

Ambele presupun monitorizarea la fiecare șase luni, dar supraveghere activă poate implica biopsii de prostata de supraveghere. Dovada de progresie va solicita conversia la un tratament potențial curativ la pacienții in supraveghere activă, în timp ce in cazul observatiei monitorizarea continua până când simptomele se dezvolta sau sunt eminente (de exemplu, PSA > 100 ng / ml), moment in care vor incepe terapie paliativa(TDA paliativă).

• Observarea presupune monitorizarea evoluției bolii cu speranța de a oferi terapie paliativă pentru aparitia simptomelor sau modificarea examenului clinic sau a nivelurilor PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente(de exemplu, PSA > 100 ng/ml). Observarea este de preferat pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc scăzut cu speranta de viață <10 ani.
• Supravegherea activă presupune monitorizare la fiecare șase luni si implica biopsii de prostata de supraveghere. Dovada de progresie va solicita conversia la un tratament potențial curativ la pacienții in supraveghere activă.

Supravegherea activă este preferată pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc foarte scăzut

și speranța de viață ≤ 20 ani. Supravegherea activă presupune monitorizarea în mod activ in cursul bolii cu speranța de a interveni cu intentie curativa daca cancerul progreseaza.

Progresia cancerului poate apare în cazul în care:

-Cancer cu  Gleason gradul 4 sau 5 se gaseste la repetarea biopsiei de prostata.

-Cancerul de prostată este găsit într-un număr mai mare de biopsii de prostata sau ocupă o mai mare proprotie din biopsia de prostata.

• Pacienții cu cancer de prostata localizat clinic, care sunt candidati pentru tratament definitiv și aleg supraveghere activă ar trebui să aibă un follow-up regulat. Follow-up ar trebui să fie mai riguros la bărbații mai tineri decât la bărbații mai în vârstă. Folow-up include:

-PSA la fiecare 6 luni cu excepția cazului in care este indicat clinic altfel.

-DRE la fiecare 12 luni cu excepția cazului în care este indicat clinic altfel

-biopsie cu ac a prostatei trebuie repetată în decurs de 6 luni de la diagnostic, dacă biopsia inițială a avut  < 10 esantioane sau evaluare discordanta(de exemplu, tumora palpabilă contralaterala sediului de biopsie pozitivă)

– O repetare a biopsiei de prostata ar trebui considerata anual pentru a evalua progresia bolii, deoarece cinetica PSA nu poate fi la fel de fiabila ca parametri de monitorizare pentru a determina progresia bolii.

–biopsii repetate de prostata nu sunt indicate atunci când speranța de viață este <  10 ani sau atunci când pacientii sunt sub observație.

– timpul de dublare al PSA(PSADT) pare nesigur pentru identificarea bolii progresive care rămâne curabila.

Majoritatea pacienților care au suferit prostatectomie radicala sunt vindecati de cancerul de prostată. Cu toate acestea, unii barbati vor suferi recidiva patolgica sau biochimica. Selectarea bărbaților adecvati pentru radioterapia adjuvanta sau de salvare este dificila.

Recomandarile dupa prostatectomie radicala sunt:

– Observatia la pacientii fara factori patologici adversi( nu exista margini pozitive chirurgicale, invazia veziculelor seminale și/sau extensie extracapsulară)

– EBRT adjuvanta la pacientii cu factori patologici adversi( care includ margini pozitive chirurgicale, invazia veziculelor seminale și/sau extensie extracapsulară)

Marginile pozitive chirurgicale sunt deosebit de nefavorabile dacă sunt difuze (> de 10 mm invazie marginala sau ≥ 3 sedii de pozitivitate) sau asociate cu niveluri serice persistente de PSA.

Volumele țintă definite includ patul prostatei.

Valoarea iradierii întregului pelvis este neclara datorita lipsei de beneficiu în supraviețuire fără progresia bolii în două studii clinice.

Iradierea întregului pelvis poate fi adecvată pentru pacienții selectați.

In cazul în care ganglionii limfatici sunt găsiti în timpul sau după prostatectomia radicala se recomanda:

– TDA este o opțiune de categoria 1.

– O altă opțiune este observația, care este o recomandare de categoria 2A pentru pacienții cu risc foarte scăzut sau cu risc redus de recidiva, dar categoria 2B pentru pacientii cu risc intermediar, mare sau foarte mare. Date retrospective arată că observație inițială poate fi în siguranță la unii barbati cu boala N1 dupa prostatectomia radicală, deoarece 28% dintr-o cohorta de 369 de pacienti au ramas liberi de recurenta biochimica la 10 ani.

– O a treia opțiune este adăugarea de EBRT pelvina la ADT (categoria 2B).

După un tratament curativ al cancerului de prostata clinic localizat, recurenta biochimica este de obicei prima dovada fie de recidiva locala, fie de progresie metastatică. Recurenta biochimica prin PSA crescut la barbatii cu tratament in scop curativ este observata la 30% -40% dintre pacienti. Dupa prostatectomie radicala, recurenta biochimica este definita ca a crestere a nivelului PSA  > 0,2 ng/ml, iar dupa radioterapie, recurenta biochimica este definita ca o crestere a PSA >2 ng/ml fata de valoarea cea mai scazuta(nadir) a PSA post radioterapie.

Barbatii care sufera recidiva biochimica dupa prostatectomia radicala se pot aloca in în 3 grupe: 1) cei al căror PSA nu reușește să scadă la nivel nedetectabil după prostatectomia radicală (boală persistentă); 2) cei care ating un PSA nedetectabil dupa prostatectomia radicala cu un nivel PSA ulterior detectabil, care crește la 2 sau mai multe determinări de laborator ulterioare (boala recurenta); sau 3) cazuri ocazionale, cu nivelul PSA mic dar persistent atribuit metabolismului scazut al PSA sau tesutului benign rezidual. Consensul nu a definit un nivel  prag al PSA sub care PSA este cu adevărat „nedetectabil.“

Grupul 3 nu necesită o evaluare în continuare până ce PSA nu creste. Deoarece cresterea PSA singura nu duce neapărat la recidiva clinica, evaluarea pentru grupul 1 și 2 trebuie să includă o evaluare pentru metastaze la distanta.

Testele specifice de stadializare depind de istoricul clinic, dar de obicei includ o combinație a timpului de dublare al PSA(DT PSA), TRUS biopsie, scanare osoasa, RMN de prostata. CT/RMN abdominal/pelvin și C-11 colină PET pot fi utile.

Scintigrafii osoase sunt adecvate atunci când pacienții dezvoltă simptome sau când creșterea nivelului PSA este rapida. Într-un studiu, probabilitatea unei scintigrafii osoase pozitive pentru un pacient care nu este pe TDA, dupa prostatectomia radicala a fost mai mică de 5% cu excepția cazului in care PSA a crescut la 40- 45 ng/ml. O TRUS biopsie poate fi de ajutor cand imagistica sugereaza recurenta locala.

Pacientul poate fi observat sau supus RT externe de salvare primară cu sau fără ADT, daca nu sunt suspectate metastaze la distanta în timpul recidivei biochimice. Doza de RT externa  este cuprinsă între 64 – 72 Gy si poate fi crescuta pentru recurenta macroscopica dovedita prin biopsie.Volumul tintă include patul prostatei si poate include întregul pelvis la pacienti selectati. Tratamentul este cel mai eficient atunci când nivelul PSA preterapeutic este < 0,5 ng / ml.

In mod paradoxal, EBRT de salvare s-a dovedit a fi mai benefica când Td al PSA a fost < 6 luni.

Un agonist LHRH ar trebui să fie utilizat. Doi ani în loc de 6 luni de TDA pot fi considerati, în plus față de radioterapie pentru barbatii cu PSA persistent dupa prostatectomie radical(RP) sau pentru nivel de PSA care depaseseste 1,0 ng/ml la momentul inițierii terapiei de salvare.

Pentru 2 ani de TDA  dovezi de  nivel 1 sustin bicalutamida 150 mg pe zi, dar un agonist LHRH ar putea fi considerat ca o alternativă.

TDA singura devine tratamentul de salvare când este dovedit sau exista suspiciune mare de metastaze la distanță. Radioterapia singura nu este recomandată dar poate fi administrata la locul metastazelor sau simptomelor în plus față de TDA, în cazuri specifice, cum ar fi afectarea oselor purtatoare de greutate.

2.Recurenta post Radioterapie

Definitia recidivei biologice dupa radioterapie(Phoenix)  cu sau fara HT estei definita ca: 1) cresterea PSA cu 2 ng/ml sau mai mult fata de nadirl(valoarea cea mai scazuta a PSA) si 2) o recurentă ar trebui să fie luata în considerare atunci când o crestere PSA a fost confirmata după radioterapie chiar dacă cresterea mai mare decat „nadir” nu este încă de 2 ng /ml, în special pentru candidatii la terapia locala de salvare, care sunt tineri si sănătosi. O crestere rapida a PSA poate autoriza evaluarea(biopsia de prostate), in special la tineri sau barbatii sanatosi

In continuare este indicat un workup suplimentar la pacientii care sunt candidati pentru terapia locală. Acesti pacienti îi includ pe cei cu stadiul clinic T1-2, speranta de viată > 10 ani si PSA <10 ng / ml.
Workup-ul include de obicei calcularea timpului de dublare al PSA, scintigrafia osoasă si RMN de prostata; teste suplimentare, cum ar fi CT/RMN abdomino/pelvin, TRUS biopsie si / sau C-11 colină PET pot fi considerate.

Recidiva dupa radioterapie locala este mai sensibila la terapie de salvare atunci când nivelul PSA la momentul tratamentului este mic (< 5 ng/ml). Biopsia trebuie să să fie încurajata in momentul recidivei biochimice post radioterapie în cazul în care stadializarea nu descopera boala metastatică.

-Optiuni pentru terapie de salvare primara pentru cei cu biopsie pozitivă, dar suspiciune scăzută de metastaze includ observarea sau prostatectomia radicală cu PLND în cazuri selectate. Alte optiuni pentru interventii localizate includ crioterapia, HIFU si brahiterapia.

-Biopsie TRUS negativa după recurenta biochimica post iradiere pune incertitudini clinice. Observarea, TDA și înscrierea in studii clinice sunt opțiuni viabile.

-Pacienții cu dovezi radiografice de metastaze la distanță sau pacienți care nu sunt candidati pentru terapia locală initiala ar trebui să fie tratați cu Observatie sau TDA.

Termenul de „hormonal-naiv“ este folosit pentru a defini pacienții care nu sunt pe TDA in momentul progresiei. Panelul NCCN foloseste termenul si când pacienții au avut TDA neoadjuvantă, concomitenta sau adjuvanta ca parte a terapiei de radiație cu condiția ca funcția testiculara sa-si fi revenit la normal.

Optiunile pentru pacientii hormonal naivi cu boala progresiva depinde de prezenta metastazelor la distantă.

  -orhiectomie sau

  -TDA cu agonist LHRH ± antiandrogen sau

  -TDA cu antagonist LHRH sau

  -observatie până când simptomele se dezvolta sau sunt iminente.

-orhiectomie;

-agonist LHRH ± anti-androgen timp de cel putin 7 zile pentru a preveni fenomenul de exacerbare(flare); sau

– antagonist LHRH; sau

– blocada androgenica combinata; sau

-TDA continuă si docetaxel upfront(75 mg/m2 ) cu sau fara prednison pentru 6 cicluri. Docetaxelul nu trebuie să li se ofere bărbatilor cu cancer de prostata progresiv M0 hormonal-naivi pentru ca studiile nu au aratat vreun beneficiu. Barbatii cu volum redus de boala metastatica pot primi un tratament precoce cu docetaxel combinat cu TDA; cu toate acestea ei au mai putin beneficiu decât bărbatii cu volum mai mare de boala metastatica. In situatia unei recidive biochimice dupa terapia locala mai intai trebuie determinat daca pacientul este sau nu un candidat pentru terapie locala de salvare.

Bărbații care optează pentru TDA ar trebui să analizeze abordarea intermitentă.

Momentul inițierii TDA trebuie individualizat în funcție de velocitatea PSA, anxietatea pacientului și efectele secundare potențiale.

Pacienții cu timp de dublare a PSA mai scurt sau viteza de crestere mare a PSA și speranța de viață lungă ar trebui să fie încurajati să ia în considerare TDA incipienta.

Barbatii cu timp de dublare a PSA prelungit, care sunt mai in varsta sunt candidati excelenti pentru observare.

Pacientii cu boala metastatica ar trebui sa fie interogati cu privire la efectele adverse legate de ADT.

TDA intermitenta ar trebui să fie utilizata pentru cei cu M0 sau M1  care prezinta reactii adverse semnificative ale TDA. Unii barbati care nu au nicio morbiditate legata de TDA pot considera incerta TDA intermitenta.

TDA intermitenta necesită o monitorizare atentă a PSA si a nivelului de testosteron mai ales în afara perioadelor de tratament si pacientii pot fi comutati la tratament continuu daca semnele de boală progreseaza.

Blocada androgenica combinata adauga la costurile crescute si efectele secundare si lipsesc dovezile ca blocada androgenica combinata este mai eficace decât ADT.

1. CRPC(cancerul de prostata rezistent la castrare) fara semne de metastaza (M0)

Pacientii a caror boala progreseaza la CRPC in timpul TDA primare ar trebui să faca o evaluare de laborator pentru a asigura un nivel de castrare al testosteronului (< 50 ng/dl sau < 1,7 nmol/l). Testele imagistice pot fi indicate pentru a monitoriza semnele de metastaze la distanță. Factorii care afectează

frecventa imagisticii includ riscul individual, varsta, starea generala de sanatate  a pacientului, velocitatea PSA si gradul Gleason. Singurul semn al prezentei bolii progresive este cresterea persistenta a nivelului PSA in timpul TDA.

Optiunile terapeutice include:
Studiu clinic este alegerea preferată pentru pacientii cu CRPC ce nu prezintă semne de metastaze la distanta (M0).

Observatia este o altă optiune în special dacă timpul de dublare a PSA este ≥10 luni, deoarece acesti pacienti vor avea un istoric de boala relativ indolent.

Terapia hormonala secundara este o optiune in principal pentru pacientii cu timp de dublare al PSA mai scurt(<10 luni), deoarece receptorul androgenic poate rămâne activ. Pacientii a căror boala progreseaza pe blocada androgenica combinata ar trebui să li se intrerupa terapia anti-androgenica pentru a exclude un raspuns la „retragerea anti-androgenica”. Terapia hormonala secundara poate fi un anti-androgen pentru pacientii care au primit initial castrare medicală sau chirurgicală, retragerea antiandrogenica, ketoconazol (inhibitor al enzimei suprarenale) cu sau fără hidrocortizon, corticosteroizi, dietilstilbestrol (DES) sau alti estrogeni. Cu toate acestea, nici una dintre aceste strategii nu a demonstrat ca ar prelungi supravietuirea în studiile clinice randomizate la barbatii care nu au primit inca chimioterapie pe bază de docetaxel.

Carcinomul de prostata cu celule mici
Carcinomul de prostata cu celule mici ar trebui sa fie luat în considerare la pacientii care nu mai răspund la TDA si au teste pozitive pentru metastaze. Pacientii cu scorul Gleason initial 9- 10/grad Gleason grup 5 sunt in mod special la risc crescut. Aceste tumori rare sunt asociate cu un nivel scazut al PSA in ciuda incarcaturiii metastatice mari si bolii viscerale. Biopsia leziunilor accesibile ar trebui să fie luata în considerare pentru a identifica pacientii cu caracteristici histomorfologice cu celule mici.  Aceste cazuri pot fi tratate prin chimioterapie citotoxică (de exemplu, cisplatină/etoposid, carboplatina/etoposid, docetaxel/carboplatină). Participarea la un studiu clinic este o alta optiune.

Comportamentul carcinomului cu celule mici de prostată este similar cu cel al carcinomului cu celule mici pulmonar. Carcinomul cu celule mici al prostatei diferă de cancerul de prostata neuroendocrin; acesta din urmă poate fi mai frecvent si nu modifica tratamentul.

2. CRPC(cancer de prostata rezistent la castrare) metastazat (M1)

Toti pacientii cu cancer de prostata hormonal rezistent(CRPC) metastatic ar trebui sa mentina niveluri de castrare ale testosteronului seric (<50 ng/dl sau <1,7nmol/l) si sa primeasca cel mai bun tratament de sustinere.
1. Metastazele osoase
Acidul zoledronic 4 mg  la fiecare 3- 4 săptămâni sau Denosumab 120 mg la fiecare 4 săptămâni sunt recomandate pentru barbatii cu CRPC si metastaze osoase pentru a preveni sau întârzia evenimentele scheletale asociate bolii (SRE)[categoria 1 de recomandare]. Evenimentele scheletale asociate bolii(SRE) includ fracturi patologice, compresia măduva spinării, necesitatea operatiei sau a RT externe  pe os. Durata optimă a tratamentului cu acid zoledronic sau denosumab la bărbati cu CRPC si metastaze osoase rămâne neclara. Se recomanda igienă orală, evaluarea dentară de bază pentru persoanele cu risc ridicat si evitarea chirurgiei dentare invazive în timpul tratamentului pentru a reduce riscul osteonecrozei maxilare(ONM). În cazul în care chirurgia dentară invazivă este necesară, terapia trebuie amânată până ce stomatologul confirmă faptul că pacientul este vindecat, pentru a reduce riscul de ONM (osteonecroza a maxilarelor).

Suplimentarea cu calciu si vitamina D sunt recomandate pentru prevenirea hipocalcemiei la pacientii care au primit fie denosumab sau acid zoledronic.

Monitorizarea clearance-ul creatininei este necesară pentru a ghida dozarea acidului zoledronic. Acidul zoledronic ar trebui să fie redus la bărbatii cu insuficientă renală (clearance-ul estimat al creatininei 30-60 ml/min) si intrerupt pentru clearance-ul creatininei < 30 ml/min. Denosumab poate fi administrat la bărbatii cu insuficientă renală sau chiar cu hemodializă; cu toate acestea, riscul de hipocalcemie severă si hipofosfatemie este mai mare, iar doza, programul și siguranța denosumabului nu au fost încă definite. Hipocalcemia trebuie corectată înainte de a începe denosumab si este necesară monitorizarea calciului seric.

Cercetarea clinică continuă privind prevenirea sau întârzierea diseminarii bolii la nivel osos.  Un studiu de faza 3, randomizat la 1432 pacienți cu CRPC non-metastatic cu risc ridicat de invazie osoasă a arătat că denosumab a întârziat aparitia metastazelor osoase cu 4 luni, comparativ cu placebo. Supraviețuirea generala nu a fost imbunatatita, iar FDA nu a aprobat această indicație pentru denosumab.

Radiu-223 este o optiune de categoria 1 pentru a trata metastazele osoase simptomatice fără metastaze viscerale. Evaluarea hematologică ar trebui să fie realizată înainte de inițierea tratamentului și ulterior, înainte de fiecare doză.

Radiu-223 nu trebuie administrat în asociere cu chimioterapie (cum ar fi docetaxel) in afara unui studiu clinic. Radiu-223 poate fi utilizat in asociere cu denosumab sau acid zoledronic.

Utilizarea radioterapiei sistemice fie cu 89Sr(stontiu) sau 153Sm(samariu) poate fi benefica ocazional la pacientii cu metastaze multiple, dureroase, scheletice care nu răspund la chimioterapie paliativa sau analgezice sistemice si care nu sunt candidati pentru RT externa localizata.

Riscul de supresie a măduvei osoase, care ar putea influența capacitatea de a oferi chimioterapie sistemică suplimentară, trebuie luată în considerare înainte de inițierea acestui tratament.

 2. Boala metastatica asimptomatică sau minim simptomatica

Sipuleucel-Tse recomanda(categorie 1) la pacientii cu CRPC metastatic, care sunt asimptomatici sau minim simptomatici si au status de performanta bun (ECOG 0-1), speranta de viată > 6 luni si nu au metastaze hepatice.  Sipuleucel-T nu a fost studiat la pacientii cu metastaze viscerale.

3. Boala metastatica fara metastaze viscerale

Enzalutamide si abiraterone cu prednisonsunt 2 noi terapii de primă linie pentru pacientii cu CRPC metastatic asimptomatici care nu au primit chimioterapie(chimioterapic-naivi).

Abiraterone 1000 mg/zi trebuie administrat pe cale orală cu prednison 5 mg de două ori pe zi. Abiraterone nu ar trebui să fie luat cu alimente pentru a abroga semnele excesului de mineralocorticoizi, care poate rezulta din tratament. Aceste semne includ hipertensiune, hipokaliemie si edem periferic. Electroliti serici si tensiunea arterială trebuie monitorizată cu atentie în timpul terapiei.

Un studiu de fază 3 la bărbați fara terapie anterioara cu docetaxel a arătat că Enzalutamide160 mg pe zi a condus la o îmbunătățire semnificativă în PFS și supraviețuirea globală. Utilizarea Enzalutamidei în această situatie este de categoria 1. Efectele secundare ale Enzalutamidei care necesită monitorizare pe termen lung includ oboseala, diaree, flash-uri, dureri de cap și convulsii (raportate la 0,9% dintre bărbați pe Enzalutamide).

Pacientii care au primit enzalutamide nu au restrictii pentru produsele alimentare si prednisonul concomitent este permis dar nu este necesar.
Docetaxel cu prednison este pilonul traditional de tratament pentru boala metastatica simptomatica (categoria 1). Docetaxelul nu este utilizat în mod obisnuit pentru pacientii asimptomatici, dar poate fi luat în considerare atunci când pacientul prezintă semne de progresie rapidă sau metastaze viscerale în ciuda lipsei de simptome.

Radiu-223 este o optiune de categoria 1 pentru tratamentul simptomatic al metastazelor osoase fără metastaze viscerale.

Alte optiuni includ participarea la studii clinice si  terapia hormonala secundara(anti androgeni, retragere antiandrogenica, ketoconazol cu sau fără hidrocortizon, corticosteroizi, DES sau alti estrogeni).

Ketoconazol nu trebuie să fie utilizat în cazul în care boala a progresat pe abirateron; Ambele medicamente inhiba CYP17A1.

4. Boala metastatica cu metastaze viscerale

Docetaxel si prednison este preferată ca prima linie de tratament pentru CRPC simptomatic cu metastaze viscerale. Cresterea numai a PSA  nu defineste esecul terapiei cu docetaxel. Pacientul poate beneficia de chimioterapie in continuare, în cazul în care progresia clinica a bolii nu este evidentă.

Enzalutamide este o altă recomandare de categorie 1 in  această situatie.

Abiraterone nu a fost evaluat în mod oficial la barbati simptomatici cu CRPC înainte de docetaxel. Prin urmare, utilizarea sa la acesti pacienti este o recomandare categoria 2A. Utilizarea de abirateron cu prednison este rezonabil pentru bărbati care nu sunt candidati pentru docetaxel sau care refuza chimioterapie.
Mitoxantrona poate oferi beneficii paliative pentru pacientii simptomatici care nu pot tolera docetaxel.

Studiu clinic si terapia hormonala secundara sunt alte  optiuni.

Pacientii cu progresie a bolii dupa enzalutamide sau abirateron au următoarele optiuni:

-docetaxel cu prednison (categoria 1),

-abiraterone cu prednison daca este administrat anterior terapiei cu  enzalutamide,

-enzalutamide dacă se administrează anterior abirateron,

-radiu-223 pentru boala predominant osoasa fara metastaze viscerale (categoria 1),

-Sipuleucel-T, dacă este boala metastatica asimptomatica sau minim simptomatica si fără metastaze viscerale sau hepatice, speranta de viată > 6 luni si ECOG 0-1,

-studiu clinic sau terapie hormonola secundara.

Toti pacientii pot continua prin toate optiunile de tratament si ar trebui să primească cel mai bun tratament de sustinere.

Nu există niciun consens pentru cea mai buna terapie suplimentară pentru pacientii cu

CRPC metastatic după esecul docetaxelului. Printre optiuni se numără:

-abirateronă cu prednison (categoria 1),

-enzalutamide (categoria 1),

-radiu-223 pentru metastaze osoase simptomatice fără metastaze viscerale (categoria 1),

-cabazitaxel cu prednison (categoria 1),

-Sipuleucel-T în cazul în care exista boala asimptomatica sau minim simptomatica si fără metastaze viscerale sau hepatice, speranta de viata > 6 luni si ECOG  0-1,

-studiu clinic,

-reluarea docetaxel,

-chimioterapie alternativa (mitoxantrona) si terapie hormonala.

Toti pacientii pot continua prin toate optiunile de tratament si ar trebui sa primeasca cel mai bun tratament de sustinere.
Abiraterone/prednison si enzalutamide reprezintă un nou standard de ingrijire, dupa esecul chimioterapiei cu docetaxel pentru CRPC metastatic(categoria 1), cu conditia ca acesti agenti sa nu fi fost utilizati înaintea docetaxelului.

Cabazitaxel este o  opțiune pentru a doua linie de tratament, după esecul pe docetaxel pentru pacientii cu CRPC metastatic simptomatic. Această recomandare este de categoria 1. Cu toate acestea, prelungirea supravietuirii este relativ scurta si efectele secundare relativ mari.  Se recomada utilizarea factorului de crestere a neutrofilelor profilactic în special la pacientii cu risc ridicat, supratratati. În plus tratamentul de sustinere ar trebui să includă antiemetice(antihistaminice, antagonisti H2 si corticosteroizi profilactic), agenti antidiareici. Cabazitaxelul nu a fost testat la pacientii cu disfunctie hepatică si nu trebuie utilizat la acesti pacienti. Cabazitaxel trebuie întrerupt in boala clinică progresiva sau intolerantă.

Reluarea docetaxel  poate fi utilă la unii pacienti (categoria 2A în loc de categoria 1 în această situatie), mai ales la cei care nu au prezentat dovezi definitive de progresia bolii la administrarea tratamentului anterior cu docetaxel.

Unii pacienti cu CRPC pot fi considerati nepotriviti pentru chimioterapie cu taxani; astfel de  pacientii ar putea fi luati în considerare pentru radiu-223 sau terapie hormonala de linia doua.

În plus, mitoxantrona rămâne o optiune de tratament paliativ pentru bărbatii care nu sunt candidati pentru terapia pe bază de taxani. Niciun regim de chimioterapie nu a demonstrat o ameliorare a supravietuirii sau calitatii vietii după cabazitaxel, cu toate că mai multi agenti sistemici, altii decât mitoxantrona au arătat beneficii de răspuns paliativ si radiografic în studiile clinice (de exemplu, carboplatin, ciclofosfamidă, doxorubicină, vinorelbin, carboplatin/etoposid, docetaxel/carboplatină, gemcitabina/oxaliplatin, paclitaxel/carboplatină).

Prednison sau dexametazonă la doze mici pot oferi beneficii paliative in situatiile refractare la chimioterapie. [sta_anchor id=”cap5″]
Participarea la un studiu clinic este încurajata.

Decizia de a iniția terapia în situatia de CRPC post-docetaxel ar trebui să se bazeze pe dovezi disponibile cu nivel înalt de siguranță, eficacitate și tolerabilitatea acestor agenți și aplicarea acestor dovezi la

un anumit pacient. Expunerea anterioara la aceste medicamente trebuie luata în considerare.  Nu exista date care sa  informeze secvența corectă pentru administrarea acestor agenți la bărbații cu CRPC metastatic și unele date sugerează o rezistență incrucisata între Abiraterone și Enzalutamide.

Nu s-au raportat studii randomizate care au comparat acești agenți și nu exista niciun model predictiv sau biomarker pentru a ajuta la identificarea pacientilor care sunt susceptibili de a beneficia la oricare dintre acești agenți. Alegerea terapiei se bazează în mare măsură pe considerente clinice, care includ preferintele pacientului, tratamentul anterior, prezența sau absența bolii viscerale, simptome și

efectele secundare potențiale. NCCN recomandă ca pacienții să fie atent monitorizati cu imagistica radiologică (de exemplu, CT, scanare osoasă), teste PSA si examene clinice pentru evidenta progresiei bolii. Tratamentul trebuie continuat pana la progresia clinică sau intolerabilitate în cazurile în care PSA

sau modificările scanarii osoase poate indica fenomen “flare”, mai degrabă decât progresia clinica reala a bolii.

Utilizarea secvențială a acestor agenți este rezonabila la un pacient care rămâne un candidat pentru terapia sistemică ulterioară.

• Ghidul NCCN pentru cancerul de prostata distinge între supraveghere activă și observare. Ambele presupun monitorizarea la fiecare șase luni, dar supravegherea activă poate implica biopsii de prostata de supraveghere. Dovada de progresie va solicita conversia la un tratament potențial curativ la pacienții in supraveghere activă, în timp ce in cazul observatiei monitorizarea continua până când simptomele se dezvolta sau sunt eminente (de exemplu, PSA > 100 ng / ml), moment in care vor incepe terapie paliativa(TDA paliativă).
• Supravegherea activă este preferată pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc foarte scăzut

și speranța de viață ≤ 20 ani. Observarea este de preferat pentru barbatii cu cancer de prostata cu risc scăzut cu speranta de viață  <10 ani.

• Pacienții cu cancer de prostata cu risc intermediar favorabil (predomină Gleason gradul 3 [adică, scorul Gleason 3 + 4 = 7] și procentul de esantioane de biopsie pozitive < 50% și nu mai mult de un factor de risc intermediar) pot fi luati în considerare pentru supraveghere activă.

Supravegherea activă presupune monitorizarea în mod activ in cursul bolii cu speranța de a interveni cu intentie curativa daca cancerul progreseaza.

Progresia cancerului poate apare în cazul în care:

-Cancer cu  Gleason gradul 4 sau 5 se gaseste la repetarea biopsiei de prostata.

-Cancerul de prostată este găsit într-un număr mai mare de biopsii de prostata sau ocupă o mai mare proprotie din biopsia de prostata.

• Observarea presupune monitorizarea evoluției bolii cu speranța de a oferi terapie paliativă pentru aparitia simptomelor sau modificarea examenului clinic sau a nivelurilor PSA care sugereaza ca simptomele sunt iminente.
• Pacienții cu cancer de prostata localizat clinic, care sunt candidati pentru tratament definitiv și aleg supraveghere activă ar trebui să aibă un follow-up regulat. Follow-up ar trebui să fie mai riguros la bărbați mai tineri decât la bărbații mai în vârstă. Folow-up ar include:

-PSA la fiecare 6 luni cu excepția cazului in care este indicat clinic altfel.

-DRE la fiecare 12 luni cu excepția cazului în care este indicat clinic altfel

-biopsie cu ac a prostatei trebuie repetată în decurs de 6 luni de la diagnostic, dacă biopsia inițială a avut  < 10 esantioane sau evaluare discordanta(de exemplu, tumora palpabilă contralaterala sediului de biopsie pozitivă)

-Biopsia sub RMN-US poate imbunatati detectarea cancerelor de grad superior(Scor Gleason > 7).

-O repetare a biopsiei de prostata trebuie luată în considerare în cazul în care apar  modificări ale examenului de prostata, RMN-ul sugereaza boala mai agresiva sau PSA crește, dar niciun parametru nu este foarte fiabil pentru detectarea progresiei cancerului de prostata.

– O repetare a biopsiei de prostata ar trebui considerata anual pentru a evalua progresia bolii, deoarece cinetica PSA nu poate fi la fel de fiabila ca parametri de monitorizare pentru a determina progresia bolii.

-biopsii repetate de prostata nu sunt indicate atunci când speranța de viață este <  10 ani sau atunci când pacientii sunt sub observație.

– PSA-DT pare nesigur pentru identificarea bolii progresive care rămâne curabila. Deși mpMRI nu este recomandat pentru utilizare de rutină, aceasta poate fi luată în considerare dacă PSA creste si biopsia de prostata este sistematic negativă pentru a exclude prezența unui cancer anterior.

• Avantajele supravegherii active:

-Aproximativ 2/3 din bărbați eligibili pentru supravegherea activă vor evita tratamentul

-Evitarea posibilelor efecte secundare ale terapiei definitive care poate să fie inutilă

-Calitatea vieții/activitatile normale potențial mai puțin afectate

-Risc redus de tratament inutil al cancerelor mici, indolente

• Dezavantajele supravegherii active:

-Șanse de vindecare ratate, deși foarte scăzute

-Aproximativ o treime din oameni vor necesita tratament, cu toate că întârzierile de tratament

nu par să aibă impact pe rata de vindecare.

-biopsii periodice de prostata pot fi necesare pentru follow-up.

• Avantajele observației:

-Evitarea posibilelor efecte secundare ale terapiei definitive inutile si inițierea TDA precoce și/sau continue

• Dezavantajele observației:

-Risc de retenție urinară sau fracturi patologice, fără simptome prealabile sau nivel de PSA crescut.

1. Prostatectomie radicala retropubiana si limfadenectomie de stadializare este indicata la pacientii cu tumori localizate cu speranta de viata  ≥ 10 ani.
   Contraindicatiile prostatectomiei sunt:
   – vârsta fiziologica mai mare de 75 ani
   – cancere cu scor Gleason 9-10, valori ale PSA mari
   – invazia veziculelor seminale
   – matastaze în ganglionii pelvini
   – metastaze viscerale
   Supravietuirea la 10 ani pentru stadiul T1a, T1b, T1c, T2a este de 92-97%.

Caracteristici adverse de laborator/patologice includ: margini pozitive, invazia veziculei seminale, extensia extracapsulară sau PSA detectabil.

La 2 și 5 ani, pacientii care au suferit prostatectomie radicală au raportat rate mai mari de  incontinenta urinara si disfunctie erectila dar rate mai mici de disfunctie intestinala. Revenirea continentei urinare, dupa prostatectomia radicala poate fi îmbunătătita prin păstrarea uretrei dincolo de apexul prostatei si prin evitarea deteriorarii mecanismului sfincterului distal. Conservarea gatului vezicii urinare poate permite o recuperare mai rapidă a controlului urinar.

Stricturi anastomotice care cresc riscul de incontinenta pe termen lung sunt mai putin frecvente cu tehnicile chirurgicale moderne. Recuperarea functiei erectile este legată în mod direct de gradul de conservare al nervilor cavernosi, varsta in momentul chirurgiei, precum si functia erectila preoperatorie. Ameliorarea functiei urinare a fost raportată cu  tehnicile de menajarre a nervilor. Inlocuirea nervilor rezecati cu grefe nervoase nu par a fi eficace pentru pacientii care au suferit rezectia structurilor neurovasculare. Capacitatea RMN pentru a detecta extensia extracapsulara poate ajuta la luarea deciziilor în chirurgie cu menajarea nervilor.

2. Radioterapie

Radioterapie externa curativa
Este indicata:
– la pacientii cu tumori T1, T2 si în asociere cu ablatia hormonala pentru tumori T3;
– la pacientii cu contraindicatie pentru tratamentul chirurgical;
– la pacientii cu boala pelvina reziduala dupa tratamentul chirurgical
– la pacientii cu invazie ganglionara pelvina

Brahiterapie este utilizata în mod traditional pentru cazurile cu risc scăzut, deoarece studiile initiale  au considerat că este mai putin eficace decât RT externa pentru boala cu risc crescut.
Cu toate acestea, mai multe dovezi sugerează că progresele tehnice în brahiterapia poate oferi un rol pentru brahiterapie la pacientii cu cancer de prostata localizat si avansat local cu risc ridicat de recidiva.
Brahiterapia presupune plasarea unor surse radioactive in tesutul prostatei. În prezent, există două metode pentru brahiterapie de prostata: brahiterapia cu doze mici (LDR) și brahiterapia cu doze mari (HDR).

Brahiterapia cu doze mici(LDR)
LDR brahiterapiea constă în plasarea implanturilor radioactive permanente in prostata. Intervalul mic al radiatiilor emise de aceste surse de energie permit livrarea de doze adecvate la cancerul prostatei, cu evitarea iradierii excesive a vezicii urinare si rectului. Avantajul brahiterapiei este că tratamentul este finalizat în 1 zi, cu putin timp pierdut din activitătile normale. La pacientii adecvati  ratele de control par comparabile cu ale prostatectomiei radicale (peste 90%) pentru cancerul de prostata cu risc scăzut, cu termen mediu de urmarire. De asemenea, riscul de incontinenta este minim la pacientii fără rezectie transuretrala a prostatei(TURP) si functia erectila este prezervata in scurt timp.

Brahiterapia permanentă ca monoterapie este indicata pentru pacientii cu risc scăzut (cT1c-T2a, Gleason gradul 2-6, PSA <10 ng / ml) si pacienti selectati cu volum redus de cancer cu risc intermediar.
Brahiterapia poate fi combinata cu RT externa (45 Gy), cu sau fără TDA neoadjuvantă pentru cancerele cu risc intermediar, dar creste rata complicatiilor. Pacientii cu cancer cu risc ridicat sunt în general candidati neadecvati pentru brahiterapie permanentă singura.

Brahiterapia cu doze mari(HDR)
HDR brahiterapie, care implică inserarea temporară a unor surse de  radiatii este o abordare nouă, care oferă o doză „impuls” în aditie la RT externa, pentru pacientii cu risc crescut de recidivă. Prin combinarea RT externe (40-50 Gy) si HDR brahiterapie se permite cresterea dozei în timp ce se minimalizează  toxicitatea acută sau tardiva la pacientii cu risc ridicat de cancer prostatic localizat sau local avansat.
Studiile au demonstrat un risc redus de recurentă prin aditia brahiterapiei la RT.
Brahiterapia de salvare
Brahiterapia poate fi considerata, la barbatii cu recidiva biochimica după RT.
Radioterapia pentru metastazele la distantă
Radioterapia externa este un mijloc eficient de paliatie a metastazelor osoase prin cancerul de prostată. Metastazele osoase simptomatice izolate pot fi tratate cu RT externa. O cura scurta de 8 Gy x 1 este la fel de eficace si mai putin costisitoare decât 30 Gy în 10 fractiuni.
Majoritatea pacientilor ar trebui să fie tratati cu o fractie unică de 8 Gy pentru metastazele non-vertebrale .

În luna mai 2013, Food and Drug Administration US (FDA) a aprobat diclorura de radiu-223, un agent radioactiv care emite particule alfa. Acest produs radiofarmaceutic a fost aprobat pentru tratamentul cancerului de prostata hormonal recurent, metastatic (CRPC), la pacientii cu metastaze osoase simptomatice si fara metastaze viscerale. Comparativ cu placebo, radiu-223 diclorid a imbunatatit supravietuirea globala (mediana 14,9 luni fata de 11,3 luni) si a prelungit timpul pana la primul eveniment scheletal(SRE){ 15,6 luni comparativ cu 9,8 luni}.  Eliminarea fecala a agentului a condus la efecte non-hematologice usoare, care au inclus greată, diaree si vărsături.
Produsele radiofarmaceutice emitătoare de particule beta sunt o optiune eficienta si adecvata pentru pacientii cu boala metastatica larg răspândita, în special în cazul în care ei nu sunt candidati pentru chimioterapie mai eficientă.
Deoarece multi pacienti au dureri osoase multifocale, tratamentul sistemic tintit al metastazelor osoase ofera potentialul de ameliorare a durerii cu efecte secundare minime. Spre deosebire de agentul emitător-alfa radiu-223, beta-emitători nu conferă nici un avantaj de supravietuire si sunt paliative. Produsele radiofarmaceutice dezvoltate pentru tratamentul metastazelor osoase dureroase cel mai frecvent utilizate pentru cancerul de prostată includ strontiu-89 (89Sr) sau samariu-153 (153Sm).

Criochirurgia, de asemenea, cunoscuta sub numele de crioterapia sau crioablatia, este o terapie minim invaziva care lezeaza tesutul tumoral prin intermediul congelarii locale. Un raport sugerează că crioterapia si prostatectomia radicala dau rezultate similare pentru cancerul de prostata unilateral. Un studiu realizat de Donnelly si colegii a repartizat aleatoriu 244 de oameni cu boala T2 sau T3 fie la crioterapie fie la RT externa. Toti pacientii au primit ADT neoadjuvantă. Nu a fost nici diferenta în OS sau supravietuirea fără boală la 3 ani  Pacientii care au primit crioablatie au raportat o functie sexuala mai proasta.

Tehnica prin căldură, cunoscuta sub numele de HIFU(high-intensity focused ultrasound – ultrasunete de mare intensitate concentrate) este utilizata pentru tratarea cancerului de prostata localizat. Pentru a administra ultrasunete de mare intensitate concentrate se introduce o sonda de ultrasunete în rect, apoi se focalizează fasciculele de unde pe zonele canceroase ale glandei. Aceasta tehnica  ar viza celulele canceroase si nu va deteriora nervii care controlează functia erectila. [sta_anchor id=”cap6″]

HIFU se recomanda în:

1) cancerul localizat

2) cancer de prostata recurent dupa radioterapie (cunoscut sub numele de salvare HIFU).

Există un risc ușor mai mare la unii pacienți (3%- 4%) pentru aparitia unei fistule vezico-intestinale.

Intr-un studiu multiinstitutional in care s-a folosit HIFU la pacienti cu cancer localizat, SV la 2 ani a fost de 89%, functia erectila a fost prezervata la 97% la 2 ani si complicatii gradul III au aparut la 13% din cazuri. Un alt studiu care a folosit HIFU pentru recurenta postradioterapie supravieturiea mediana libera

de recidiva biochimica a fost de 63 de luni si SV la 5 ani a fost de 88%. HIFU este este încă considerata o procedura experimentala. Nu există dovezi suficiente pentru a recomanda HIFU ca un tratament de rutină.

3. Terapia endocrina
   Terapia endocrina constituie baza tratamentului pentru cancerul de prostata avansat simptomatic.

Principiul de bază al tratamentului cancerului de prostată avansat este de a epuiza androgenii sau de a inhiba semnalizarea prin receptorul androgenic(AR). Această abordare a fost descrisă pentru prima dată în 1940 de către Huggins si Hodges, care au arătat că îndepărtarea chirurgicală a testiculelor sau administrarea de estrogeni exogeni pot induce regresia tumorala, reduce nivelul fosfatazei acide în sânge si amelioreaza simptomele bolii. Ambele au rămas standardul de tratament până la aparitia hormonilor agonisti de eliberare a hormonului luteinizant(LHRH) introdusi în anii 1980. Rolul paliativ al adrenalectomiei chirurgicale pentru boala care progresează în urma orhiectomiei a fost descris pentru prima dată în 1945, ulterior înlocuita de către prima generatie de inhibitori enzimatici ai biosintezei suprarenale de steroizi(aminoglutethimide si ketoconazol). Antiandrogenii nesteroidieni au fost introdusi în anii 1980.
Toate aceste medicamente scad nivelurile de androgeni, cu exceptia antiandrogenilor nesteroidieni care blocheaza legarea androgenilor la RA.
A urmat epoca „blocadei androgenice combinate”, în timpul căreia diverse combinatii de hormoni au fost explorate într-o încercare de a creste gradul inhibitiei semnalizarii RA si astfel de a creste răspunsul. Prima a combinat un agonist LHRH cu flutamida, altele cu inhibitori ai sintezei de androgeni la nivel de suprarenala; nici unul dintre acestea nu au ameliorat semnificativ supravietuirea.

Axa hipotalamo-hipofizo-gonadala
Reglarea productiei de androgeni incepe cu LHRH. Acesta este secretat de hipotalamus si actionează asupra glandei pituitare pentru eliberarea hormonului foliculostimulant, care actionează asupra celulelor Sertoli si a hormonului luteinizant (LH), care actionează asupra celulelor Leydig pentru a controla sinteza de androgeni si spermatogeneza la nivelul testiculelor.

Orhiectomia bilaterală este un tratament standard ieftin, care reduce în mod fiabil nivelul de testosteron la nivelul de „castrare” (<50 ng /dl sau 1,7nmol/l).
Estrogenii inhiba producerea de LHRH, care scade eliberarea de hormon foliculostimulant si LH si reduce nivelul de androgen într-o manieră dependentă de doză. O doză de dietilstilbestrol (DES) de 1-3 mg/zi, în general obtine nivelurile de castrare ale testosteronului.
Agonisti LHRH produc o crestere initială a LH, care creste nivelul de testosteron, urmata  la 1 – 2 săptămâni mai târziu de o reglare scazuta a receptorilor LH care conduce la o castrare medicală. Cresterea initială a testosteronului poate exacerba boala, precipitand sau exacerband simptome cum ar fi durerea, uropatie obstructiva si compromiterea măduvei spinării. Acesti agenti au fost aprobati pentru prima data, pe baza studiilor care au arătat un profil de siguranta, comparativ cu estrogenii pe cale orala, in special in reducerea evenimentelor cardiovasculare precum edem, tromboza si tromboembolism, infarctul miocardic si accidente vasculare cerebrale.

Cateva sunt aprobate pentru utilizare in Statele Unite ale Americii, incluzand acetat de leuprolidă (Lupron, administrat intramuscular; Eligard, administrat subcutanat,  Viadur, implantat subcutanat) , acetat de goserelin (Zoladex, administrat subcutanat în peretele abdominal ), triptorelin pamoat (Trelstar, administrat intramuscular ) si acetat de histrelină (Vantas, implantat subcutanat). Aceste medicamente sunt disponibile ca administrare zilnica sau injectii lunare si injectii depot la 3 , 4 , 6 sau 12 luni .

Leuprolid (lupron) furnizat ca fiole de 7,5 mg; 22,5 mg sau 30 mg. Doza administrata i.m. este de 7,5 mg la 1 luna; 22,5 mg la 3 luni sau 30 mg la 4 luni.
– Goserelin (zoladex) în seringi de 3,6 mg sau 10,8 mg. Se administreaza 3,6 mg s.c., lunar sau 10,8 mg la 3 luni.

–Triptorelin TRELSTAR: flacoane cu suspensie 3,75 mg ; 11:25 mg  si  22,5 mg .

Se administreaza IM fesier

3,75 mg o dată la fiecare 4 săptămâni

11:25 mg o dată la fiecare 12 săptămâni

22,5 mg o dată la fiecare 24 săptămâni

– Histrelin acetat( Vantas): 50 mg Kit Subcutanat:

Se administreaza subcutanat: 50 mg implant inserat pe cale chirurgicală la fiecare 12 luni

Antagonistii LHRH produc niveluri de castrare ale testosteronului in 48 de ore, fără cresterea initială a lor, făcându-i o alegere convingătoare pentru tratamentul initial al pacientilor cu simptome. În prezent,  degarelix, disponibil sub formă de injectii subcutanate lunare, este singurul antagonist LHRH, care este aprobat în Statele Unite ale Americii. Rezultatele raportate sugerează o eficacitate comparabila sau usor îmbunătătită în raport cu agonisti discutati anterior. Doza de incarcare este de 240 mg(2 injectii de 120 mg) administrate subcutan, iar doza de intretinere este de 80 mg la 28 de zile subcutanat.

Antiandrogenii
Antiandrogenii blocheaza legarea testosteronului la RA(receptorii androgenici). Există două tipuri: agenti clasa I, tipul steroidian precum acetatul de ciproteron, au proprietăti progestative care suprima nivelurile de LH si scad nivelul seric al testosteronului; acestia nu sunt utilizati pe scară largă.

Agentii clasa II de tip nesteroidian se leagă de RA si actionează ca antagonisti competitivi pentru liganzi care altfel s-ar putea lega si activa activitatea transcriptionala dependentă de ligand a receptorului. Primii trei agenti de prima generatie din clasa II sunt flutamida, care are o perioadă de înjumătătire scurtă necesitand mai multe doze zilnice,  bicalutamida si nilutamidă, care au perioada de injumatatire săptămânala si sunt administrate o dată pe zi. Toate trei au fost aprobate initial în combinatie cu un analog LHRH: flutamida(250 mg X3/zi) pentru a preveni fenomenul flare(exacerbarea) care poate rezulta din cresterea initială a testosteronului care apare prin tratament cu analogi LHRH, bicalutamidă (50 mg zilnic) pe baza unui profil de siguranta inbunatatit in raport cu flutamida si nilutamidă în combinatie cu orhiectomie chirurgicala pe baza eficacitatii mai mari în raport cu orhiectomia singura.
Agentii tip II administrati în monoterapie nu inhibă sinteza LH în hipotalamus sau hipofiza si nivelul seric de testosteron creste. Nici unul din acesti antiandrogeni nu sunt aprobati ca monoterapie in Statele Unite ale Americii, cu toate că bicalutamidă 150 mg este aprobata in Uniunea Europeana.
Inhibitorii enzimatici ai sintezei de androgeni
Toti hormonii steroidieni sunt derivati din pregnenolon si apoi metabolizati prin intermediul mai multor enzime din clasa CYP450. În cadrul glandei suprarenale, CYP17 mediaza sinteza de androgeni slabi precum dehidroepiandrosteron (DHEA) si androstendionă, în timp ce în testicule, prezenta 17-keto reductazei generează testosteron, care poate fi transformat ulterior in DHT în tesuturile periferice prin 5α-reductază. Ketoconazolul un inhibitor nespecific de P450 care, la o doză de 1200 mg/zi, produce niveluri de castrare ale testosteronului în 24 de ore prin inhibarea steroidogenezei suprarenale si testiculare. Efectul nu este durabil, limitând utilizarea drogului ca prima linie de tratament. A fost util pentru pacientii care s-au prezentat cu compresie acută a măduvei spinării sau coagulare intravasculară diseminată, când analogii LHRH sunt contraindicati, iar riscul de hemoragie prin chirurgie este semnificativ.

Toxicitatile terapiei de privare androgenica(ADT-androgen deprivation therapy)
Efectele adverse asociate cu TDA includ pe cele asociate cu starea de hipogonadism si altele care sunt unice medicamentelor utilizate. Simptomele asociate cu castrarea, indiferent dacă este medicala sau chirurgicala, pot fi grupate în cadrul „sindromului de privare de androgeni” si includ bufeuri, o scădere a libidoului, disfunctie erectilă, impotentă, oboseala, anemie, crestere în greutate si modificări în metabolismul grasimilor, pierderea masei musculare si slăbiciune, pierderea de masa osoasa, o scădere a acuitătii mentale, modificări ale dispozitiei, modificări de personalitate, pierdere de memorie, depresie si insomnie. În consecintă, pentru a ameliora anxietatea pacientilor si a minimaliza stresul, este esential de a informa pacientii de obiectivele tratamentului si evenimentele adverse potentiale care pot să apară. Multe dintre efectele adverse ale TDA pot fi ameliorate prin exercitiu fizic.
Bufeurile apar la mai mult de 80% dintre pacienti, în orice moment, chiar si în timpul somnului si poate dura de la câteva secunde la o oră sau mai mult. Ele sunt neplăcute la aproximativ 25% din cazuri, iar daca sunt semnificative, pot fi reduse ca frecventă si intensitate cu estrogeni in doze mici de 0,3 mg/zi prin patch-uri sau progestine (de exemplu, acetat de megestrol sau medroxiprogesteron acetat in doze mici 40mg/zi).

Disfunctia erectila si pierderea libidoului sunt aproape universale. Marimea penisului si testiculelor pot diminua, scade pilozitatea facială si corporală, dar modelul masculin de chelie se poate îmbunătăti. Oboseală, în parte legata de anemie, este de asemenea frecventa, deoarece 90% dintre barbatii pe TDA arată o scădere a hemoglobinei de 10%, iar 25% dintre pacienti au o scădere a hemoglobinei de 18% sau mai mult. Cresterea in greutate este, de asemenea, frecventa (dintre care cel mai mult este grăsime, deoarece masa musculara scade) si a depăsit 6 kg, în medie la 12 luni.
Alti factori care contribuie la cresterea în greutate includ o crestere a poftei de mancare si stilul de viată sedentar.
Modificari metabolice includ o crestere a colesterolului la 10% dintre pacienti, cresterea trigliceridelor la 26% si a incidentei diabetului, o consecintă a rezistentei la insulină. Nu se stie sigur dacă intoleranta la glucoză rezulta de la o crestere a greutătii sau adipozitătii, o scădere a tolerantei la efort sau o combinatie a acestora sau a altor factori.
Osteopenia si osteoporoza sunt bine documentate, iar într-un studiu prospectiv scaderea masei osoase a fost de 2% până la 5% după 1 an de TDA, ceea ce duce la o rată crescută de fracturi, desi câteva fracturi apar la pacientii tratati pentru < 1 an. Modificarile din oase pot fi monitorizate prin densitometrie osoasa si markeri ai turnover-ului osos, cum ar fi telopeptidul-N urinar (un produs de degradare al colagenului), fosfataza alcalină specifică osoasa si osteocalcina. Pierderea de masa osoasa si ratele de fractura pot fi reduse cu bisfosfonati, de pilda zoledronat sau denosumab( blocarea maturarii, functiei si supravieturiii osteoclastelor) si toremifen, un modulator selectiv al receptorilor estrogenici. Suplimentarea de calciu (1000 mg/zi-1500 mg / zi) si vitamina D (400 unităti internationale) pe zi previn pierderea de masa osoasa, dar datele pentru a sprijini utilizarea lor sunt limitate. Parte integrantă a mentinerii integritătii oaselor sunt exercitiul fizic, reducerea cafeinei, precum si renuntarea la fumat.

Alte efecte adverse ale ADT includ depresia, schimbări de dispozitie, labilitate emotională, scăderea acuitătii mentale, precum si pierderi de memorie.
Testele psihologice pentru disfunctii cognitive sugerează că anumite aspecte ale rationamentului spatial si abilitatea spatiala, împreună cu memoria si atentia, pot fi afectate de TDA.
Problemele cardiovasculare sunt, de asemenea, un motiv de îngrijorare, având în vedere multitudinea de factori de risc, care sunt agravate de TDA, incluzand cresterea în greutate, cresterea tesutului adipos, scaderea tolerantei la efort, hiperlipidemie, scăderea sensibilitătii la insulină si intolerantă la glucoză.
Legăturile dintre TDA si mortalitatea cardiovasculara ramane controversata si nu există nici un motiv, în prezent, pentru a initia testarea cardiaca la pacientii cu boli cardiovasculare, înainte de initierea ADT.
Toxicitatea antiandrogenilor
Antiandrogeni nu scad androgenii serici si ca rezultat, este mai putina pierdere a libidoului, mai putine bufeuri si potenta poate fi crutata, în timp ce masa musculara si osoasa sunt mentinute. Toxicităti unice în raport cu abordările de scădere a testosteronului includ evenimente gastro-intestinale, cum ar fi cresteri ale enzimelor hepatice, tulburări gastrice si diaree si complicatii pulmonare, cum ar fi fibroza; aceste reactii toxice sunt un efect rar de clasă al antiandrogenilor de primă generatie, care apar cel mai frecvent cu nilutamida. Ginecomastie si/sau sensibilitatea sanului se pot dezvolta, de asemenea si în cazul în care sunt severe, ar putea necesita o mamoplastie de reducere. Iradierea sanului profilactica poate reduce frecventa si severitatea acestor efecte.

TDA este administrata ca terapie sistemică primară pentru boala avansată sau ca terapie neoadjuvanta/concomitenta/adjuvanta în asociere cu radioterapia in cancerul de prostata localizat sau avansat local. Nivelurile de castrare ale testosteronului seric (<50 ng/dl; < 1,7 nmol/ L) ar trebui să fie

realizate, deoarece nivelurile serice scăzute de testosteronului(nadir) au fost  asociate cu supravietuire imbunatatita in studiu PR-7.

TDA poate fi realizată folosind orhiectomie bilaterală (castrare chirurgicala) sau agonisti/antagonisiti ai hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH, de asemenea cunoscut ca hormon de eliberare a gonadotropinei sau GnRH) [castrare medicală], care par la fel de eficiente.

La pacienții cu metastaze evidente, care sunt expuse riscului de aparitie a simptomelor, asociat cu exacerbarea testosteronului secundar agonistului LHRH singur, trebuie sa fie administrata terapia anti-androgenica, înainte sau concomitant cu agonistii LHRH, timp de cel puțin 7 zile, pentru a diminua legarea ligandului la receptorul androgenic.

Antagoniștii LHRH inhiba rapid și direct eliberarea androgenilor, spre deosebire de agonisti LHRH care stimulează inițial receptorii LHRH  înainte de hipogonadism. Prin urmare, nu exista fenomenul de exacerbare(flare) asociat cu acești agenți și nici administrarea concomitentă de anti-androgen nu este

este necesara.

Dovezi recente sugerează că orhiectomie poate fi mai sigura decât agonistii LHRH.  Orhiectomia a fost asociata cu un risc mai mic de fractură, boala arteriala periferica si complicatii cardiace desi riscul a fost similar pentru diabet zaharat, tromboză venoasă profundă, embolie pulmonară și tulburări cognitive.

Inima și limfocitele T au receptori pentru LHRH. Prin urmare, agonisti LHRH pot afecta contractilitatea cardiaca, inflamația și stabilitatea plăcii vasculare.

Castrarea medicală sau chirurgicală combinată cu un anti-androgen este cunoscuta ca blocada androgenica combinata. Nu există studii randomizate prospective care sa demonstreze un avantaj de supravietuire cu blocada androgenica combinata fata de  utilizărea în serie a unui agonist LHRH și un anti-androgen.

Datele meta-analizelor sugerează că bicalutamida poate furniza o îmbunătățire relativă a supraviețuirii globale cu 5%- 20% peste monoterapia cu un agonist LHRH, dar un studiu clinic este necesar pentru a testa această ipoteză.

Monoterapie cu anti-androgeni pare a fi mai puțin eficace decât castrarea medicală sau chirurgicală și nu este recomandat pentru TDA primara.

Diethylstilbestrol (DES) poate produce castrarea chimică în condiții de siguranță la multi bărbați. Ginecomastia și efectele secundare cardiovasculare efecte apar cu frecventa crescuta cu creșterea dozei. Efectele secundare sunt rare și supraviețuirea pare echivalentă cu cea a altor mijloace de TDA la doza zilnica de 1 mg. Mecanismul de acțiune al DES rămâne incert deoarece o doză de 1 mg nu ofera tuturor barbatilor castrarea și DES produce răspunsuri atunci când este utilizat în CRPC.

Estradiol transdermic poate  furniza un control similar al cancerului cu mai putine efecte secundare.

Studiu clinic PATCH în curs de desfășurare a demonstrat rate similare ale nivelurilor de castrare ale

testosteronului, raspunsul PSA si efectele secundare la 85 de bărbați tratați cu agonist LHRH și 168 bărbați tratați cu 100 mcg/24 ore estrogen patch, de două ori pe săptămână.

Rezultatele privind calitatea vieții și prezenta simptomelor vasomotorii la 6 luni au fost mai bune în grupul cu estrogen transdermal comparativ cu grupul agonist LHRH , dar ratele de ginecomastie

au fost mai mari în grupul transdermic (37% față de 5%).

Niciun beneficiu de supravietuire la 15 ani nu a fost gasit la pacientii care au primit TDA comparativ cu observația singura. Plasarea pacientilor cu cancer de prostata in stadiu precoce pe TDA nu ar trebui să fie practică de rutină.

Adaugarea TDA pe termen scurt(4-6 luni) la radioterapie a îmbunătățit supravietuirea generala si specifica de cancer in trei studii clinice randomizate care conțineau 20%-60% dintre barbatii cu cancer de prostata cu risc intermediar.

S-a arătat că adăugarea de 6 luni de TDA la EBRT  a îmbunătățit semnificativ DFS biochimica comparativ cu radioterapia in monoterapie la barbatii cu risc intermediar.

RTOG 9408 a aratat ca 4 luni de TDA combinat cu EBRT imbunatateste supravietuirea la barbatii cu boala cu risc intermediar comparativ cu EBRT în monoterapie.

TDA combinata cu EBRT este un tratament primar eficient pentru pacienții cu risc ridicat sau risc foarte mare. Terapia combinată a fost asociată cu o imbunatatire consecventa a SV generale si specifice de boala in comparatie cu o singura modalitate de tratament în studii randomizate de fază 3.

Dovezi multiple favorizează TDA pe termen lung(2,5 ani) fata de TDA pe termen scurt(4-6 luni) neoadjuvantă/concomitenta/adjuvanta pentru pacienții boala cu risc crescut  și foarte crescut de recidiva.

Rolul TDA adjuvante dupa prostatectomia radicala este limitată la cazurile în care se găsesc ganglioni limfatici pelvini pozitivi, cu toate rapoartele în acest domeniu au scos la iveală concluzii mixte.

Messing si colegii au randomizat pacienții care aveau ganglioni limfatici pozitivi la momentul prostatectomiei radicale la TDA imediata sau observare. Dupa o perioadă de urmărire mediană de 11,9 ani, cei care au primit TDA imediata au avut o imbunatatire semnificativa a supravietuirii globale.

Cu toate acestea, o meta-analiză a determinat o recomandare împotriva TDA pentru cancerul de prostata metastatic prin ganglioni limfatici pelvini pozitivi in ghidul ASCO.

O analiză a 731 de pacienti cu ganglioni pozitivi nu au reușit să demonstreze un beneficiu de supravietuire de la TDA initiata in termen de 4 luni de la prostatectomia radicală comparativ cu observația.

Pacienții cu un nivel PSA in creștere și asimptomatici sau fara dovezi clinice de cancer dupa tratamentul definitiv prezinta o dilemă terapeutică in ceea ce privește rolul ADT. Unii dintre acești pacienți

vor muri in cele din urma de cancer. Momentul initierii TDA pentru pacienti la care singura dovada de cancer este PSA in crestere este influentata de viteza de crestere a PSA, anxietatea pacientului si a medicului, efectele secundare pe termen scurt si lung ale TDA și comorbiditățile pacientului.

TDA incipienta este acceptabila, dar o alternativă este observarea atenta până la apariția progresiei

cancerului.

TDA incipienta poate fi mai buna decât TDA intârziată, cu toate că definițiile timpurie și târzie (de exemplu, de la ce nivel al PSA) rămân controversate.

Pacienții cu un PSA crescut si/sau un timp mai scurt de dublare a PSA (viteza rapida de crestere a PSA)

și o speranță de viață lungă ar trebui încurajati să ia în considerare TDA timpurie.

TDA este asociata cu efecte secundare semnificative, care în general cresc cu durata tratamentului. TDA intermitenta este o abordare bazata pe premisa că cicluri de privare de androgeni urmate de

re-expunere pot întârzia „independenta androgenica“, reduce morbiditatea tratamentului

și îmbunătățeste calitatea vieții.

Trialul canadian PR.7 a fost un studiu de faza 3 care a comparat TDA intermitenta cu TDA continuă la pacienții cu cancer de prostată non-metastatic, care au prezentat recidiva biochimica dupa prostatectomia radicala. 1386 de pacienti cu PSA > 3 ng / ml după RT au fost repartizati aleatoriu la TDA  intermitenta sau continua. Dupa o urmarire mediana de 6,9 ​​ani, abordarea intermitentă a fost non-

inferioara TDA continue în ceea ce privește supraviețuirea globală (8.8 vs 9.1ani). Mai mulți pacienți au murit de cancer de prostata in bratul cu TDA intermitenta (120 din 690 pacienți) decât in brațul cu TDA continua (94 din 696 pacienți), dar acest lucru a fost echilibrat de mai multe decese cauzate de cancer non-prostata in bratul cu TDA continua. Funcția fizică, oboseala, probleme urinare, bufeuri, libidoul și

disfunctie erectila arata o imbunatatire modesta in grupul cu TDA intermitenta. Populația de testare a fost heterogenă, așa că rămâne neclar care dintre acești pacienți asimptomatici au beneficiat de tratament.

Trialul European ICELAND multinațional a randomizat 702 de participant cu cancer de prostata avansat local sau recurenta biochimică la TDA continua sau intermitenta.

Rezultatele clinice, care au inclus timpul pana la progresia PSA, PSA PFS, OS, nivelul mediu al PSA in  timp, calitatea vieții și evenimentele adverse, au fost similare între brațe. O meta-analiza a identificat șase studii clinice controlate randomizate care au comparat TDA continua cu TDA intermitenta la barbatii cu cancer de prostata avansat local si nu a gasit nici o diferenta in mortalitate si progresia si un

avantaj al abordării intermitente în ceea ce privește calitatea vieții și efectele adverse.

Controversa rămâne privind momentul și durata TDA când terapia locala a eșuat. Majoritatea cred că TDA incipienta este cea mai buna, dar este asociata cu efecte secundare crescute și dezvoltarea

sindromului metabolic. O trecere în revistă a literaturii mai vechi din practica clinica și modele preclinice oferă putine dovezi că momentul TDA are importanta. Timpul mediu de la metastaza ganglionara limfatica la metastazele osoase este de 3 ani si supravietuirea este de aproximativ 3 ani cu

TDA si probabil mai mult de 5 ani cu TDA si noii agenti.

Studiul EORTC 30846 a randomizat 234 de pacienți netratați anterior cu cancer de prostate si ganglioni  pozitivi la TDA imediata versus TDA intarziata. La 13 ani, autorii au raportat supraviețuire similară între cele două brațe.

Prin urmare, preponderența dovezilor sprijină o abordare mai măsurată in utilizarea TDA, pentru cancerul de prostata metastazat in ganglionii limfatici.

TDA este standardul de aur de tratament initial pentru pacientii cu boala metastatica la prezentare.

O valoare PSA  ≤ 4 ng/ml după 7 luni de TDA este asociata cu o supravietuire imbunatatita a pacientilor nou diagnosticati cu cancer de prostata metastazat.

S-a efectuat un studiu pentru a compara TDA intermitenta cu TDA continua la pacientii cu boala metastatica. Dupa 7 luni de la TDA de inducție, 1535 de  pacientii al caror PSA a scazut la 4 ng/ml sau mai jos (prin aceasta demonstrând sensibilitatea la androgen ) au fost randomizati pentru TDA intermitenta sau TDA continuă. La o urmarire mediana de 9,8 ani, valoarea mediana a supravietuirii a fost de 5,1 ani pentru brațul cu TDA intermitenta și 5,8 ani pentru bratul cu TDA continua. Rata de risc pentru deces cu TDA intermitenta a fost 1.10.

Autorii au declarat ca rezultatele de supravietuire au fost neconcludente și că riscul de mortalitate cu 20% mai mare cu abordarea intermitentă nu poate fi exclus. Studiul a demonstrat o mai buna functie erectila si sanatate mentala la pacienții care primesc TDA intermitenta la 3 luni, dar diferența a devenit nesemnificativă, ulterior.

Mai multe meta-analize ale unor studii randomizate controlate nu au raportat diferente de supravietuire intre TDA intermitenta si continua.

O altă analiză recentă a concluzionat că non-inferioritatea ADT intermitente în ceea ce privește supraviețuirea nu a fost demonstrata în mod clar.

Cu toate acestea, abordarea intermitenta duce la îmbunătățirea marcata a calității vieții in comparație cu abordarea continua in cele mai multe studii, iar panelul crede ca TDA intermitenta trebuie puternic considerata.

Terapia hormonala de linia I (primara)
a) La pacientii cu invazia osoasa minima (mai putin de 5 leziuni) si simptome minime se recomanda terapie de deprivare androgenica(TDA). Se realizeaza prin orhiectomie sau Leuprolide 7,5 mg s.c. lunar sau Goserelin 3,6 mg s.c. lunar.

b) La pacientii cu boala osoasa diseminata sau metastaze viscerale se recomanda blocada androgenica combinata . Dupa orhiectomie sau castrare medicala, timp de 1 luna se adauga un antiangrogen (Flutamida sau Casodex).

Terapia hormonala de linia a II-a (secundara)
Ablatia hormonala initiala controleaza simptomele în medie 2 ani, dupa care reapar semnele bolii metastatice.
a) La pacientii care au fost tratati cu blocada androgenica combinata, retragerea flutamidei determina o ameliorare a simptomelor la 10-25 % din pacienti.

b) La pacientii care nu au primit Flutamida se adauga aceasta.

c) Prednisonul 40mg/zi p.o. poate ameliora durerea.

d) Ketokenazol se administreaza în doze de 200mg x 3/zi. Se asociaza cu greturi, varsaturi, afectare hepatica.

e). Dietilstilbestrol 1mg/zi sau alt estrogen(clorotrianisen24-48 mg/zi)

Mijloacele disponibile sunt orhiectomia, agonistii LHRH (hormon eliberator al hormonului luteinizant) si antiandrogeni.

a)Orhiectomia produce un declin rapid al nivelului de testosteron.

Este indicata ca tratament primar în boala avansata si la pacientii necooperanti la tratamentul medicamentos. Ca efecte secundare produce libidou scazut, impotenta, ginecomastie. Raspunsul clinic apare rapid dupa orhiectomie cu o ameliorare a simptomatologiei la 24-48 ore de la efectuare. Are avantajul costului ieftin si comoditatii.

b) Agonistii hormonului eliberator al hormonului luteinizant (LHRH)

Scade nivelul seric al hormonului luteinizant si hormonului foliculostimulant si determina la barbati niveluri foarte scazute ale testosteronului < 50 ηg/ml sau 1,7nmol/l („de castrare”) si a estradiolului la femei, la 2 saptamâni de la începerea tratamentului. Ca efecte secundare cel mai frecvent produce flashuri, libidou scazut, impotenta si ginecomastie. Poate exacerba temporar semnele si simptomele tumorii putând determina o agravare a obstructiei urinare sau a durerilor osoase.

Produse:
– Leuprolid (lupron) furnizat ca fiole de 7,5 mg; 22,5 mg sau 30 mg. Doza administrata i.m. este de 7,5 mg la 1 luna; 22,5 mg la 3 luni sau 30 mg la 4 luni.
– Goserelin (zoladex) în seringi de 3,6 mg sau 10,8 mg. Se administreaza 3,6 mg s.c., lunar sau 10,8 mg la 3 luni.

–Triptorelin TRELSTAR: flacoane cu suspensie 3,75 mg ; 11:25 mg  si  22,5 mg .

Se administreaza IM fesier

3,75 mg o dată la fiecare 4 săptămâni

11:25 mg o dată la fiecare 12 săptămâni

22,5 mg o dată la fiecare 24 săptămâni

– Histrelin acetat( Vantas): 50 mg Kit Subcutanat:

Se administreaza subcutanat: 50 mg implant inserat pe cale chirurgicală la fiecare 12 luni

c) Antagonistii hormonului eliberator al hormonului luteinizant (LHRH)

Antagonistii LHRH produc niveluri de castrare ale testosteronului in 48 de ore, fără cresterea initială a lor, făcându-i o alegere convingătoare pentru tratamentul initial al pacientilor cu simptome. În prezent,  degarelix(Firmagon), disponibil sub formă de injectii subcutanate lunare, este singurul antagonist LHRH, care este aprobat în Statele Unite ale Americii. Rezultatele raportate sugerează o eficacitate comparabila sau usor îmbunătătită în raport cu agonisti discutati anterior.

Doza de incarcare este de 240 mg(2 injectii de 120 mg) administrate subcutan, iar doza de intretinere este de 80 mg la 28 de zile subcutanat.

Firmagon fiole de 80 mg si 120 mg;  se administreaza subcutanat.

Doza de încărcare: 240 mg administrate ca două doua fiole de 120 (3 ml) mg

Doza de întreținere: 80 mg; se administreaza o singură injecție de 4 ml la fiecare 28 de zile (începând la 28 de zile după doza inițială de încărcare)

d)Antiandrogenii nonsteroidali se leaga la receptorii androgenici citoplasmatici si inhiba competitiv preluarea si legarea androgenilor la tesuturile tinta. Ca efecte secundare produc impotenta, ginecomastie, diaree, bufeuri de caldura, scaderea libidoului. Mai rar pot determina hepatita inclusiv icter colestatic, pneumonita interstitiala. Se administreaza în asociere cu analogi ai agonistilor LHRH sau cu orhiectomie concomitenta. La pacientii cu afectiuni hepatice se testeaza periodic functia hepatica.

Produse:
Flutamida (Eulexin) capsule de 250mg sau 125 mg. Se administreaza 250mg  x 3 /zi (1 cp la 8 h).
Nilutamida (Nilandron) de 50 mg. Se admnistreaza în doza de 300 mg/zi într-o singura priza, timp de 1 luna si apoi 150 mg/zi într-o priza. La 1-3% din pacienti produce pneumonie intestitiala.
Bicalutamida (Casodex) tb.de 50 mg. Se administreaza 50 mg p.o./zi in asociere cu agonisti LHFH si 150 mg /zi ca monoterapie.

e) Antiandrogeni steroidali

-Ciproteron acetat (Androcur) este un antiandrogen si antigonadotrop cu rol în reducerea efectelor hormonilor androgeni. Se administreaza în asociere cu agonisti LHRH pentru reducerea nivelului testosteronului. Ca efecte secundare apar ginocomastie, tulburari ale dinamicii sexuale si spermatogenezei, modificari ale functiei hepatice. Este conditionat sub forma de capsule de 50 mg. Dupa orhiectomie se administreaza 200 mg/zi (100 mg x 2). În asociere cu agonisti LHRH se administreaza 300 mg/zi (150 mg x 2/zi).
-Clorotrianisen(Tace) este un estrogen de sinteza cu efect de lunga durata. Se administreaza 48 mg/zi 1-3 saptamini, cu reducerea treptata la 1 comprimat/zi (24mg).

-Dietilstilbestrol 1mg/zi.

f)Blocada androgenica combinata reprezinta eliminarea androgenilor testiculari prin castrare medicala sau chirurgicala combinata cu un antiandrogen (Flutamida 250mg x3/zi sau Bicalutamida 50 mg/zi). Desi majoritatea studiilor nu arata o diferenta semnificativa în ceea ce priveste supravietuirea comparativ numai cu orhiectomia, exista totusi un beneficiu al blocadei androgenice combinate în ceea ce priveste rata raspunsurilor subiective si obiective.

g)Sindromul de retragere a antiandrogenilor 

La 40% din pacientii tratati cu analogi LHRH plus Flutamida, cu boala în progresie s-a observat ca retragerea flutamidei a determinat o scadere a PSA si a simptomelor bolii. Se crede ca receptorul androgenic se modifica si recunoaste antiandrogenul ca stimulator. În prezent se recomanda ca la pacientii în tratament cu blocada androgenica combinata si la care boala progreseaza sa se retraga Flutamida.

h)Glucocorticoizii au o activitate semnificativa în cancerul de prostata.

Corticosteroizii scad productia glandelor suprarenale de androgeni si conduc la raspunsuri biochimice si clinice favorabile. Dexametazonă pare a fi mai activ decât prednisolon. Valoarea corticosteroizilor si a altor manipulări hormonale, care nu au un  beneficiu dovedit pe supravietuirea globală, nu s-a stabilit prin trialuri randomizate.

Se administreaza Prednison 40 mg/zi la pacientii refractari la terapia hormonala cu o rata a raspunsului de 22%.

Tearapia de privare androgenica(TDA) pentru boala localizata
TDA neoadjuvanta anterior prostatectomiei radicale nu este recomandata.
TDA administrata concomitent, anterior sau dupa radioterapie prelungeste supravietuirea la pacienti selectati tratati cu radioterapie.

Toate studiile TDA neoadjuvante pe termen scurt(4-6 luni) sau lung (2-3 ani) au utilizat blocada androgenica completa. Nu se stie daca este necesar sau nu aditia unui antiandrogen.

TDA Neoadjuvantă si TDA concomitenta timp de 4-6 luni sunt recomandate pentru  bărbatii care au primit RT radicala pentru boala cu risc ridicat si ar trebui să fie luata în considerare pentru bărbati cu risc intermediar.
TDA adjuvanta administrata dupa terminarea tratamentului primar nu este un tratament standard in acest moment cu exceptia unor pacienti cu risc inalt selectati, tratati cu radioterapie. Cancerul de prostata cu risc inalt cu volum mic poate necesita TDA adjuvanta pentru 4-6 luni dar poate fi luat in considerare si pentru 2-3 ani.
Intr-un trial randomizat utilizarea continua si imediata de TDA la barbatii cu ganglioni pozitivi dupa prostatectomie radicala a determinat o supravietuire generala semnificativ ameliorata comparativ cu barbatii care au primit TDA intirziata. Prin urmare pacientii operati cu ganglioni pelvini pozitivi trebuie sa primeasca TDA imediat timp de 2-3 ani.

TDA Adjuvanta timp de 2-3 ani, este recomandata pentru bărbatiii cărora li  s-a administrat terapia hormonală neoadjuvantă si RT radicala, care sunt expusi unui risc ridicat de mortalitate prin cancerul de prostata(risc crescut de recidiva).

Efectele secundare ale TDA continue cresc cu durata tratmentului.

Momentul TDA la pacientii la care singura dovada de cancer este PSA crescut este determinat de velocitatea cresterii PSA, anxietatea pacientului si efectele secundare pe termen scurt sau lung ale TDA.

TDA incipienta poate fi mai buna decat TDA tardiva desi beneficiul unei TDA incipiente nu este clar. Pacientii cu un PSA crescut (>50 ng/ml) si un timp de dedublare al PSA scurtat (<3 luni)trebuie incurajati pentru TDA incipienta.
TDA trebuie inceputa imediat in prezenta unor simptome legate de tumora sau a unor metastaze evidente. TDA incipienta va intirzia aparitia simptomelor si a metastazelor dar nu este clar daca prelungeste supravietuirea.

TDA continuă, se recomandă ca prima linie de tratament la pacientii cu cancer metastatic hormonal naivi.
TDA plus docetaxel, este recomandat ca prima linie de tratament  la pacientii cu cancer metastatic hormonal naivi adecvati pentru tratament citostatic.

Terapia de privare androgenica (TDA) optimala
Castrarea medicala(LHRH agonisti sau antagonisti) si castrarea chirurgicala(orhiectomia bilaterala) sunt la fel de eficiente.

Blocada androgenica combinata(castrarea medicala sau chirurgicala combinata cu un antiandrogen, in studii s-a folosit flutamida) nu furnizeaza niciun beneficiu fata de castrarea singura la pacientii cu boala metastatica.
Terapia antiandrogenica trebuie sa preceada sau sa fie coadministrata cu un agonist LHRH si sa fie continuata in combinatie pentru cel putin 7 zile pentru pacientii cu metastaze evidente care prezinta risc de exacerbare a simptomelor datorita cresterii testosteronului cind se face terapie numai cu agonisti LHRH.

Monoterapia antiandrogenica pare sa fie mai putin eficienta decit castrarea chirurgicala sau medicala. Efectele secundare sunt diferite dar in general mai putin tolerabile.
Nu exista date clinice care sa sustina tripla blocada androgenica(finansteride sau dutasteride cu blocada androgenica combinata.

TDA intermitenta poate poate reduce efectele secundare fara a altera supraveituirea comparativ cu TDA continua, dar eficacitatea pe termen lung a TDA intermitenta este nedovedita.
Pacientii care nu obtin supresia adecvata a testosteronului seric (<50ng/dl sau 1,7nmol/l) cu castrare chirurgicala sau medicala pot fi luati in considerare pentru manipulare hormonala aditionala(cu estrogeni, antiandrogeni sau steroizi) desi beneficiu clinic nu este clar. Nivelul optim al testosteronului seric ca efect de „castrare“ nu a fost încă stabilit.

-Activarea receptorului androgenic si sinteza androgenica autocrina/paracrina sunt mecanismele potentiale de recurenta ale cancerului de prostata in timpul TDA (cancer de prostata recurent dupa castrare). Astfel, nivelurile de castrare ale testosteronului ar trebui să fie menținute în timp ce se administreaza terapii suplimentare.

-Odata ce tumora devine rezistenta la TDA inițiala, există o varietate de opțiuni care pot oferi  un beneficiu clinic. Opțiunile disponibile sunt bazate pe prezenta sau absenta semnelor de metastaze pe imagistica, CRPC M0(non-metastazat) vs. CRPC M1(metastazat) și dacă pacientul este sau nu simptomatic.

– În situatia in care pacienții nu au simptome sau au simptome minime, se recomanda administrarea terapiei hormonale secundare, incluzand:

*adaugarea, sau trecerea la un alt anti-androgen (flutamidă, bicalutamidă, nilutamidă, enzalutamida),

* adăugarea de inhibitori ai sintezei de androgeni in suprarenală/paracrin(ketoconazol, cu sau fără hidrocortizon sau abiraterone cu prednison) sau

*utilizarea unui estrogen, cum ar fi DES,

 *Ketoconazolul ± hidrocortizon nu trebuie utilizat în cazul in care boala a progresat pe abiraterone.

– DES are efecte secundare cardiovasculare și tromboembolice la orice doză dar frecvența este dependentă de doză și agent. DES ar trebui să fie inițiat la 1 mg/zi si  crescută dacă este necesar, pentru a atinge niveluri de castrare ale testosteronului seric (<50 ng/dl sau 1,7nmol/l). Alti estrogeni livrati topic sau parenteral pot avea efecte adverse mai puțin frecvente, dar datele sunt limitate.

O varietate de strategii pot fi folosite care pot obtine beneficiu clinic daca TDA initiala a fost ineficienta care includ retragerea antiandrogenilor, administrarea de antandrogeni(bicalutamida, nilutamida, flutamida), administrarea de inhibitori ai sintezei de androgeni paracrin/adrenal(ketokenazol) sau administrarea de estrogeni ca de pilda dietilstilbestrolul, clortrianisen. Totusi niciunul din aceste medicamente nu au demonstrat o prelungire a supravietuirii in situatie de prechimioterapie.

TDA are o varietate de efecte adverse incluzind flashuri, instabilitate vasomotorie, osteoporoza, incidenta crescuta a fracturilor, obezitate, rezistenta la insulina, alterari ale lipidelor si un risc cescut pentru diabet si boli cardiovasculare.

Afectarea osoasa in timpul TDA
TDA este asociata cu un risc mai mare de fracturi clinice. In studii populationale mari, TDA a fost asociata cu o crestere a riscului de fractura de 21%-54%.
Durata mai lunga de tratament a conferit un risc mai mare de fractură. Vârsta si comorbiditatea, de asemenea, au fost asociate cu o incidentă mai mare de fractură. TDA creste turnover-ul osos si scade densitatea minerală osoasă. Densitatea minerală osoasă a soldului si a coloanei vertebrale scade cu aproximativ 2% până la 3% pe an în timpul TDA. Screeningul si tratamentul osteoporozei recomandate includ : suplimentare cu Calciu 1200 mg/zi, Vitamina D3, 800-1000 UI zilnic, pentru toti barbatii trecuti de 50 de ani si tratament aditional la barbatii la care probabilitatea la 10 ani de fractura majora secundara osteoporozei este ≥ 20 %.

Denosumab 60 mg la 6 luni, acid zoledronic 4 mg iv anual si alendronate 70 mg p.o. saptaminal cresc densitatea minerala osoasa in timpul TDA pentru cancerul de prostata. Tratamentul cu aceste droguri este recomandat atunci cind riscul absolut de fractura autorizeaza acest tip de terapie.

Se recomanda scanarea cu DEXA(dual-energy x-ray absorptiometry) înainte de începerea terapiei si o scanare de follow-up cu DEXA după un an de tratament. Nu există ghiduri cu privire la frecventa de testare a vitaminei D, dar vitamina D poate fi măsurata când se scaneaza cu DEXA.

Într-un studiu populational de reper, TDA a fost asociata cu o mai mare incidenta a diabetului si a bolilor cardiovasculare.
TDA cu un agonist GnRH a fost asociata cu un risc crescut de diabet nou descoperit, boli coronariene si infarct miocardic.

Mai multe tipuri de mecanisme pot contribui la un mai mare risc pentru diabet zaharat si boli cardiovasculare in timpul TDA. TDA creste masa de grăsime si scăde masa musculara. TDA cu agonist creste nivelurile de insulină în plasmă in repaus alimentar si scade sensibilitatea la insulină.
TDA creste, de asemenea, nivelurile serice ale colesterolului si a trigliceridelor.

Bazati pe efectele adverse metabolice observate ale TDA si asocierea dintre TDA si incidenta mai mare a diabetului si a bolilor cardiovasculare, screening-ul pentru prevenirea/tratamentul diabetului zaharat si a bolilor cardiovasculare este recomandat pentru bărbati care primesc TDA.

Abiraterone acetate cu doze mici de prednison prelungeste supravietuirea la barbatii cu cancer de prostata recurent dupa castrare(CPRC) care au fost tratati cu docetaxel anterior. Abiraterone acetate este un inhibitor al sintezei de androgen autocrin si/sau paracrin prin inhibitia citocromului P 450 la nivelul prostatei. O ameliorare semnificativa in timpul pina la progresie, raspunsul tumoral si PSA au fost observate.

În analiza finală, supravietuirea mediana a fost de 15,8 vs 11,2 luni în bratul cu abiraterone si placebo. Timpul pana la progresia radiografica, declinul PSA si ameliorarea durerii au fost, de asemenea, îmbunătătite de abiraterone.

Astfel administrarea de abiraterone acetate 1000 mg/zi cu prednison 5mg  x 2/zi este un tratament rezonabil dupa ce tratamentul cu docetaxel a devenit ineficient.

În aprilie 2011, FDA a aprobat abirateron acetat (abirateron), în asociere cu o doză mică de prednison, pentru tratamentul bărbaților cu CRPC metastatic, care au primit anterior chimioterapie cu docetaxel.

FDA a aprobat utilizarea abiraterone in SUA si in situatia pre-docetaxel in decembrie 2012 la barbatii cu cancer prostatic rezistent la castrare metastatic simptomatic sau minim simptomatic pe baza unui studiu la 546 de pacienti. Cei mai multi pacienti în acest studiu nu au luat narcotice pentru durerea de cancer si nici unul nu a avut boala metastatică viscerală sau terapie cu ketoconazol înainte.

Supravietuirea fara semne de progresie radiografica si supraviețuirea generala au fost îmbunătățite prin tratamentul cu abiraterone.

Principalele obiectivele finale secundare precum timpul pana la deteriorarea simptomatică, timpul pana la  inițierea chimioterapiei, timpul pana la progresia durerii si supravietuirea fara progresia PSA au fost  imbunatatite semnificativ prin tratamentul cu Abiraterone.

Efectele secundare ale abiraterone acetate includ, hipertensiunea, hipokaliemia, edem periferic, afectare hepatica si oboseala, ca si efectele secundare cunoscute ale TDA si ale corticoterapiei pe termen lung.

Astfel, monitorizarea functiei hepatice, a potasiului si nivelul fosfatului si masurarea  tensiunii arteriale lunar, cel putin inital, este justificată în timpul tratamentului cu abirateron/prednison.
Evaluarea simptomelor pentru boli cardiace, de asemenea, este justificată, mai ales la pacientii cu boli cardiovasculare preexistente.

La 31 august 2012, FDA a aprobat enzalutamide, un antiandrogen, pentru tratamentul bărbatilor cu cancer de prostata CRPC care au primit anterior chimioterapie cu docetaxel.

In studiul(AFFIRM) care a determinat aprobarea lui, valoarea mediana a supravietuirii a fost imbunatatita cu enzalutamide de la 13,6 la 18,4 luni. Obiectivele secundare de asemenea, s-au îmbunătătit semnificativ, care a inclus proportia bărbatilor cu declin al PSA > 50% (54% comparativ cu 2%), cu răspuns radiografic (29% vs. 4%), supravietuirea fără progresie radiografica(8,3 vs 2,9 luni) si timpul  pana la primul eveniment scheletal(16,7 luni vs 13,3 luni). Calitatea vietii, măsurată cu ajutorul sondajelor validate a fost îmbunătătită cu enzalutamide comparativ cu placebo. Evenimentele adverse au fost usoare si au inclus oboseala, diaree, bufeuri, cefalee si convulsii (0,6% fată de 0%). Incidenta tulburarilor cardiace nu diferă între brate. Enzalutamide este administrat in doza de 160 mg pe zi. Pacientii din studiul AFFIRM au fost mentinuti pe terapie cu agonisti/antagonisti GnRH si ar putea primi terapie de sustinere osoasa.

Enzalutamida a fost studiata si in sitautie de prechimioterpie cu Docetaxel(Prevail) In comparatie cu grupul placebo, grupul tratat cu enzalutamide a aratat ameliorare in supravietuirea fara progresia bolii (65% fata de 14%) si supravietuirea globală (72% fata de 63%). Îmbunătătirile în toate obiectivele secundare, de asemenea, au fost observate (de exemplu, timpul până la initierea chimioterapiei sau pana la primul eveniment scheletal).

Astfel, enzalutamide reprezintă o optiune de tratament pentru bărbati atât în situatia post-docetaxel cat si pre docetaxel si este o alegere rezonabilă pentru bărbati care nu sunt candidati pentru chimioterapie.

• agonist LHRH singur

-Goserelin

-Histrelină

-Leuprolide

-Triptorelina

• agonist LHRH (ca mai sus), plus prima generație de antiandrogeni

-Agonist LHRH plus nilutamide

-Agonist LHRH plus flutamida

-Agonist LHRH plus bicalutamidă

• agonist LHRH (ca mai sus), plus a doua generație de antiandrogeni

Agonist LHRH plus Enzalutamide

• antagonist LHRH: Degarelix

• Prima generație de antiandrogen

– nilutamidă

– Flutamidă

– Bicalutamida

• A doua generație de antiandrogen

– Enzalutamide

• Ketoconazol
• Ketoconazol plus hidrocortizon
• Corticosteroizii (hidrocortizon, prednison, dexametazonă)
• DES sau alt estrogen

• A doua generație de antiandrogen

-Enzalutamida(categoria 1, categorie 2A dacă este un tratament anterior cu abiraterone)

• inhibitor al biosintezei androgenice

– Abiraterona + prednison (categoria 1, categoria 2A pentru tratamentul inițial al bolii cu metastaze viscerale sau dacă a existat terapia anterioară cu Enzalutamide)

În general tumorile prostatei sunt rezistente la drogurile citostatice. Aproximativ 10-30% din pacienti prezinta raspunsuri obiective sau boala stabilizata, iar supravietuirea medie este de 9 luni. Eficacitatea redusa a chimioterapiei s-ar datora unui numar scazut de celule în diviziune activa sau rezistentei crescute a celulor tumorale.
Chimioterapia trebuie rezervata pentru pacientii cu cancer de prostata recurent dupa castrare.
Docetaxel la 3 saptamini in asociere cu prednison este chimioterapia preferata de linia I. Pacientii simptomatici care nu sunt candidati pentru docetaxel pot fi tratati cu Mitoxantron si prednison.
Numai regimurile care au utilizat Docetaxel au demonstrat un impact pe supravietuire. Numarul curelor este in functie de evaluarea toxicitatii si a beneficiului. In studiile efectuate s-au administrat pina la 10 cure de chimioterapie cu docetaxel. Cresterea PSA nu poate fi utilizat ca singurul criteriu de evolutie a bolii. Evaluarea raspunsului se bazeaza si pe criterii clinice si radiografice.

Docetaxel la  3 săptămâni  a determinat o supravietuire globală mediana mai mare decât mitoxantronă (18,9 vs 16,5 luni; ). Acest beneficiu de supravietuire a fost mentinut si la urmarirea extinsa.  Docetaxel este aprobat de FDA pentru CRPC metastatic. Regimul standard este la fiecare 3 săptămâni. O alternativă la acest regim este un regim cu  docetaxel la 2 saptamani in doza de 50 mg/m2. Acest regim terapeutic se bazeaza pe un studiu clinic randomizat, de faza 2 pe 346 barbati cu cancer prostatic CRPC randomizati cu docetaxel la fiecare 2 săptămâni sau la fiecare 3 săptămâni, fiecare cu terapie TDA si prednison de mentinere. Pacientii tratati cu regim la fiecare 2 săptămâni au supravietuit in medie 19,5 luni, comparativ cu 17,0 luni cu regimul la 3 săptămâni. Timpul pana la progresie si rata declinului PSA a favorizat terapia admistrata la 2 saptamani. Tolerabilitatea a fost imbunatatita cu docetaxel la 2 săptămâni; neutropenia febrilă a fost de 4%, comparativ cu 14% si alte toxicitati si calitatea vietii au fost similar ameliorate prin regimul cu docetaxel la 2 saptamani. Docetaxel este inclus ca optiune în prima  linie pentru barbati cu CRPC progresiv cu metastaze la distantă.

Docetaxel în asociere cu TDA si RT externa se recomanda la barbati adecvati cu boala localizata cu risc mare sau risc foarte mare de recidiva. Această recomandare se bazează pe datele studiului GETUG 12.

Cabazitaxel cu prednison la pacientii care nu raspund la  terapia cu docetaxel. Cabazitaxel cu prednisone, intr-un trial randomizat de faza III, s-a aratat ca prelungeste supravietuirea generala, supravietuirea fara semne de progresie si raspunsul PSA si radiologic cind s-a comparat cu mitoxantron si prednison ca second line dupa docetaxel.

În iunie 2010, FDA a aprobat cabazitaxel, un derivat de taxan semi-sintetic pentru barbatii cu CRPC metastatic progresiv tratati anterior cu un regim ce contine docetaxel. Doza de cabazitaxel a fost de  25 mg/m2.  O imbunatatire de 2.4 luni in supravietuirea globala a fost demonstrata cu cabazitaxel comparativ cu mitoxantronă. Îmbunătătirea supravietuirii a fost echilibrată de o mai mare rata de decese toxice cu cabazitaxel (4,9% comparativ cu 1,9%), ceea ce s-a datorat, în mare parte sepsisului si insuficientei renale. Neutropenia febrila a fost observată la 7,5% dintre bărbatii tratati cu cabazitaxel vs. 1,3% la bărbati tratati cu mitoxantronă. Incidenta diareei severe (6%), fatigabilitate (5%), greată/vărsături (2%), anemie (11%) si trombocitopenie (4%) au fost mai mari la bărbatii tratati cu cabazitaxel. Beneficiu de supravietuire a fost sustinut la o analiză actualizată, cu o urmărire mediană de 25,5 luni.

Un studiu de faza 3, multinațional, de non-inferioritate PROSELICA a comparat cabazitaxel 20 mg/m2 cu

cabazitaxel 25 mg/m2 la 1200 pacienți cu mCRPC care au progresat la docetaxel.

Doza mai mica de 20 mg/m2 s-a dovedit a fi noninferioara la o doză mai mare pentru Supravietuirea generala mediana (13,4 luni vs 14,5 luni ) si  evenimentele adverse de gradul  3/4 au fost reduse la (39,7% față de 54,5%).

Cabazitaxelul 25 mg/m2 la fiecare 3 săptămâni, cu sau fara suport de factor de creștere ramane standardul de ingrijire pentru pacienti adecvati. Cu toate acestea, la pacientii fragili, cabazitaxel 20

mg/m2 la fiecare 3 săptămâni, cu sau fără suport de factor de creștere, poate fi luat în considerare.

Cabazitaxel a fost asociat cu rate mai mici de neuropatie periferică decât docetaxel, in particular, la 20 mg/m2 (12% față de 25%). De aceea, pacienții care nu sunt candidati pentru docetaxel, care nu tolerează docetaxel, sau care au neuropatie periferică ușoară preexistenta ar trebui să fie luati în considerare pentru cabazitaxel.

Mitoxantronul 12 mg/m2 la 3 saptamani nu a demonstrat nicio ameliorare in supravietuire in situatie post docetaxel dar ramine o optiune terapeutica paliativa.

Pacientii cu boala metastatica mai putin avansata, cu simptome minime sau asimptomatici si fara metastaze viscerale se pot trata prin imunoterapie(Sipuleucel-T).
Sipuleucel T este un tip de vaccin anticanceros ce contine celule mononucleare autologe din singele periferic, care au fost activate ex vivo cu o proteina de fuziune recombinanta(PA2024). PA2024 contine un antigen prostatic, fosfataza acida prostatica, care este fuzionata cu factorul stimulator al coloniilor granulo-macrofagic, un activator imunocelular. Pacientilor li s-a efectuat 3 leucafereze(saptamina 0, 2 si 4) fiecare urmate la 3 zile de infuzia de Sipuleucel-T. Fiecare doza de sipuleucel-T contine minim 40 milioane de celule mari care exprima molecula costimulatoare CD 54. Dupa premedicatie cu acetaminofen si un antihistaminic pacientii primesc Sipuleucel -T in infuzie de 60 minute si sunt urmariti cel putin 30 minute.
Sipuleucel-T intr-un trial clinic de faza III a prelungit supravietuirea de la 21,7 luni la 25,8 luni in bratul terapeutic, care constituie o reducere de 22% in riscul de mortalitate. Sipuleucel-T este indicat la pacientii cu cancer de prostata recurent dupa castrare care au:
-status bun de performanta(ECOG 0-1)
-o speranta de viata mai mare de 6 luni
-nu prezinta boala viscerala
-simptome minime sau fara simtome.

Scheme de chimioterapie in cancerul prostatei

1. Docetaxel 75 mg/m2 IV, 1 h , ziua 1
Repeta la 3 saptamini

2. Docetaxel 50 mg/m2, IV , 30 min, zilele 1, 15
Repeta la 2 saptamini

3. Cabazitaxel 25(20)mg/m2, IV, 1 h, ziua 1, la 3 saptamini
Prednison 10mg/zi
Repeta la 3 saptamini

4.  Mitoxantron 12 mg/m2 IV in 30 min, ziua 1.

      Prednison 10 mg/zi.

     Repeta la 3 saptamini

La barbatii cu cancer de prostata recurent dupa castrare care au metastaze osoase, denosumab si acidul zoledronic, previn complicatiile scheletale legate de boala care includ fracturi, compresiunea maduvei spinarii sau necesitatea tratarii cu radioterapie sau chirurgie a osului. Cind s-a comparat cu acidul zoledronic, denosumab a fost superior in prevenirea evenimentelor scheletale.
Acidul zoledronic se administreaza lunar 4 mg iv la 4 saptamani. Nu se administreaza atunci cind clearance la creatinina este < de 30 ml/min.
Denosumab se administreaza 120mg la 4 saptamini. Nu se administreaza la clearence la creatinina mai mic de 30 ml/min. Cind clearence la creatinina este < 60 ml/min este risc crescut de hipocalcemie severa care trebiue monitorizata si tratata cu Calciu si vitamina D.
Osteonecroza mandibulei apare la ambele medicamente. Riscul este crescut la pacientii care au avut extractii dentare, igiena dentara proasta, sau aplicatii dentare. Durata optima a terapiei cu denosumab sau acid zoledronic nu se cunoaste. Denosumab a fost comparat cu acidul zoledronic într-un studiu dublu-orb, randomizat, controlat cu placebo la bărbatii cu CRPC. Incidenta absoluta a evenimentelor scheletale(SRE) a fost  similară în cele 2 grupe; cu toate acestea, timpul median pana la primul eveniment scheletal a fost întârziat cu 3,6 luni de către denosumab comparativ cu acidul zoledronic (20,7 vs 17,1 luni). Ratele evenimentelor scheletale importante au fost similare cu denosumab si cu cu acidul zoledronic si a inclus compresia maduvei spinarii (3% fata de 4%), nevoia de radioterapie (19% vs. 21%) si fracturi patologice (14% vs. 15%). Toxicitatea legata de tratament raportate pentru acidul zoledronic si denosumab au fost similare si au inclus hipocalcemie (mai frecventa la denosumab 13% fata de 6%), artralgii si osteonecroză de maxilar(ONM, 1% -2% incidentă). Cei mai multi pacienti, dar nu toti, care dezvoltă ONM au probleme dentare preexistente.

Indicatorii cei mai importanți și stabili ai prognosticului pentru carcinomul de prostată includ gradul Gleason, marimea volumului tumoral și prezența penetrării capsulare sau a pozitivității marginilor in momentul prostatectomiei. Cancerul de prostată de grad înalt, în special grad Gleason 4 și 5 este asociat cu constatări patologice adverse și progresia bolii.  În schimb, tumorile de prostată de grad scăzut sunt rareori periculoase.

În cadrul unei revizuiri a 11.521 de pacienți tratați cu prostatectomie radicală la 4 centre universitare din 1987 până în 2005, Eggener et al a raportat o rată generală a mortalității prin cancer de prostată la 15 ani, de 7%. Cancerul de grad înalt și invazia veziculelor seminale au fost principalii determinanți ai mortalității specifice prin cancer de prostată.

În ciuda scăderii constante a incidenței cancerului de prostată metastatic nou-diagnosticat și a metastazelor ganglionare microscopice, de la 20% în anii 1970 la 3,4% în anii 1990, riscul de boală extra-prostatică la pacienții cu boală clinic localizată rămâne ridicat in jur de 30 %.

În funcție de valoarea PSA, stadiul patologic și gradul histologic al tumorii, aproximativ 30% dintre pacienții cu cancer de prostată clinic localizat sunt estimati să progreseze în ciuda tratamentului inițial cu intenție curativa.

Scorul de evaluare a riscului Cancerului de prostată (CAPRA) pentru estimarea prognosticului se calculează pe baza următoarelor elemente:

–Nivelul PSA

Într-un studiu efectuat la 10.627 de bărbați cu cancer de prostată clinic localizat care au suferit prostatectomie primară radicală, radioterapie, monoterapie cu TDA sau supraveghere activă vigilentă și au avut cel puțin 6 luni de urmărire după tratament, Cooperberg et al a constatat că scorul CAPRA a fost corect pentru predictia metastazelor, mortalității specifice cancerului și mortalității prin toate cauzele.

1.Scorul Gleason este un indicator prognostic important. Pacientii cu scor Gleason >7 (tumori slab diferentiate) au un prognostic grav cu risc crescut de metastaze ganglionare si metastaze la distanta.

Scor Gleason                                  Metastaze ganglionare
2-4                                                                   10%
5-7                                                                   33%
8-10                                                                 60%

2.Invazia veziculelor seminale se asociaza cu prognostic prost.

3.Valoarea preterapeutica a PSA constituie un factor prognostic.

Rata recidivelor dupa tratamentul chirurgical a crescut constant cu cresterea valorilor preterapeutice ale PSA.                          Valori PSA                                      Rata recidivelor la 3-5 ani
                           < 4 ηg/ml                                                            8%
4 – 10 ηg/ml                                                17-26%
10-20 ηg/ml                                                45-55%
>20 ηg/ml                                                   55-80%

4.Pentru pacientii cu metastaze factorii prognostici favorabili sunt:
– status de performanta bun
– nivelul testosteronului seric > 8,6 ηmol/l
– ≤ 2 metastaze osoase pe scintigrafia osoasa

Mai mulți markeri moleculari s-au dovedit ca ajuta la determinarea prognosticului pacienților supuși tratamentului pentru cancerele localizate și metastatice de prostată.

-Pierderea uneia sau ambelor copii ale genei supresoare tumorale PTEN

-Fuziunea cromozomilor TMPRSS2-ERG (fuziunea unui promotor responsiv la androgen cu factorul de transcripție ERG)

-Expresia scăzută a inhibitorului ciclului celular p27 în celulele cancerului de prostată a fost asociată cu un risc crescut de recurență a cancerului de prostată.

În prezent, niciuna dintre ele nu este măsurată în practica de rutină.

Supravietuirea la 10 ani fara semne de progresie a nivelului PSA (< 0,2ηg/ml), dupa prostatectomie radicala a fost de:
– 71-90% pentru std. T1 si T2.
– 58-82% pentru std.T3a
– 21-43% pentru std.T3b
– 0% pentru N1.
Supravietuirea la 10 ani a pacientilor cu boala localizata tratati prin prostatectomie radicala a fost de 92-97%, iar la 15 ani de 86-94%.
Supravietuirea medie a pacientilor tratati prin radioterapie a fost pentru T1 similara cu a persoanelor fara boala, pentru T2 de 12-14 ani, pentru T3 de 7 ani.
60% – 80% din pacientii cu boala metastatica (N1-2, M1) raspund la terapia hormonala, pentru o durata de 20–24 luni. Odata aparuta starea refractara hormonala, supravietuirea medie este de 6-9 luni.

Tratamentele actuale ale cancerului de prostată, inclusiv prostatectomia radicală și radioterapia, duc la efecte secundare permanente la mulți bărbați. Cele mai frecvente sunt disfuncția erectilă și incontinența urinară.

O comparație a rezultatelor funcționale în cazul pacienților afro-americani față de pacienții non-afro-americani nu a evidențiat diferențe semnificative statistic în rezultatele urinare și sexuale la 6 luni după prostatectomia radicală asistată de robotică. Cu toate acestea, la 12 luni, pacienții afro-americani au avut rate mai scăzute de funcție erectilă adecvată (60% vs 76,4%) și continenta urinară (55,7% față de 69,8%) în comparație cu non-afro-americani.

S-a aratat că radioterapia pentru cancerul de prostată poate fi asociată cu un risc ușor crescut de malignitate secundară, cum ar fi cancerul rectal și cancerul vezicii urinare.  În acest studiu, cancerul rectal care a apărut după radioterapie a fost diagnosticat într-un stadiu mai avansat și a dus la supraviețuirea mai scăzută a bolii.

Cancerul de prostată este a doua cauză de deces prin cancer la bărbați, după cancerul pulmonar. Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 26.120 de oameni vor fi fost decedati din cauza bolii in 2016. Cu toate acestea, spre deosebire de cancerul pulmonar, care reprezinta 14% din cazurile noi, dar 27% din decesele cauzate de cancer la barbati, cancerul de prostata reprezinta 21% din cazurile noi, dar numai 8% din decesele prin cancer.

Rata mortalității cauzate de cancerul de prostată a crescut constant între 1975 și 1991, a rămas la un nivel constant in perioada 1991-1994 și a scăzut de atunci. Deși această scădere a fost respinsă, diagnosticul timpuriu  al bolii progresive și îmbunătățirea tratamentului bolii avansate reprezintă cea mai probabilă forță motrice din spatele reducerii mortalității.

În Statele Unite, din 2004 până în 2010, rata supraviețuirii relative la 5 ani a fost mai mare de 99% la bărbații cu cancer de prostată local sau regional la diagnosticare. Cu toate acestea, la bărbații cu boală la  distanță, supraviețuirea a fost de numai 28%.

Urmarirea pacientilor se face prin istoric, examen clinic, tuseu rectal, dozare PSA la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în urmatorii 3 ani si ulterior anual. Explorari imagistice se recomanda în functie de simptomatologie.

Din momentul diagnosticului, calitatea vietii pacientilor este afectata intr-un fel anume. Ei pot fi afectati social, psihologic, fizic si spiritual. Preocuparile cele mai frecvente ale pacientilor si supravietuitorilor sunt: teama de recidiva, durerea acuta si/sau cronica, probleme sexuale, oboseala, vina pentru intirzierea screeningului sau a tratamentului sau pentru lucruri care poate au determinat cancerul, modificari in aspectul fizic, depresia, dificultati de somn, modificari in ceea ce ei sunt in stare sa faca dupa tratament si presiunea finaciara pe ei si rudele apropiate. Pentru pacientii si supravietuitorii cu cancer de prostata problemele calitatii vietii se invart in jurul incontinentei si disfunctiei sexuale.