Orientări emise pentru tamoxifen pe baza genotipării CYP2D6
Metabolizatorii slabi pot necesita creșterea dozei sau trecerea la un inhibitor de aromatază

Wayne Kuznar
Autor contributor
20 03 2018

Un grup international de medici si oameni de stiinta care reprezinta Consortiul Clinic de Implementare a Farmacogeneticii (CPIC) a publicat prima practica clinica(ghid) pentru utilizarea genotipului CYP2D6 pentru a ghida terapia cu tamoxifen adjuvant la pacientele cu cancer de san cu receptorii de estrogen pozitivi.
Tamoxifenul este biotransformat prin CYP2D6 la 4-hidroxitamoxifen și 4-hidroxi N-desmetil tamoxifen (endoxifen). Fiecare are o potență anti-estrogenica mai mare decât medicamentul de bază. Exista dovezi substanțiale pentru a lega genotipul CYP2D6 cu variabilitatea fenotipică în concentrațiile de endoxifen conform CPIC.
CPIC sustine ca metabolizatorii slabi ai CYP2D6 au concentrații plasmatice mai scăzute de endoxifen comparativ cu metabolizatorii normali la pacientele cărora li s-a administrat adjuvant tamoxifen.
Ghidul afirmă că pacientele clasificate ca metabolizatori ultrarapizi și metabolizatorii normali ai CYP2D6 sunt de așteptat să obțină concentrații terapeutice de endoxifen după administrarea tamoxifenului și trebuie să primească dozele standard recomandate de tamoxifen.

La pacientele clasificate ca fiind metabolizatori slabi CYP2D6, consorțiul a emis o recomandare terapeutică „puternică” pentru terapia hormonală alternativă, cu un inhibitor de aromatază (IA) pentru femeile aflate în  postmenopauză sau inhibitori de aromataza(IA) asociat cu supresia funcției ovariene la femeile aflate în premenopauză ”  dat fiind ca aceste modalitati terapeutice sunt superioare tamoxifenului indiferent de genotipul CYP2D6 și pe baza faptului că pacientele cu metabolizare slabă CYP2D6 care se comuta de la tamoxifen la anastrozol nu prezintă un risc crescut de recurenta.

Beneficiul potențial al utilizării genotipului CYP2D6 pentru ghidarea utilizării tamoxifenului este acela că pot fi identificate pacientele cu genotipuri asociate cu un risc mai mare de recurență a cancerului de sân (de exemplu, metabolizatori intermediari si slabi ai CYP2D6.  Având în vedere că tratamentele alternative (inhibitori de aromataza cu sau fără suprimarea funcției ovariene) au fost demonstrate ca superioare tamoxifenului și că metabolizatorii slabi CYP2D6 comutati de la tamoxifen la anastrozol nu prezintă un risc crescut de recurență, este de așteptat ca riscurile de a utiliza genotiparea CYP2D6 pentru a ghida tratamentul hormonal ar fi scăzute.

Scopul ghidului CPIC a fost, prin urmare, acela de a oferi medicilor informații care să permită interpretarea testelor clinice ale genotipului CYP2D6, astfel încât rezultatele să poată fi folosite pentru a ghida prescrierea tamoxifenului atunci când exista informații despre genotip.

Erorile grave de genotipare au fost descoperite în unele studii mari, cum ar fi BIG1-98, care au făcut ca seturile lor de date să nu fie interpretate și să conducă la recomandări terapeutice care au fost retrase de atunci.

CPIC a analizat foarte critic toate datele care au fost publicate, a atribuit și abordat în mod specific problema erorilor de genotipare.
Una din erorile perpetuate în literatura de specialitate, a fost folosirea țesutului tumoral mai degrabă decât a țesutului sănătos pentru a obține ADN, ceea ce a dus la o distorsiune a genotipului mostenit CYP2D6 al unei paciente. Această eroare a condus la recomandări împotriva testelor CYP2D6, cum ar fi recomandarea NCCN.
În 2014, NCCN a emis o declarație în care a afirmat că studiul BIG1-98 nu a găsit nici o corelație între starea alelică a CYP2D6 și rezultatul bolii sau efectele toxice la pacientele cu cancer de sân invaziv, incipient, endocrin.
In 2011, Grupul de Lucru pentru Farmacogenetica din Olanda a recomandat ca, atat pentru metabolizatorii CYP2D6 slabi cat si intermediari, trebuie avuta in vedere utilizarea Inhibitorilor de Aromataza(IA) pentru femeile aflate in postmenopauza datorita unui risc crescut de recidiva.

29 03 2018