Cancerul de San | Centru Oncologie Severin

Autori: Dr. Plesan Constantin, Dr Plesan Dragos Mihai/Data 21 05 2026

CANCERUL DE SAN

Cancerul de san este cea mai frecventa malignitate la femei reprezentand între 20% si 32% din toate cancerele.

S-a estimat ca determina 16% – 18% din toate decesele prin cancer, constituind a doua cauza de deces, prima cauza de deces la femei fiind cancerul pulmonar cu 26%.

FACTORI DE RISC

75% din pacientele cu cancer de san nu au nici un factor de risc.

Factori cu risc scazut pentru cancerul sanului (risc relativ de 1,2 –1,5 mai mare fata de normal)

nuliparitate (fara nasteri)
varsta >30 de ani la prima sarcina
aparitia menarhei (prima menstruatie) la <11 ani
instalarea menopauzei la >55 ani
consumul de alcool creste riscul cancerului de san. Pentru fiecare 10g/zi de alcool creste riscul cu 10%
dieta( consumul de carne rosie poate creste riscul aparitiei cancerului de san.
terapia de inlocuire hormonala utilizata pe termen lung
Istoric personal de cancer ovarian, endometrial, colonic

Factori cu risc mediu (risc relativ de 2-4 ori mai mare decat normalul).

Femeile cu Istoric familial de cancer al sanului la rudele de gradul 1 (mama, fiica, sora)

Varsta mai mare de 40 de ani.
Istoric personal de cancer de san.
Hiperplazia ductala sau lobulara fara atipie
Femeile nulipare sau care au nascut primul copil dupa varsta de 30 de ani au un risc de 3-4 ori mai mare decat femeile care au nascut înainte de 18 ani.
Densitate mamografica ce ocupa >50% din volumul sanului.

Factori cu risc crecut (o crestere a riscului relativ >4 ori fata de normal).

Cancerul sanului ereditar reprezinta 5-8% din toate cazurile.

Mutatii la nivelul genelor B.R.C.A- 1 si B.R.C.A- 2 se asociaza cu un risc crescut pentru aparitia cancerului de san, cancerului ovarian, cancerului pancreatic.

Screening inseamna utilizarea testelor sau examinarilor la persoane asimptomatice pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient (inainte de a devenii clinic aparenta) cu scopul de a reduce riscul decesului, sau complicatiilor tratamentului.

Singura metoda eficienta dovedita in screeningul cancerului sanului este mamografia.

In UE se recomandă mammographia in mod regulat la femeile cu vârsta cuprinsă

între 50-69 ani.

Recomandări ESMO

-Mamografie regulată (anuală sau la fiecare 2 ani) este recomandată la femeile cu

vârsta cuprinsă între 50 și 69 de ani.

-Mamografie regulată poate fi făcută și la femeile cu vârste cuprinse între 40 și 49 și 70-74 ani, deși dovezile pentru beneficii sunt mai puțin stabilite.

-La femeile cu antecedente familiale puternice de cancer de sân, cu sau fără mutații BRCA dovedite, se recomandă RMN anual și mamografie anuală (concomitentă sau alternativă).

– Nu există un consens pentru utilizarea ultrasonografiei mamare

Preventia

O modalitate eficienta de a reduce mortalitatea prin cancer al sanului este prin chemopreventia.

Eficacitatea Tamoxifenului in reducerea mortalitatii prin cancer al sanului a fost dovedita de cateva trialuri clinice si este cel mai eficient la pacientele cu receptori hormonali estrogenici pozitivi.

Tamoxifenul de asemenea previne aparitia cancerului de san invaziv la femeile diagnosticate cu carcinom ductal in situ (DCIS).

ANATOMIE PATOLOGICA

Carcinom ductal/NOS)-75-85%
Carcinom Lobular -10 – 15 %
Carcinom Mixt
Carcinom Micropapilar
Carcinom Metaplastic

Carcinomul sanului poate fi grosier divizat in doua categorii: carcinomul ductal infiltrativ (obisnuit, fara alta specificatie, NOS) si carcinoamele de tip special. Carcinomul ductal infiltrativ reprezinta 75-85% din cancerele sanului si deobicei nu este suplimentar subclasificat.

Pentru carcinomul ductal invaziv, marimea tumorala si gradul histologic sunt variabilele patologice cele mai importante.

Carcinomul lobular invaziv reprezinta 10-15% din cancerele sanului.

Este de obicei considerat impreuna cu carcinomul ductal invaziv datorita similitudinii in prognostic, comportament biologic si tratament.

Carcinoamele ductale invazive includ variante neobișnuite de cancer de sân, cum ar fi carcinoamele mucinoase, adenoid-chistice și tubulare, care au istorii naturale deosebit de favorabile.

Carcinoamele de tip special, care includ carcinomul tubular, mucinos, medular si papilar sunt asociate cu un prognostic favorabil comparativ cu carcinomul ductal invaziv.

In general aceste tipuri histologice speciale au o frecventa mai scazuta a metastazelor ganglionare si o supravietuire ameliorata.

Carcinomul ductal si lobular mixt ca si carcinomul metaplastic sunt gradate histologic in functie de componenta ductala iar tratamentul este bazat pe aceasta gradare histologica.

Caracteristicile histologice nefavorabile ale unei tumori sunt reprezentate de:

– invazia angiolimfatica,

– gradul nuclear inalt,

– gradul histologic inalt si

– supraexpresia HER-2/neu.

Tipuri histologice favorabile (au un prognostic mai bun ca celelalte forme de

carcinom invaziv) sunt considerate urmatoarele tipuri histologice:

– carcinomul medular tipic

– carcinom mucinos

– carcinom papilar solid sau incapsulat

– carcinom cribriform pur

– carcinom tubular

– carcinom adenochistic si alte carcinoame salivare

– forme rare low Grade de carcinom metaplastic

DETERMINAREA RECEPTORILOR HORMONALI

Determinarea receptorilor estrogenici(RE) si progesteronici(RP) sunt considerate parte esentiala a evaluarii tumorilor de san nou diagnosticate.

Aceste determinari sunt in principal utilizate ca predictori ai raspunsului la terapie si la tratamentul hormonal adjuvant.

Metoda preferata pentru determinarea RE si RP este cea imunohistochimica .

Se considera valori scazute ale receptorilor estrogenici atunci cind receptori estrogenici(RE) au valori mai mici de 1-10%.

Pentru receptorii progesteronici(PR) limita(cut-point) dintre valorile “low” si “high” a fost stabilita la ≥ 20% si care a corespuns cel mai bine subtipului Luminal A.

Expresia inalta a RE s-a asociat cu un beneficiu mai mic de la administrarea chimioterapiei.

Deși pacienții cu cancere cu colorație IHC pentru RE de 1%–100% sunt considerați ER-pozitivi și eligibili pentru terapii endocrine, există date mai limitate despre subgrupul de cancere cu RE-pozitive scăzute (1%-10%).

Grupul RE-pozitiv scazut(1% -10%) este eterogen, cu un comportament biologic raportat adesea similar cu cancerele ER-negative.

DCIS ar trebui testat pentru ER (PR nu este necesar).

Testarea RE trebuie utilizată pentru a determina dacă un pacient este candidat pentru terapii endocrine.

Cancerele cu 1%–100% din celule pozitive pentru expresia RE sunt considerate RE-pozitive.

Pacienții cu aceste rezultate sunt considerați eligibili pentru terapii endocrine (se aplică pentru DCIS și cancerele invazive).

Cancerele invazive cu 1%-10% pozitivitate RE sunt considerate RE-slab pozitive.

Cancerele cu colorare <1% sunt considerate RE-negative.

Tumorile care prezintă mai puțin de 1 la sută din celulele tumorale colorate pentru ER sau PR de orice intensitate ar trebui considerate negative pe baza datelor că astfel de pacienți nu obțin beneficii semnificative din terapia endocrină.

c-erbB-2(HER2/neu) Gena c-erbB-(HER2/neu) este situata pe cromozomul 17 si codifica o glicoproteina membranara, receptorul factorului de crestere.

20%-30% din cancerele sanului au amplificarea genei c-erbB-2 si supraexpresia proteinei membranare.

Astfel de cazuri pot fi detectate prin hibridizare in situ in fluorescenta(FISH), care arata un numar crescut de copii genice, sau prin imunohistochimie, prin care supraexpresia proteinei este evidentiata prin colorarea puternica a membranei.

HER-2/neu este considerata supraexprimata daca rezultatul la imunohistochimie este 3+ (cand >10% din celulele maligne au membrana complet colorata) sau pozitiva prin tehnica FISH (pozitiva daca numarul copiilor genelor HER 2 ≥ 6 sau raportul HER2/cromozom 17 este ≥2).

Un rezultat la imunohistochimie de 2+ trebuie confirmat prin tehnica FISH.

Ki67(MIB-1) Ki67 este o proteina nucleara ce se gaseste in faza G1 a ciclului celular si este considerata un marker util al proliferarii celulare.

Multe studii au gasit o relatie intre procentul celulelor KI67 pozitive si evolutia clinica. Aceste studii sugereaza ca masurarea expresiei KI67 poate fi utila in stratificarea pacientelor in doua grupe, cu prognostic bun si cu prognostic prost. Limita(cut-point) dintre valorile Ki67 “high” si “low” variaza intre laboratoare dar o valoare < 14%(low) s-a corelat cel mai bine cu definitia expresiei genice a subtipului Luminal A.

Ghidul ESMO considera valoare mare Ki-67>30%. Altii considera ca o valoare >16% este indiciu de status Ki 67 “high”.

Pentru receptorii progesteronici(PR) limita(cut-point) dintre valorile “low” si “high” a fost stabilita la ≥ 20% si care, a corespuns cel mai bine subtipului Luminal A.

Se considera valori scazute ale receptorilor estrogenici atunci cind receptori estrogenici(RE) au valori mai mici de < 5%.

TESTELE DE EXPRESIE GENICA PENTRU CONSIDERAREA TERAPIEI SISTEMICE ADJUVANTE

Testele de expresie genică oferă informații de prognostic și de predicție a terapiei care completează informațiile T,N,M și biomarkeri.

Utilizarea acestor teste nu este necesară pentru stadializare.

Testul cu 21 de gene (Oncotype Dx) este preferat de NCCN Breast Cancer Panel pentru prognosticul și predicția beneficiului chimioterapiei.

Alte teste de expresie genetică pot oferi informații de prognostic, dar capacitatea de a prezice beneficiul chimioterapiei este necunoscută.

Exista mai multe modalitati de evaluare multigenica, cele mai utilizate fiind:

-Oncotype DX(21- RS gene)

-Prosigna

-Endopredict

-MammaPrint(evalueaza 70 de gene)

-Indicele cancerului de sân (BCI)

Oncotype DX, este un test de diagnostic comercial care estimeaza riscul de reaparitie a bolii la femeile cu cancer de san incipient cu receptori estrogenici pozitivi (ER)(semnificație prognostică).

Exista dovezi in curs de dezvoltare ca astfel de teste pot furniza, de asemenea, informații cu privire la beneficiile probabile de la chimioterapie (semnificatie predictivă).

Oncotype DX analizează un grup de 21 de gene în cadrul unei tumori pentru a stabili un Scor de Recurenta.

Scorul de Recurenta este un număr între 0 și 100, care corespunde la o probabilitate specifică de reaparitie a cancerului de san in termen de 10 ani de la diagnosticul inițial, deși scorul nu este validat.

Testul a fost dezvoltat initial pentru femeile cu stadiu incipient de cancer de san invaziv, cu ER +, ganglioni negativ, Her 2 negativ.

De obicei, în aceste cazuri, tratamentul cu terapia antihormonala, cum ar fi tamoxifen sau inhibitori de aromataza, este planificat, iar testul poate ajuta dacă chimioterapia trebuie sau nu adăugata la tratament antihormonal.

Testul Oncotype DX clasifica cancerele mamare in 3 grupe de risc de recurenta: cu risc scazut(<16), cu risc intermediar (16-25) si risc crescut(> 26).

risc de recurenta redus < 16: se recomanda terapie endocrina adjuvanta
risc de recurenta intermediar 16-25: se recomanda terapie endocrina adjuvanta sau chimioterapie adjuvanta urmata de terapie endocrina adjuvanta
risc de recurenta crescut ≥ 26: se recomanda chimioterapie adjuvanta urmata de terapie endocrina adjuvanta.

SUBTIPURI HISTOLOGICE DE CANCER DE SAN

Tumorile luminale au celule care arata ca cele ale cancerului de san, care isi au originea în celulele interioare (luminale) ce tapeteaza mucoasa ductelor mamare. Cele mai multe tipuri de cancer de san sunt originare din ducte si lobuli, care constau din celule luminale înconjurate de celule bazale, iar cele două subtipuri mai frecvente de cancer de san sunt numite luminal si bazal-like după asemănarea lor cu cele două linii majore din sanul uman normal.

Luminal A ‘Luminal A-like’

Toate analizele de mai jos trebuie sa fie prezente:

ER and PgR pozitive
HER2 negativ
Ki-67 “low”
Risc de recidiva “low” bazat pe evaluarea expresiei multigenice

Terapia endocrina este terapia recomandata si adesea este singura terapie.

Chimioterapia poate fi adaugata la paciente selectati:

Testul Onkotype 21 gene RS high (>26)
G3, Varsta < 35 de ani(parerile sunt impartite referitor la acest criteriu)
≥ 4 ganglioni axilari invadati

Luminal B-like

Luminal B-like cuprinde acele cazuri luminale carora le lipsesc caracteristicile notate la subtipul Luminal A-like.

Astfel fie o valoare Ki 67 mare(> 30%) fie o valoare mica a RP(< 20%) poate fi utilizata pentru a diferentia Luminal A-like de Luminal B-like(HER-2 negativ).

a). Luminal B-like (HER2 negativ)

Pacientele trebuie sa includa:

– ER pozitiv

– HER2 negativ

Si cel putin unul din urmatorii:

– Ki 67 high >30%

– PR negativ sau low <20%

– Risc de recidiva(RR) “high” bazat pe evaluarea expresiei multi-genice, daca este disponibila. (Risc de recurenta RR >26)

Se recomnda terapie endocrina si chimioterapie pentru majoritatea pacientilor.

b). Luminal B-like (HER2 pozitiv)

– ER pozitiv

– HER2 supraexprimat sau amplificat

– Orice Ki-67

– Orice PgR

Se recomanda chimioterapie plus terapie anti HER2 plus terapie endocrina.

3. BRCA ½ pozitiv ER+ sau ER-, HER2 pozitiv

Se recomanda Chimioterapie +Terapie endocrina daca RE+ plus inhibitor PARP

4). Supraexpresia Erb-B2 (HER2 pozitiv RH absenti (non-luminal)

– HER2 supraexprimat sau amplificat

– ER and PgR absenti

Se recomnda chimioterapie plus terapie anti HER 2.

Indicatiile pentru terapia anti HER 2:

ganglioni limfatici negativi si tumoră mai mare sau egala cu 2 cm(≥ T2 )(pentru situatie neoadjuvanta) sau
tumora mai mare sau egala cu 1 cm-(pentru situatie adjuvant) sau
ganglioni limfatici negativi, orice dimensiune a tumorii și grade de diferențiere 2- 3 sau
ganglioni limfatici pozitivi (tratament neo-adjuvant/adjuvant);

5.) Basal-like (Triplu negativ (ductal)

ER and PgR absenti
HER2 negativ

Se recomanda chimioterapie

Markeri tumorali ACE si CA 15-3 atunci cand sunt crescuti sunt utili în aprecierea raspunsului terapeutic în boala avansata.

ACE este crescut la 50-80% din pacientele cu cancer de san metastatic iar CA 15-3 este crescut la 60-90% din pacientele cu metastaze.

Acesti markeri tumorali nu sunt utili pentru screeningul metastazelor la pacientele cu cancer al sanului.

SEMNE SI SIMPTOME

Tumora la nivelul sanului este prezenta la 70-90% din pacientele cu cancer. Numai 20% din cancerele sanului sunt nepalpabile

durere la 5%,
retractia mamelonului si a tegumentului la 5%,
scurgere mamelonara la 2%,
marirea sanului la 1% si
eroziuni sau cruste ale mamelonului în 1% (Boala Paget).

Metastazele ganglionare axilare sunt prezente la 55%-70% din pacientele care se prezinta cu masa tumorala palpabila.

La 40% din pacientele cu axila clinic normala s-a demonstrat histopatologic prezenta metastazelor ganglionare.

Marimea tumorala este asociata cu prezenta metastazelor ganglionare:

Marimea tumorala (cm) ganglioni limfatici axilari pozitivi %

< 1 cm 25%

1-2 cm 35%

2-3 cm 50%

> 3 cm 55-65%

METODE DE DIAGNOSTIC

Examenul clinic: identifica leziunea care poate fi clinic benigna sau clinic maligna. În 20% din cazuri este nepalpabila.

Imagistica include:

Mamografia bilaterală și
Ultrasonografia sânului și ganglionilor limfatici regionali.
Un RMN al sânului nu este de rutină recomandat, dar trebuie luat în considerare în anumite cazuri.

Mamografia

O mamografie poate fi negativa in 15% din cazuri in urmatoarele circumstante: carcinom lobular, sani „densi”, o leziune la periferia extrema a sanului, pacienta tinara, san lactant.

Colegiul American de Radiologie a propus sistemul BI-RADS pentru raportarea datelor mamografice dupa cum urmeaza:

– Categoria BI RADS 1: Negativa

– Categoria BI RADS 2: Benigna

– Categoria BI RADS 3: Probabil benigna. Datele au o mare probabilitate de a fi benigne dar pentru a estima stabilitatea este necesara urmarirea la intervale scurte.

– Categoria BI RADS 4: Anomalii suspecte, este necesara biopsia.

– Categoria BI RADS 5: Anomalii puternic sugestive de cancer.

Ultrasonografia este un adjuvant al mamografiei în special la „sanii densi”. Diferentiaza leziunile chistice de cele solide si un chist simplu de un chist complex.

MRI este utila în diagnosticul tumorilor oculte la pacientele cu metastaze ganglionare axilare (identifica tumora în 80% din cazuri) si fara anomalii mamografice.

Mai este utila în diferentierea recidivelor de modificarile postterapeutice.

La pacientele cu adenopatie axilara sau boala Paget, MRI poate identifica tumora primara, permitind astfel chirurgia conservatoare si nu mastectomia.

Aspiratia prin ac fin este o metoda simpla de a obtine material citologic si de a diferentia o tumora solida de una chistica.

Rezultate fals pozitive apar între 0%- 25% iar rezultate fals negative între 3%-27%

Biopsia tru cut

Biopsie tumorala.

Daca tumora este mica se recomanda biopsie excizionala; daca tumora este mare se recomanda biopsie incizionala.

Acuratetea diagnostica a acestor 5 mijloace diagnostice (examen clinic, mamografie, ultrasonografie, aspiratie prin ac fin, biopsie tumorala) este de 99%.

Raportul patologic trebuie să includă:

prezența /absența carcinomului ductal in situ (DCIS),
tipul histologic,
gradul,
evaluarea imunohistochimica (IHC) a statusului ER și,

pentru cancerul invaziv,

evaluarea IHC a

RE si PR,
expresia HER2 sau amplificarea genei HER2.

Consiliere genetică și testare pentru mutatiile in linie germinală BRCA1 și

BRCA2 trebuie oferite pacienților cu cancer de sân cu risc ridicat, adică cele cu:

istoric familial puternic de sân, ovar, pancreatic și/sau cancer de prostata de grad ridicat/metastazic;
diagnosticarea cancerului de sân înainte de vârsta de 50 de ani
diagnostic de cancer de san triplu negativ(TNBC) înainte de vârsta de 60 de ani;
istoric personal de cancer ovarian sau al doilea cancer de sân sau sexul masculin.

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL:

Fibroadenomul
Boala fibrochistica
Adenoza sclerozanta
Papilomul intraductal
Ectazia ductala
Mastita acuta
Necroza lipoidica

EVOLUTIE

Diseminarea se face prin contiguitate, pe cale limfatica si pe cale vasculara. Tumorile care cresc rapid au o probabilitate mai mare de a metastaza.

Dupa tratamentul primar cu intentie curativa, recidivele apar:

in 10-30% in primii 10 ani pentru stadiul I si
in 40-50% in primii 5 ani pentru stadiul II.

Pina la 75% din recidive apar in primii 5 ani de la diagnostic.

Dupa radioterapie postoperatorie recidivele locoregionale apar in < 10%.

Aproximativ 75 % din metastaze apar in primii 5 ani de la stabilirea diagnosticului, dar au fost raportate metastaze si dupa 25-30 ani de la stbilirea diagnosticului initial.

Supravietuirea medie a pacientelor cu metastaze este de 18-24 luni.

Intr-un studiu clasic pe 250 de paciente cu cancer de san netratat, supravietuirea medie dupa aparitia simptomelor a fost de 3 ani si numai 2% din paciente au supravietuit mai mult de 10 ani.

Totusi cu noile terapii s-a estimat ca aproximativ 10% din pacientele cu metastaze supravietiesc 10 sau mai multi ani.

Organele cel mai frecvent afectate de metastaze sunt:

osul(40-75%),
ganglionii limfatici regionali(15-40%),
plaminul (5-15%),
pleura (5-15%),
ficatul (3-10%),
creierul(<5%) si tegumentul.

Printre pacientii autopsiati decesul a fost cauzat de :

50% decedeaza prin procesul malign,
25% prin procese infectioase,
10% prin hemoragii si
15% prin alte cauze.

COMPLICATII

Metastaze osoase ce pot pot determina :
- Dureri osoase
- Fracturi in os patologic
- Afectare neurologica prin compresiune osoasa sau afectare tumorala directa cu aparitia de pareze si paralizii
Metastaze cerebrale ce pot determina deficite neurologice si fenomene de hipertensiune intracraniana.
Metastaze hepatice cu insuficienta hepatica si icter prin.
Pericardita lichidiana neoplazica.
Carcinomatoza peritoneala cu ascita maligna.
Pleurezia lichidiana maligna poate determina insuficienta respiratorie.
Hipercalcemia este cea mai frecventa complicatie metabolica fiind raportata la 9% din cazuri.
- Se datoreaza distructiei osoase prin tumora sau prin eliberarea de factori hormonali tumorali.
- Pentru pacientele cu metastaze osoase o valoare mare are determinarea calciului seric, a fosfatazei alcaline si a antigenului ACE(antigen carcinoembrionar).
- ACE este util in urmarirea(daca este anterior crescut) pacientelelor cu metastaze, in special cu metastaze osoase.
Metastaze cutanate si noduli de permatie.
Insuficienta respiratorie prin pleurezie neoplazica, limfangita carcinomatoasa sau metastaze pulmonare multiple.
Sarcom de parti moi la bratul cu limfedem(sindrom Stewart Treves)
Limfedemul cronic al bratului este cel mai dificil tip de edem în a fi reversat.

Această condiţie poate apare ca urmare a (factori cauzali):

recidiva tumorală sau ganglionară
infecţia şi/sau lezarea vaselor limfatice
iradierea vaselor limfatice
tratamentul chirurgical

STADIALIZARE

Stadializarea clinică se bazează pe examenul clinic şi studiile radiologice. Stadializarea chirurgicală se bazează pe datele histopatologice obţinute după efectectuarea intervenţiei chirurgicale.

Intr-un studiu, metastazele au fost identificate prin scanarea osoasă în

5,1%, 5,6% și 14% dintre pacienții cu boală în stadiul I, II și III, respectiv, și nici o metastaza hepatica nu a fost detectată prin ultrasonografie sau radiografie toracică la pacienții cu stadiul I sau II de boala.

Pentru pacienții cu boală limitată la sân (stadiul I – II) nu se recomandă imagistica sistemica de rutină în absența semnelor sau simptomelor suspecte pentru boala metastatică.

Conform grupului NCCN, pot fi luate în considerare teste suplimentare la pacienți care se prezintă cu boală avansată local (T3 N1-3 M0) și la cei cu semne sau simptome suspecte pentru boala metastatică.

Ghidul ESMO recomanda ca tomografie computerizată (tomografie) toracică, abdominală (ultrasonografie, CT sau RMN) și scanarea osoasă pot fi luate în considerare pentru pacienții cu:

ganglioni axilari clinic pozitivi;
tumori mari (≥5 cm);
biologie agresivă (triplu negative, Her2+, RH negativi, Ki67> 30%);
semne clinice, simptome sau date de laborator care sugerează prezența metastazelor.

Pentru stadializare clinica std I si II si III operabil se recomandă:

Istoric si examen clinic,

hemoleucogramă completă, teste hepatice şi renale,

Imagistica

Mamografie bilaterala diagnostica,
Ultrasonografia mamara daca este necesar,
RMN mamar este optional in special pentru tumori oculte mamografic,
revederea anatomo-patologica a lamelor din piesa tumorala,
determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu.
Testarea Ki 67daca se considera abemaciclib adjuvant,
Consilierea si testarea genetica daca pacienta este la risc pentru cancer de san ereditar, are cancer de san triplu negativ(TNBC) sau este candidata pentru olaparib adjuvant,
Teste de sarcina la toate pacientele care sunt potential purtatoare de sarcina,
Evaluarea stresului
Se considera studii imagistice aditionale numai in prezenta semnelor si

simptomelor de boala metastatica si pentru pacientii high risk:

Scintigrafia osoasa este optionala si este indicata in caz de dureri osoase, fosfataza alacalina crescuta sau tumora T3, N1, Mo.
CT sau MRI abdominala sunt optionale si sunt indicate atunci cind fosfataza alcalina este crescuta, teste functionale hepatice anormale, simptome abdominale, semne fizice anormale abdomino pelvine sau exista tumora T3, N1, Mo.
MRI a sanului esta optionala si se considera la pacientele cu tumori in

„moneda” ce doresc terapie chirurgicala conservatoare, pentru a evalua preoperator extensia bolii si a detecta boala oculta mamografic si la cazuri cu adenopatie axilara confirmata histologic si tumori oculte mamografic.

CT toracic numai daca sunt prezente simtome pulmonare.
Utilizarea PET sau PET / CT nu este indicată în stadializarea cancerului de sân în stadiul clinic I, II sau în stadiul III operabil. FDG PET / CT este cel mai util în situațiile în care studiile standard de stadializare sunt echivoce sau suspecte, în special în cadrul bolii avansate local sau metastazate.

Pentru stadializare clinica Cancerul Inflamator al Sanului ( III B):

Istoric si examen clinic,
hemoleucogramă completă, teste hepatice şi renale,
revederea anatomo-patologica a lamelor din piesa tumorala,
determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu.
Consilierea si testarea genetica daca pacienta este la risc pentru cancer de san ereditar, are cancer de san triplu negativ(TNBC) sau este candidata pentru olaparib adjuvant,
Consiliere pe fertilizare daca este in premenopauza
Teste de sarcina la toate pacientele care sunt potential purtatoare de sarcina,
Evaluarea stresului

Imagistica

Mamografie bilaterala diagnostica,
Ultrasonografia mamara daca este necesar,
RMN mamar este optional
Scintigrafia osoasa sau FDG-PET/ CT
CT cu contrast abdominal
CT toracic cu contrast

Pentru stadializare clinica std IV sau recidive se recomanda:

Istoric si examen clinic
hemoleucogramă completă, teste hepatice şi renale,

Imagistica

CT toracic cu substanta de contrast
CT sau MRI cu contrast abdomino-pelvin
MRI cerebral daca exista suspiciune de simptome SNC
MRI coloana vertebrala cu substanta de contrast in caz de durere sau compresiune medulara
scintigrafia osoasa sau PET/CT
Util in anumite circumstante:
- FDG PET / CT (considera FES-PET/CT pentru Boala RE pozitiv si histologie lobulara)
radiografia oaselor simptomatice pozitive la scintigrafia osoasa si a oaselor purtatoare de greutate care sunt anormale pe scintigrafia osoasa
testarea Biomarkerilor
- biopsia de confirmare a cel putin primei recidive tumorale(considera re- biopsia in caz de progresie
- determinarea receptorilor hormonali estrogenici si progesteronici si a HER-2/neu
Teste aditionale pentru biomarkeri:
- mutatiii BRCA1 si 2,
- PIK3CA,
- expresia PDL1,
- fuziune NTRK,
- MSI-H/dMMR pentru terapie aditionala tintita
Consiliere geneteica daca exista risc pentru cancer de san ereditar
Evaluarea stresului

Sistemul TNM pentru stadializarea clinică sau patologică a cancerului sânului (AJCC 2017)

Tumora primara (t)

Tx- tumora primară nu poate fi evaluată
T0- nu există semne de tumoră primară
Tis- Carcinom in situ
Tis(DCIS)- Carcinom ductal in situ
Tis(Paget)- Boala Paget a sanului fara asociere cu carcinom invaziv

si/sau DCIS al sanului subiacent

T1 – tumoră ≤ 20 mm în diametrul cel mai mare
T1 mi – microinvazie ≤ 1 mm în diametrul cel mai mare
T1a – tumoră > 1 mm dar ≤ 5 mm în diametrul ce mai mare
T1b – tumoră > 5 mm dar ≤ 1o mm în diametrul cel mai mare
T1c – tumoră mai mare de 10 mm dar ≤ 20 mm în diametrul cel mai
mare
T2- tumoră > 20 mm dar ≤ 50 mm în diametrul cel mai mare
T3- tumoră > 50 mm în diametrul cel mai mare
T4 – tumoră de orice mărime cu extensia directă la peretele toracic sau tegument, sau respectiv ambele.
T4a – extensia la peretele toracic; invazia sau aderenta la muschiul

pectoral in absenta invaziei peretelui toracic nu se califica ca T4

T4b – edem (inclusiv piele de portocală) sau ulceraţia tegumentului, sânului, sau noduli cutanaţi sateliţi limitati la acelaşi sân, dar care nu indeplinesc criteriile de carcinoma inflamator
T4c – ambele (T4a şi T4b)
T4d – carcinom inflamator

Notă: Carcinomul lobular in situ (LCIS) este o entitate benignă și este eliminat din stadializarea TNM din Manualul de stadializare a cancerului AJCC, a 8-a ediție, 2017.

Ganglioni limfatici regionali clinic(cN)

cNx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex. înlăturaţi

anterior).

cN0- fără metastaze în ganglionii limfatici regionali
cN1- metastaze în ganglionii limfatici axilari mobile, nivelul I, II
cNImi-micrometastaze(aproximativ 200 de celule, mai mari de 0,2 mm dar nu mai mari de 2 mm)
N2- metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali, nivel I, II, fixaţi unul de altul, in ganglionii mamari interni ipsilaterali aparent clinic in absenta ganglionilor limfatici axilari.
-N2a- metastaze în ganglionii limfatici axilari ipsilaterali, nivel I, II,

fixaţi unul de altul

-N2b- metastaze în ganglionii mamari interni aparent clinic in absenta ganglionilor limfatici axilari.
-N3- metastaze în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali(nivel III axilar), mamari interni si axilari ipsilaterali, metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali.
N3a- metastaze în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali.
N3b- metastaze în ganglionii mamari interni si axilari ipsilaterali
N3c- metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali.

Clasificarea patologică (pN)

pNx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi (ex.anterior

înlăturaţi sau nu au fost trimişi pentru studiu patologic)

pN0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali sau celule tumorale isolate(ITC)
pN0(i+)– există numai celule tumorale isolate(ITC)[aglomerari de

celule maligne nu mai mare de 0,2 mm in ganglionii limfatici regionali].

pN0(mol+)- date moleculare pozitive(RT-PCR-revers transcriptaza reactiei de polimerizare a lantului); nu exista ICT
pN1– metastaze în 1-3 ganglionii limfatici axilari; si/sau ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti
pN1mi-micrometastaze (aproximativ 200 de celule, mai mare de 0,2mm, dar mai mici de 2 mm)
pN1a– metastaze în 1-3 ganglionii limfatici axilari, cel putin o metastaza >2 mm
pN1b– metastaze în ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului limfatic sentinela, dar nu sunt clinic aparenti, se exclude prezenta ICT
pN1c-asociere pN1a si pN1b
pN2 – metastaze în 4-9 ganglionii limfatici axilari ipsilaterali sau in ganglionii mamari interni aparent imagistic in absenta metastazelor in ganglionii axilari.
pN2a – metastaze în 4-9 ganglionii limfatici axilari ipsilaterali(cel putin un depozit tumoral mai mare de 2mm).
pN2b – metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni cu sau fara confirmare histologica in absenta metastazelor in ganglionii axilari.
pN3– metastaze în 10 sau mai multi limfatici axilari ipsilaterali sau în ganglionii limfatici infraclaviculari(nivel III) ipsilaterali sau metastaze imagistic aparente in ganglionii mamari interni in prezenta unuia sau mai multor ganglionii axilari nivel I, II; sau metastaze sau in mai mult de 3 ganglioni axilari si in ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului sentinela dar care nu sunt clinic aparente; sau in ganglionii supraclaviculari bilaterali.
pN3a– metastaze în 10 sau mai multi ganglioni limfatici axilari ipsilaterali sau în ganglionii limfatici infraclaviculari ipsilaterali(nivel III axilar).
pN3b– pN1a sau pN2a in prezenta cB2b(ganglioni mamari interni pozitiv imagistic)
(metastaze clinic aparente in ganglionii mamari interni in prezenta unuia sau mai multor ganglionii axilari cu metastaze; sau in mai mult de 3 ganglioni axilari si in ganglionii mamari interni cu boala microscopica detectata prin disectia ganglionului sentinela dar care nu sunt clinic aparente)
pN3c– metastaze în ganglionii supraclaviculari ipsilaterali.

Metastaze la distanţă (M)

M0 – fără metastaze la distanţă evaluate clinic sau radiologic
cM0+- Nu există dovezi clinice sau radiografice de metastaze la distanță în prezența celulelor tumorale sau a depozitelor nu mai mari de 0,2 mm detectate microscopic sau prin tehnici moleculare în circulația sângelui, măduvei osoase, sau alt țesut ganglionar nonregional la un pacient fără simptome sau semne de metastaze
cM1- metastaze la distanţă detectate clinic sau radiologic
pM1-orice metastaza dovedita histologic in organe la distanta ; sau daca sunt in ganglioni nonregionali , metastaze mai mari de

Stadii cancerul de san(AJCC 2017)

Stadiu	T(tumora)	N(ganglion)	M(Metastaze)
Std O	Tis	N0	M0
Std IA	T1	N0	M0
Std IB	T0	N1mi	M0
	T1	N1mi	M0
Std II A	T0	N1	M0
	T1	N1	Mo
	T2	N0	M0
Std IIB	T2	N1	M0
	T3	N0	M0
Std IIIA	T0	N2	M0
	T1	N2	M0
	T2	N2	M0
	T3	N1	M0
	T3	N2	M0
Std IIIB	T4	N0,1,2	M0
Std IIIC	Orice T	N3	M0
Std IV	Orice T	Orice N	M1

MODALITATI TERAPEUTICE

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tratamentul chirurgical conservator (sector, mastectomie partiala)

Este indicat la pacientele cu tumori ≤ 2 cm si biologie nonagresiva( nu sunt triplu negative-TN, HER2+) si consta in excizia completa a tumorii cu margini chirurgicale negative asociate cu disectia ganglionara a nivelului I si II.

Mastectomie radicala modificata asociata cu disectia ganglionara axilara nivelul I si II si reconstructie imediata

Stadializarea ganglionilor axilari

Biopsia ganglionului santinela (SLNB) trebuie efectuată și este metoda preferată pentru stadializarea ganglionilor limfatici axilari dacă pacientul este candidat adecvat pentru SLNB.

In cazul in care ganglionii axilari sunt clinic pozitivi se recomanda FNA sau core biopsy.

Daca rezultatul citologic/patologic este pozitiv se recomanda disectie ganglionara axilara nivel I/II.

Daca rezultatul citologic/patologic este negativ se recomanda biopsia ganglionului santinela(SLNB).

Daca rezultatul biopsiei ganglionului santinela este negativ atunci nu se mai recomanda disectia ganglionara axilara.

Disectia ganglionilor regionali. Rata ganglionilor axilari pozitivi pentru tumorile de 0,1-0,5 cm este de 4-12%, iar pentru tumorile 0,5-1 cm este de 14-23%.

Operatia recomandata este disectia anatomica a nivelului I si II a ganglionilor axilari.

Disectia ganglionior limfatici axilari(ALND) este asociată cu limfedem afectând membrul superior in până la 25% dintre femei în urma operației (până la 15% după RT axilară fără clearance chirurgical și sub 10% în urma SLNB).

RADIOTERAPIE

Radioterapia se poate administra in asociere cu Trastuzumab, terapie hormonala si chimioterapia tip CMF.

Nu se recomanda asocierea radioterapiei cu chimioterapia pe baza de antracicline.

Radioterapia intregului san(WBRT)

Întregul sân ar trebui să primească o doză de 45-50,4 Gy în 25-28 fracții sau 40–42.5 Gy în 15-16 fracții (este preferată hipofracția).

La pacienții cu risc mai ridicat pentru recurenta se recomandă o suplimentare a dozei la patul tumoral.

Dozele tipice de suplimentare sunt de 10–16 Gy în 4-8 fracții.

Toate programele de administrare a radioterapiei sunt administrate 5 zile pe săptămână.

Radioterapia peretelui toracic (inclusiv reconstrucția sânului)

Ținta include peretele toracic ipsilateral, cicatricea de mastectomie și sediile de drenaj când este indicat.

Doza este de 45–50,4 Gy în 25–28 fracții la peretele toracic ± suplimentarea dozei la cicatrice, la 1,8–2 Gy pe fracție, până la o doză totală de aproximativ 60 Gy.

Radioterapia ganglionilor regionali

Doza este de 45–50,4 Gy în 25–28 fracții la câmpurile ganglionare regionale. Toate programele de administrare a radioterapiei sunt administrate 5 zile pe săptămână.

Radioterapia adjuvanta dupa tratamentul conservator chirurgical al sanului se recomanda la toate pacientele.

Doza totala este de 4500-5000 cGy, in fractiuni zilnice de 180-200cGy cu o suplimentare de 1000-2000 cGy la sediul exciziei primare.

Radioterapia adjuvanta dupa mastectomia radicala modificata se recomanda numai cand:

tumora > 5 cm, invazia limfatica intratumorala extensiva,
≥ 4 ganglion axilar invadati,
margini pozitive sau margini < 1 mm cu alti factori de risc

Radioterapia preoperatorie in asociere cu chimioterapie se recomanda in cancerul inflamator al sanului.

Radioterapia postoperatorie se recomanda in stadiul III A si III B dupa chimioterapie si tratament chirurgical.

Radioterapia paliativa se recomanda in metastazele osoase, metastazele cerebrale, compresiunea maduvei spinarii, metastazele coroidiene.

Dozele folosite sunt de 30 Gy in 10 fractiuni.

TERAPIA SISTEMICA

Terapie sistemică neoadjuvantă

Majoritatea pacienților cu cancer de sân local avansat și unii pacienti cu boală în stadiu incipient (în special dacă este triplu negativ sau receptorul 2 al factorului de creștere epidermic uman [HER2] pozitiv), sunt tratați cu terapie sistemică neoadjuvantă.

Scopul tratamentului este de a induce un răspuns tumoral înainte de intervenția chirurgicală și de a permite conservarea sânilor.

Chimioterapia neoadjuvantă oferă, de asemenea, informații despre răspunsul la terapie, care pot fi utile în viitor, dacă cancerul reapare.

Terapia neoadjuvantă are ca rezultat o supraviețuire pe termen lung fără boală (DFS) și o supraviețuire globală (SG), comparabile cu cele obținute cu intervenția chirurgicală primară urmată de terapia sistemică adjuvantă.

Chimioterapie preoperatorie trebuie considerata pentru femeile care intrunesc criteriile pentru terapia chirurgicala conservatoare cu exceptia marimii tumorale prea mari.

Daca pacienta nu are ganglioni axilari palpabili se considera biopsia ganglionului santinela(SND).

Daca pacienta are ganglioni axilari palpabili se efectueaza biopsie tru cut sau aspiratie cu ac fin iar daca examenul histopatologic sau citologic este negativ atunci se recomanda biopsia ganglionului santinela.

Daca chimioterapia este utilizata se recomanda sa se administreze toate ciclurile de chimioterapie fara divizarea ei in o parte preoperatorie si una postoperatorie.

Daca se administreaza Trastuzumab acesta trebuie administrat concomitent cu taxolul ca parte a regimului de chimioterapie.

Aditia Carboplatinului la chimioterapia neoadjuvanta permite o crestere in rata de raspunsuri patologice complete(pCR) la pacientele cu tumori triplu negative, purtatoare de BRCA1/2.

Tumorile cu RE pozitivi, HER2 negative, in special subtipul lobular sunt mai putin responsive la chimioterapie ca cele cu RE negativi si Her 2 pozitive.

Pentru acest motiv la pacientele in postmenopauza cu RE pozitivi si Her2 negative, subtip lobular se poate administra preoperator terapie hormonala cu inhibitori de aromataza.

Abordarea cu privire la selecția tratamentului în cadrul terapiei neoadjuvanta este

prezentată in cadrul acestei prezentari.

Terapia sistemica adjuvantă

Terapia sistemică se referă la tratamentul medical al cancerului de sân folosind terapie endocrină, chimioterapie și/sau terapie biologică.

Caracteristicile tumorii prezic pacienții care pot beneficia de anumite tipuri de terapie.

De exemplu, pacienții cu receptori hormonali pozitivi beneficiază de utilizarea terapiei endocrine.

La paciente RH pozitiv, HER2 negativ cu factori de risc crescuti(>4ganglioni invadati, 1-3 ganglioni invadati si Grading 3, tumora >5 cm se recomanda hormonoterapie si inhibitori de CD4/6 timp de 2-3 ani cu Abemaciclib sau Ribociclib.

În plus, pacienții cu cancere HER2 pozitive beneficiază de tratament care utilizează tratamentul direcționat anti HER2.

La paciente cu tumori operate cu RH poztiv si Her2 negativi si factori de risc precum >4 ganglioni invadati sau 1-3 ganglioni invadati si tumora>5cm, Ki67 >20% sau Grading 3 se recomnda chimioterapie adjuvanta chiar daca nu exista testare multigenica Oncotipe.

La pacientele cu tumori de san RH pozitivi si Her 2 negativi, ganglioni negativi dar cu test de evaluare multigenica Oncotype > 26 se indica chimioterapie.

Terapia sistemica in Boala Metastatica

La pacientele cu RH pozitivi si Her2 negativi se recpmanda initial terapie hormonala cu inhbitor de aromatza combinat cu inhbitori CD4/6(abemaciclib, ribociclib, palboxciclib).

Chimioterapia este indicata la pacientele cu boala refractara la hormonoterapie, pacientele cu receptori hormonali negativi, boala viscerala extinsa, pacientele cu boala rapid progresiva, criza viscerala.

În contextul cancerului de san metastatic, criza viscerală este definită ca prezența de meningită carcinomatoasă sau metastaze leptomeningeale, metastaze hepatice semnificative, metastaze pulmonare limfangitice sau metastaze pulmonare voluminoase, insuficiență respiratorie și înfiltrarea măduvei osoase; de obicei, atunci când determină insuficiență hepatocelulară, bilirubină creste în absența obstrucției extrahepatice, iar transaminazele cresc semnificativ.

Terapiile cu agent unic sunt în general recomandate datorită toxicității mai scăzute, deși terapiile combinate sunt asociate cu rate de răspuns mai mari și sunt utile dacă este necesar un răspuns rapid.

Antraciclinele, taxanii și capecitabina sunt deosebit de eficiente (existând puține studii care compară tratamente sau secvențe/strategii) și multe paciente vor fi potrivite pentru mai multe linii de terapie.

Acolo unde există dovezi ale beneficiului clinic, cure de 18-24 de săptămâni sunt standard, deși tratamentul până la progresie este fezabil pentru unii agenți, în special pentru capecitabină.

Nu există dovezi de nivel înalt că aceasta din urmă îmbunătățește rezultatul general.

Eribulina, un inhibitor non-taxanic al dinamicii microtubulilor, este acum o opțiune pentru pacienții care au progresat boala după cel puțin două linii anterioare de chimioterapie, care includ o antraciclină sau un taxan și capecitabină.

INDICATIE TERAPEUTICA

Carcinomul in situ Include 3 entitati:

Carcinom ductal in situ (DCIS)
Carcinom lobular in situ
Boala Paget a mamelonului fara tumora mamara

Carcinomul ductal in situ(DCIS) reprezinta 20-40% din toate cancerele sanului si 5-10% din cancerele sanului la barbati.

Riscul de aparitie al unui carcinom invaziv este de 25-50%.

Majoritatea sunt ductale, ipsilaterale, apar in acelasi cadran.

S-au descris 4 tipuri solid, cribriform, papilar si comedo.

Incidenta ganglionilor axilari pozitivi este de 1-2%.

Tratamentul recomandat este:

Tratamentul chirurgical conservator(lumpectomie) fara disectie ganglionara axilara asociat cu radioterapie adjuvanta a intregului san.

La pacientele in premenopauza cu receptori hormonali pozitivi se recomanda Tamoxifen 20 mg/zi timp de 5 ani iar la pacientele in postmenopauza Tamoxifen sau inhibitor de aromataza(letrozol, anastrozol).

sau

Mastectomie cu sau fara biopsia ganglionului santinela cu sau fara reconstructie.

Carcinomul lobular in situ

Carcinomul lobular in situ (LCIS) este o entitate benignă și este eliminat din stadializarea TNM din Manualul de stadializare a cancerului AJCC, a 8-a ediție, 2017.

Carcinomul lobular in situ nu are manifestari clinice si mamografice fiind gasit incidental la examenul histopatologic.

Este considerat un marker pentru un risc crescut de cancer.

Afectarea tinde sa fie multifocala, multicentrica si bilaterala.

Riscul de aparitie al unui carcinom invaziv este de 5% la 5 ani si de 20-25% la 15 ani de la stabilirea diagnosticului de carcinom lobular in situ.

Carcinomul invaziv poate fi ipsilateral sau contralateral si poate fi ductal sau lobular.

Tratament

Este rezonabil să se efectueze excizia chirurgicală a LCIS găsit într-o biopsie tru-cut pentru a exclude un cancer invaziv sau DCIS asociat.
Panelul NCCN recomandă ca LCIS de tipul obișnuit găsit pe biopsia tru-cut, ca urmare a screenigului de rutina pentru calcificări și fără discordanță imagistică, poate fi gestionat prin monitorizare imagistică.
LCIS clasic nu necesită tratament chirurgical.
Pacienții cu un diagnostic confirmat de LCIS trebuie consiliați privind reducerea riscului de a dezvolta cancer invaziv.

Boala Paget Boala apare la 1-2 cazuri din 100 de paciente cu cancer de san.

Boala se manifesta ca o eczema a mamelonului si 9 din 10 femei care au

aceasta boala au un cancer de san subiacent, care poate fi un cancer de san invaziv sau un carcinom ductal in situ(DCIS).

Ca semne si simptome pot apare: tegumentul areolei si mamelonul rosu si inflamat, cruste, singerare, ulceratie, prurit si senzatie de arsura.

Tratamentul standard este tratamentul chirurgical.

Mastectomia se recomanda daca cancerul este extensiv (afecteaza o zona mare), daca este distal de mamelon sau daca carcinomul ductal in situ este multifocal.

Dupa mastectomie se recomanda reconstructie imediata sau cateva luni mai tirziu.

Tratamentul chirurgical conservator(lumpectomie) este posibil daca cancerul subiacent sau DCIS se gasesc in apropierea mamelonului si numai daca afecteaza o zona mica a tesutului incojurator.
Aceasta implica excizia mamelonului, areolei si o zona inconjuratoare de tesut normal subiacent.

La pacientele la care s-a efectuat tratament chirurgical conservator se recomanda radioterapie postoperatorie.

La toate pacientele postoperator se recomanda hormonoterapie cu Tamoxifen si chimioterapie daca exista carcinom invaziv.

CARCINOMUL INVAZIV

Cancerul de sân nemetastatic este divizat în general în două categorii:

Stadiul incipient – Acesta include pacienții cu stadiul I, IIA si un subgrup de boală în stadiul IIB (T2N1).

Avansat local – Acesta include un subgrup de pacienți cu boală în stadiul IIB (T3N0) și pacienții cu boală în stadiul IIIA, IIIB si IIIC.

Aproximativ 5% dintre pacienți vor avea boală metastatică sincrona identificată la prezentarea inițială (cancer de sân de novo stadiul IV).

CANCER DE SAN NON-METASTATIC (cT1-3, N0, M0)

Evaluare preterapeutica

Istoric și examen fizic
Imagistica:

► Mamografie bilaterală diagnostică

► Ecografia dacă este necesar

► RMN mamar (opțional), cu atenție specială pentru tumorile oculte mamografic

Revizuirea patologica

► Testul Ki-67 dacă se consideră abemaciclib adjuvant(La pacienții cu cancer de sân HR-pozitiv/HER2-negativ, cu risc ridicat (adică cei cu ≥4 ganglioni limfatici pozitivi sau 1-3 ganglioni limfatici pozitivi cu una sau mai multe dintre următoarele: G3, tumora ≥5 cm sau un scor Ki-67 de ≥20%) 2 ani de abemaciclib adjuvant pot fi luate în considerare în asociere cu terapia endocrină.)

Determinarea statusului receptorului tumoral de estrogen/progesteron (ER/PR) și a statusului HER2
Consiliere genetică și testare dacă pacientul este la risc de cancer mamar ereditar, are cancer de sân triplu negativ (TNBC) (la orice vârstă) sau este candidat pentru olaparib adjuvant.
se abordeaza problemele legate de fertilitate și sănătatea sexuală după caz
Test de sarcină la toate pacientele aflate la vârsta fertilă
Evaluarea stării de stres
Se ia in considerare studii imagistice suplimentare numai în prezența semnelor și simptomelor de boala metastatica.

Stadializarea sistemică de rutină nu este indicată pentru cancerul non-metastatic (M0) în absența simptomelor sistemice.

DUPA EVALUAREA PREOPERATORIE PACIENTUL ESTE DIAGNOSTICAT CU cT1-3 N0, M0

Se considera necesara TERAPIE SISTEMICA PREOPERATORIE in urmatoarele situatii:

Stadiu clinic:

– Her 2 pozitiv daca ≥ cT1c

– TNBC daca ≥ cT1c

– cT1 si pN1 dovedit histologic

– tumora de san mare relativ la marimea mica a sanului si pacienta doreste chirurgie conservatoare

– ≥ cT2, cNo, cN1( RH + Her2- ; la aceasta subgrupa se recomanda evaluarea expresie genice Oncotipe pentru aprecierea necesitatii chimioterapiei)

In plus fata de evaluarea initiala se recomanda evaluare aditionala

Evaluare aditionala in caz de terapie preopoeratorie

Evaluarea axilara: ecografia axilara, Biopsia percutana a ganglionilor suspecti

Biopsia sânului cu plasarea de clipsuri sau markeri in imaginea detectata,

dacă nu a fost efectuata anterior, trebuie efectuate înainte de terapia preoperatorie pentru delimitarea patului tumoral

Imagistica axilară cu ultrasunete sau RMN (dacă nu s-a efectuat anterior)

și

Biopsie + plasare de clipsuri recomandată in caz de ganglioni limfatici axilari pozitivi clinic sau suspecti, dacă nu făcută anterior

Hemograma

Teste biochimice ce includ testele functionale hepatice si fosfataza alcalina

Teste aditionale de considerat

CT toracic +/- contrast

CT pelvi-abdominal cu contrast sau MRI cu contrast

Scintigrafie osoasa sau PET/CT cu fluorura de sodiu(categoria 2B)

FDG PET/CT

MRI a sanului(optional) in special pentru tumorile oculte mamografic

Dacă se ia in considerare terapia preoperatorie, se ia în considerare utilizarea unui test de evaluare genica în timpul examinării (Oncotipe) pentru pacientele în postmenopauză si premenopauza cu boală cN0, si boala cN1 in postmenopauza operabilă, ER-pozitivă, HER2-negativă.

Testul Oncotype DX clasifica cancerele mamare in 3 grupe de risc de recurenta: cu risc scazut(<16), cu risc intermediar (16-25) si risc crescut(> 26).

risc de recurenta redus < 16: se recomanda terapie endocrina adjuvanta
risc de recurenta intermediar 16-25: se recomanda terapie endocrina adjuvanta sau chimioterapie adjuvanta urmata de terapie endocrina adjuvanta
risc de recurenta crescut ≥ 26: se recomanda chimioterapie adjuvanta urmata de terapie endocrina adjuvanta.

DACA NU SE CONSIDERA NECESAR TERAPIE PREOPERATORIE

Se recomanda tratament chirurgical initial ce consta in:

a.- tratament chirurgical conservator (BCS) (lumpectomie, sector, mastectomie partiala) cu disectia ganglionara axilara nivel I/II, urmata de radioterapie adjuvanta.

Radioterpia se poate omite la pacientele ≥ 70 ani daca au receptori hormonali pozitivi, ganglioni axilari negativi si tumori T1; la aceste paciente se recomanda hormonoterapie adjuvanta.

Recomandări:

-BCS este opțiunea locală de tratament preferată pentru majoritatea pacientelor cu cancer de sân incipient, folosind tehnici oncoplastice, pentru a menține rezultate cosmetice bune în cazuri dificile din punct de vedere tehnic, atunci când este nevoie.

– o evaluare histologică atentă a marginilor de rezecție este esențială.

Nu este permisa nicio tumora la marginea colorata cu cerneala și se preferă margine chirurgicala ≥ 2 mm pentru boala in situ.

Pentru pacienții cu cancer invaziv stadiul I sau II după BCS, o margine pozitivă este definită drept „cerneală pe tumoră” (orice cancer invaziv sau celule de DCIS pe cerneală).

Acești pacienți în general necesită o intervenție chirurgicală suplimentară, pentru a obține o margine negativa fie o reexcizie sau o mastectomie.

Pentru pacienții cu DCIS pur tratat prin BCS și radioterapia intregului san (WBRT), o margine de cel puțin 2 mm se asociaza cu un risc redus de recurență a tumorilor mamare ipsilaterale (IBTR) comparativ cu margini negative mai reduse.

b.- sau mastectomie radicala modificata asociata cu disectie ganglionara axilara.

La unele paciente se efectueaza mastectomia radicala:

-dimensiunea tumorii este mare în raport cu mărimea sânului;

-multicentricitate tumorală;

-incapacitatea de a obține margini chirurgicale negative după rezecții multiple;

-alegerea pacientului

In cazul in care ganglionii axilari sunt clinic pozitivi se recomanda FNA sau biopsie tru cut.
Daca rezultatul citologic/patologic este negativ se recomanda biopsia ganglionului santinela.
Daca rezultatul citologic/patologic ganglion santinela este pozitiv se recomanda disectie ganglionara nivel I/II.
Daca rezultatul biopsiei ganglionului santinela este negativ atunci nu se mai recomanda disectia ganglionara axilara.
La pacientele cu ganglioni axilari negativi, la care se efectueaza mastectomie si la care s-a planificat radioterapia, radioterapia poate inlocui disectia ganglionara nivel I/II.

Radioterapia dupa mastectomie radicala modificata se recomanda numai cand exista :

invazia a 4 sau mai multi ganglioni sau
invazia a 1-3 ganglioni sau
tumora este mai mare de > 5 cm si ganglioni axilari negativi sau
margini postmastectomie pozitive ; este de preferat reexcizia pana la obtinerea de margini negative daca nu se obtin se ia in considerare RT
margini negative dar < de 1 mm si T ≤ 5cm si ggl axilari negativi:

-se recomada RT la peretele toracic

margini negative dar > de 1 mm, T ≤ 5cm si ggl axilari negativi:

-NU se recomada RT la peretele toracic

Radioterapia poate fi luata in considerare la paciente cu asociere de factori de risc crescut pentru recidiva:

tumora centrala/mediala,
Tumora > 2cm
varsta < 35 ani
invazia limfovasculara extinsa

TERAPIA ADJUVANTĂ

Terapia sistemică se referă la tratamentul medical al cancerului de sân folosind terapie endocrină, chimioterapie și/sau terapie biologică.

Caracteristicile tumorii prezic pacienții care pot beneficia de anumite tipuri de terapie.

De exemplu, pacienții cu receptori hormonali pozitivi beneficiază de utilizarea terapiei endocrine.

În plus, pacienții cu cancere HER2 pozitive beneficiază de tratament care utilizează tratamentul direcționat HER2.

CANCERUL DE SAN IN STADIU INCIPIENT

Pentru pacienții cu cancer de sân în stadiu incipient ( pacienții cu stadiul I, IIA sau un subgrup de boală în stadiul IIB (T2N1), tratamentul se bazează pe caracteristicile tumorii, starea pacientului și preferințele pacientului.

În general, pacienții cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi ar trebui să primească terapie endocrină.

Dacă ei ar trebui să primească și chimioterapie adjuvantă depinde de caracteristicile pacientului și ale tumorii.

Recomandarile de mai jos se refera la TIPURILE HISTOLOGICE STANDARD:

DUCTAL, LOBULAR, MIXT, MICROPAPILAR, CARCINOM METAPLASTIC HIGH GRADE.

Pentru pacientii candidati pentru chimioterapie adjuvanta pe baza caracteristicilor clinice (T>2cm, ganglioni pozitivi, grading G3, varsta, localizarea tumorii) daca evaluarea multigenica(Oncotype) nu este dispomnibila se recomanda chimioterapie adjuvanta urmata de hormonoterapie adjuvanta.

Evaluare genetica(Oncotype) este utila dar nu este necesara pentru luarea deciziilor in multe scenarii in special cand sunt prezente caracteristici clinice cu risc crescut.

Daca evaluarea expresiei genice s-a facut(scorul de recidiva):

risc de recurenta mic < 15: se recomanda terapie endocrina adjuvanta+/- supresie ovariana in premenopauza
risc de recurenta intermediar 16-25: se recomanda terapie endocrina adjuvanta +/- supresie ovariana in premenopauza sau chimioterapie adjuvanta urmata de terapie endocrina adjuvanta
risc de recurenta mare ≥ 26: se recomanda chimioterapie adjuvanta urmata de terapie endocrina adjuvanta

Caracteristicile clinice care recomanda chimioterapie la pacientii cu RH + si Her2 negativ, stadiile I si II sunt urmatoarele:

Ganglioni axilari pozitivi (1ggl sau > ggl cu D > 2mm)
Tumori mari >2cm, T2 sau > mari
Grading histologic 3, Invazie limfovasculara, Varsta tanara < 35-40 ani
Tumori cu localizare centrala /mediala

Caracteristicile clinice care recomanda chimioterapie la pacientii cu RH + si Her2 negativ, stadii avansate:

boala local avansata(intotdeauna este candidat) sau
boala inflamatorie(chmioterapie neoadjuvanta)
tumora cu crestere rapida(pentru controlul bolii)

Tumorile triplu negative (ER-, PR-, Her2-) -chimioterapia este standardul indiferent de marimea tumorii datorita lipsei terapiei tintite.

Tumorile HER2 pozitive se recomanda Chimioterapie pentru T > 0,5cm sau ganglioni pozitivi.

Pentru pacienții cu boală ER/PR negativi și HER2 negativă (cancer de sân triplu negativ), de obicei se administreaza chimioterapie adjuvantă dacă dimensiunea tumorii este ≥ 0,5 cm. Deoarece aceste paciente nu sunt candidate pentru terapie endocrină sau tratament cu agenți direcționați HER2, chimioterapia este singura lor opțiune de tratament adjuvant, după sau înainte de radioterapie.

Pacientele cu cancer de sân triplu negativ cu dimensiunea <0,5 cm pot renunța la chimioterapie adjuvantă în majoritatea cazurilor, datorită avantajului minim de supraviețuire.

Pacietele cu cancer de sân HER2-pozitiv cu o dimensiune a tumorii >0.5 cm primesc de obicei o combinație de chimioterapie plus terapie direcționată anti HER2(pertuzumab+trastuzumab)

După chimioterapie + terapie directionata, pacientele cu boală cu receptori hormonali pozitivi trebuie să primească și terapie endocrină adjuvantă.

Se ofera chimioterapie pacienților cu cancere in stadiu incipient[I, IIA si IIB(T2N1] cu receptori hormonali(RH) pozitivi, HER2 negativ in plus fata de hormonoterapie:
- 4 sau > 4 ganglioni limfatici invadati patologic-indicatie absoluta indiferent de SR(scorul de recidiva)
- 1-3 ganglioni invadati si scor de recurenta Oncotipe RS ≥26.
- < 50 ani, T > 0.5cm, ganglioni negativi si scor de recurenta(RS) ≥ 26

INHIBITORUL KINAZEI 4/6 DEPENDENT DE CICLINĂ(inhibitor CD4/6)

Pacienții selectați cu cancer de sân, RH- pozitiv, HER2-negativ, ganglioni pozitivi, cu risc crescut sunt candidați pentru tratamentul adjuvant cu inhibitorul kinazei 4/6 dependent de ciclină Abemaciclib sau Ribociclib

Abemaciclib

La pacienții cu cancer de sân HR pozitiv/HER2-negativ, cu risc ridicat se recomanda 2 ani de abemaciclib adjuvant în asociere cu terapia endocrină.

Risc ridicat:

≥4 ganglioni limfatici pozitivi sau
1–3 ganglioni limfatici pozitivi cu una sau mai multe dintre următoarele:
grading 3,
dimensiunea tumorii ≥5 cm sau un
scor Ki-67 de ≥20%

Ribociclib se recomanda timp de 3 ani la pacientii cu cancer de sân HR pozitiv/HER2-negativ, cu risc ridicat

Categoriile de pacienți cu risc crescut de recurenta, specific pentru acest tratament si indicație, sunt:

stadiul IIB-IIIA, B,C (indiferent de statusul ganglionar sau alți factori de risc)
stadiul IIA (cu ganglioni limfatici pozitivi sau cu alți factori de risc prezenți):
- ganglioni limfatici invadați – T0N1 sau T1N1,
- fără ganglioni limfatici invadați – T2N0, împreună cu:
  - grad histologic – G3 sau
  - grad histologic – G2, cu oricare unul / ambele criterii de mai jos prezente:
    - Ki67 ≥20%
    - risc înalt la testul de semnătură genetică

In situatie adjuvanta

La pacientii care indeplinesc criteriile de administrare a atat a chimioterapiei cat si a inhibitorilor CD4/6 se administreaza initial chimioterapia si ulterior terapia cu inhibitor CD4/6 plus inhibitor de aromataza.
Inhibitorii CD4/6 nu se administreaza concomitent cu chimioterapia.
Inhibitorii CD4/6 se administreaza dupa terminarea chmioterapiei, chirurgiei si radioterapiei daca este indicata.
Dupa terminarea terapiei neoadjuvante si interventie chirurgicala pacientii cu cancer de san RH pozitiv, HER2 negativ continua cu terapia hormonala adjuvanta si daca este caul si cu inhibitori CD4/6(abemaciiclib, ribociclib). Chimioterapie adjuvanta nu se mai administreaza decat in situatia in care chimioterapia neoadjuvanta nu a fost terminata complet.
Daca pacientul a terminat chimioterapia neoadjuvanta planificata inaintea chirurgiei, nu se mai administreaza chimioterpie aditionala dupa tratamentul chirurgical.

In situatie metastatica

Pentru pacientii cu cancer de san RH pozitivi, HER2 negativi terapia endocrina plus inhibitor CD4/6 este preferata Chimioterapiei chiar in afectare viscerala cu exceptia situatiei de criza viscerala.

Chimioterapia este rezervata boala endocrina refractara sau criza viscerala. Daca chimioterapia este folosita initial pentru un control rapid al bolii pacientii pot fi comutati pe terapia endocrina plus inhibitor CD4/6 dupa stabilizare.

Testarea BRCA

Având în vedere asocierea anumitor mutații ale genei de susceptibilitate a cancerului de sân 1 (BRCA1) cu cancer de san triplu negativ(TNBC) se recomandă ca femeile diagnosticate la 60 de ani sau mai tinere cu cancer de san triplu negativ(TNBC) localizat sau cele de orice vârstă cu TNBC metastatic să fie supuse testării mutației BRCA indiferent de antecedentele familiale.

Inhibitori PARP pentru purtătorii BRCA – Inhibitorul poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) olaparib are aprobare pentru tratamentul adjuvant al pacienților adulți cu cancer de sân incipient triplu negativ, RH negativi, BRCA mutant, HER2-negativ.

Pentru PACIENTELE CU HISTOLOGII FAVORABILE

Aici intra urmatoarele subtipuri histologice cu RE pozitivi si/sau RP pozitivi, Her 2 negativi :

Carcinom tubular pur

Carcinom mucinos pur
Carcinom cribriform pur

pT1, pT2, pT3 si pN0 sau pN1mi(≤ 2mm metastaza ganglionara axilara )

se recomanda numai terapie endocrina adjuvanta

Ganglioni axilari ipsilaterali pozitivi pN1 (1 sau mai multi ggl cu metastaze >2mm

Se recomada terapie endocrina adjuvanta ± chimioterapie adjuvanta

Carcinom adenoid chistic si alte carcinoame salivare,

Carcinom metaplastic cu grad scazut(G1) si RE si RP negativi, Her 2 Negativ
- Se recomanda numai terapie locala.
- Se ia in considerare terapia sistemica/tintita numai in boala pN1

CANCER DE SÂN LOCAL AVANSAT

Include pacienți cu boală în stadiul IIB (T3N0) și pacienți cu boală în stadiul

IIIA(N2), IIIB(T4) si IIIC(N3).

Cancerul de sân avansat local este cel mai bine gestionat cu terapia multimodală

care utilizează terapie sistemică și locoregională.

Terapie sistemică neoadjuvantă

Majoritatea pacienților cu cancer de sân local avansat și unii cu boală în stadiu incipient (în special dacă este triplu negativ sau HER2 Pozitiv ), sunt tratați cu terapie sistemică neoadjuvantă.

Scopul tratamentului este de a induce un răspuns tumoral înainte de intervenția chirurgicală și de a permite conservarea sânilor.

Chimioterapia neoadjuvantă oferă, de asemenea, informații despre răspunsul la terapie, care pot fi utile în viitor, dacă cancerul reapare.

Pentru majoritatea pacienților cu boală cu receptori hormonali pozitivi RE +, Her2- care primesc terapie neoadjuvantă, se ofera chimioterapie mai degrabă decât terapie endocrină neoadjuvantă.

Chimioterapia este asociată cu rate de răspuns mai mari într-o perioadă mai scurtă de timp.

Pentru pacienții selecționați cu boală hormono- pozitivă, terapia endocrină neoadjuvantă poate fi o opțiune adecvată dacă există comorbidități grave sau alți factori (de exemplu, preferința pacientului) care necesită această strategie.
Pentru pacienții cu cancer de sân HER2-pozitiv, la schema de chimioterapie trebuie adăugat un agent HER2 (de exemplu, trastuzumab cu sau fără pertuzumab).
Pentru pacienții cu boală cu RH negativ, HER2 negativ, terapia neoadjuvantă constă în chimioterapie, cu adaos de imunoterapie(pembrolizumab) pentru unii pacienți cu boală cu risc ridicat.

Testarea BRCA

Chimioterapia si terapia endocrina utilizate ca tratament adjuvant trebuie sa fie administrate secvential, terapia endocrina urmind chimioterapiei.

Datele disponibie sugereaza ca terapia endocrina si herceptinul se pot administra concomitent cu radioterapia.

Beneficul absolut de la chimioterapie este pronuntat la pacientele cu RE negativi.

La pacientele cu RE pozitivi chimioterapia isi exercita efectul, cel putin partial prin inducerea insuficientei ovariene.

Chimioterapia se administreaza pe o perioada de 12-24 de saptamani(4-8 cicluri).

Utilizarea compusilor de platina la pacientele cu tumori triplu negative sau purtatoare de mutatii BRCA1/2, in situatie adjuvanta nu se recomanda de rutina.

Pentru pacientii RH pozitiv, Her2 negativi, candidati pentru chimioterapie adjuvanta pe baza caracteristicilor clinice (T>2cm, ganglioni pozitivi, grading G3, varsta, localizarea tumorii) daca evaluarea multigenica(Oncotype) nu este dispomnibila se recomanda:

chimioterapie adjuvanta urmata de hormonoterapie adjuvanta sau
inhibitori CD4/6 urmata de hormonterapie

Evaluare genetica(Oncotype) este utila dar nu este necesara pentru luarea deciziilor in multe scenarii in special cand sunt prezente caracteristici clinice cu risc crescut.

Pentru pacientele RH pozitiv, Her2 negativi, cu > 4 ganglioni invadati nu este necesara evaluarea multigenica; se face obligatoriu chimioterapie.

CHIMIOTERAPIE NEOADJUVANTA, PREOPERATORIE

Se recomanda la:

Pacienții cu cancer de san operabil se recomanda la :

Her2+(tumora sensibila la CHT), sau Triplu Negativa si:
- tumora ≥ cT2 sau ≥ cN1
poate fi luată în considerare pentru boala cT1c, cN0,
Tumora primara mare fata de dimensiunea sanilor la o pacienta care

dorește conservarea sânului(stadiu clinic I sau II).

Boală cu ganglioni pozitiva si care probabil vor deveni negativi prin terapie sistemică preoperatorie(cN1)
Boală cu ganglioni pozitiva dovedita histologic

Pacienții cu cancer de san inoperabil:

Cancer de san inflamator
ganglioni axilari mari sau ganglioni conglomerati (cN2)
boala ganglionara cN3
tumori cT4

Evaluare preterapeutica

Evaluarea axilara:

ecografia axilara, daca nu s-a facut anterior MRI
MRI utila pentru demonstrarea bolii ganglionare axilare si mamar intern
Biopsia percutana a ganglionilor suspiciosi
Hemograma
Teste biochimice ce includ testele functionale hepatice si fosfataza alcalina

Teste aditionale de considerat

CT toracic +/- contrast
CT pelvi-abdominal cu contrast sau MRI cu contrast
Scintigrafie osoasa sau PET/CT cu fluorura de sodiu(categoria 2B)
FDG PET/CT (optional)
MRI a sanului(optional) in special pentru tumorile oculte mamografic
Dacă se ia in considerare terapia preoperatorie, se ia în considerare utilizarea unui test de evaluare genica pentru pacientele cu boală cN0, operabilă, ER-pozitivă, HER2-negativă

Nu sunt candidați pentru terapie sistemică preoperatorie

Pacienți cu boală in situ extinsă, când extensia carcinomului invaziv nu este bine

definita

Paciente cu o tumara slab delimitată
Paciente ale căror tumori nu sunt palpabile sau evaluabile clinic

Dupa terminarea chimioterapiei preoperatorii boala este operabila sau neoperabila

Daca boala este operabilă tratamentul chirurgical indicat este:

sector (terapie chirurgicala conservatoare-BCS) cu stadializare axilara chirurgicala iar daca nu este posibila BCS se indica
Mastectomie cu stadializare chirurgicala axilara și terapie adjuvantă.

Terapia adjuvanta dupa BCS(dupa chimioterapie preoperatorie) consta in

Radioterapie adjuvanta postlumpectomie si
terapie sistemica adjuvanta.

Terapia adjuvanta dupa mastectomie si stadializare axilara chirurgicala consta din:

Terapie sistemica adjuvanta
Radioterapie adjuvanta postmastectomi in urmatoarele situatii

Radioterapie adjuvanta postmastectomie se indica in urmatoarele situatii:

cN2-3+ si ypN0: se recomanda radioterapie la peretele toracic si axila nedisecata la risc
cT4 si orice N se recomanda Radioterapie adjuvanta.
orice ypN+: se recomanda radioterapie la peretele toracic si axila nedisecata

Terapia sistemică ajuvantă după terapia sistemică preoperatorie Raspuns dupa terapie preoperatorie			Terapie sistemica adjuvanta
HR-pozitiv/HER2-negativ	ypT0N0 sau pCR sau ypT1–4, N0 sau ypN≥1	Terapie endocrină adjuvantă, considera ribociclib pentru pacienti eligibili Terapie endocrină adjuvantă + olaparib adjuvant dacă exista mutația germinala BRCA1/2
*HR-negative/HER2-pozitiv*	ypT0N0 sau pCR ypT1–4 , N0 sau ypN≥1	Se finalizeaza până la 1 an de terapie țintită anti HER2 cu trastuzumab(categoria 1) ± pertuzumab. Daca la stadializarea initiala ganglionii au fost pozitivi se recomanda trastuzumab+pertuzumab Ado-trastuzumab emtansină în monoterapie timp de 14 cicluri. Dacă ado-trastuzumab emtansină a fost întrerupt pentru toxicitate, atunci se indica trastuzumab ± pertuzumab pentru a finaliza 1 an de terapie Daca la stadializarea initiala ganglionii au fost pozitivi se recomanda trastuzumab+pertuzumab
*HR-pozitiv/HER2-pozitiv*	ypT1–4, N0 sau ypN≥1	Ado-trastuzumab emtansină în monoterapie timp de 14 cicluri. Dacă ado-trastuzumab emtansină a fost întrerupt pentru toxicitate, atunci se indica trastuzumab ± pertuzumab pentru a finaliza 1 an de terapie Daca la stadializarea initiala ganglionii au fost pozitivi se recomanda trastuzumab+pertuzumab și Dacă HR-pozitiv, terapie endocrină adjuvantă si se ia in considerare Neratinib la pacientele care au primit numai trastuzumab adjuvant terminat in urma cu mai putin de 1 an.
	ypT0N0 sau pCR	Terapia endocrina + se completeaza până la un an de terapie țintită HER2 cu trastuzumab ± pertuzumab
HR-negative/HER2-negative	ypT0N0 sau pCR ypT1–4, N0 sau ypN≥1	Pentru risc crescut(stadiul II si III TNBC): pembrolizumab adjuvant(dacă regimul care conține pembrolizumab a fost administrat preoperator) Pembrolizumab adjuvant(dacă regimul properator a conținut pembrolizumab) si/sau Capecitabină adjuvant (6–8 cicluri) si/sau Olaparib adjuvant timp de 1 an dacă exista mutatie in linia germinala BRCA1/2

REGIMURI DE CHIMIOTERAPIE

HER2-Negative

Regimuri preferate:

Dose-dense AC (doxorubicin/cyclophosphamide) urmat de paclitaxel la 2 saptamani
Dose-dense AC (doxorubicin/cyclophosphamide) urmat de paclitaxel saptamanal
TC (docetaxel si cyclophosphamide)

TRIPLU NEGATIV HIGH RISK (std II si III):

Criteriile de risc ridicat includ stadiul II-III TNBC.

preoperator

Pembrolizumab + Carboplatin + Paclitaxel, urmat de

Pembrolizumab + Ciclofosfamida + Doxorubicina) si interventie chirurgicala si apoi

Pembrolizumab adjuvant 8 cicluri

daca este cancer de san triplu negativ si are boala reziduala dupa terapia preoperatorie cu taxani si antracicline se recomanda chimioterapie pe baza de Capecitabina 6-8 cicluri.

si/sau

Olaparib adjuvant timp de 1 an dacă exista mutatie in linia germinala BRCA1/2

si/sau

Pembrolizumab adjuvant(dacă regimul properator a conținut pembrolizumab)

Se recomandă ca pacienții să încheie, în general, terapia neoadjuvantă (de exemplu, doxorubicină și ciclofosfamidă urmate de paclitaxel [AC/T] sau docetaxel și ciclofosfamidă [TC], sau variante) înainte de intervenția chirurgicală.

Daca pacientul a terminat chimioterapia neoadjuvanta, postoperator indiferent de care are sau nu boala ganglionara sau tumorala restanta nu mai primeste chimioterapie ci urmeaza cu terapie hormonala plus/minus inhibitori CD4/6 in functie de eligibilitate.

Majoritatea pacientelor cu boală triplu negativă cu risc ridicat (std II si III)vor fi tratați cu terapie neoadjuvantă.

La astfel de pacienți care nu sunt purtători BRCA, se recomanda capecitabină adjuvantă 6-8 cicluri, dacă este prezentă boală reziduală.

Pentru purtătorii BRCA, se preferă de obicei olaparib, în special pentru cei care preferă să evite toxicitățile capecitabinei (stomatită, eritrodisestezie plantaro- palmară) timp de 1 an.

La purtătorii BRCA, RH +, Her2 negativ care sunt tratați inițial cu intervenție chirurgicală și s-a dovedit a avea fie boală ganglionară pozitivă, fie o tumoare primară ≥2 cm pe specimenul chirurgical, se recomanda olaparib adjuvant timp de 1 an.

Pentru pacienții cu boală cu RH pozitivi, HER2 negativ tratați cu chimioterapie neoadjuvantă care nu au avut un răspuns patologic complet, purtătorii BRCA cu boală reziduală se recomanda olaparib adjuvant.

Pentru tumorile HER2 NEGATIVE se recomanda urmatoarele REGIMURI PREOPERATOR/ADJUVANT:

Regimuri preferate

Dose-dense AC- P:

Doxorubicin 60 mg/m2 IV , ziua 1 Cyclophosphamide 600 mg/m2 , ziua 1

Se repeta la 2 saptamini , 4 cicluri;

Urmata de Paclitaxel 175 mg/m2 la 2 saptamini X 4 cicluri

cu suport de colony-stimulating factor (CSF) (mai eficienta decat schema la 3 saptamini la pacientele cu receptori estrogenici(RE-) sau progesteronici(RP-) negativi.

Dose-dense AC plus paclitaxel saptamanal

Doxorubicin 60 mg/m2 IV , ziua 1

Cyclophosphamide 600 mg/m2 , ziua 1

Se repeta la 2 saptamini X 4 cicluri;

Urmata de paclitaxel 80 mg/m2 IV in 1 h, saptamanal timp de 12 saptamani

cu suport de colony-stimulating factor (CSF)

TC:

Docetaxel 75 mg/m2 IV , ziua 1

Cyclofosfamida 600 mg/m2 IV, ziua 1

Se repeta la 3 saptamini x 4 cicluri

Cu factor de stimulare leucocitara 5mcg/kg, zilele 2- 8

Pembrolizumab preoperator + chimioterapie urmat Pembrolizumab

adjuvant(nu este inca aprobat in UE)

Preoperator:

Pembrolizumab 200 mg IV Ziua 1

Paclitaxel 80 mg/m2 IV Zilele 1, 8, 15

Carboplatin AUC 5 IV ziua

La 21 de zilele X 4 cicluri(1-4)

urmat de

Pembrolizumab 200 mg IV Ziua 1

Doxorubicin 60 mg/m2 IV Ziua 1 sau Epirubicin 90 mg/m2 IV ziua 1

Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV ziua 1

la 21 zile x 4 cicluri (ciclurile 5–8)

Urmat de:

Pembrolizumab adjuvant 200 mg IV Ziua 1 la fiecare 21 zile x 9 cicluri

ALTE REGIMURI

AC => Docetaxel (T) la 3 saptamani

Adriamycin 60 mg/m² IV, ziua 1

Cyclophosphamide 600 mg/m² IV, ziua 1

La 21 de zile , 4 cicluri

Urmat de

Docetaxel(Taxotere) 100 mg/m² IV, ziua 1, la 3 saptamani x 4 cicluri

Asociaza factor de crestere granulocitar

TAC:

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1

Doxorubicin 50 mg/m2 IV ziua 1

Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV ziua 1

Cu factor de stimulare leucocitara 5mcg/kg, zilele 2- 8

Se repeta la 3 saptamini, 6 cicluri

POSTOPOERATOR LA PACIENTII CU HER 2 -RH-(TRIPLU NEGATIV)

Capecitabine (pentru pacientele cu TNBC, se ofera capecitabină 6-8 cicluri dacă există boală reziduală după chimioterapia neoadjuvantă si interventie chirurgicala)

Capecitabine 1000–1250 mg/m2 PO X2 /zi, zilele 1–14

La fiecare 21 zile timp de 6-8 cicluri

Olaparib (pentru pacienții cu boală cu RH pozitivi tratați cu chimioterapie neoadjuvantă care nu au avut un răspuns patologic complet, purtătorii BRCA cu boală reziduală se recomanda olaparib adjuvant).

Olaparib

300 mg PO X 2/zi

Cicluri la 28 zile timp de 1 an

REGIMURI PREOPERATOR/ADJUVANT pentru tumorile HER2-POZITIVE

Regimuri preferate

Paclitaxel + trastuzumab (poate fi luat în considerare pentru pacienții cu boală T1,N0,M0, HER2-pozitivă cu risc scăzut, în special cei care nu sunt eligibili pentru alte regimuri adjuvante standard din cauza comorbidităților.

TCH (docetaxel/carboplatin/trastuzumab)

TCHP (docetaxel/carboplatin/trastuzumab/ pertuzumab

daca nu exista boala reziduala dupa terapia preoperatorie sau nu s-a administrat terapie preoperatorie se continua cu trastuzumab(categoria1) ± pertuzumab pana la completarea a 1 an de tratament anti Her 2 .

Trastuzumab plus Pertuzumab la pacientii cu ganglioni pozitivi

daca exista boala reziduala dupa terapia preoperatorie se recomanda Ado- trastuzumab emtansine singur.

Daca ado-trastuzumab emtansine s-a intrerupt pentru toxicitate, atunci se reia trastuzumab ± pertuzumab pana la completatrea a 1 an de tratament anti Her 2.

Trastuzumab plus Pertuzumab la pacientii cu ganglioni pozitivi

Alte regimuri

Docetaxel+Ciclofosfamida +Trastuzumab

AC urmat de Docetaxel + trastuzumab

Neratinib ( numai in situatie adjuvanta)

Ado-trastuzumab emtansine(TDM-1- numai in situatie adjuvanta)

Este acceptabilă schimbarea secvenței de administrare la taxan initial (cu sau

fără terapie țintită HER2) urmată de AC

Trastuzumab combinat cu chimioterapia la pacientele cu supraexpresia/amplificarea HER 2, reduce la jumatate riscul de recidiva comparativ numai cu chimioterapia ceea ce se translateaza intr-o ameliorare absoluta de 10% a DFS pe termen lung si o crestere a OS cu 9%.

La pacientele la care se administreaza terapie anti Her 2 neu preoperator, aceasta terapie se administreaza pe o perioada de 9 saptamini, se efectueaza tratamentul local si se continua tratamentul anti HER2 dupa tratamentul local. Durata de administrare este de 1 an.

Trastuzumab este bine tolerat desi poate apare disfunctie cardiaca.

Inainte de inceperea tratamentului se determina fractia de ejectie (> 50%) si apoi se repeta periodic la 3-4 luni pe perioada tratamentului.

Datorita cardiotoxicitatii Trastuzumab nu trebuie administrat in asociere concomitenta cu antraciclinele.

Combinatia cu taxani este sigura si a fost demonstrata.

La pacientele cu HER2 neu pozitiv, Trastuzumab asociat la Paclitaxel plus EC a obtinut o rata a pRC de 65% fata de 26% numai cu chimioterpie.

Trastuzumab poate fi asociat sigur cu Radioterapia si Hormonoterapia.

Pertuzumab

In situatie neoadjuvanta blocada duala anti HER2 asociata cu chimioterapia(trastuzumab plus pertuzumab) a condus la ameliorari in rata pCR(raspuns complet patologic) comparativ cu chimioterapia asociata cu un singur agent anti HER2. Combinatia trastuzumab cu pertuzumab ca terapie neoadjuvanta poate fi o optiune la pacientele cu risc crescut.

Pertuzumab se recomanda ca:

–tratament neoadjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, avansat local, inflamator, sau in stadiu incipient cu risc inalt de recurenta

tratament adjuvant la pacientii adulti cu cancer mamar HER 2 pozitiv, in stadiu incipient, cu risc inalt de recurenta(std II si III)

Se considera risc crescut de recidiva pacientele cu RH negativi, ganglioni axilari pozitivi, grading G3, tumora > 3 cm.

REGIMURI PREOPERATOR/ADJUVANT HER2 POZITIVE:

PACLITAXEL +TRASTUZUMAB

Paclitaxel + trastuzumab poate fi luat în considerare la pacienții cu boală cu risc scăzut T1, N0, M0, HER2 pozitiv, în special cei care nu sunt eligibili pentru alte regimuri adjuvante standard din cauza comorbidităților.

Paclitaxel 80 mg/m2 in 1 h IV saptamanal 12 saptamani

cu:

Trastuzumab 4 mg/kg IV cu prima doza de paclitaxel

Urmat de :

Trastuzumab 2 mg/kg IV saptamanal pentru a completa 1 an de tratament.

Ca alternativa, trastuzumab 6 mg/kg IV la 21 zile pe perioada terapiei cu Paclitaxel si pana la completarea perioadei de 1 an de tratament.

TCH

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1 la 21 de zile, 6 cicluri

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1 la 21 de zile, 6 cicluri

Trastuzumab 4 mg/kg IV saptamana 1 si apoi

Trastuzumab 2 mg/kg IV timp de 17 saptamani

Urmat de:

Trastuzumab 6 mg/kg IV

La 21 de zile pana la completarea unui 1 an de terapie cu Trastuzumab

sau

Trastuzumab 8 mg/kg IV saptamana 1

Urmat de :

Trastuzumab 6 mg/kg IV

Se repeta la 21 de zile pana la completarea a 1 an de terapie cu trastuzumab.

TCH + pertuzumab

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1 la 21 de zile, 6 cicluri si

Carboplatin AUC 6 IV ziua 1 la 21 de zile, 6 cicluri

asociat cu:

Trastuzumab 8 mg/kg IV ziua 1 (doza de incarcare) si

Pertuzumab 840 mg IV ziua 1 (doza de incarcare)

Urmat de:

Trastuzumab 6 mg/kg IV ziua 1 (terapie de mentinere) si

Pertuzumab 420 mg IV ziua 1 (terapie de mentinere)

Cicluri la 21 de zile pentru a completa pana la 1 an de terapie cu trastuzumab

Alte regimuri

AC URMAT DE PACLITAXEL(TAXOL) SAPTAMANAL + TRASTUZUMAB

Doxorubicin 60 mg/m2 IV ziua 1

Cyclophosphamide 600 mg/m2 ziua 1

Se repeta la 21 de zile 4 cicluri

Urmat de:

Paclitaxel 80 mg/m2 IV in 1 h ziua 1 Se repeta saptamanal, 12 saptamani cu:

Trastuzumab 4 mg/kg IV saptamana 1

Urmat de :

Trastuzumab 2 mg/kg IV pana la completarea 1 an de terapie cu Trastuzumab

Ca alternativa dupa terminarea Paclitaxel:

Trastuzumab 6 mg/kg IV dupa terminarea Paclitaxel

La 21 de zile pana la completarea 1 an de terapie cu Trastuzumab

DOSE-DENSE AC- URMAT DE PACLITAXEL PLUS TRASTUZUMAB +/- PERTUZUMAB:

Doxorubicin 60 mg/m2 IV , ziua 1

Cyclophosphamide 600 mg/m2 , ziua 1

Se repeta la 2 saptamini x 4 cicluri cu suport factor de stimulare granulocitara;

Urmat de

Pertuzumab 840 mg IV ziua 1 urmat de 420 mg IV

Trastuzumab 8 mg/kg IV ziua 1 urmat de 6 mg/kg IV

Paclitaxel 80 mg/m2 IV ziua 1,8, 15 repeta la 21 de zile sau

Paclitaxel 175mg IV repeta la 21 de zile

Se repeta la 21 de zile x 4 cicluri

Urmat de:

Trastuzumab 6 mg/kg IV ziua1

Pertuzumab 420 mg IV ziua 1

La 21 de zile pana la completarea 1 an de terapie cu Trastuzumab+Pertuzumab

AC URMAT DE DOCETAXEL + TRASTUZUMAB + PERTUZUMAB

Doxorubicin 60 mg/m2 IV ziua 1

Cyclophosphamide 600 mg/m2 IV ziua 1

Ciclu la 21 de zile x 4 cicluri

Urmat de :

Pertuzumab 840 mg IV ziua 1 urmat de 420 mg IV dozele urmatoare Trastuzumab 8 mg/kg IV ziua 1 urmat de 6 mg/kg dozele urmatoare IV Docetaxel 75-100 mg/m2 IV

Ciclu la 21 zile x 4 cicluri

Urmat de :

Trastuzumab 6 mg/kg IV ziua 1

Pertuzumab 420 mg IV ziua 1

Ciclu la 21 zile pentru a completa 1 an de tratament.

HER 2 pozitiv -Utile in anumite circumstante

NERATINIB

(pacienti RH pozitivi, Her 2 Pozitivi tratati anterior adjuvant numai cu trastuzumab 1 an, sa fi trecut mai < de 1 an de la terminarea tratamnetului cu trastuzumab, dacă au primit tratament neoadjuvant, trebuie să fi avut încă boală invazivă reziduală la nivelul sânului sau axilei după tratamentul neoadjuvant)

Neratinib

120 mg PO zilnic în zilele 1–7;

Urmată de: 160 mg PO zilnic în zilele 8-14;

Urmată de: 240 mg PO zilnic în zilele 15-28

Ciclu la fiecare 28 de zile x 1 ciclu

Urmat de:

Neratinib 240 mg PO zilnic în zilele 1-28

Ciclu la fiecare 28 de zile x 12 cicluri începând cu ciclul 2

Ado-trastuzumab emtansine(T-DMI)

Tratament adjuvant al cancerului de sân HER2-pozitiv în stadiu incipient la adulți care prezintă boală invazivă reziduală la nivelul sânului sau al ganglionilor limfatici după terapie neoadjuvantă pe bază de taxani și țintită pe HER2(trastuzumab+/-Pertuzumab).

Ado-trastuzumab emtansine(T-DMI) 3,6 mg/m2 IV ziua 1

Se repeta la 21 de zile x 17 cicluri(1 an)

TRATAMENT NEOADJUVANT CU TERAPIE HORMONALA

La femeile in varsta > 70 de ani, in postmenopauza cu cancer de san cu RH pozitivi si histologie de carcinom lobular se poate utiliza ca terapie preoperatorie, tratament neoadjuvant cu terapie hormonala ce consta in letrozol sau anastrozol pe o perioada de 4-8 luni sau pana la cel mai bun rezultat si continuat postoperator.

S-a constatat din trialurile efectuate, ca rezultatele obtinute cu letrozole sau anastrozol sunt superioare celor obtinute cu Tamofixen.

Terapia hormonala nu se recomanda la pacientele in perioada premenopauzala in afara unor trialuri clinice.

Femeile aflate în postmenopauză

Apt din punct de vedere medical

Pentru majoritatea pacientelor apte din punct de vedere medical care necesită tratament neoadjuvant, se trateaza cu chimioterapie pe baza unei literaturi robuste care documentează ratele de răspuns și beneficiile de supraviețuire.

Cu toate acestea, pentru pacientele cu tumori HER2-negative care sunt HR puternic pozitive, NET(terapia neoadjuvanta endocrina) este o opțiune alternativă acceptabilă.

Tumorile care sunt mai predispuse să răspundă la tratamentul endocrin neoadjuvant au o expresie a RH puternică (de exemplu, ≥50% colorare pentru RE sau un scor Allred de 7 sau 8) și un indice proliferativ scăzut (Ki67 <10 sau 15%).

Fragili din punct de vedere medical

La pacientele cu boală RH pozitivă, HER2 negativă, care nu sunt apte pentru chimioterapie din cauza comorbidităților semnificative sau a extinderii bolii, opțiunile includ intervenția chirurgicală inițială (dacă este fezabilă) sau NET, care poate permite reducerea volumului tumorii înainte de rezecție cu anestezie locala facand posibile intervenții chirurgicale mai puțin extinse.

La pacientele fragile cu un răspuns slab la terapia endocrină, radioterapia primară (RT) poate fi, de asemenea, o opțiune.

Durata tratamentului

Pentru pacientele supuse terapiei endocrine neoadjuvante(NET), se recomanda o cura planificata de patru până la șase luni. Cu toate acestea, dacă progresia bolii are loc în orice moment, se trece direct la intervenție chirurgicală, dacă este fezabil.

În absența progresiei bolii:

Dacă tumora este adecvata pentru BCS(chirurgia de conservare a sanului) după patru până la șase luni de terapie endocrină, se continuă cu tratament chirurgical definitiv.
Dacă tumora este fie stabilă, fie răspunde la terapia endocrină, dar nu este încă adecvata pentru BCS, se discută despre riscurile și beneficiile prelungirii tratamentului la o durată totală a tratamentului de 6 până la 12 luni față de continuarea cu mastectomie, dacă este fezabilă.

În timp ce 2% dintre pacienți au prezentat progresia bolii, toți pacienții au putut fi supuși rezecției chirurgicale. Durata tratamentului a variat de la șase luni la peste doi ani.

Pentru unii pacienți, intervenția chirurgicală de orice tip nu poate deveni niciodată fezabilă, chiar și cu șase luni sau mai mult de terapie endocrină.

Pentru cele care sunt candidate pentru chimioterapie, se ofera tratament, similar celor care nu au primit NET.

Pentru pacientele care nu sunt candidate pentru chimioterapie sau intervenție chirurgicală, continuarea terapiei endocrine primare sau a radioterapiei primare poate fi adecvată.

CANCER DE SÂN INFLAMATOR(IBC)

Cancerul de sân inflamator (IBC) este o formă rară, agresivă a cancerului de san estimat că reprezintă 1% până la 6% din cazurile de cancer de sân in Statele Unite. IBC este un diagnostic clinic care include eritem și edemul cutanat (peau d’orange) la o treime sau mai mult din tegumentul sânului.

IBC este de obicei negativ pentru receptorii hormonali(RH negativi) și este mai frecvent HER2-pozitiv decât cancerul ductal de sân.

Cancerul inflamator(IBC) este clasificat în stadiul IIIB, stadiul IIIC sau cancerul de sân în stadiul IV, în funcție de gradul de implicare ganglionara și dacă sunt metastaze la distanta prezente.

Tumora primară a IBC este clasificată ca T4d prin definiție, chiar și atunci când nu există nicio masă specifică in sân.

Pe imaginile radiografice se constată îngroșarea tegumentului și, în unele cazuri, se observă o masa tumorala subiacenta.

În ciuda utilizării termenului „inflamator”, caracteristicile clinice ale IBC se datorează blocării limfaticilor dermale de emboli tumorali.

Deși este necesară biopsia pentru evaluarea prezenței cancerului în țesutul mamar și limfaticele dermice, diagnosticul IBC se bazează pe datele clinice și invazia limfaticelor dermice nu este nici necesară și nici nu este suficientă prin ea insasi pentru a atribui diagnosticul de IBC.

Diagnosticul diferențial include celulita sânului și mastita.

Tratament

Tratamentul pacienților cu IBC ar trebui să implice o modalitate combinată cuprinzând terapie sistemică preoperatorie urmată de chirurgie (mastectomie) și radioterapie.

Panelul NCCN recomandă terapia sistemică preoperatorie cu un regim bazat pe antraciclină cu sau fără taxani pentru tratamentul initial al pacienților cu IBC.

Se recomandă, de asemenea, completarea chimioterapiei planificată înainte de mastectomie.

Dacă chimioterapia nu a fost completată preoperator, trebuie completată postoperator.

Terapie tintita

Toate pacientele cu IBC si receptor hormonali pozitiv trebuie sa primeasca terapia endocrină secvențial după finalizarea planificată a terapiei sistemice preoperatorie.

Carcinomul inflamator al sanului(IBC) si HER2 pozitiv este asociat cu un prognostic grav.

Se recomandă includerea Trastuzumab + Pertuzumab în regimul de chimioterapie și este recomandat pentru pacienți cu boală HER2 pozitivă.

Se recomandă continuarea tratamentului cu Trastuzumab plus Pertuzumab până la 1 an.

Interventie chirurgicala

Pacienții cu un diagnostic clinic / patologic de IBC ar trebui să fie întotdeauna tratati cu chimioterapie înainte de operație.

Terapia chirurgicala conservatoare(BCS) nu este recomandată pacienților cu IBC. Mastectomia cu disecția ALN de nivel I/II este procedura chirurgicala recomandata pentru pacientii care raspund la chimioterapia neoadjuvantă.

Panelul NCCN a listat reconstrucția sânului tardiva ca o opțiune care poate fi recomandată femeilor cu IBC care au suferit o mastectomie radicală modificată.

Reconstrucția sânilor la scurt timp după mastectomie poate compromite rezultatele radioterapiei post-mastectomie.

Pentru pacienții cu IBC care nu răspund la terapia sistemica preoperatorie, mastectomia nu este în general recomandată.

Chimioterapia sistemică și/sau radioterapia preoperatorie ar trebui considerate pentru acești pacienți.

Pacienții cu tumori care răspund la aceasta terapia secundară trebuie să fie supusi mastectomiei și ulterior tratamentul descris mai sus.

Postoperator se administreaza terapia tintita(Trastuzumab +Pertuzumab) timp de 1 an si terapie endocrina daca este indicata.

Radioterapia postoperatorie se recomanda postoperator daca nu s-a facut preoperator si se poate asocia cu terapia tintita si terapia endocrina

Inhibitorii CD 4/6 se recomanda postoperator asociat cu terapia hormonala la pacientii cu RH pozitivi si Her2 negativi.

HORMONOTERAPIA ADJUVANTA

Definitia menopauzei

Menopauza este, în general, încetarea permanentă a menstruației si include o

scădere profundă și permanentă a sintezei ovariene de estrogen.

Criterii rezonabile pentru determinarea menopauzei includ oricare dintre

următoarele caracteristici:

ovarectomie bilaterală prealabilă.
Vârsta ≥ 60 ani.
Vârsta < 60 ani și amenorrhee timp de 12 luni sau mai mult,
- în absența chimioterapiei, tamoxifenului, toremifenului sau supresia ovariana, si
- hormonul foliculostimulant (FSH) și estradiolul în domeniul post-menopauzei.

Dacă se administreaza tamoxifen sau toremifen și vârsta este < 60 ani, atunci

nivelul FSH și estradiolul plasmatic este în domeniul de post-menopauză.

Nu este admis să se atribuie statutul de menopauza la femeile care au primit un agonist sau antagonist LHRH.

La femeile aflate în premenopauză la începerea chimioterapiei adjuvante, amenoreea nu este un indicator fiabil al statusului de menopauză, deoarece funcția ovariena poate fi încă intacta sau se reia in ciuda anovulației/amenoreei după chimioterapie.

Pentru aceste femei cu amenoree indusa de terapie, ovariectomia sau măsurarea FSH și/sau estradiolului sunt necesare pentru asigurarea stării de post-menopauză daca se considera utilizarea inhibitorilor de aromatază ca terapie endocrina.

Tamoxifenul poate altera nivelul FSH si al estradiolului limitand utilizarea lor in determinarea statusului menopauzal.

Tamoxifenul poate determina amenoree fara inducerea menopauzei la pacientele in premenopauza.

Candidati pentru supresie ovariana +terapie endocrina

paciente in premenopauza
tumorile sensibile endocrin(RH pozitiv) cu risc de recurenta crescut(varsta tanara, high grade tumor(G3), invaie ganglionara).

Metode pentru supresie ovariana

Agonisti GNRH:
- Goserelin 3,6mg SC la 4 saptamani sau 10,8mg SC la 12 saptamani
- Leuprolide 3,75mg-7,5mg IM sau SC la 4 saptamani, sau 11,25mg-22,5mg IM sau SC la 12 saptamani
- Triptorelin 3,75mg la 4 saptamani sau 11,25mg IM la 12 saptamani
Radioterapie pelvina
Ooforectomie bilaterala

Optiuni pentru initierea Supresiei functiei ovariene

Inainte sau odata cu inceperea chimioterapiei
Daca nu este planificata chimioterapia supresia ovariana incepe singura pentru cel putin 1-2 cicluri sau concomitent cu tamoxifen pana ce nivelul estradiolului este in domeniul postmenopauzei si in acel moment se considera un Inhibitor de aromataza

Durata supresiei ovariene

5 ani este durata optima si 2 ani durata minima obligatorie
Pacientele in premenopauza care doresc sa continue terapia endocrina dupa ce s-a oprit supresia ovariana continua pe tamoxifen

HORMONOTERAPIA ADJUVANTA

Premenopauza

La femeile in premenopauza la diagnostic se recomanda:

1.Tamoxifen 20 mg/zi timp de 5 ani (categoria 1) plus/minus supresie sau ablatie ovariana(categoria 1)

Se considera Abemaciclib la apcientii eligibili.

sau

Inhibitor de aromataza timp de 5 ani plus Supresie sau ablatie ovariana plus (categoria 1).

Se considera Abemaciclib sau Ribociclib la pacientii eligibili.

dupa prima perioada de 5 ani de administrare de IA-Se poate administra inhibitor de aromataza pe o perioada de inca 3-5 ani (total 8-10 ani)

La pacientele cu cancer de san RH Pozitivi si Her 2 Negativi, high risk(HR):

(HR:cele cu ≥4 ganglioni limfatici pozitivi, sau 1-3 ganglioni invadati si unul sau mai multe din urmatoarele: G3, tumora ≥ 5 cm, sau scor Ki 67 ≥ 20%) se recomanda 2 ani de terapie adjuvanta cu abemaciclib in asociere cu terapie endocrina. Riscul de VTE trebuie considerat cand se combina abemaciclib cu tamoxifen.
(HR:pacientele cu ganglioni invadati sau fara ganglioni invadati dar cu T >5cm, sau T=2-5cm plus Grading 2 si Ki67>20% sau T=2-5cm plus Grading 3)

se recomanda Ribociclib asociat cu inhibitori de aromataza timp de 3 ani.

Daca dupa 5 ani de Tamoxifen plus/minus supresie/ablatie ovariana pacientele intra in postmenopauza se recomanda:

- Inhibitori de aromataza(letrozol) 5 ani sau
- Se continua inca 5 ani cu tamoxifen pentru a completa 10 ani de terapie endocrina.
Daca dupa 5 ani de Tamoxifen plus/minus supresie sau ablatie ovariana pacientele raman in premenopauza se recomanda:

-Se continua inca 5 ani cu tamoxifen pentru a completa 10 ani de terapie endocrina sau

-Nu se mai administreaza nicio terapie endocrina

Pentru pacientele cu contraindicații la tamoxifen, trebuie utilizat un agonist de GnRH, în combinație cu un IA.
In cazuri rare, in care atat tamoxifenul cat si AI nu sunt tolerate, se recomanda numai un agonist GnRH.

Supresia ovariana cu analogi LHRH (zoladex) adaugate tamoxifenului sau inhibitorilor de aromataza(categoria 1) de obicei se administreaza pe o durata de 2- 5 ani.

Daca pacienta nu este in postmenopauza, evaluarea secventiala a statusului hormonal este recomandata pentru a considera un agent endocrin alternativ .

Asocierea inhibitorilor de aromataza sau a tamoxifenului la supresia ovariana se recomanda la pacientele cu risc crescut de recidiva (varsta tanara < 35 ani, grading G3, invazie ganglionara).

Postmenopauza

La femeile in postmenopauza la diagnostic se recomanda:

Inhibitori de aromataza(Letrozole, Aromasin, Exemestan) timp de 5 ani; se ia in considerare la terminare inca 3-5 ani de IA (total 8-10 ani)

Sau

Inhibitori de aromataza 2-3 ani(categoria 1) si apoi se comuta pe tamoxifen pina la completarea a 5 ani de terapie hormonala

sau

Tamoxifen timp de 2-3 ani si apoi se comuta pe Inhibitori de Aromataza(IA) pina la completarea a 5 ani de terapie hormonala adjuvanta(total 5 ani) sau pana la completarea a 5 ani de IA(total 8 ani)
Tamoxifen timp de 4-6 ani si apoi se comuta pe I.A. timp de 5 ani (total 10 ani) sau
Tamoxifen timp de 4-6 ani si apoi se continua cu Tamoxifen pana la completarea a 10 ani de terapie endocrina(total 10 ani).
La femeile cu contraindicatii la inhibitorii de aromataza, care refuza inhibitorii de aromataza, sau care sunt intolerante la inhibitorii de aromataza se

recomanda tamoxifen timp de 5 ani sau 10 ani.

Se considera ca cei trei inhibitori de aromataza (anastrozol, letrozole, exemestane) au eficacitate antitumorala si profil de toxicitate similare in situatie adjuvanta si neoadjuvanta.
Durata optima a tratamentului cu inhibitori de aromataza in situatie adjuvanta aeste incerta.
La pacientele cu invazie ganglionara se recomanda o perioada exrtinsa de IA

INHIBITORII CD4/6 ADJUVANT postchirurgical

Indicatii si eligibilitate

CD4/6 inhibitoriIabemaciclib, ribociclib) sunt recomandati in combinatie cu terapia endocrina pentru pacientii cu cancer de san, high risc cu RH pozitivi, HER2 negativi.

Risc crescut include:

4 sau multi ganglioni confirmati preoperator sau dupa chirurgie sau
1-3 ggl limfatici cu unul din: T ≥5 cm, sau Grading 3
Abemaciclib 2 ani in combinatie cu terapie endocrina(IA) -(Cat 1, preferat)
Ribociclib 3 ani in combinatie cu terapie endocrina(IA) -(Cat 1, preferat)

Inhibitorii CD4/6 utilizare dupa Chimioterapia neoadjuvanta sau adjuvanta

Inhibitorii CD4/6 sunt folositi dupa tratamentul chirurgical si chimioterapia adjuvanta fie dupa terapia neoadjuvanta si chirurgie la pacientii care indeplinesc criteriile de risc crescut.
Pentru pacientii care au primit terapie sistemica preopoeratorie(neoadjuvant) eligibilitatea pentru inhibitorii CD4/6 se bazeaza pe date histopatologice de la chirugie(marimea tumorii, numarul ganglionilor invadati, grading).
Palbociclib nu se foloseste in situatie adjuvanta deoarece nju s-a observat beneficiu n 2 mari trialuri.
Se incepe terapia cu inhibitori CD4/6 dupa recuperarea postchirurgie si terminarea chimioterapiei 9daca s-a dat) in combinatie cu terapie endocrina
Durata: Abemaciclib 2 ani, Ribociclib 3 ani
Toxicitate:
- Diaree si neutropenie(abemaciclib) si
- Anomalii hepatice si QT prelungit (ribociclib)
Risc crescut pentru VTE: la pacientii care combina abemaciclib cu tamoxifen
Pacientii cu HER2 pozitiv : NU se recomanda Inhibitori CD4/6 in situatie adjuvanta pentru cancerul de san HER2 pozitiv
Pacientele in premenopauza trebuie sa primeasca supresie ovariana /ablatie ovariana si apoi pot fi tratate similar pacientilor in postmenopauza

REGIM CU CD4/6 INHIBITORI

Ribociclib 400 mg o dată pe zi Oral, 3 ani sau până la recurența bolii sau toxicitate inacceptabilă

Durată Zilele 1 până la 21, urmate de 7 zile de pauză.

Ciclu de 28 de zile

Letrozol sau inhibitor alternativ de aromatază, oral ≥ 5ani

Zilele 1 până la 28 continuu timp de 5 ani sau mai mult

La femeile pre- sau perimenopauză, terapia endocrină cu inhibitori de aromatază trebuie combinată cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

Abemaciclib 150 mg, Oral, De două ori pe zi, continuu, administrat la fiecare 28 de zile

Letrozol 1mg/zi sau alt inhibitor alternativ de aromatază 1 cp /zi Oral

Ciclu de 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau maxim 2 ani

La femeile pre- sau perimenopauză, terapia endocrină cu inhibitori de aromatază trebuie combinată cu un agonist al hormonului de eliberare a hormonului luteinizant (LHRH).

CANCER DE SAN STADIUL IV

Evaluare preterapeutica

Istoric și examen fizic
se discuta obiectivele terapiei, adoptați luarea deciziilor partajate și documentați cursul îngrijirii
Hemograma
Panel metabolic cuprinzător, incluzand teste ale funcției hepatice și fosfatază alcalină
CT diagnostic toracic cu contrast
CT abdominal ± pelvin cu contrast sau RMN cu contrast
RMN cerebral cu contrast, dacă există simptome suspecte de SNC
RMN vertebral cu contrast, dacă are dureri de spate sau simptome de compresiune medulara
scanare osoasă sau PET/CT cu fluorură de sodiu (categoria 2B)
FDG PET / CT, (opțional)
Radiografii ale oaselor simptomatice și oaselor lungi și purtătoare de

greutate anormale la scanarea osoasă

Trebuie să se biopsieze prima recidiva a bolii
Determinarea statusului tumoral ER / PR și HER2 pe sediile metastatice,
Evaluarea mutației PIK3CA cu biopsie tumorală sau biopsie lichidă dacă tumora este RH-pozitiv/HER2-negativ și dacă se ia în considerare terapia cu alpelisib
Pentru pacienții cu tumori negative HER2 se ia în considerare pentru chimioterapie, si se ia în considerare testarea mutatiei germinale BRCA1/2.
Pentru cancerul de sân triplu negativ (TNBC), se evalueaza statusul PD-L1 pe tumoră/ celulele imunitare infiltrante pentru a identifica pacienții cel mai probabil să beneficieze de atezolizumab plus paclitaxel legat de albumină
Consiliere genetică dacă pacientul are risc pentru cancer de sân ereditar

Dupa tratamentul primar cu intentie curativa, recidivele apar in 10-30% in primii 10 ani pentru stadiul I si in 40-50% in primii 5 ani pentru stadiul II.

Pina la 75% din recidive apar in primii 5 ani de la diagnostic.

Dupa radioterapie postoperatorie recidivele locoregionale apar in < 10%.

Boala oligometastatică este definită ca boală metastatică cu volum redus, cu număr și dimensiune limitată de leziuni metastatice (până la 5 și nu neapărat în același organ), potențial potrivită pentru tratamentul local, care vizează obținerea unui statut de remisiune completa.

Criza viscerală este definită ca disfuncție severă a organelor, evaluată prin semne și simptome, studii de laborator și progresia rapidă a bolii.

Criza viscerală nu este simpla prezență a metastazelor viscerale, ci implică o compromitere viscerala importanta care duce la o indicație clinică pentru o terapie mai rapidă, eficientă.

În contextul cancerului de san metastatic, criza viscerală este definită ca prezența de:

meningită carcinomatoasă sau metastaze leptomeningeale,
metastaze hepatice semnificative,
metastaze pulmonare limfangitice sau metastaze pulmonare voluminoase, insuficiență respiratorie și
înfiltrarea măduvei osoase;

De obicei, atunci când determină insuficiență hepatocelulară, bilirubină creste în absența obstrucției extrahepatice, iar transaminaze cresc semnificativ.

Aproximativ 75 % din metastaze apar in primii 5 ani de la stabilirea diagnosticului, dar au fost raportate metastaze si dupa 25-30 ani de la stbilirea diagnosticului initial.

Supravietuirea medie a pacientelor cu metastaze este de 18-24 luni.

Intr-un studiu clasic pe 250 de paciente cu cancer de san netratat, supravietuirea medie dupa aparitia simptomelor a fost de 3 ani si numai 2% din paciente au supravietuit mai mult de 10 ani.

Totusi cu noile terapii s-a estimat ca aproximativ 10% din pacientele cu metastaze supravietiesc 10 sau mai multi ani.

Organele cel mai frecvent afectate sunt:

– osul(40-75%),

– ganglionii limfatici regionali(15-40%),

– plaminul(5-15%),

– pleura(5-15%),

– ficatul(3-10%),

– creierul(<5%) si tegumentul.

În functie de agresivitatea biologica a bolii se grupeaza in:

A). Paciente cu risc scazut:

aparitia metastazelor dupa un interval liber de boala lung (> 1an),
prezenta receptorilor hormonali,
prezenta numai a metastazelor osoase,
metastaze cutanate
fara invazie viscerala sau invazie viscerala limitata

La aceste paciente se recomanda hormonoterapie:

Postmenopauza: inhibitori de aromataza sau antiestrogeni + CDK4/6

Premenopauza: – supresie ovariana chirurgicala, radiologica sau medicamentoasa plus terapie hormonala ca la postmenopauza sau antiestrogeni

+ CDK4/6

Atunci cand devin refractari la toate liniile de hormonoterapie sau au boala viscerala sistemica manifesta se indica chimioterapie.

B).Paciente cu risc crescut:

absenta receptorilor hormonali,
boala rapid progresiva,
afectare viscerala extinsa,
paciente refractare la hormonoterapie,

La aceste paciente se recomanda:

trastuzumab, plus /minus chimioterapie daca prezinta supraexpresia Her2/neu
chimioterapie daca nu are supraexpresia Her2/neu.

Daca dupa 3 cure de chimioterapie nu exista raspuns sau pacienta are status de performanta ECOG 3 nu se mai recomanda chimioterapie.

HORMONOTERAPIA LA PACIENTELE CU BOALA METASTATICA

La pacientele cu receptori estrogenici pozitivi, cu boala metastatica ce apare la un interval lung de la terminarea tratamentului > 1 an, numai cu metastaze osoase, fara invazia viscerala sau invazie viscerala limitata se recomanda hormonoterapie.

La femeile in premenopauza, terapia endocrina include modulatori selectivi de RE(tamoxifen, toremifen, agonisti LHRH(goserelin, leuprolide) si ablatie ovariana chirurgicala sau radiologica .

Pentru femeile in premenopauza dupa terapia cu tamoxifen se recomanda utilizarea ablatiei/supresiei ovariene in asociere cu terapia endocrina.

Dupa terapia endocrina de linia a II a, exista putine dovezi de nivel inalt care sa selecteze terapia endocrina ulterioara.

Terapia endocrina poate fi activa la pacientele cu RE sau RP negativi in special pe tumora primara si in caz de metastaze ale tesuturilor moi si osoase.

Pot apare rezultate fals negative la determinarea RE sau RP si pot exista discordante intre determinarea RP si/sau RE intre tumora primara si tumora metastatica.

Prin urmare terapia endocrina cu toxicitate scazuta poate fi considerata la pacientele cu receptori hormonali negativi cu metastaze nonviscerale(tegument, tesut subcutanat, os) sau metastaze viscerale asimptomatice in special la pacientele cu caracteristici clinice ce prezic o tumora cu receptori hormonali pozitivi(interval liber de boala lung, sedii limitate de recidiva, boala indolenta, paciente in varsta), indiferent de statusul Her 2 neu.

La barbati cu cancer de san daca necesita administrarea de inhibitori de aromataza se recomanda asocierea cu un agonist LHRH sau orhiectomie pentru a diminua functia testiculara.

Supresia functiei ovariene (OFS) adecvata pentru pacientele in pre-menopauză cu cancer de san avansat(CSA) poate fi obținuta prin ovariectomie bilaterală, utilizarea continuă a agoniștilor LHRH sau ablatia functiei ovariene(OFA) prin RT pelviană (aceasta din urmă nu este întotdeauna eficientă și, prin urmare, este optiunea cea mai puțin preferată).

Dacă se folosește un agonist LHRH la această grupă de vârstă, de obicei trebuie administrat la 4 saptamani pentru a garanta supresia optima a functiei ovariene (OFS).

Rezistența endocrină primară este definită ca recidivă în primii 2 ani de terapie endocrina(TE) adjuvanta sau progresia bolii(PB) în primele 6 luni de la prima linie de terapie endocrina(TE) pentru cancer de san avansat(CSA), în timp ce este pe TE.

Rezistența endocrină secundară este definită ca recidivă în timp ce este pe TE adjuvanta, dar după primii 2 ani, sau recidivă în 12 luni de la finalizarea TE adjuvante, sau progresia bolii (PD) la mai mult de 6 luni după inițierea TE pentru cancer de san avansat în timp ce este pe TE.

INDICATIILE TERAPIEI SISTEMICE LA PACIENTELE CU BOALA METASTATICA

Se recomanda pentru pacientele cu RE pozitivi si HER2 negativi utilizarea preferentiala a terapiei endocrine chiar in prezenta metastazelor viscerale. Chimioterapia trebuie rezervata pentru pacientele cu boala rapid progresiva, criza viscerala sau rezistenta endocrina dovedita.

PACIENTE CU RH POZITIVI SI HER2 NEGATIVI IN LINIA I A

I.A. Femeile in premenopauza pe terapie endocrina anterioara in ultimile 12 luni

Ablatie /supresie ovariana plus terapie endocrina diferita (IA sau Fulvestrant) + inhibitor CDK4/6 (daca anterior a fost pe Tamoxifen sau Letrozol si Agonisti LHRH)

Letrozol, Anastrozol + inhibitor CD4/6 + Agonist LHRH(daca a fost pe tamoxifen)
Fulvestrant +CD4/6 inhibittor+ agonist LHRH(daca a fost anterior pe IA)

I.B. Femeile in premenopauza fara terapie endocrina anterioara

Ablatie /supresie ovariana plus terapie endocrina (Tamoxifen comutat dupa 2 cicluri pe IA) + inhibitor CDK4/6

Agonist LHRH + Letrozol, Anastrozol + CD4/6 inhibitor(Ribociclib, Abemaciclib)

Continua terapia endocrina pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

IIA. La femeile in postmenopauza pe terapie endocrina anterioara in ultimile 12 luni (Letrozol sau Tamoxifen)

1.Terapie endocrina diferita (Fulvestrant+ inhibitor CDK4/6 )

Fulvestrant + Ribociclib
Fulvestrant + Abemaciclib
Fulvestrant + Palbociclib

2.Fulvestrant /Inavolisib/Palbociclib pentru pacienti pozitivi pentru mutatii PIK3CA

IIB. La femeile in postmenopauza fara terapie endocrina anterioara in ultimile 12 luni

Inhbitori de aromataza(IA) + CD4/6 inhibitori

Letrozol, Anastrozol + Ribociclib(categoria 1)

Letrozol, Anastrozol + Abemaciclib

Letrozol, Anastrozol + Palbociclib

TERAPIA SISTEMICA IN IN LINIA A II SI IIIA, HER2 NEGATIVI,

RH POZITIV

La pacientii cu mutatii PIK3CA

Fulvestrant +Inavolisib+Palbociclib(preferat)
Alpelisib+Fulvestrant(preferat)

La pacientii cu mutatii PIK3CA sau AKT1 sau mutatii de inactivare PTEN

Capivasertib +Fulvestrant(preferat)

La pacienti cu Mutatii ESR1

Elacestrant(alte recomandari)
Imlunestrant (alte recomandari)
Vepdegestrant (alte recomandari)

Everolimus + terapie endocrina (Exemestan, Fulvestrant, Tamoxifen)

PENTRU PACIENTE HER2 POZITIV, RH POZITIV sau NEGATIV

Prima line

Docetaxel + Pertuzumab +Trastuzumab si mentinere cu Pertuzumab+Trastuzumab (daca RH negativ –)-categoria 1

Paclittaxel+ Pertuzumab + Trastuzumab si mentinere cu Pertuzumab+Trastuzumab (daca RH negativ -)
Pertuzumab +Trastuzumab plus IA +/-Palbociclib + dupa ce s-a oprit chimioterapia (daca RH pozitiv +)

A II a linie

Capecitabina/Tucatinib +Trastuzumab-categoria 1
Trastuzumab deruxtecan – categoria 1
Trastuzumab emtansine

Evalueaza pentru BRCA ½ la toti pacientii cu boala recurenta sau metastatica pentru a identifica pacientii candidati pentru terapia PARP.

Trastuzumab deruxtecan se asociaza cu pneumonita/ILD. Se recomanda monitorizare pentru acest efect secundar serios.

Capecitabina/Tucatinib+Trastuzumab este preferat la pacientii cu progresia bolii sistemica sau SNC in linia a IIIa, in linia IIa

Trastuzumab deruxtecan poate fi considerat in prima linie, ca o optiune pentru pacienti selectati.

PENTRU RH POZITIV SI HER2 NEGATIV SI CRIZA VISCERALA sau BOALA ENDOCRIN REFRACTARA

Prima linie

BRCA 1/2 absente, HER2 negativ (IHC 0, 1+ ,2+)

Chimioterapie sistemica

Preferate*

Doxorubicina
Doxorubicina lipozomala
Paclitaxel
Paclitaxel legat de albumina (Abraxane)
Capecitabina
Gemcitabina
Eribulin
Vinorelbin

BRCA 1/2 pozitiv

Inhibitori PARP:

Olaparib sau
Talazoparib

Linia II

HER2 negativ(ICH 0, 1+, 2+)

Trastuzumab Deruxtecan(categoria 1)

Nu este candidat pentru Trastuzumab deruxtecan

Sacituzumab govitecan
Chimioterapie sistemica*
Terapie tintita*
Pentru Her2 (IHC 0,1+,2+, ISH negativ)
- Datopotamab deruxtecan

Terapie tintita*

BRCA ½ germline:
- Olaparib
- Talazoparib
PALB germline: Olaparib
Fuziune NTRK1/2/3:
- Entrectinib,
- Larotrectinib,
- Repotrectinib
dMMR/MSI-H:
- Pembrolizumab,
- Dostarlimab
TMB_H(>10mut/Mb):
- Pembrolizumab
Fuziune RET:
- Selpercatinib

A III a linie

Chimioterapie sistemica(agent nefolosit anterior)
Terapie tintita ca mai sus la cei care nu au facut

PACIENTE cu RH NEGATIV SI HER2 NEGATIV(TRIPLU NEGATIV)

Prima linie

PDL 1 CPS ≥ 10 :

CHIMIOTERPIE + PEMBROLIZUMAB (cat 1, preferat)

- Chimioterapie:
  - Abraxane +Pembrolizumab
  - Paclitaxel +Pembrolizumab
  - Carboplatin/ Gentamicina + Pembrolizumab

SACITUZUMAB +PEMBROLIZUMAB (preferat, cat 1)

PDL 1 CPS < 10 :

Sacituzumab govitecan(preferat)

Datopotamab deruxtecan(preferat cat 1)

PDL 1 CPS < 10 si BRCA ½ pozitiv

Inhibitori PARP: (cat 1, preferat)

Olaparib sau
Talazoparib

Platina (categ 1 , preferat):

Cisplatin sau
Carboplatin

A doua line:

Germline BRCA ½ Pozitiv:
Inhibitori PARP(preferat, cat 1):
- Olaparib
- Talazoparib
Germlin BRCA ½ negativ:
- Sacituzumab govitecan,
- Chimioterapie sistemica
Germlin BRCA ½ negativ si HER negativ(IHC 0, 1+,2+):
- Trastuzumab deruxtecan

A III linie

Fuziune NTRK1/2/3:
- Entrectinib,
- Larotrectinib,
- Repotrectinib
dMMR/MSI-H:
- Pembrolizumab,
- Dostarlimab
TMB_H(>10mut/Mb):
- Pembrolizumab
Fuziune RET:
- Selpercatinib

TERAPIA HORMONALA IN BOALA METASTATICA

Tamoxifenul

Tamoxifenul, 20 mg/zi, este indicat la toate pacientele cu receptori hormonali pozitivi sau necunoscuti, atit pentru femeile in postmenopauza cit pentru femeile in premenopauza. Nu se recomanda la pacientele cu RE si RP negativi.

Se administreaza pana la progresia bolii sau toxicitate intolerabila.

Efectele antiestrogenice pot fi legate de capacitatea sa de a concura cu estrogenul pentru locurile de legare în țesuturile țintă, cum ar fi sânul.

La pacientele cu neoplasm mamar, tamoxifenul se fixează de receptorii estrogenici din citosolul tumoral, pe care îi blochează, complexul format legându-se de cromatina nucleară mai stabil decât estrogenii.

Consecutiv, este împiedicată acţiunea estrogenilor, ceea ce determină inhibarea creşterii tumorilor de sân estrogen-dependente.

ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII

Tumori maligne uterine: Evaluați prompt sângerările vaginale anormale la o femeie care a utilizat în prezent sau în trecut tamoxifen.
Evenimente tromboembolice: Riscul crește odată cu administrarea concomitentă de chimioterapie. Pentru tratamentul cancerului de sân, luați în considerare riscurile și beneficiile la pacientele cu antecedente de evenimente tromboembolice.
Toxicitate embrio-fetală: Poate provoca leziuni fetale. Informați femeile cu potențial reproductiv cu privire la riscul potențial pentru făt și să utilizeze metode contraceptive eficiente.
Efecte asupra ficatului: Au apărut cancer hepatic și anomalii hepatice, unele fatale. Efectuați periodic teste funcționale hepatice

REACȚII ADVERSE

Cele mai frecvente reacții adverse: bufeuri, tulburări de dispoziție, secreții vaginale, sângerări vaginale, greață și retenție de lichide .

INTERACȚIUNI MEDICAMENTE

Anastrozol și letrozol: Nu trebuie utilizate în combinație cu tamoxifen.
Warfarină: Monitorizați cu atenție indicii de coagulare pentru creșterea efectului anticoagulant atunci când se utilizează împreună cu tamoxifen pentru cancerul de sân metastatic sau ca terapie adjuvantă.

Inhibitorii de aromataza(IA)-Letrozol, Anastrozol si Exemestan

Inhibitorii de aromataza nu sunt eficienti la pacientele in premenopauza.

Cei trei inhibitori de aromataza (anastrozole, letrozole, exemestane) au eficacitate tumorala similara si profil toxic similar.

Anastrazol (Arimidex) – 1 mg/zi p.o.
Letrozol (Femara) – 2,5 mg/zi p.o.
inhibitor de aromataza steroidal (exemestane )
- Exemestan(Aromasin)- 25 mg/zi p.o.

La femeile în postmenopauză, estrogenii sunt sintetizaţi, în principal, prin acţiunea aromatazei, care transformă androgenii suprarenalieni – mai ales androstendiona şi testosteronul – în estronă (E1) şi estradiol (E2).

Supresia biosintezei estrogenilor în ţesuturile periferice şi în ţesutul tumoral poate fi obţinută prin inhibarea specifică a aromatazei.

Letrozolul este un inhibitor nesteroidian al aromatazei. El inhibă aromataza prin legarea competitivă a aromatazei, ceea ce determină o reducere a biosintezei estrogenului în toate ţesuturile.

Exemestanul este un inhibitor steroidian ireversibil al aromatazei, înrudit structural cu substratul natural, androstendiona.

Anastrozolul este un inhibitor nesteroidian de aromatază puternic şi foarte selectiv.

Letrozolul inhibă cu o mare specificitate activitatea aromatazei la nivelul tesuturilor periferice si a tumorii. Nu s-a observat afectarea steroidogenezei suprarenaliene.

Administrarea de letrozol pacientelor nu modifică concentraţiile plasmatice ale LH şi FSH şi nici funcţia tiroidiană, conform evaluării prin testul de captare a TSH, T4 şi T3.

ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII

Pot apărea scăderi ale densității minerale osoase. Luați în considerare monitorizarea densității minerale osoase.
Pot apărea creșteri ale colesterolului total. Luați în considerare monitorizarea colesterolului.
Pot apărea oboseală, amețeli și somnolență. Procedați cu prudență la utilizarea utilajelor.
Toxicitate embrio-fetală: Poate provoca leziuni fetale la administrarea la femeile însărcinate.

Efectuați un test de sarcină la femeile aflate la vârsta fertilă.

Sfatuiți femeile aflate la vârsta fertilă să utilizeze metode contraceptive eficiente.

REACȚII ADVERSE

Cele mai frecvente reacții adverse (mai mult de 20%) au fost bufeuri, artralgie; înroșirea feței, astenie, edem, artralgie, cefalee, amețeli, hipercolesterolemie, transpirație crescută, dureri osoase; și tulburări musculo-scheletice.

Alte terapii endocrine utile in anumite circumstante

Progestine: Megace – 160mg/zi p.o

Androgeni : Fluoxymesteron(Halotestin) – 10 mg/zi x 2-3/zi

Dietilstilbestrol 5 mg × 2-3/zi

Fulvestrant

Fulvestrant actionează ca un antagonist al receptorilor de estrogen (RE), prin legarea competitivă la receptorii de estrogen de pe tumoare si alte tesuturi tinta, producând un complex nuclear care scade sinteza ADN.

Fulvestrant nu are nici o activitate agonista pe Receptorul Estrogenic.

Fulvestrant este indicat în monoterapie în tratamentul cancerului mamar avansat locoregional sau metastatic, cu receptori estrogenici, la femeile aflate în postmenopauză:

– fără tratament anterior cu terapie endocrină (linia 1), sau

– în caz de recidivă survenită în timpul sau după terapia antiestrogenică adjuvantă, sau în caz de evoluţie sub tratament antiestrogenic (linia a 2-a sau ulterioara).

Doza initiala Initiala este de 500 mg im pentru o doză în zilele 1, 15 si 29 ulterior

Intretinere cu 500 mg IM pentru o doză la fiecare 28 zile

-doză este administrată sub forma a două injectii a 250 mg (250 mg / 5 ml)

preparate injectabile, una în fiecare fesă.

Ca efecte secundare pot apare astenie la 23%, bufeuri la <24%, vasodilatatie la 18%, reactii la locul injectarii la <10% sub forma de dureri tranzitorii, inflamatie, greturi la 26%, dureri abdominale, dureri lombare, dureri osoase la 12-16%, dispnee la 15%, sangerare vaginala la < 1%, tromboza la < 1%.

Hormonoterapia la pacientele cu boala metastatica

La progresia bolii pe terapie endocrina se recomanda o alta linie de terapie endocrina daca nu s-a instalat rezistenta la terapia endocrina.

Daca nu exista beneficiu clinic dupa 3 linii de terapie endocrina secventiala sau apare boala viscerala simptomatica se recomanda chimioterapie.

La pacientele cu receptori estrogenici pozitivi, cu boala metastatica ce apare la un interval lung de la terminarea tratamentului > 1 an, numai cu metastaze osoase, fara invazia viscerala sau invazie viscerala limitata se recomanda hormonoterapie.

La femeile in premenopauza, terapia endocrina include tamoxifen, agonisti LHRH(goserelin, leuprolide) si ablatie ovariana chirurgicala sau radiologica .

Pentru femeile in premenopauza dupa terapia cu tamoxifen se recomanda utilizarea ablatiei/supresiei ovariene in asociere cu terapia endocrina.

Dupa terapia endocrina de linia a II a, exista putine dovezi de nivel inalt care sa selecteze terapia endocrina ulterioara.

Terapia endocrina poate fi activa la pacientele cu RE sau RP negativi in special pe tumora primara si in caz de metastaze ale tesuturilor moi si osoase.

Pot apare rezultate fals negative la determinarea RE sau RP si pot exista discordante intre determinarea RP si/sau RE intre tumora primara si tumora metastatica.

Prin urmare terapia endocrina cu toxicitate scazuta poate fi considerata la pacientele cu receptori hormonali negativi cu metastaze nonviscerale(tegument, tesut subcutanat, os) sau metastaze viscerale asimptomatice in special la pacientele cu caracteristici clinice ce prezic o tumora cu receptori hormonali pozitivi(interval liber de boala lung, sedii limitate de recidiva, boala indolenta, paciente in varsta), indiferent de statusul Her 2 neu.

La barbati cu cancer de san daca necesita administrarea de inhibitori de aromataza se recomanda asocierea cu un agonist LHRH sau orhiectomie pentru a diminua functia testiculara.

Supresia functiei ovariene (OFS) adecvata pentru pacientele in pre-menopauză cu cancer de san avansat(CSA) poate fi obținuta prin:

ovariectomie bilaterală,
utilizarea continuă a agoniștilor LHRH sau
ablatia functiei ovariene(OFA) prin RT pelviană (aceasta din urmă nu este întotdeauna eficientă și, prin urmare, este optiunea cea mai puțin preferată).

Dacă se folosește un agonist LHRH la această grupă de vârstă, de obicei trebuie administrat la 4 saptamani pentru a garanta supresia optima a functiei ovariene (OFS).

Eficacitatea OFS trebuie confirmată inițial analitic prin evaluări seriate ale estradiolului seric, chiar și în prezența amenoreei, mai ales în cazul administrării inhibitorilor de aromataza (IA).

Rezistența endocrină primară este definită ca recidivă în primii 2 ani de terapie endocrina(TE) adjuvanta sau progresia bolii(PB) în primele 6 luni de la prima linie de terapie endocrina(TE) pentru cancer de san avansat(CSA), în timp ce este pe TE.

Rezistența endocrină secundară este definită ca recidivă în timp ce este pe TE adjuvanta, dar după primii 2 ani, sau recidivă în 12 luni de la finalizarea TE adjuvante, sau progresia bolii la mai mult de 6 luni după inițierea TE , în timp ce este pe TE.

INHIBITORII DE CD 4/6

Inhibitorii de CD 4/6 blocheaza progresia celulei de la faza G1 la faza S a ciclului cellular.

Exista 3 produsi care sunt utilizati in studiile clinic si practica:

Palbociclib(Ibrance),
Ribociclib(Kisqali) si
Abemaciclib(Verzenio)

Dacă există o evoluție a bolii în timpul terapiei cu inhibitor CDK4/6, nu se recomanda o linie suplimentară de terapie cu un alt regim ce contine CDK4/6. Inhibitor CDK4/6 (abemaciclib, palbociclib sau ribociclib) în combinație cu un inhibitor de aromatază (anastrozol, letrozol sau exemestan) sau fulvestrant poate fi considerat o opțiune de tratament pentru terapia de primă linie pentru femeile cu sân metastatic, HER2- negativ si Receptor Hormonal pozitiv care sunt in postmenopauză sau premenopauză (primind supresie ovariană cu un agonist LHRH sau ablație ovariană).

Fulvestrant a fost combinat cu inhibitori CDK4/6 (adică palbociclib, ribociclib) în prima linie în două studii randomizate.

Palbociclib(Ibrance) este un inhibitor al kinazei dependentă de ciclină (CDK) 4 si 6. A redus proliferarea celulară a liniilor celulare de cancer mamar cu receptori

estrogenici (ER) pozitivi, prin blocarea progresiei celulei de la faza G1 la faza S a ciclului celular.

Ibrance este un inhibitor de kinaza indicat în asociere cu letrozol pentru tratamentul femeilor in postmenopauza cu cancer de san metastatic, cu receptor estrogenici(ER)-pozitivi si receptorul factorului de crestere epidermal uman 2 (HER2) negativ ca terapie initiala endocrina pentru boala lor metastatică.

La femeile în pre- sau perimenopauză, tratamentul endocrin trebuie combinat cu un agonist al hormonului de eliberare al hormonului luteinizant (LHRH)

Doza initială recomandată: 125 mg o dată pe zi cu alimente pentru 21 de zile urmate de 7 zile libere de tratament. Se asociaza cu letrozol sau fulvestrant. Pacientii primesc tratament până la boala progresiva, toxicitate imposibil de gestionat sau retragerea consimtământului.

Cele mai frecvente reactii adverse (incidentă ≥10%) au fost neutropenie, leucopenie, oboseala, anemie, infectii ale tractului respirator superior, greata, stomatita, alopecie, diaree, trombocitopenie, scaderea poftei de mancare, varsaturi, astenie, neuropatie periferică si epistaxis.

Ribociclib(KISQALI) KISQALI este un inhibitor al kinazei indicat în combinație cu un inhibitor de aromatază ca terapie initiala pe baze endocrine pentru tratamentul femeilor in postmenopauza cu cancer de san incipient sau avansat sau metastatic cu receptori hormonali (HR) pozitivi si receptorul factorului de creștere epidermal 2 (HER2) negativ.

Doza inițială recomandată: 600 mg oral (trei comprimate de 200 mg) luate o dată pe zi, cu sau fără alimente, timp de 21 de zile consecutiv, urmate de 7 zile de pauza.

In scop adjuvant in stadiiile incipiente se administreaza pe o durata de 3 ani.

Reacțiile adverse cele mai frecvente (incidența ≥ 20%) sunt neutropenie, greață, oboseală, diaree, leucopenie, alopecie, vărsături, constipație, dureri de cap și dureri de spate.

Abemaciclib

Verzenios în asociere cu tratament hormonal este indicat în tratamentul adjuvat al pacienţilor adulţi cu cancer mamar incipient cu receptor hormonal (HR)-pozitiv, receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2)-negativ şi ganglioni limfatici pozitivi care prezintă risc înalt de recidivă.

Verzenios este indicat în tratamentul femeilor cu cancer mamar metastatic sau local avansat cu receptor hormonal (HR) pozitiv și receptor pentru factorul de creştere epidermal uman 2 (HER2)- negativ, în asociere cu un inhibitor de aromatază sau fulvestrant ca tratament hormonal inițial sau la femei cărora li s-a administrat anterior tratament hormonal.

La femeile aflate în pre- sau perimenopauză, tratamentul hormonal trebuie asociat cu un agonist al LHRH.

Doza recomandată de abemaciclib este 150 mg de două ori pe zi, continuu, în cazul asocierii cu tratamentul hormonal.

Verzenios trebuie administrat continuu pe o perioadă de doi ani sau până la recidiva bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile in cancerul mamar incipient cu risc crescut de recidiva.

In cancerul mamar avansat sau metastatic Verzenios trebuie administrat continuu, atâta timp cât pacientul are beneficiu clinic ca urmare a tratamentului sau până la apariția toxicității inacceptabile.

Cele mai frecvente reacții adverse sunt diareea, infecțiile, neutropenia, leucopenia,

anemia, fatigabilitatea, greața, vărsăturile, alopecia și scăderea apetitului alimentar.

INHIBITORI m TOR- INHIBITOR al tintei rapamicinei la mamifere(m-TOR:

mammalian target of rapamycin).

Rezistența la terapia endocrină la femeile cu Receptor hormonal pozitivă este frecventă. Un mecanism de rezistență la terapia endocrină este activarea caii de transductie a semnalului mTOR.

EVEROLIMUS este un inhibitor de mTOR, este un inhibitor al tintei rapamicinei la mamifere(m-TOR: mammalian target of rapamycin), o serin-treonin kinaza, in aval de calea PI3K/AKT.

Se recomanda in linia a II /III in cancerul de san avansat cu Receptori Hormonali(RH) pozitivi, HER 2 neu negativ in asociere cu exemestane dupa ineficienta tratamentului cu letrozole sau anastrozole.

Afinitor(everolimus) este indicat pentru tratamentul cancerului mamar în stadiu avansat cu receptori hormonali prezenţi, cu HER2/neu negativ, administrat în combinaţie cu exemestane, la femeile în postmenopauză, fără boală viscerală simptomatică, după recurenţa sau progresia bolii în urma administrării unui inhibitor de aromatază non-steroidal.

Everolimus 10 mg zilnic Oral Continuu

Exemestan 25 mg zilnic, Oral Continuu

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat atât timp cât se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Majoritatea reactiilor adverse (>30%) constau in stomatite, infectii, rash, oboseala, diaree, durere abdominala, greturi, febra, astenie tuse, cefalee si apetit scazut.

ALPELISIB(PIQREY)+ FULVESTRANT

Este aprobat pentru utilizare în combinație cu fulvestrant pentru tratamentul femeilor aflate la postmenopauză și al bărbaților cu cancer mamar ER pozitiv, HER2 negativ, local avansat sau metastatic, după progresia bolii:

cu o mutație PIK3CA
numai dacă cancerul lor a progresat după un inhibitor CDK4/6 plus un inhibitor de aromatază.
Fără tratament anterior cu fulvestrant.

Alpelisib cp 300mg/zi Administrare orală O dată pe zi,Continuu

Fulvestrant fl 500 mg IM Ciclul 1, NUMAI in Ziua 1 și 15 Apoi în ziua 1 pentru ciclurile ulterioare

Mecanism de acțiune

Alpelisib este un inhibitor al fosfatidilinozitol-3-kinazei, α-specific, de clasă I (PI3Kα).

Mutațiile care determină activarea funcției la nivelul genei care codifică subunitatea α catalitică a PI3K (PIK3CA) duc la activarea PI3Kα și semnalizarea AKT, transformarea celulară și generarea de tumori la modelele in vitro și in vivo.

Inhibiția PI3K prin tratamentul cu alpelisib s-a dovedit a induce o creștere a transcrierii receptorilor de estrogen (ER) în celulele cancerului mamar.

Asocierea alpelisib cu fulvestrant a demonstrat o activitate antitumorală crescută, in linii celulare de cancer mamar, cu ER pozitivi, cu mutație PIK3CA.

ATENȚIONĂRI ȘI PRECAUȚII

Hipersensibilitate severă: Întrerupeți definitiv tratamentul cu PIQRAY. Inițiați imediat tratamentul adecvat.
Reacții cutanate severe: Au fost raportate cazuri de reacții cutanate severe, inclusiv sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și eritem multiform (EM).

Întrerupeți tratamentul cu PIQRAY dacă sunt prezente semne sau simptome de reacții cutanate severe, până când nu a fost determinată etiologia reacției.

Hiperglicemie: A fost raportată hiperglicemie severă, inclusiv cetoacidoză.. După inițierea tratamentului, monitorizați periodic.

Întrerupeți, reduceți doza sau întrerupeți tratamentul cu PIQRAY dacă apare hiperglicemie severă.

Pneumonită: Au fost raportate cazuri severe de pneumonită și boală pulmonară interstițială. Monitorizați simptomele clinice sau modificările radiologice. Întrerupeți sau întrerupeți tratamentul cu PIQRAY dacă apare pneumonită severă. (• • Diaree: Au fost raportate cazuri severe de diaree, inclusiv deshidratare și leziuni renale acute. Majoritatea pacienților prezintă diaree (Gradul ≤ 2) în timpul tratamentului cu PIQRAY. Întrerupeți, reduceți doza sau întrerupeți tratamentul cu PIQRAY dacă apare diaree severă.
Toxicitate embrio-fetală: PIQRAY poate provoca leziuni fetale. Sfatuiți pacienții cu privire la riscul potențial pentru făt și să utilizeze metode contraceptive eficiente.

CAPIVASERTIB plus FULVESTRANT

Aprobat în:

Capivasertib este indicat în combinație cu fulvestrant pentru tratamentul pacienților adulți cu:
cancer mamar local avansat sau metastatic,
cu receptor hormonal (HR) pozitiv, (HER2) negativ,
cu una sau mai multe modificări PIK3CA/AKT1/PTEN
după recurență sau progresie după un inhibitor CDK4/6 cu un inhibitor de aromatază.
Pacienții trebuie să fi fost tratați anterior cu un inhibitor CDK4/6 și un inhibitor de aromatază și nu trebuie să fi primit Fulvestrant.
Pacienții pot sa fi primit anterior până la 2 linii de tratament endocrin și nu mai mult de o linie de chimioterapie
Pacienții trebuie să aibă un status de performanță de 0 sau 1
Agonistul LHRH este necesar pentru femeile premenopauzale sau pacienții de sex masculin
Înainte de inițierea tratamentului, este esențial ca pacientul să aibă glicemie optimizată.
Studiul CAPItello-291 a exclus pacienții cu diabet zaharat de tip 1 și de tip 2 care necesitau insulină.

Mecanism de acțiune

Capivasertib este un inhibitor potent, selectiv al activității kinazice a kinazei AKT (AKT1, AKT2 și AKT3).

AKT reprezintă un nod critic în cascada semnalizării fosfatidilinozitol-3-kinazei (PI3K), reglând multiple procese celulare, inclusiv supraviețuirea, proliferarea, diviziunea, metabolismul, transcripția genică și migrarea celulară.

Capivasertib 400 mg oral de două ori pe zi (800mg/zi)timp de 4 zile, urmate de 3 zile de pauză, in fiecare saptamana

Fulvestrant 500 mg im ciclul 1 numai ziua 1 și 15

apoi în ziua 1 pentru ciclurile ulterioare

se repetă la fiecare 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

ATENTIONARE

Hiperglicemie

Consultarea unui endocrinolog trebuie luată în considerare pentru toți pacienții și este recomandată pacienților prediabetici sau celor cu o glicemie à jeun >13,9 mmol/l(250mg/dl), indice de masă corporală (IMC) ≥30 sau vârsta de 75 de ani.

Gradul 3 – 13,9-27,8 mmol/l(250-500mg/dl)

Se întrerupe administrarea de capivasertib până când glicemia à jeun scade ≤ 8,9 mmol/l(<160mg/dl) și se consultă un diabetolog.
Se inițiază sau se intensifică tratamentul antidiabetic oral.
Se iau în considerare medicamente antidiabetice suplimentare, cum ar fi insulina, după cum este indicat clinic.
Se ia în considerare hidratarea intravenoasă și se asigură un tratament clinic adecvat, conform ghidurilor locale.
Dacă Glicemia scade sau este ≤ 8,9 mmol/l(160mg/dl) în decurs de 28 de zile, se reia administrarea de capivasertib la o doză mai mică și se menține tratamentul antidiabetic inițiat sau intensificat.
Dacă Glicemia nu scade ≤ 8,9 mmol/l (160mg/dl)în decurs de 28 de zile de la tratamentul adecvat, se întrerupe definitiv administrarea de capivasertib.

Erupție cutanată

Au fost raportate reacții cutanate severe la administrarea de capivasertib, inclusiv sindrom Stevens-Johnson, eritem multiform și reacție adversă la medicament cu eozinofilie și simptome sistemice (DRESS).

Dacă se confirmă o reacție cutanată severă, administrarea de capivasertib trebuie întreruptă definitiv.

Administrarea de corticosteroizi topici trebuie inițiată la primele semne de erupție cutanată, iar administrarea de corticosteroizi sistemici trebuie luată în considerare pentru erupțiile cutanate moderate până la severe.

Diaree.

Se va lua în considerare profilaxia secundară la pacienții cu diaree recurentă.

Reacții de hipersensibilitate

La pacienții tratați cu capivasertib au fost raportate reacții grave de hipersensibilitate (inclusiv anafilaxie și șoc anafilactic) manifestate prin simptome precum dispnee, înroșirea feței, erupții cutanate, febră sau tahicardie.

Administrarea de capivasertib trebuie întreruptă definitiv la pacienții cu reacții grave de hipersensibilitate.

ELACESTRANT

Monoterapie pentru tratamentul pacientelor adulte cu cancer mamar:

local avansat sau metastatic,
receptor estrogenic (ER) pozitiv, HER2-negativ, cu
mutație activatoare ESR1,
progresie a bolii după cel puțin
- linie de terapie endocrină și
- cel puțin 12 luni calendaristice de tratament cu un inhibitor CDK4/6 (în tratament adjuvant sau avansat).
Pacienții trebuie să aibă PS 0 sau 1

Mecanism de acțiune

Elacestrant este un antagonist și degradant oral puternic, selectiv și activ al receptorului de estrogen-α (ERα).

Elacestrant inhibă creșterea independentă și dependentă de estradiol a celulelor canceroase mamare ERα-pozitive, inclusiv modelele care găzduiesc mutații ale genei receptorului de estrogen 1 (ESR1).

Dozaj: Medicament

Diclorhidrat de elacestrant 345 mg oral O dată pe zi

Tratamentul va continua până la progresia bolii

Efecte secundare

Greață, vărsături,
oboseală, anemie, dislipidemie,
infectii ale tractului urinar (HF), tulburări ale creatininei și electroliților,
scăderea poftei de mâncare, dispepsie,
dureri abdominale, diaree, constipație,
cefalee, artralgie, dureri de spate,
Investigații clinice:
- creșterea AST și ALT,
- creșterea trigliceridelor, creșterea colesterolului,
- scăderea calciului, sodiului, potasiului
- creșterea creatininei, fosfatazei alcaline sanguine

OLAPARIB

Aprobat în:

Pacientele trebuie să aibă o mutație BRCA1 sau BRCA2 patogenă germinală sau probabil patogenă

Cancer mamar triplu negativ (ER/PR negativ, HER2 negativ) sau ER pozitiv HER 2 negativ local avansat sau metastatic
PS 0-1
Pacientele trebuie să fi primit anterior chimioterapie cu antraciclină și taxani
Pacientele trebuie să fi primit anterior tratament endocrin dacă sunt ER pozitive
Pot trece de la talazoparib în termen de 3 luni de la începerea tratamentului, dacă efectele secundare o justifică

Mecanism de actiune

Olaparib este un inhibitor potent al enzimelor poli (ADP-riboză) de tip polimerază (PARP-1, PARP-2, și PARP-3) la om și s-a dovedit că inhibă in vitro creșterea unor linii celulare selectate și in vivo creșterea tumorală, ca tratament unic sau în combinație cu alte chimioterapice bine cunoscute sau cu un agent hormonal nou (AHN).

Enzimele PARP sunt necesare pentru repararea eficientă a leziunilor monocatenare ale AND.

Atunci când olaparib se leagă de situsul activ al PARP asociat cu ADN, împiedică disocierea PARP pe care îl prinde în legătura cu ADN-ul, blocând procesul de reparare.

În celulele normale, procesul de reparare prin recombinare omologă (HRR) asigură o reparare eficientă a acestor leziuni ADN la nivelul ambelor lanțuri.

În celulele tumorale in care HRR (recombinare omologă) nu este eficient, așa cum se întâmplă în cazul genelor BRCA1 sau 2, leziunile ambelor lanțuri ADN nu pot fi reparate corespunzător sau eficient, rezultatul fiind un deficit semnificativ de recombinare omologă (DRO).

Olaparib 300 mg PO de două ori pe zi; Timp de 52 de săptămâni

Tratamentul va fi administrat la fiecare 28 de zile;

Tratamentul trebuie inițiat în cel mult 8 săptămâni de la finalizarea ultimei doze de chimioterapie care conține platină.

Efecte secundare

Toxicitate hematologică Anemie, Frecvente – neutropenie, trombocitopenie și leucopenie.

Tulburări gastrointestinale Greață, Vărsături, Diaree, Dispepsie, Durere abdominală superioară, Stomatită

Tulburări generale

Oboseală (inclusiv astenie), Scăderea poftei de mâncare, Cefalee, Amețeli, tulburări ale gustului

Pneumonită. Dacă se confirmă pneumonita, administrarea de olaparib trebuie întreruptă.

Toxicitate embriofetală Olaparib nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive fiabile în timpul tratamentului și timp de 1 lună după administrarea ultimei doze de olaparib.

SMD/LAM Dacă parametrii sanguini ai pacienților rămân anormali clinic după 4 săptămâni de întrerupere a administrării dozei de olaparib, se recomandă analiza măduvei osoase. Incidența SMD/LMA în studiile clinice cu olaparib a fost <1,5%, iar majoritatea evenimentelor au avut un rezultat fatal.

TALAZOPARIB

Talazoparib este un inhibitor al enzimelor PARP1 și PARP2.

Indicatii

Monoterapie in cancer mamar local avansat sau metastatic:

cu mutații germinale BRCA1/2,
HER2-negativ și
care au primit anterior:
Antraciclină și/sau taxani în cadrul tratamentului adjuvant/neoadjuvant/avansat
Terapie endocrină dacă pacienta are boală cu receptori hormonali pozitivi, cu excepția cazului în care este considerat inadecvat.
Talazoparib va fi utilizat ca monoterapie și nu în combinație cu nicio terapie endocrină.
Pacienta nu a primit anterior un inhibitor PARP sau
pacienta a primit olaparib adjuvant și acesta a fost finalizat fără progresia bolii în timpul terapiei sau în termen de 12 luni de la finalizarea acesteia.
Pacienții trebuie să aibă PS 0, 1 sau 2.

Talazoparib 1 mg Oral O dată pe zi, administrat

până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Efecte secundare

Tulburări hematologice și limfatice:
- Trombocitopenie, Anemie, Neutropenie, Leucopenie
Sindromul mielodisplazic/Leucemia mieloidă acută (SMD/LAM) a apărut la <1% dintre pacienții tratați cu talazoparib în studiile clinice
Scăderea poftei de mâncare
Amețeli, dureri de cap, disgeuzie
Tulburări gastrointestinale
- Diaree, vărsături, greață, dureri abdominale, stomatită, dispepsie
- Distensie abdominală, uscăciunea gurii și dispepsie
Alopecie
spasme musculare
Oboseală

BOALA MEASTATICA SAU RECURENTA HER2 POZITIVA

Linia I a

PERTUZUMAB/TRASTUZUMAB/DOCETAXEL

Pertuzumab 840mg IV ziua 1(dozele ulterioare 420mg IV)

Trastuzumab 8 mg/kg IV ziua 1(dozele ulterioare 6 mg/kg )

Docetaxel 75 mg/m2 IV ziua 1 (cu factor de stimulare granulocitar)

Se repeta la 3 saptamini

Mecanism de actiune -Trastuzumab

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor al factorului de creştere epidermal uman 2 (HER2).

Trastuzumab se leagă cu afinitate şi specificitate înaltă de subdomeniul IV, o regiune juxta-membranară a porţiunii extracelulare a HER2.

Legarea trastuzumab de HER2 inhibă semnalizarea HER2 independent de ligand.

Ca rezultat, în studiile in vitro şi la animale s-a arătat că trastuzumab inhibă proliferarea celulelor tumorale umane cu exprimare în exces a HER2.

În plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicităţii mediate celular dependentă de anticorpi (ADCC).

Mecanism de actiune Pertuzumab

Pertuzumab este un anticorp monoclonal umanizat recombinant care blochează heterodimerizarea ligand-dependentă a HER2 cu alţi membri ai familiei HER, inclusiv EGFR, HER3 şi HER4.

Ca urmare, pertuzumab inhibă semnalizarea intracelulară iniţiată de liganzi prin două căi de semnalizare importante, protein kinaza – activată de mitogeni (MAP) şi fosfoinozitol 3- kinaza (PI3K).

Inhibarea acestor căi de semnalizare poate avea ca efect oprirea creşterii celulelor şi, respectiv apoptoza.

În timp ce monoterapia cu pertuzumab a inhibat proliferarea celulelor tumorale umane, asocierea de pertuzumab cu trastuzumab a majorat semnificativ activitatea antitumorală în modele de xenogrefă cu HER2 exprimat în exces.

PERTUZUMAB/TRASTUZUMAB/PACLITAXEL:

Pertuzumab 840mg IV ziua 1(dozele ulterioare 420mg IV)

Se repeta la 21 de zile

Trastuzumab 8 mg/kg IV ziua 1 urmat de 6 mg/kg la 3 saptamani (sau 4 mg/kg IV ziua 1 urmat de 2 mg/kg saptamanal)

Se repeta la 3 saptamini

Paclitaxel 80 mg/m2 IV ziua 1, saptamanal Sau 175mg/m2 IV ziua 1 la 21 de zile

Linia a II a

ADO-TRASTUZUMAB(TRASTUZUMAB EMTANSINE) -KADCYLA

T-DM 1- 3.6 mg/kg IV infuzie la 3 saptamini ca singur agent la pacientele care au primit anterior trastuzumab si taxani fie separat fie in combinatie.

Indicaţii:

Trastuzumab emtansine ca monoterapie, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu neoplasm mamar HER2-pozitiv:

metastatic sau local avansat inoperabil, care au urmat anterior tratament cu trastuzumab şi un taxan*), separat sau în asociere.

Pacienţii trebuie:

 să fi urmat anterior tratament pentru boală metastatică sau local avansată, sau

 să fi dezvoltat o recurenţă a bolii în timpul tratamentului adjuvant sau în intervalul a şase luni de la terminarea tratamentului adjuvant.

incipient – in cazul tratamentului adjuvant al pacientilor adulti care prezinta boala invaziva reziduala la nivel mamar si/sau al ganglionilor limfatici, dupa tratamentul neoadjuvant bazat pe taxani si terapie tintita anti-HER2.

Mecanism de actiune

Kadcyla, trastuzumab emtansine, este un conjugat anticorp-medicament specific pentru HER2, care conţine anticorpul umanizat IgG1 anti-HER2, trastuzumab legat covalent de DM1(un derivat maytansine, inhibitor de microtubuli) prin agentul de legătură stabil tioeter MCC (4 [N maleimidometil] ciclohexan-carboxilat-1).

DM1, componenta citotoxică a trastuzumab emtansine, se leagă de tubulină. Prin inhibarea polimerizării tubulinei, atât DM1cât şi trastuzumab emtansine determină oprirea celulelor în faza G2/M a ciclului celular, conducând prin apoptoză la moarte celulară

Dozaj

Kadcyla 3,6 mg/kg IVP in 250 ml SF 0,9% prin filtru de 0,22 microni in 90 minute, la 21 de zile

Adjuvant: maximum 14 cicluri pentru a completa tratamentul adjuvant

HER2 de 12 luni

Paliativ : până la progresia bolii sau toxicitate imposibil de gestionat.

ATENTIONARI

Toxicitate pulmonară: Întrerupeți definitiv administrarea de KADCYLA la pacienții diagnosticați cu boală pulmonară interstițială sau pneumonită.

Reacții legate de perfuzie, reacții de hipersensibilitate: Monitorizați semnele și simptomele în timpul și după perfuzie.

Dacă apar reacții semnificative legate de perfuzie sau reacții de hipersensibilitate, încetiniți sau întrerupeți perfuzia și administrați terapii medicale adecvate. Întrerupeți definitiv administrarea de KADCYLA în cazul reacțiilor legate de perfuzie care pun viața în pericol.

Trombocitopenie: Monitorizați numărul de trombocite înainte de fiecare doză de KADCYLA. Instituiți modificări ale dozei, după caz

Neurotoxicitate: Monitorizați semnele sau simptomele Întrerupeți temporar doza la pacienții care prezintă neuropatie periferică de gradul 3 sau 4.

Efecte secundare

Cele mai frecvente reacții adverse la medicament (frecvență > 25%) asociate cu KADCYLA au fost oboseala, greața, durerile musculo-scheletice, trombocitopenia, cefaleea, creșterea transaminazelor și constipația.

FAM-TRASTUZUMAB DERUXTECAN-NXKI -ENHERTU

Mecanism de acțiune

Enhertu, trastuzumab deruxtecan, este un conjugat anticorp-medicament, care țintește HER2. Anticorpul este o IgG1 anti-HER2 umanizată, atașată la deruxtecan, un inhibitor al topoizomerazei I (DXd), printr-o legătură scindabilă pe bază de tetrapeptide.

Funcția porțiunii de anticorp este de a se lega de HER2 exprimată pe suprafața anumitor celule tumorale. După legare, complexul de trastuzumab deruxtecan trece prin internalizare și scindarea intracelulară a legăturii.

La eliberare, DXd cauzează deteriorarea ADN-ului și moartea celulară prin apoptoză.

DXd, un derivat al exatecanului, este de aproximativ 10 ori mai puternic decât SN-38, metabolitul activ al irinotecanului.

Aprobat in:

Indicaţie (face obiectul unui contract cost-volum)

a) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, HER2 pozitiv, cărora li s-au administrat anterior una sau mai multe scheme de tratament anti-HER2.

b) Trastuzumabum Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu HER2 scăzut (HER2 1+ la imunohistochimie sau HER2 2+ la imunohistochimie cu rezultat negativ la testare moleculara prin tehnici de hibridizare), cărora li s-a administrat anterior chimioterapie în contextul metastazelor sau au manifestat recidiva bolii pe parcursul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante.

c) Trastuzumab Deruxtecanum în monoterapie este indicat pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat cu receptor hormonal (RH) pozitiv, HER2 scăzut sau HER2 ultrascăzut, cărora li s-a administrat cel puțin o terapie endocrină în contextul metastazelor și care nu sunt considerați eligibili pentru terapia endocrină ca linie următoare de tratament.

ECOG PS = 0 sau 1
FEVS ≥ 50% la începerea tratamentului

Schema de tratament

Enhertu 5,4 mg/kg IVP in 100 ml glucoză 5%; Se administrează printr-un filtru de 0,22 microni.

la fiecare 21 de zile.

Prima doză se administrează în 90 de minute, dacă este tolerată, dozele ulterioare se administrează în 30 de minute.

Se administrează printr-un filtru de 0,22 microni.

Atentionari

Boala pulmonara interstitiala

Sfatuiți pacienții să raporteze imediat tusea, dispneea, febra și/sau orice simptome respiratorii noi sau agravante.

Monitorizați pacienții pentru semne și simptome de BPI. Investigați prompt dovezile de BPI. Pentru BPI asimptomatică (gradul 1), luați în considerare tratamentul cu corticosteroizi (de exemplu, ≥0,5 mg/kg/zi prednisolon sau echivalent).

Întrerupeți administrarea de ENHERTU până la recuperare

În cazurile de BPI simptomatică (gradul 2 sau mai mare), inițiați prompt tratamentul sistemic cu corticosteroizi (de exemplu, ≥1 mg/kg/zi prednisolon sau echivalent) și continuați timp de cel puțin 14 zile, urmat de reducere treptată timp de cel puțin 4 săptămâni.

Întrerupeți definitiv administrarea de ENHERTU la pacienții diagnosticați cu simptome.

Neutropenie: Monitorizați hemoleucograma completă înainte de inițierea tratamentului cu ENHERTU și înainte de fiecare doză și conform indicațiilor clinice. Tratamentul se realizează prin întreruperea tratamentului sau reducerea dozei.
Disfuncție ventriculară stângă: Evaluați FEVS înainte de inițierea tratamentului cu ENHERTU și la intervale regulate în timpul tratamentului, conform indicațiilor clinice. Tratamentul se realizează prin întreruperea sau întreruperea tratamentului. Întrerupeți definitiv tratamentul cu ENHERTU la pacienții cu insuficiență cardiacă congestivă (ICC) simptomatică.

La pacienții tratați cu ENHERTU pot apărea boli pulmonare interstițiale (BPI) severe, care pun viața în pericol sau fatale, inclusiv pneumonită.

Efecte secundare

scăderea numărului de leucocite, scăderea hemoglobinei, scăderea numărului de neutrofile, scăderea numărului de limfocite, scăderea numărului de trombocite
creșterea aspartat aminotransferazei, creșterea alanin aminotransferazei,
creșterea fosfatazei alcaline din sânge,
alopecie, oboseală
greață, constipație, scăderea poftei de mâncare, diaree, vărsături,
scăderea potasiului din sânge, dureri musculo-scheletice și dureri abdominale.

Linia a III a

Tucatinib + trastuzumab + capecitabine

Tucatinib 300 mg PO X 2/zi, zilele 1-21

Trastuzumab 8 mg/kg IV ziua 1, urmat de 6 mg/kg IV ziua 1, la 21 zile

Capecitabine 1000mg/m2 oral X 2/zi zilele 1-14

Se repeta la 21 de zile

Indicație

Cancer mamar inoperabil, avansat local sau metastatic:

HER2-pozitiv,
după 2 sau mai multe scheme de tratament anti-HER2 și
netratat anterior cu capecitabină în contextul bolii avansate local/metastatice.

Testarea din sange a enzimei DPYD(dihidro pirimidin dehidrogenaza) enzima ce metabolizeaza FUR(capecitabina) trebuie prelevate înainte de începerea tratamentului.

DOZAJ

Tucatinib 300 mg Oral De două ori pe zi (dimineața și seara) timp de 21 de zile

Capecitabină 1000 mg/m2 Oral De două ori pe zi (dimineața și seara) timp de 14 zile Trastuzumab 600 mg SC Ziua 1 Administrat lent, timp de 2-5 minute

Se repetă la fiecare 21 de zile până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.

Efecte secundare- Tucatinib

Anemie
Cutanat : Erupție cutanată, eritem palmo-plantar (PPE sau sindrom mână-picior) Hepatobiliar : Creșterea funcției hepatice a testelor de sânge
Gastrointestinal: Diaree, greață, vărsături, dureri de stomac, scăderea poftei de mâncare, stomatită
Tulburări generale :Cefalee, oboseală, probleme de fertilitate, epistaxis, tulburări electrolitice, creșterea creatininei din cauza inhibării transportului tubular renal al creatininei fără a afecta funcția glomerulară.

Efecte secundare -Trastuzumab

Cardiotoxicitate :

Insuficiența cardiacă congestivă este o reacție adversă frecventă asociată cu trastuzumab.

Reacții de hipersensibilitate

Prepararea subcutanată este mai puțin probabil să provoace reacții la administrare decât administrarea intravenoasă. Se monitorizează dispneea, hipotensiune arterială

Tulburări generale și afecțiuni la locul administrării

Oboseală Reacții la locul injectării Evenimente pulmonare – mai puțin frecvente în cazul preparării subcutanate

Mecanism de actiune -Trastuzumab

Trastuzumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat recombinant, anti receptor al factorului de creştere epidermal uman 2 (HER2).

Trastuzumab se leagă cu afinitate şi specificitate înaltă de subdomeniul IV, o regiune juxta-membranară a porţiunii extracelulare a HER2.

Legarea trastuzumab de HER2 inhibă semnalizarea HER2 independent de ligand.

Ca rezultat, în studiile in vitro şi la animale s-a arătat că trastuzumab inhibă proliferarea celulelor tumorale umane cu exprimare în exces a HER2.

În plus, trastuzumab este un mediator puternic al citotoxicităţii mediate celular dependentă de anticorpi (ADCC).

Mecanism de actiune -Tucatinib

Tucatinibul este un inhibitor de tirozin-kinază puternic și selectiv al HER2.

În cadrul analizelor de semnalizare celulară, tucatinibul este de > 1 000 ori mai selectiv pentru HER2 comparativ cu receptorul factorului de creștere epidermică.

In vitro, tucatinibul inhibă fosforilarea HER2 și HER3, ceea ce duce la inhibarea semnalizării celulare în aval și a proliferării celulare și induce moartea celulelor tumorale antrenate de HER2.

In vivo, tucatinibul inhibă creșterea tumorilor antrenate de HER2, iar asocierea dintre tucatinib și trastuzumab a evidențiat activitate antitumorală îmbunătățită in vitro și in vivo comparativ cu oricare dintre aceste medicamente administrat în monoterapie.

SACITUZUMAB GOVITECAN

Indicație

Cancer mamar local avansat sau metastatic, inoperabil:

1.Cancer mamar triplu negativ

Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, triplu negativ (mTNBC), care au utilizat anterior două sau mai multe terapii sistemice, incluzând cel puțin una pentru boală în stadiu avansat.

2.Cancer mamar HR pozitiv/HER2 negativ

Sacituzumab govitecan administrat în monoterapie este indicat pentru tratarea pacienților adulți cu cancer mamar nerezecabil sau metastazat, receptor horomonal pozitiv (HR- pozitiv), HER2 negativ, care au utilizat anterior terapie endocrină și cel puțin doua terapii sistemice suplimentare pentru boală în stadiul avansat

Schema de tratament

Sacituzumab govitecan 10 mg/kg IVP, in 250-500ml SF 0,9% in 3 ore Ziua 1 și 8 a unui ciclu de 21 de zile

Prima perfuzie se administrează pe parcursul a 3 ore, urmată de o perioadă de observație de cel puțin 30 de minute după finalizarea perfuziei pentru a monitoriza semnele de reacții legate de perfuzie.

Perfuziile ulterioare pot fi reduse la 1 până la 2 ore, dacă sunt tolerate, cu observație de 30 de minute după finalizarea perfuziei.

Tratamentul se administrează până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Premedicație:

Paracetamol 1000 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Clorfenamină 10 mg IVP cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Famotidină 40 mg PO la sosirea în unitatea de tratament (cu aproximativ 1-3 ore înainte)

Dexametazonă 16 mg IVP cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Ondansetron 12 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Terapie de sustinere

Injecții cu filgrastim:

>70 kg – 480 micrograme zilnic, timp de 5 zile, începând cu ziua 9

< 70 kg – 300 micrograme zilnic, timp de 5 zile, începând cu ziua 9

Dexametazonă 4 mg oral de două ori pe zi, timp de 3 zile

Metoclopramidă 10 mg comprimate, de administrat de până la trei ori pe zi, după cum este necesar, pentru greață și vărsături, timp de maximum 5 zile consecutive

Loperamidă 4 mg oral după diareea inițială, urmată de 2 mg după fiecare episod, până la maximum 16 mg în 24 de ore

Este necesară premedicația pentru a reduce riscul de reacții la perfuzie: famotidină 40 mg oral, paracetamol 1000 mg oral, clorfenamină 10 mg i.v.

TERAPIA SISTEMICA IN BOALA METASTATIC\A

Deși unii pacienți prezintă supraviețuire pe termen lung, obiectivele principale ale tratamentului sistemic pentru carcinomul metastatic al sanului (CMB) sunt prelungirea supraviețuirii, ameliorarea simptomelor și menținerea sau îmbunătățirea calității vieții, echilibrând în același timp toxicitatea asociată tratamentului.

Biopsia leziunii metastatice

Biopsie de confirmare a unei leziuni metastatice suspectate, cu reevaluarea receptorului de estrogen (RE), a receptorului de progesteron (PR) și a supraexprimării HER2.

Acest lucru este important, deoarece modificarea stării receptorilor hormonali și a HER2 de la boală primară la boală metastatică de la pozitiv la negativ sau de la negativ la pozitiv poate influența alegerea terapiei.

Conform criteriilor Societății Americane de Oncologie Clinică/Colegiului Patologilor Americani, colorarea imunohistochimică (IHC) a 0 până la <1% din RE ar trebui considerată negativă, în timp ce ≥10% ar trebui considerată pozitivă, iar pacienții nu ar trebui sau ar trebui să fie candidați pentru TE. Tumorile cu colorare IHC a RE de 1 până la 9% sunt considerate pozitive și TE ar trebui luată în considerare, dar este posibil să fie mai puțin eficienta.

Evaluarea IHC pentru expresia ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1), la persoanele cu cancere triple negative, deoarece aceasta ghidează selecția inițială a terapiei.

Testarea somatică pentru modificări genetice

Pentru cei la care este confirmată RH pozitiv, evaluăm statusul tumorii PIK3CA, fie la diagnosticarea inițială a bolii metastatice, fie la momentul progresiei în timpul terapiei de primă linie, pentru un posibil tratament de linia a doua cu Alpelisib, inhibitor al fosfoinozitidei 3-kinazei.

Dacă testul este negativ pentru mutațiile PIK3CA în plasmă, trebuie obținută o cantitate mai mare de țesut, atunci când este posibil, pentru testarea repetată a PIK3CA sau a altor mutații , de exemplu, PTEN, AKT în țesutul tumoral.

Pentru pacientii RH pozitiv cu mutatii activatoare AKT si PIK3CA sau mutatii de inactivare PTEN se recomanda Capivasertib/Fulvestrant.

De asemenea, evaluăm în serie mutațiile ESR1, având în vedere disponibilitatea agenților activi în cancerul de sân HER2-negativ, cu receptori hormonali pozitivi, cu astfel de modificări.

Pentru pacientii cu mutatii ESR1 se recomanda Elacestrant, Imlunestrant sau Vepdegestrant

Pentru toate tipurile de cancer, indiferent de statusul receptorilor tumorali, trebuie efectuată evaluarea mutațiilor în kinaza receptorului tropomiozină (TRK), precum și a prezenței deficitului de reparare a nepotrivirilor ADN/cu microsatelit ridicat(dMMR/MSI-H) și a încărcăturii mutaționale tumorale(TMB).

Cu toate acestea, aceste evaluări pot fi efectuate după progresia tratamentului inițial și al liniei ulterioare, deoarece acestea ghidează tratamentele ulterioare.

Testarea liniei germinale pentru variantele patogene BRCA1/2

Testarea liniei germinale pentru gena 1 sau 2 de susceptibilitate la cancerul de sân (BRCA1 sau BRCA2) este, de asemenea, recomandată tuturor pacientelor cu cancer de sân metastatic, având în vedere opțiunile terapeutice (inhibitori ai poli[ADP-riboze] polimerazei [PARP]).

TERAPIA SISTEMICA

TUMORI HER2-NEGATIVE

BOALĂ CU RECEPTORI HORMONALI POZITIVI, HER2-NEGATIVĂ

În general, terapia endocrină (cu inhibarea kinazei dependente de ciclină [CDK] 4/6) este benefică pentru acești pacienți, cu mai puține efecte secundare în comparație cu chimioterapia.

Prin urmare, aceste opțiuni ar trebui utilizate ca tratament inițial pentru majoritatea pacienților cu boală cu receptori hormonali pozitivi.

SELECȚIA TERAPIEI ENDOCRINE ȘI A AGENȚILOR ȚINTIȚI ÎNSOȚITORI

Pentru majoritatea pacientelor cu cancer mamar metastatic, HER2-negativ și RH Pozitiv (receptor hormonal pozitiv), se recomanda:

tratamentul inițial cu terapie țintită HER2 și terapie endocrina(TE), si nu chimioterapie .

Aceasta include si pacientele cu boală simptomatică, rapid progresivă sau metastaze viscerale, deși chimioterapia este o alternativă acceptabilă, în special în acest subgrup.

Tratament pentru pacientele cu BM (boala metastatica) >12 luni de la terapia endocrină adjuvantă

Pentru terapia inițială a pacientelor cu cancer mamar metastatic, receptor hormonal pozitiv, HER2-negativ, care progresează la cel puțin un an după TE, se recomanda:

un inhibitor al kinazei dependente de ciclină (CDK) 4/6 în combinație cu un inhibitor de aromatază (IA), mai degrabă decât un IA singur.
Alegerea intre cei trei inhibitori CD4/6 (Ribociclib, Abemaciclib si Palbociclib) este in functie de eficacitate si profilul de toxicictate.
Cei mai eficienti care au demonstrat o crestere a OS au fost Ribociclib si Abemaciclib
Ribociclib si Palbociclib s-au asociat cu rate crescute de neutropenie in timp ce Abemaciclib a provocat mai frecvet diaree.

Alte opțiuni acceptabile include:

Fulvestrant în monoterapie sau
Fulvestrant în combinație cu un IA(Anastrazol).

Pentru femeile premenopauzale tratate cu un IA, este necesară supresia ovariană concomitentă, având în vedere potențialul de stimulare ovariană cu acești agenți.

Pentru pacientele premenopauzale care primesc alți agenți, se recomanda, de asemenea, supresia ovariană concomitentă sau ablația.

Resistenta la terapia initiala

Atunci când cancerul unui pacient nu răspunde sau nu mai răspunde la o anumită linie de TE sau la un agent țintit, o considerație importantă este dacă se va continua sau nu cu o altă linie de TE (cu sau fără un agent țintit) sau se va trece la chimioterapie.

Nivelul relativ de RE în țesut (1 până la 9 față de ≥10%), durata răspunsului la TE sau la terapia țintită anterioară, toleranța pacientului la terapia anterioară și prezența sau absența bolii viscerale rapid progresive sunt factorii care ar trebui să fie luați în considerare în decizia privind continuarea cu o altă linie de TE/terapie țintită sau trecerea la chimioterapie.

Pacienții cu niveluri mai ridicate de RE, cu o durată mai lungă a răspunsului (de exemplu, > 6 luni) și o boală mai indolentă se descurcă adesea bine cu o altă linie de TE, dacă este disponibilă o altă opțiune.

De obicei, se ofera pacienților două până la trei linii de TE (inclusiv agenți țintiți) înainte de a trece la chimioterapie.

Fără modificări ale PIK3CA, AKT1 sau PTEN (calea PI3K)

Pentru pacienții care au prezentat anterior progresie cu un inhibitor al IA și CDK 4/6, abordarea este următoarea:

Pentru pacienții cu tumori RH pozitiv si HER2 negativ si gene de tip sălbatic PIK3CA/AKT1/PTEN și ESR1(fara mutatii) se recomanda:
- fulvestrant cu everolimus inhibitorul de rapamicină (mTOR), sau
- fulvestrant cu abemaciclib.

Alegerea între aceste opțiuni este determinată de preferințele pacientului, luând în considerare profilurile efectelor secundare.

Pentru cei cu o mutație ESR1, se recomanda fie:
- Elacestrant, imlunestrant, fie vepdegestrant(cat 2A), în loc de fulvestrant.
Fulvestrant, cu sau fără everolimus, este o alternativă rezonabilă.
Pentru cei care prezintă mutatii ale PIK3CA, AKT1 sau PTEN, se recomanda:
- fulvestrant cu capivasertib (inhibitor PTEN si AKT si PIK3CA)
- Fulvestrantul cu alpelisib (inhibitorul PI3K), este o opțiune alternativă, dar prezintă o toxicitate mai mare.

Tratament pentru cei cu boala metastatica(BM) <12 luni de la terapia endocrină adjuvantă

Pentru cei care progresează la sau în termen de 12 luni de la finalizarea terapiei endocrine adjuvante, selecția tratamentului este determinată de terapia endocrină anterioară și de prezența unei mutații driver acționabile.

În cazul progresiei bolii în urma IA și a genei PIK3CA de tip sălbatic, se recomanda administrarea de:
fulvestrant plus un inhibitor CDK 4/6, în loc de fulvestrant administrat singur
- Elacestrant este o alternativă rezonabilă, dacă este prezentă o mutație ESR1
Dacă se progresează în cazul IA recent și mutatie de activare PIK3CA, opțiunile adecvate include:
- Inavolisib(inhibitor PIK3CA), cu Palbociclib și Fulvestrant sau
- Alpelisib (inhibitor PIK3CA) cu/Fulvestrant sau
- Fulvestrant plus Capivasertib (inhibitor AKT, PTEN si PIK3CA))
Capivasertib si Fulvestrantul pot fi, de asemenea, utilizați dacă mutația AKT sau PTEN sau PIK3CA este pozitivă.

se recomanda un IA plus inhibitor CDK 4/6, dacă se progresează cu tamoxifen .

SELECȚIA CHIMIOTERAPIEI

Deși terapia endocrină este utilizată de obicei pentru pacienții cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi și receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2) negativ (în special în contextul tratamentului inițial), chimioterapia citotoxică poate fi utilizată pentru a atinge aceste obiective la pacienții selectați (de exemplu, cei care prezintă o progresie rapidă a bolii după mai mult de o terapie endocrină sau o boală refractară la mai multe linii de terapie endocrină).

Alegerea între terapia endocrină și chimioterapie

Abordarea privind terapia endocrină versus chimioterapie în cancerele metastatice cu receptori hormonali pozitivi, HER2-negativi, este următoarea:

Deoarece ET (singur sau în combinație cu agenți țintiți) este în general mai puțin toxic decât chimioterapia, cu rezultate comparabile, este de preferat ca majoritatea pacientelor cu boală cu receptori hormonali pozitivi să înceapă tratamentul cu ET.

Pentru minoritatea pacientelor care au metastaze viscerale extinse, chimioterapia poate fi considerată o alternativă adecvată la terapia endocrină plus agenți țintiți; cu toate acestea, nu există date care să sugereze un beneficiu de supraviețuire pentru această abordare.

Pentru cele a căror boală progresează după liniile disponibile de ET (cu sau fără un agent țintit) sau la care s-a observat o progresie rapidă sub ET, chimioterapia poate fi adecvată, în funcție de comorbiditățile pacientei și de preferințele individuale.

RH POZITIV SI HER2 NEGATIV

Pentru pacientele cu cancer mamar metastatic HER2-negativ, RH pozitiv care este refractar la terapia endocrină, se recomanda chimioterapie cu agent unic administrată secvențial, mai degrabă decât chimioterapie combinată:

Capecitabina
Trastuzumab deruxtecan
Taxani
Paclitaxel legat de albumina(abraxane)

Capecitabina, trastuzumab deruxtecan (T-DXd; pentru cancere cu HER2 scăzut sau ultra-scăzut) și taxanii sunt toate opțiuni adecvate;

Se foloseste adesea capecitabina pentru persoanele cu boală cu risc mai scăzut;

Trastuzumab deruxtecan(T-DXd) poate fi preferabil pentru cele cu boală cu progresie mai rapidă sau simptomatică.

Cu toate acestea, pentru anumite paciente cu boală simptomatică din cauza localizării leziunilor metastatice specifice și a unei încărcături tumorale mari, un regim combinat, mai degrabă decât un agent unic, este mai potrivit.

Terapia combinată are ca rezultat o probabilitate mai mare de răspuns în comparație cu terapia cu agent unic, ceea ce poate fi un beneficiu suficient pentru a justifica riscurile tratamentului.

In general, se preferă să nu se administreze chimioterapie împreună cu terapia endocrină la persoanele cu boală cu receptori hormonali pozitivi pentru a minimiza efectele secundare, inclusiv un risc crescut de evenimente tromboembolice.

În plus, o meta-analiză din 1998 a arătat că combinarea acestor tratamente nu a fost mai eficientă decât utilizarea chimioterapiei singure.

T-DXd, pentru tumorile cu nivel HER2 „scăzut” sau „ultrascăzut”

T-DXd este un conjugat anticorp-medicament constând dintr-o moleculă care vizează trastuzumab conjugată cu deruxtecan, un inhibitor de topoizomerază-1.

Pentru pacienții cu tumori endocrine refractare, cu receptori hormonali pozitivi, care sunt imunohistochimice HER2 (IHC) 1+ sau 2+ și hibridizare in situ (ISH) negative (HER2 scăzut) sau IHC 0 cu colorare pe membrană (HER2 ultrascăzut), T-DXd are aprobarea de reglementare a Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA);

T-DXd a demonstrat activitate în metastazele cerebrale la pacienții cu cancer mamar metastatic HER pozitiv și ar putea fi o opțiune bună la pacienții cu antecedente de metastaze la nivelul sistemului nervos central.

Pentru pacientele cu tumori HER2-low care au progresat în urma tratamentului cu T-DXd, nu există o abordare standard. În prezent, nu se știe dacă pacientele cu cancer mamar metastatic HER2-low care au progresat în urma tratamentului cu T-DXd vor avea un răspuns bun la sacituzumab govitecan (SG), deoarece ambele medicamente au un agent citotoxic topoizomerază-1.

În practica, nu se secvențiaza în mod obișnuit aceste medicamente și, în schimb, se trece la un medicament fără rezistență încrucișată.

Taxani Taxanii se numără printre cei mai activi agenți pentru cancerul de sân metastatic. Agenții din această clasă includ:

Docetaxel Docetaxelul poate fi administrat la fiecare trei săptămâni (80 până la 100 mg/m2) sau săptămânal (30 până la 40 mg/m2 săptămânal timp de trei săptămâni, urmate de o săptămână de pauză).

Dintre aceste scheme, se preferă administrarea la fiecare trei săptămâni.

Paclitaxel Paclitaxelul poate fi administrat săptămânal (80 până la 100 mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 ale unui ciclu de 28 de zile) sau la fiecare trei săptămâni (175 mg/m2). Ori de câte ori este posibil, se preferă programarea săptămânală.

Nabaclitaxel

Nabaclitaxelul are o activitate similară cu cea a altor taxani în cancerul de sân metastatic.

Poate fi benefic în special pentru pacientele care prezintă risc de hiperglicemie, cele care nu tolerează steroizii sau cele cu antecedente de reacții adverse la perfuzie la paclitaxel.

Nabaclitaxelul prezintă un risc mai mic de reacții adverse la perfuzie în comparație cu alți taxani, ceea ce elimină necesitatea premedicației cu steroizi și riscul de hiperglicemie indusă de steroizi.

Capecitabină

Capecitabina în monoterapie (1000 până la 1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile, urmate de șapte zile de pauză) este o alegere frecventă ca tratament de primă linie pentru cancerul de sân metastatic, în special la pacientele cu boală metastatică predominant osoasă, cu receptori de estrogen pozitivi, care au progresat în urma a două studii clinice de terapie endocrină, cel puțin unul dintre acestea fiind în combinație cu un inhibitor al kinazei dependente de ciclină (CDK) 4/6.

O schemă alternativă de 1500 mg de două ori pe zi în zilele 1 până la 7 și 15 până la 21 dintr-o schemă de 28 de zile a arătat rezultate similare, cu o toxicitate mai mică.

În plus, se pare că capecitabina traversează bariera hematoencefalică mai bine decât unii agenți și poate fi o bună opțiune la pacienții cu antecedente de metastaze la nivelul sistemului nervos central.

Capecitabina este un promedicament al antimetabolitului fluorouracil.

Este disponibilă pe cale orală și, spre deosebire de mulți agenți utilizați în tratamentul cancerului de sân, provoacă foarte puțin alopecie sau neuropatie.

Opțiuni și alternative pentru tratamente ulteriore

Sacitutuzumab govitecan

SG a primit aprobarea Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru pacientele cu cancer mamar inoperabil local avansat sau metastatic, cu RH pozitiv, HER2-negativ, care au primit terapie endocrină și cel puțin două terapii sistemice suplimentare în contextul metastatic.

Se are in vedere utilizarea SG la pacientele noastre cu cancer mamar metastatic, cu RH pozitiv, HER2 0 (nu scăzut sau ultra-scăzut), după progresia terapiei endocrine, precum și capecitabina și taxanii în contextul metastatic.

Deși SG este o opțiune pentru tumorile cu RH pozitiv, HER2-scăzut sau ultra-scăzut, după progresia a două linii anterioare de chimioterapie, pacientelor cu astfel de tipuri de cancer li se oferă de obicei trastuzumab deruxtecan (T-DXd) mai devreme în cursul tratamentului și, prin urmare, este posibil să nu fie candidate bune pentru tratament ulterior cu un agent citotoxic topoizomerază-1.

Dacă astfel de pacienți nu au primit T-DXd, SG este o opțiune adecvată după progresia tratamentului cu două chimioterapii.

SG este un conjugat anticorp-medicament constând dintr-un anticorp care vizează TROP-2, conjugat cu SN-38, un inhibitor de topoizomerază-1.

A fost inițial aprobat pentru cancerul de sân metastatic triplu negativ.

Datopotamab deruxtecan

Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) este un conjugat anticorp-medicament direcționat către antigenul de suprafață celulară 2 al trofoblastului, care are aprobare de reglementare în Statele Unite pentru pacienții adulți cu cancer de sân inoperabil sau metastatic, receptori hormonali pozitivi, HER2-negativ, care au primit anterior terapie endocrină și chimioterapie pentru boală inoperabilă sau metastatică.

Antracicline

Antraciclinele sunt agenți importanți pentru tratamentul cancerului de sân.

Cu toate acestea, utilizarea lor în context adjuvant limitează adesea aplicarea lor la persoanele cu boală metastatică.

În ciuda acestui fapt, antraciclinele pot fi adecvate la anumite pacienți, în special la cei care nu au fost tratați cu antracicline în trecut.

În plus, antraciclinele pot fi utilizate la pacienții cu disfuncție hepatică ușoară până la moderată, cu modificarea dozei.

Doxorubicină (60 până la 75 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau 20 mg/m2 săptămânal timp de trei săptămâni, urmate de o săptămână de pauză) – Rată de răspuns generală (ORR) 30 până la 47%

Epirubicină (75 până la 100 mg/m2 la fiecare trei săptămâni sau 20 până la 30 mg/m2 săptămânal timp de trei săptămâni, urmată de o săptămână de pauză) – ORR 42 până la 50%

Doxorubicină liposomală pegilată (PLD; 40 mg/m2 la fiecare patru săptămâni) – ORR 10 până la 33%

Eribulină

Mesilatul de eribulină (1,4 mg/m2 în zilele 1 și 8 la fiecare 21 de zile) este derivat dintr-un burete marin și inhibă polimerizarea tubulinei și a microtubulilor.

Are ca rezultat o neuropatie mai redusă decât alți agenți care vizează microtubulii și poate fi administrat cu ajustarea dozei pentru disfuncție hepatică ușoară până la moderată.

Vinorelbină

Vinorelbina este un agent administrat intravenos, de obicei în doză de 30 mg/m2, săptămânal (zilele 1 și 8 la fiecare 21 de zile)

Chimioterapie combinată versus chimioterapie cu agent unic

Chimioterapia combinată (mai degrabă decât terapia secvențială cu agent unic) poate fi adecvată atunci când se consideră că șansa mai mare de răspuns este mai importantă decât potențialul de toxicitate mai mare a tratamentului.

Cu toate acestea, trebuie să știe că nu există date prospective care să demonstreze că chimioterapia combinată îmbunătățește supraviețuirea generală (SG) în comparație cu chimioterapia citotoxică secvențială cu agent unic.

Utilizarea unei combinații la un pacient puternic pretratat poate fi justificată, în special dacă pacientul are o încărcătură tumorală semnificativă, progresie rapida a bolii, dorește cea mai bună șansă de răspuns și este dispus să accepte riscurile potențial semnificative ale terapiei combinate.

Schemele de chimioterapie pe bază de antracicline sunt asociate cu rate de răspuns de până la 60% la pacienții cu cancer mamar metastatic, netratați anterior.

Doxorubicină 60mg/m2 plus ciclofosfamidă 600mg/m2 la 21 de zile x 4 cicluri– ORR variază între 47 și 54%.
Epirubicină 100mg/m2 cu ciclofosfamidă 500mg/m2 și fluorouracil 500mg/m2 la 3 saptamani la 21 de zile x 6cicluri – ORR variază între 45 și 55%.
Doxorubicină 50mg/m2, docetaxel 75mg/m2, plus ciclofosfamidă 500mg/m2 la 21 de zile -6cicluri– ORR 77% .
Doxorubicină 50mg/m2 plus paclitaxel 175mg/m2 sau docetaxel 75mg/m2 – ORR este de aproximativ 40% pentru oricare dintre combinații.
Gemcitabină plus paclitaxel sau docetaxel

Gemcitabina (1250 mg/m2 în zilele 1 și 8) pluspaclitaxel (175 mg/m2 în ziua 1) a dus la o rată de răspuns obiectiv (ORR) de 41%

Capecitabina plus docetaxel

Capecitabina (1250 mg/m2, de două ori pe zi, timp de 14 din 21 de zile) plus docetaxel (75 mg/m2 la fiecare 21 de zile) (CD) a dus la o ORR de 42%.

BOALĂ CU RH NEGATIVI, HER2 NEGATIVĂ

Multe paciente cu cancer de sân triplu negativ (receptor de estrogen [ER] negativ, receptor de progesteron [PR] negativ, receptor 2 al factorului de creștere epidermal uman [HER2] negativ) au un subtip deosebit de agresiv, iar chimioterapia de primă linie este recomandată, cu sau fără imunoterapie.

Abordarea inițială a tratamentului depinde de rezultatele acestor evaluări.

Fără mutații BRCA germinale

Tratamentul inițial pentru cancerul de sân metastatic triplu negativ este ghidat de exprimarea ligandului 1 al morții celulare programate tumoral (PD-L1), un punct de control imunitar.

Cancere PD-L1 pozitive

Inhibitorul punctului de control imunitar plus chimioterapia sunt oferite în tratamentul de primă linie pentru pacientele cu boală PD-L1-pozitivă.

Pembrolizumab este aprobat de FDA în combinație cu chimioterapie pentru pacienții cu TNBC metastatic ale căror tumori exprimă PD-L1 cu un scor pozitiv combinat (CPS) ≥10 (procentul de celule totale [celule tumorale, limfocite, macrofage] care se colorează pentru PD-L1).

Pembrolizumab 200 mg perfuzie intravenoasă 1 la 21 de zile

nab-PACLitaxel 100 mg/m2 perfuzie intravenoasă 1, 8, 15 la 28 de zile

Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau până la 24 de luni pentru pembrolizumab

Pembrolizumab 200 mg perfuzie intravenoasă 1 la 21 de zile

PACLitaxel 90 mg/m2 perfuzie intravenoasă 1, 8, 15, la 28 de zile

Tratament continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau până la 24 de luni pentru pembrolizumab

Pembrolizumab plus sacituzumab govitecan a demonstrat, de asemenea, beneficii față de chimioterapie în TNBC PD-L1 pozitiv; cu toate acestea, acest regim nu are aprobare de reglementare
Sacituzumab govitecan 10 mg/kg perfuzie intravenoasă 1 și 8 la 21 de zile

Pembrolizumab 200 mg perfuzie intravenoasă 1 la 21 de zile

Cancere PD-L1 negative

Abordarea pentru majoritatea pacientelor cu cancer mamar metastatic avansat, sporadic, triplu negativ, cu cancere cu ligand 1 de moarte celulară programată (PD-L1) negativ este utilizarea terapiei cu agent unic ( fie chimioterapie, fie sacituzumab govitecan).

Cu toate acestea, strategiile de chimioterapie combinată pot fi adecvate la unele astfel de paciente cu boală viscerală rapid progresivă.

Capecitabina
Taxani
Paclitaxel legat de albumina(abraxane)
Antracicline
Eribuline
Vinorelbin

Sacituzumab govitecan 10 mg/kg perfuzie intravenoasă 1 și 8

- Pegfilgrastim 6 mg subcut 9
- La 21 zile
- Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Administrarea agenților chimioterapici în combinație sau secvențial trebuie determinată în funcție de simptome, localizarea și povara bolii, precum și de factorii legați de pacient (de exemplu, preferințe, obiective și starea generală de sănătate).

Ca opțiune de linie ulterioară, sacituzumab govitecan (SG) este un conjugat anticorp-medicament care vizează antigenul-2 de suprafață celulară trofoblastică (TROP-2), care este suprareglat în cancerul de sân.

SG cuprinde sacituzumab conjugat printr-un linker hidrolizabil la pH-ul la SN-38 (metabolitul activ al irinotecanului).

Sacituzumab govitecan 10 mg/kg perfuzie intravenoasă 1 și 8
- Pegfilgrastim 6 mg subcut 9
- La 21 zile
- Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Tumori asociate cu BRCA 1/2 și PALB2

Mutații germinale în genele 1 și 2 de susceptibilitate la cancerul de sân (BRCA1 și BRCA2) au fost detectate la 5% dintre pacientele cu cancer de sân metastatic.

Pentru pacientele cu cancer de sân HER2-negativ cu mutații germinale BRCA1/2 care au fost tratate anterior cu chimioterapie în contextul bolii neoadjuvante, adjuvante sau metastatice (și care au primit, de asemenea, cel puțin o linie de terapie endocrină, dacă au boală cu receptori hormonali pozitivi), se recomanda un inhibitor oral al poli(ADP-riboză) polimerazei (PARP).

În plus, pentru pacientele cu cancer mamar metastatic HER2-negativ care au fie mutații somatice patogene BRCA1/2, fie mutații ale partenerului germinal și localizatorului BRCA2 (PALB2) și care au primit anterior chimioterapie (și terapie endocrină, dacă este cazul), sugerăm și inhibitori PARP.

Inhibitorii PARP (olaparib sau talazoparib) trebuie utilizați secvențial după sau înainte de chimioterapie, mai degrabă decât concomitent.

Utilizarea concomitentă a inhibitorilor PARP cu inhibitori CDK/4/6 nu a fost testată în studii clinice.

Olaparib 300 mg PO de două ori pe zi; Timp de 52 de săptămâni

Tratamentul va fi administrat la fiecare 28 de zile;

Talazoparib 1 mg Oral O dată pe zi, administrat la interval de 4 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Boala metastatica HER2-POZITIVE

Aproximativ 20% din cazurile de cancer mamar supraexprimă receptorul 2 al factorului de creștere epidermală uman (HER2), un receptor transmembranar al factorului de creștere epidermală (EGFR) cu activitate tirozin kinază.

BOALĂ HER2-POZITIVĂ, CU RH POZITIV sau NEGATIV

Opțiunile terapeutice pentru acești pacienți includ chimioterapie, terapie endocrină și terapie direcționată către receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2).

Terapia direcționată către HER2 a demonstrat o supraviețuire îmbunătățită pentru pacienții cu tumori care supraexprimă HER2 și, prin urmare, ar trebui să facă parte din terapia de primă linie pentru acești pacienți.

Nu este clar dacă este mai bine să se utilizeze terapia direcționată către HER2 combinată cu chimioterapie față de terapia endocrină ca tratament de primă linie.

Pertuzumab 840 mg (doză de încărcare) si apoi 420mg(doza de mentinere) perfuzie intravenoasă ziua 1

Trastuzumab 8 mg/kg (doză de încărcare) si apoi 6 mg/kg (doza de mentinere) perfuzie intravenoasă ziua 1

PACLitaxel 80 mg/m2 perfuzie intravenoasă 1, 8, 15

Repeta la 21 de zile

Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (în studiul clinic, paclitaxelul a fost continuat timp de 6 luni, după care anticorpii dubli anti-HER-2 au fost continuați până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă).

Phesgo (Pertuzumab 1200 mg/ trastuzumab 600 mg) injecție s/c pe parcursul a 8 minute primul ciclu si apoi

Phesgo(Pertuzumab 600 mg/ trastuzumab 600 mg) injecție s/c pe parcursul a 5 minute

Docetaxel 75 mg/m2 IV 250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 60 de minute

Repeta la 21 de zile x 6 cicluri

Apoi ramane in mentinere pe Phesgo(Pertuzumab 600mg+Trastuzumab 60mg) S.C. pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Pertuzumab 840 mg (doză de încărcare 1 ciclu) si apoi 420mg(mentinere) IV 250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 60 de minute

Trastuzumab 8 mg/kg(doză de încărcare 1 ciclu)) apoi 6mg/kg(mentinere) IV 250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 90 de minute

Docetaxel 75 mg/m2 IV 250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 60 de minute

Pentru cancerele cu receptori hormonali pozitivi, se recomanda adăugarea palbociclib la terapia de întreținere cu trastuzumab și pertuzumab, deși omiterea palbociclibului este o alternativă acceptabilă.

Pentru pacientele cu cancer mamar metastatic cu receptori hormonali și HER2-pozitiv, inducerea cu terapie direcționată HER2 în combinație cu terapia endocrină este o alternativă acceptabilă la THP, în special dacă boala lor nu este rapid progresivă sau simptomatică sau nu este caracterizată prin afectare viscerală semnificativă (de exemplu, metastaze multiorganice).

Pentru femeile cu boală HER2-pozitivă, receptori hormonali, terapia endocrină plus terapia direcționată HER2 poate oferi o abordare mai puțin toxică în comparație cu tratamentul HER2 combinat cu chimioterapie.

OPȚIUNI DE TRATAMENT ULTERIOR, INDIFERENT DE STATUSUL RECEPTORILOR TUMORALI

Pentru cancerele cu fuziune TRK pozitivă

Pentru pacienții cu cancere pozitive pentru kinaza receptorului tropomiozinei (TRK) care au progresat cu alte opțiuni disponibile, oferim tratament cu inhibitori TRK (de exemplu, entrectinib și larotrectinib).

Entrectinib 600mg/zi PO ziele 1-28

Cicluri la 28 de zile

Larotrectinib 100mg PO x2/zi zilele 1-28

Cicluri la 28 de zile

PENTRU CANCERELE CU TMB RIDICAT SAU MSI-H

Pacienții cu cancer mamar inoperabil sau metastatic cu microsatelit-încărcare mare (MSI-H)/deficit de reparare a nepotrivirilor ADN (indiferent de statusul receptorului de estrogen [ER], receptorului de progesteron [PR] și receptorului 2 al factorului uman, de creștere a epidermei) pot beneficia, de asemenea, de pembrolizumab sau dostarlimab-gxly după progresia bolii cu alte opțiuni de tratament.

Dostarlimab 500mg IV ziua 1 la 21 de zile x 4 cicluri apoi

Dostarlimab 1000mg IV ziua 1 la 42 de zile incepand cu ciclul 5

Pembrolizumab 200mg IV in ziua 1 la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila sau pana la 24 de luni sau
Pembrolizumab 400mg IV in ziua 1 la 42 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila sau pana la 24 de luni sau

ÎNCĂRCĂTURĂ MUTAȚIONALĂ TUMORALĂ MARE (TMB; ≥10 MUTAȚII/MEGABAZĂ)

În mod similar, pacienții cu cancer mamar inoperabil sau metastatic cu încărcătură mutațională tumorală mare (TMB; ≥10 mutații/megabază) (indiferent de statusul ER, PR și HER2) pot beneficia, de asemenea, de pembrolizumab, după progresia cu alte opțiuni de tratament.

Pembrolizumab 200mg IV in ziua 1 la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila sau pana la 24 de luni sau
Pembrolizumab 400mg IV in ziua 1 la 42 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila sau pana la 24 de luni sau

CHIMIOTERAPIE SECVENȚIALĂ CU AGENȚI UNICI VERSUS CHIMIOTERAPIE COMBINATĂ

În general, chimioterapia cu un singur agent, utilizată secvențial, este preferabilă chimioterapiei combinate, deoarece chimioterapia cu un singur agent are o probabilitate rezonabilă de a induce tratament paliativ cu mai puține efecte secundare și niciun studiu nu a demonstrat un beneficiu în ceea ce privește supraviețuirea generală (SG) pentru chimioterapia combinată, atâta timp cât ambele medicamente sunt disponibile secvențial.

Chimioterapia combinată (mai degrabă decât terapia secvențială cu un singur agent) este cea mai potrivită atunci când șansa mai mare de răspuns este evaluată a fi mai importantă decât potențialul de toxicitate mai mare a tratamentului.

SE recomanda in special la pacienti cu boala viscerala, incarcatura tumorala mare, progresie rapida a bolii.

Trebuie să se știe că nu există date prospective care să arate că chimioterapia combinată îmbunătățește SG în comparație cu chimioterapia citotoxică secvențială cu un singur agent.

Combinarea diferitelor forme de tratament sistemic

În teorie, combinarea chimioterapiei, terapiei biologice și/sau terapiei endocrine ar putea avea eficacitate aditivă, dar ar putea duce și la o toxicitate crescută.

Studiile clinice nu au reușit să demonstreze un avantaj în ceea ce privește supraviețuirea pentru administrarea concomitentă a chimioterapiei și terapiei endocrine față de oricare dintre modalități.

Cu toate acestea, terapia direcționată către receptorul factorului de creștere epidermal uman 2 (HER2) (trastuzumab, pertuzumab, lapatinib etc.) a fost combinată cu succes ca agenți individuali cu chimioterapie și terapie endocrină, precum și între ele.

De asemenea, terapiile endocrine au fost combinate cu succes cu tratamente țintite, cum ar fi inhibitorii kinazei 4/6 dependenți de ciclină, inhibitorii țintei mecanistice ai rapamicinei și inhibitorii kinazei fosfoinozitid-3.

INHIBITORI AI OSTEOCLASTELOR

Pacienții cu metastaze osoase trebuie tratați cu inhibitori ai osteoclastelor (bifosfonați sau ligand inhibitor al activatorului receptorului nuclear kappa-B [RANK]), deoarece s-a demonstrat că acești agenți reduc riscul de evenimente scheletice, cum ar fi fracturile, necesitatea intervenției chirurgicale sau a radioterapiei osoase, compresia măduvei spinării și hipercalcemia malignă.

S-a demonstrat prin multiple studii ca, complicatiile scheletale din cancerul sanului metastatic (durerea osoasa, fractura patologica si necesitatea radioterapiei, compresiunea medulara, hipercalcemia) sunt reduse prin administrarea pe termen lung de bifosfonati.

Denosumab, acid zoledronic sau pamidronat (toate cu suplimentare de calciu și vitamina D ) ar trebui administrate (categoria 1) pe lângă chimioterapie sau terapia endocrină dacă metastaza osoasă este prezentă, supraviețuirea preconizată a pacientului este ≥3 luni, iar funcția renală este adecvată. Pacienții trebuie să fie supuși unui examen stomatologic preventiv înainte de inițierea acestei terapii.

Programul optim pentru acidul zoledronic este lunar x 12, apoi trimestrial.

Un singur studiu randomizat, activ, controlat in cancerul de sân metastatic a arătat echivalența și superioritatea in timpul pana la apariția evenimentelor scheletale(SRE) a denosumab, în comparație cu zoledronic acid.

Niciun studiu cu bisfosfonat sau denosumab nu a demonstrat un impact asupra supravietuirii generale(OS) la pacienții cu boală metastatică.

Adminstrarea bisfosfonatilor se face in asociere cu o suplimentare de calciu si Vit. D, in special in caz de leziuni osteolitice a oaselor lungi, daca speranta de viata este mai mare de 3 luni si daca nivelul creatininei este mai mic de 3 mg/dl si clerence- ul la creatinina ≥ 30 ml/min.

Utilizarea bisfosfonatilor se face in asociere cu o suplimentare zinica de calciu de 1200-1500 mg si de Vit D3 in doza de 400-800 UI.

Durata tratamentului cu bisfosfonati nu trebuie sa depaseasca 2 ani.

Riscul toxicitatii renale impune o monitorizare a functiei renale inaintea administrarii.

Administrarea pe o durata mai lunga de 2 ani poate fi benefica dar nu a fost demonstrata in trialuri clinice.

Bisfosfonatii se administreaza in aditie la chimioterapie sau hormonoterapie.

Utilizarea bisfosfonatilor in boala metastatica este o masura paliativa neavind impact asupra supravietuirii generale.

Bifosfonatii se utilizeaza in cancerul sanului cu metastaze osteolitice.

Denosumab 120 mg subcutanat la 4 saptamini. Nu exista diferente fata de zometa in ceea ce priveste timpul pina la progresia bolii sau supravietuirea generala. Este superior in timpul pana la apariția evenimentelor scheletale(SRE) fata de Zometa.

Aredia (pamidronat) i.v. 90mg in 250ml G5% i.v. in 2 h, cu repetare la 3-4 saptamani.

Zometa (acid zoledronic, zoledronate) 4 mg IV in 100 ml G5% in 15 minute la 4 saptamani sau la 3 luni.

Sindronat (clodronat) oral in doze de 1600 mg-2400 mg/zi in 2 prize

Bondronat cp 50 mg, 1cp/zi

Profilul toxic este similar incluzind osteonecroza mandibulara.

Un risc absolut de 5,48 evenimente la 100 de pacientii tratati.

Se recomanda ca pacientii sa faca un consult stomatologic inaintea inceperii tratamentului cu bisfosfonati.

TRATAMENTE LOCALE PENTRU SITUSURILE PRIMARE SAU METASTATICE

Deși terapia sistemică este pilonul principal al tratamentului pentru cancerul de sân metastatic, gestionarea locală atât a cancerului de sân primar, cât și tratamentul local specific metastazelor (de exemplu, metastazectomie, radioterapie, intervenție chirurgicală etc.) pot palia simptomele și pot preveni complicațiile legate de cancer. Unele dovezi sugerează un potențial de prelungire a supraviețuirii, deși datele disponibile sunt limitate și contradictorii.

PROGNOSTIC

Factori prognostici legati de tumora

Prognosticul este in functie de marimea tumorala, invazia ganglionara axilara si prezenta sau absenta receptorilor hormonali.

La pacientele fara invazie ganglionara factorii prognostici nefavorabili sunt:

– gradul histologic G3,

– absenta receptorilor hormonali,

– procent mare de celule in faza S si aneuploidia la flow citometrie,

– procent mare al celulelor Ki 67 pozitive(>20%). 1. Stadiul bolii. Supravietuirea la 5 ani in functie de stadiul bolii. Cu cat stadiul este mai avansat cu atat supravietuirea este mai mica: std. 0 > SV la 5 ani este 95%, std. I- SV la 5 ani este 95%, std.II A- SV la 5 ani este 85%, std.II B- SV la 5 ani este 70%, std.III A – SV la 5 ani este 52%, std. III B- SV la 5 ani este 50%, std.IV- SV la 5 ani este 17%.

Numarul ganglionilor invadati. Statusul ganglionilor limfatici axilari este cel mai important factor pronostic in cancerul invaziv al sanului. O disectie ganglionara adecvata contine de obicei 10 ganglioni limfatici. Aproximativ 70% din pacientele cu ganglioni axilari pozitivi vor dezvolta metastaze in urmatorii 10 ani, comparativ cu 20-30% din pacientele cu ganglioni axilari negativi.

Cu cat numarul ganglionilor invadati este mai mare cu atat rata supravietuirii scade, iar rata recidivelor creste. Pacientele cu o singura micrometastaza (pN1mi) mai mica de 2mm au acelasi prognostic ca si pacientele cu ganglioni negativi.

Ganglioni invadati S.V. la 10 ani Rata recidivelor la 10 ani

0 ganglioni 65% 20%

4-10 ganglioni 40% 47%

>10 ganglioni 15% 87%

Marimea tumorala este un factor prognostic independent si se coreleaza cu numarul ganglionilor invadati. Exista o relatie liniara intre marimea tumorala si probabilitatea aparitiei metastazelor.

Marimea tumorala Supravietuirea la 10 ani%

<1 cm 80%

3-4 cm 55%

5-7,5 cm 45%

Receptorii hormonali. Supravietuirea este mai lunga la pacientii cu R.H. pozitivi.
Markeri histologici: Tumorile slab diferentiate (G2-G3), invazia limfatica, vasculara, neurala sunt factori prognostici nefavorabili.

Aproximativ 10% din tumorile G1(bine diferentiate) vor recidiva in primii 5 an, comparativ cu 30% din tumorile G3(slab diferentiate).

Tipurile histologice favorabile includ: carcinom tubular, papilar, mucinos, coloid, tipic medular. Cind se diagnosticheaza aceste tipuri histologice, caracteristicile histologice trebuie sa fie prezente in cel putin 90% din tumora. Restul tumorilor sunt considerate tipuri histologice obisnuite.

7.c-erbB-2(HER2/neu). Anomaliile c-erbB-2 in cancerul de san sunt asociate cu grad histologic crescut si supravietuire generala scazuta.

Ki67(MIB-1) Ki67 Multe studii au gasit o relatie intre procentul celulelor KI67 pozitive si evolutia clinica nefavorabila.
Factori prognostici legati de pacient

Varsta. Supravietuirea generala si supravietuirea fara semne de boala au fost mai mici pentru pacientele cu varsta < 34 ani si acesta a fost un factor pronostic independent.

Sarcina. Cancerele de san asociate cu sarcina au un pronostic mai prost si aceasta s-ar datora varstei tinere si bolii avansate din momentul diagnosticului.

Supravietuirea in functie de stadiul pTNM:

Stadiu	SV la 5 ani	SV la 10 ani
0	>98%	90%
I	95%	65%
IIA	85%	55%
IIA	85%	55%
IIA	85%	55%
II B	70%	45%
III A	52%	40%
c III B	50%	20%
c IV	17%	2%

URMARIREA PACIENTILOR (FOLLOW-UP)

Urmarirea pacientilor cu cancer mamar stadiile I, II, III

-istoric si examen clinic la 3 luni in primii 2 ani, la 6 luni in urmatorii 3 ani si apoi anual.

-screening-ul periodic pentru modificările din istoricul familial și consiliere

genetică daca este indicat.

-educarea, monitorizarea și gestionarea pacientelor cu limfedem.

-mamografie cu sau fara US si RMN atunci cand este necesar la fiecare 12 luni. Pacientele trebuie să aștepte 6 până la 12 luni de la încheierea tratamentului cu radiații, pentru a începe supravegherea mamografica anuala.

-Evaluarea densității osoase periodice este recomandată pacienților pe inhibitori de aromataza(AI) sau în curs de terapie supresoare ovariana(OFS).

-Pacienții trebuie încurajați să adopte un stil de viata sănătos, inclusiv modificarea

dietei și exerciții fizice.

-terapia de reinlocuire hormonala (HRT) nu trebuie utilizata de obicei

-in absența semnelor și simptomelor care sugerează boala recidivanta clinic, nu

există nici un indiciu pentru studii de laborator sau imagistice pentru screeningul metastazelor

-pacientele in tratament cu tamoxifen: evaluare anuală ginecologica în cazul în care uterul este prezent.

-pacientele in tratament cu inhibitor de aromatază sau care prezintă insuficiență ovariană secundară la tratament trebuie să aibă monitorizarea oaselor, cu o determinare a densității minerale osoase inițial și periodic dupa aceea.

-Nu se recomanda utilizarea de estrogen, progesteron sau modulatori selectivi ai receptorilor de estrogen pentru tratarea osteoporozei sau osteopeniei la femeile cu cancer de san.

Utilizarea unui bifosfonat sau denosumab este acceptabila pentru a menține sau pentru a îmbunătăți densitatea minerală osoasă. Durata optima a terapiei, nu a fost inca stabilită.

– Evaluarea și încurajarea aderarii la tratamentul adjuvant endocrin.

– Dovezile sugereaza ca stilul de viata activ, dieta sanatoasa, consumul limitat de alcool, precum și realizarea și menținerea unei greutati corporale ideale (IMC 20- 25) poate conduce la rezultate optime in cancerul de san.

Urmarirea pacientilor cu cancer mamar stadiul IV

Examenul fizic, statusul de performanta, greutatea, Hemograma, FEV se evalueaza initial, apoi inaintea fiecarui ciclu de chimioterapie si la 1-3 luni la pacientele pe terapie endocrina.

CT torace/abdomen/pelvis se efectueaza initial, apoi dupa 2-4 cure de chimioterapie si la 2-6 luni la pacientele pe terapie endocrina.

Scintigrafie osoasa se recomanda initial, apoi dupa 4 cicluri de chimioterapie si

dupa 4-6 luni la pacientele pe terapie endocrina.

PET/CT este optionala la diagnosticul initial si nu se recomanda ca monitorizare.

Markerii tumorali se recomanda optional.

La pacientele cu boala stabila pe termen lung, frecventa monitorizarii poate fi redusa.

Bibliografie

Priyanka Sharma MD, Harold J Burstein MD PhD, Overview of the approach to metastatic breast cancer, https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-approach-to-metastatic-breast-cancer, last updated: Mar 27, 2026.
William J Gradishar, MD, Meena S Moran, MD , Breast cancer NCCN Clinical pracitce Guidelines in Oncology, Version 3.2026, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf
Reshma Jagsi, Tari A. King, and Harold J. Burstein, Malignant Tumors of the Breast in Cancer Principles and Practice of Oncology by Vincent de Vita Jr , Theodore S Lawrence and Steve A Rosenberg, 12th edition, pp 968-1018

Gwenllian Edwards and Arabella Richards, Breast Cancer in in Treatment of Cancer edited by Pat Price and Karol Sikora, eighth edtion 2025, pp 91-121

Autori: Dr. Plesan Constantin, Dr Plesan Dragos Mihai/Data 21 05 2026