Ultima Actualizare: 20 05 2026/Autor Dr Plesan Constantin, Dr Plesan Dragos Mihai                                

a

  Descarca PDF                             

                                                                       

CANCERUL COLORECTAL  

GENERALITATI 

 Epidemiologie

Societatea Americană de Cancer estimează că 104.270 de cazuri noi de cancer de colon vor fi diagnosticate în Statele Unite în 2021. Estimările pentru mortalitatea datorată cancerului de colon și rect sunt pentru 52.980 de decese în 2021.

La nivel mondial, cancerul colorectal este a doua cauza de cancer la femei (614.000 de cazuri, 9,2% din toate cancerele) și a treia cauza de cancer la bărbați (746.000 de cazuri, 10% din total). Cancerul colorectal a provocat aproximativ 935.173 de decese în 2020, reprezentând 9,4% din totalul mortalității prin cancer.

 

Incidenta in funtie de rasa, sex și vârstă

Rasa

Din 1989, rata incidentei cancerului colorectal a fost mai mare pentru negrii decat pentru albii atat la barbati cat si la femei.

Varsta este considerata un factor major de risc nemodificabil pentru cancerul de colon sporadic: aproape 70% dintre pacientii cu cancer de colon sunt peste 65 de ani.

Vârsta medie la diagnosticare este de 68 de ani.

Fiziopatologie

Genetic, cancerul colorectal reprezintă o boală complexă, iar modificările genetice sunt adesea asociate cu progresia de la leziunea premaligna (adenom) la adenocarcinomul invaziv.

Secvența evenimentelor moleculare și genetice care conduce la transformarea polipilor adenomatoși si la malignitate manifestă a fost caracterizată de Vogelstein și Fearon.

Evenimentul precoce este o mutație a genei APC (gena polipozei adenomatoase), care a fost descoperită la persoanele cu polipoză adenomatoasă familială (FAP).

Proteina codificată de gena APC este importantă în activarea oncogenei c-myc și ciclinei D1, care conduce progresia la fenotipul malign.

Deși FAP este un sindrom ereditar rar, reprezentând doar aproximativ 1% din cazurile de cancer de colon, mutațiile APC sunt foarte frecvente în cazurile de cancer colorectal sporadic.

Un subgrup de cancere colorectale este caracterizat prin repararea deficienta a ADN-ului neadecvat(dMMR). Acest fenotip a fost legat de mutații ale genelor, cum ar fi MSH2, MLH1 și PMS2. Aceste mutații duc la așa-numita instabilitate microsatelită de înaltă frecvență (MSI-H), care poate fi detectată cu ajutorul unui test imunohistochimic.

MSI-H este un semn distinctiv al sindromului ereditar de cancer de colon nonpolipozic(HNPCC, sindromul Lynch), care reprezintă aproximativ 6% din toate cazurile de cancer de colon. MSI-H se găsește, de asemenea, la aproximativ 20% din cancerele de colon sporadice.

ETIOLOGIE-FACTORI DE RISC

Aproximativ 20% din cazurile de cancer de colon se aglomereaza  familial si rudele de gradul intai ale pacientilor nou diagnosticati sunt la un risc crescut pentru cancerul colorectal.

Susceptibilitatea genetică la cancerul colorectal include sindroame mostenite bine definite, cum ar fi sindromul Lynch(cancer colorectal nonpolipozic ereditar) si polipoză adenomatoasă familială(FAP).
De aceea, se recomandă ca toti pacientii cu cancer de colon sa fie interogati cu privire la istoricul lor de familie si luati în considerare pentru evaluarea riscului.

Cancerul colorectal cel mai frecvent apare sporadic si este mostenit in doar 5% din cazuri. Studiile imigrantilor indica ca atunci cand populatia se misca de la o zona cu risc scazut(Japonia) catre o zona cu risc crescut(SUA), incidenta cancerului colorectal creste rapid in prima generatie de imigranti japonezi.

Cancerul colorectal este un o boala multifactoriala. Factorii genetici, expunerile de mediu (inclusiv dieta) și bolile inflamatorii ale tractului digestiv sunt implicate în dezvoltarea cancerului colorectal.

Factori genetici

Mutația ereditară a genei APC este cauza polipozelor adenomatoase familiale (FAP), iar persoanele afectate au un risc de aproape 100% de a dezvolta cancer de colon la vârsta de 40 de ani.

Sindromul ereditar de cancer de colon nonpolipozic(HNPCC, sindromul Lynch) prezintă un risc pe viață de 40% pentru dezvoltarea cancerului colorectal. Persoanele cu acest sindrom prezintă, de asemenea, un risc crescut pentru cancer urotelial, endometrial și alte tipuri de cancer mai puțin frecvente.

Sindromul Lynch se caracterizează prin deficienta in repararea ADN inadecvat(dMMR) datorită mutației moștenite în una dintre genele de reparare a ADN neadecvat, cum ar fi hMLH1, hMSH2, hMSH6, hPMS1, hPMS2.

HNPCC este o cauză in aproximativ 6% din toate cazurile de cancer de colon.

Desi identificarea unei mutatii germline într-o genă MMR prin secventiere este definitivă pentru sindromul Lynch, pacientii de obicei sunt selectati prin luarea în considerare a istoricului familial si efectuarea unui test initial pe tesutul tumoral înainte de secventiere. Unul din urmatoarele două teste initiale, diferite, pot fi efectuate pe esantioanele de cancer colorectal pentru a identifica persoanele care ar putea avea sindrom Lynch:

1) analiza imunohistochimică pentru expresia proteinei MMR, care este adesea diminuata datorită mutaţiei; sau 2) analiza de instabilitate microsatelita (MSI), care rezulta din deficitul de MMR si este detectata ca modificari în lungimea elementelor ADN repetitive din tesutul tumoral, cauzate de insertia sau stergerea unitătii repetate  prin PCR sau NGS.
Testarea genei BRAF pentru mutatie este indicata atunci când imunohistochimia arată că expresia proteinei MLH1 este absenta in tumora. Prezenta unei mutatii BRAF indică faptul că expresia genelor MLH1 este scazuta, prin metilarea somatică a regiunii promotor a genei si nu prin mutatie germline.

Dieta este cel mai important factor exogen identificat pina acum. Riscul creste cu cresterea consumului de carne(carne rosie, carne procesata) si a grasimilor si scade cu cresterea consumului de fibre, fructe si vegetale.

Studiile epidemiologice au asociat riscul crescut de cancer colorectal cu o dietă bogată în carne roșie și în grăsimi animale, dieta saraca in fibre și un aport global scăzut de fructe și legume. Un studiu a constatat că un aport ridicat de fibre a fost asociat cu un risc redus de cancer colorectal. S-a constatat că fibrele cereale și cerealele integrale sunt eficiente.

Alimentele care contin fibre alimentare, usturoiul, laptele si calciu protejeaza impotriva acestui cancer.

Obezitatea și de stilul de viață, cum ar fi fumatul, consumul de alcool și sedentarismul, au fost, de asemenea, asociate cu un risc crescut de cancer colorectal.

Fumatul a fost pozitiv asociat cu adenoamele colorectale, care sunt leziuni precursoare pentru cancerul colorectal. Astfel expunerea la tutun poate fi un factor initiator al carcinogenezei colorectale. In SUA 1 din 5 cazuri de cancer colorectal poate fi atribuit utilizarii tutunului. Aspirina reduce semnificativ recidiva polipilor adenomatosi sporadici.

Consumul ridicat de alcool a fost asociat cu un risc crescut de cancer colorectal, la persoanele cu antecedente familiale de boala.

O meta-analiză a studiilor de caz-control și de cohorta a identificat diabetul ca un factor de risc independent pentru cancerul de colon și rectal.

S-a raportat asocierea dintre indicele de masă corporală (IMC) și riscul apariției adenoamelor colorectale și a cancerului. Cercetatorii au ajuns la concluzia ca marimea corporala poate afecta carcinogeneza colorectala in stadii relativ incipiente, in special la barbati.

Afecțiunile intestinale inflamatorii, cum ar fi colita ulcerativă și boala Crohn, prezintă, de asemenea, un risc crescut de apariție a unui adenocarcinom colorectal. Riscul de a dezvolta malignitate colorectală crește odată cu durata bolii inflamatorii intestinale și cu gradul mai mare de implicare a colonului.

CLASIFICAREA HISTOLOGICA A TUMORILOR MALIGNE COLORECTALE

1. Tumorile epiteliale maligne
   1.   Adenocarcinom 80-85%
   2.   Adenocarcinom mucinos 10-15%
   3.   Carcinom cu celule în inel cu pecete 1-2%
   4.   Carcinom cu celule scuamoase 2-3%
   5.   Carcinom adenoscuamos 2-3%
   6.   Carcinom nediferentiat 1%
   7.   Carcinom cu celule mici (neuroendocrin) 1%
   8.   Carcinom neclasificat
2. Tumori carcinoide

III. Tumori nonepiteliale:
o   leiomiosarcom
o   hemangiosarcom

1. Limfoame
2. Tumori metastatice

Localizare:
– cec plus ascendent 24%,
– transvers 12%,
– descendent 6%,
– rectosigmoidian 34%,
– rect 19%.

Manipularea tisulară

Timpul scurs din momentul prelevarii probelor de țesut pana la fixare ar trebui să fie redus la minimum, la numai câteva minute dacă este posibil, pentru a evita orice degradare a proteinelor și a acizilor nucleici care ar putea să apară în timpul ischemiei reci.

Fixarea în formalină 10% tamponată neutră (soluție de formaldehidă 4%), care este disponibila pe scară largă, este în general compatibila cu orice procedură pentru analiza biomarkerilor proteinici, ARN și/sau ADN.

Timpul de fixare ar trebui să fie între 6 și 48 de ore.

Timpi de fixare mai lungi sau mai scurti pot afecta negativ testarea biomarkerilor, în timp ce sub-fixarea este de asemenea asociata cu o morfologie tisulară proasta.

Principii de revizuire patologica

Un „polip malign” este un polip cu cancer care invadeaza prin muscularis mucosae in submucoasa(pT1). pTis nu este considerat polip malign.

Caracteristicile histologice favorabile sunt reprezentate de:

• grading histologic 1 sau 2,
• nu exista invazie angiolimfatica si
• marginea de rezectie este negativa.

Caracteristicile histologice nefavorabile sunt reprezentate de:

• grading histologic 3-4,
• invazie angiolimfatica,
• margine de rezectie pozitiva.

Pentru stadializare patologica urmatoarele date trebuie raportate:
– gradingul histologic
– profunzimea penetratei(pT)
– numarul ganglionilor evaluati si numarul ganglionilor invadati(pN)
– statusul marginilor proximale, distale, radiale si mezenterica.

– Invazie limfovasculara

– Invazie perineurală (PNI)

– depozitele tumorale extranodale

Evaluarea marginilor radiale (circumferentiale)

Marginea circumferentială corespunde la orice fateta a colonului, care nu este acoperit de o seroasa cu celule mezoteliale si trebuie să fie disecata de retroperitoneu pentru a elimina viscerele.

La o examinare patologica este dificil de apreciat demarcatia dintre o suprafată peritonealizata si o suprafată non-peritonealizata.

Prin urmare, chirurgul este încurajat să marcheze zona non peritonealizata cu o clamă sau sutura.

Invazia perineurala(PNI) – Prezenta PNI este asociata cu un prognostic semnificativ mai prost.

Depozite tumorale extraganglionare – depozite tumorale discrete neregulate in tesutul pericolic sau perirectal departe de marginea tumorii si care nu prezintă semne de tesut ganglionar limfatic rezidual, dar în lungul drenajul limfatic al carcinomului primar, sunt  considerate  depozite peritumorale sau noduli sateliti si nu sunt considerate ganglioni limfatici învadati tumoral.

Aceste depozite tumorale sunt asociate cu o supravietuire globala si supravietuire fara semne de boala reduse.

Evaluarea ganglionilor limfatici
AJCC si Colegiul Patologilor Americani recomanda examinarea a minim 12 ganglioni limfatici pentru a identifica corect cancerul colorectal stadiul II.

Pentru cancerul colonic stadiul II este necesar sa se obtina 12 ganglioni limfatici.

Factorii de risc crescut pentru recidiva:

-histologie prost diferentiata(G3)[se exclude cei cu MSI-H]

-invazie limfatica/vasculara

-obstructie intestinala

– < 12 ganglioni examinati

-invazie perineurala

-perforatie localizata

-margini nedeterminate, apropiate sau pozitive

Rolul localizarii tumorii primare

Un număr tot mai mare de date arăta că localizarea tumorii primare poate fi atât prognostica, cât și predictiva de răspuns la inhibitorii EGFR în cancerul colorectal metastatic.

S-a aratat ca pacientii cu tumori All RAS de tip salbatic, localizate pe partea dreapta (cec, ascendant, flexura hepatică) au avut OS mai lunga dacă a fost tratati cu bevacizumab decât cu cetuximab în prima linie, în timp ce pacienții cu tumori primare All RAS wild-tipe localizate pe partea stângă (flexura splenică până la rect) au avut o OS mai lungă, dacă au fost tratati cu Cetuximab decât cu bevacizumab.

S-a demonstrat că cetuximab și panitumumab conferă puțin beneficiu sau deloc pentru pacienții cu cancer colorectal metastatic dacă tumora primară a fost  localizata in partea dreaptă.

 BIOMARKERI TUMORALI

Instabilitatea microsatelita(MSI)

Dovezile arată că instabilitatea microsatelita(MSI) este un marker pentru un prognostic favorabil si un predictor pentru un beneficiu scăzut (eventual un impact negativ) de la tratamentul adjuvant cu fluoropirimidine in monoterapie la pacientii cu cancer colonic stadiul II.
Mutatia genelor MMR(Mismatch Repair) sau modificări ale acestor gene (de exemplu, metilare) pot duce la deficit de proteine ​​MMR si instabilitate microsatelita(MSI).

Mutatiile germline ale genelor MMR, genele MLH1, MSH2, MSH6 si/sau PMS2 sau MACEp se găsesc la persoanele cu sindrom Lynch, care este responsabil pentru 2% – 4% din cazurile de cancer de colon.

Deficiente  somatice MMR au fost raportate ca apar la aproximativ 19% din tumorile colorectale în timp ce altii au raportat hipermetilarea somatică a promotorului genei MLH1, care este asociata cu inactivarea genei MLH1 in mai mult de 52% din tumorile de colon.

Tumorile care prezinta MSI sunt clasificate fie ca MSI-H(High) sau MSI Low(MSI-L), în functie de gradul de instabilitate în markerii testati, în timp ce tumorile fara aceasta caracteristica sunt clasificate ca microsatelit-stabile(MSS).

Pacientii care au un status MMR (dMMR) deficient sunt biologic aceeasi populatie ca cea cu status MSI-H.

Se sugerează că tumorile cu MSI-H (dMMR deficienta) au o probabilitate mai scăzută la metastaze.
Panelul NCCN recomanda testarea universala aMMR si MSI pentru toti pacientii cu cancer colorectal pentru a identifica pacientii cu sindrom Lynch, pentru a informa utilizarea imunoterapiei la pacientii cu boala metastatica, si pentru a informa deciziile pentru pacientii cu stadiul II MSI-H.

La pacientii cu CCRM cu dMMR/MSI-H stadiul metastatic se recomanda imunoterapie cu Pembrolizumab sau Nivolumab/Ipilimumab.

Rolul KRAS, NRAS

Se recomandă genotiparea KRAS /NRAS a tesutului tumoral (tumori primare sau metastaze) la toti pacientii cu cancer colorectal metastatic.

Pacientii cu mutatii cunoscute ale KRAS sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab, fie singur fie în combinatie cu alti agenti anticancerosi, pentru că ei practic nu au niciun beneficiu si expunerea la toxicitate si cheltuieli nu poate fi justificata.

Terapia cu cetuximab si panitumumab se recomanda numai la pacientii cu boala caracterizata prin gene KRAS/NRAS de tip sălbatic(WT).

Deoarece agenti anti-EGFR nu au nici un rol în tratamentul stadiului I, II, III de boala, genotiparea KRAS / NRAS in cancerul colorectal in aceste stadii anterioare stadiului IV nu este recomandată.

Mutatiile KRAS sunt evenimente timpurii in formarea cancerului colorectal si prin urmare, există o corelatie foarte strânsă între statusul mutational in tumora primara si metastaze.

Mutatiile exonului 2 KRAS

Aproximativ 40% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate prin mutatii in codonii 12 si 13 din exonul 2 al genei KRAS.

S-a arătat ca aceste mutatii ale exonului 2 KRAS sunt predictive pentru lipsa de răspuns la terapia cu cetuximab sau panitumumab.

În prezent la pacientii ale căror tumori au mutatii cunoscute KRAS incusiv G13D KRAS nu este aprobat tratamentul cu cetuximab sau Panitumumab.

Testarea genelor RAS poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina.

Pacientii cu orice mutatie in gena KRAS sau NRAS nu beneficiaza de tratamentul cu panitumumab si poate avea chiar un efect negativ la acesti pacienti.

Studiile au aratat că cetuximab are probabil are un efect negativ la pacientii cu mutatii KRAS sau NRAS.

Se consideră că statusul mutational KRAS si statusul mutational NRAS trebuie să fie determinat la diagnosticarea cancerului colonic stadiul IV.

Pacientii cu orice mutatie cunoscută KRAS(exon 2 sau non-exon 2) sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab.

Mutatiile BRAF V600E:

Aproximativ 5%-9% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate printr-o mutatie specifica în cadrul genei BRAF (V600E).

Mutatiile BRAF sunt limitate la tumorile care nu au mutatii ale genei RAS(RAS WT).

Cetuximab nu ar avea niciun efect sau are efect detrimental la pacientii cu mutatie BRAF tratate cu Cape-Ox sau FOL-FOX in linia I a de tratament.

Mutatiile BRAF au conferit o rata de raspuns semnificativ mai mica la cetuximab sau paitumumab comparativ cu tumori BRAF WT.

În ciuda incertitudinii cu privire la rolul său ca un marker predictiv, este clar că mutatiile BRAF sunt un marker  prognostic de evolutie proasta.

S-a aratat ca pacientii cu tumori colorectale metastatice, care au o mutatie BRAF au un prognostic mai grav decât cei cu gena de tip sălbatic.

Există dovezi crescande care sugerează că mutatia BRAF V600E  face ca răspunsul la panitumumab sau cetuximab, ca agenti singulari sau în combinatie cu chimioterapia citotoxică, sa fie extrem de improbabil.

Se recomandă genotiparea BRAF a tesutului tumoral (fie tumora primara sau metastaze) la diagnosticarea bolii in stadiul IV.

Testarea pentru mutatia BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina si este de obicei realizata prin amplificare PCR si secventierea directă a ADN.

Mutatia BRAF V600 prezenta face inpropabil raspunsul la panitumumab sau cetuximab cu sau fara chimioterapie.

Regimul folosit in asemenea situatii este Encorafenib plus Cetuximab sau Panitumumab

Supraexpresia HER2

HER2 este un membru al aceleiași familii de semnalizare a receptorilor kinazei ca EGFR și a fost vizat cu succes in cancerul de san in ambele situatii avansata și adjuvanta.

HER2 este rar supraexprimat în cancerul colorectal (aproximativ 3% per total), dar prevalența este mai mare în tumorile RAS/BRAF-tip sălbatic (raportat la 5%-14%).

Metode de diagnostic molecular specifice au fost propuse pentru testarea HER2 in cancerul colorectal și diferite abordări terapeutice sunt testate la pacienții cu tumori care au HER2 în exces(de exemplu, trastuzumab plus lapatinib, trastuzumab plus pertuzumab).

Aceste abordări sunt în prezent considerate experimentale si inscrierea intr-un studiu clinic este incurajata.

Statusul dMMR/MSI

Procentul tumorilor de cancer colorectal std IV caracterizat ca MSI-H sau dMMR variaza intre 3,5% si 5%. Tumorile dMMR contin mii de de mutatii care pot codifica proteine mutante cu potential de a fi recunoscute  si tintite de sistemul imun.

Prezenta liganzilor PD-L1 si PD-L2 pe celulele tumorale pot suprima raspunsul imun prin legarea la receptorul proteinei 1 a mortii programate(PD-1) de pe celulele efectoare T. Acest sistem s-a dezvoltat pentru a proteja gazda de un raspuns imun necontrolat.

Multe tumori supraregleaza PD-L1 si astfel eludeaza sistemul imun.

S-a tras concluzia ca tumorile dMMR pot fi sensibile la inhibitori PD-1. Ulterior aceasta ipoteza a fost confirmata in trialurile clinice  determinand recomandarea de inhibitori ai punctului de control in boala metastatica dMMR/MSI-H sau POLE/POLD1.

Recomandarile NCCN pentru cancerul de colon este de a se testa universal MMR si MSI pentru toti pacientii cu cancer col rectal.

Rolul ei este ca marker predictiv pentru imunoterapie in situatie metastatica, de a identifica pacientii cu sindrom Lynch si de a informa decizia de terapie adjuvanta la pacientii cu stadiul II de boala.

Testarea PD-L1 nu este recomandata in cancerul colorectal.

Mutatiil POLE/POLD1

Genele polimerazei POLE si POLD1 codifica proteine cu functii de corectare, care corecteaza greselile create in timpul replicarii ADN. Variante patologice in domeniul endonucleazelor a acestor proteine determina pierderea functiei de corectare, conducand la achizitia ulterioara a mutatiilor in aval.

Variante patologice somatice POLE apar in 2-8% din pacientii cu cancer colorectal MSS/pMMR, in timp ce variantele patologice POLD1sunt extrem de rare.

Similar MSI-H/dMMR , cancerele colorectale cu variante patologice POLE/POLD1 au un prognostic favorabile pentru stadiile II si III datorita unui raspuns imun crescut.

Variante patologice de POLE/POLD1 determina fenotip hipermutat in cancerul colorectal si s-a si s-a tras concluzia ca ca poate beneficia de inhibitorii punctului de control.

Trialurile clinice au confirmat aceasta ipoteza si NCCN recomanda ca pacientii cu cancer colorectal metastatic cu variante patoilogice functionale POLE/POLD1 sa fie tratati similar ca cei cu dMMR/MSI-HJ.

 Fuziuni NTRK

Genele NTRK codifica proteinele NTRK . Expresia NTRK este in principal in SNC unde aceste kinaze regleaza durerea, perceptia miscarii/pozitiei, apetitul, memoria.

Fuziunile genei  NTRK conduc la supraexpresia proteinei de fuziune NTRK rezultand o semnalizare activa activa constitutiva in aval. Se  estimeaza ci 0,2%-1% din cancerele colorectale au fuziuni NTRK.

Inhibitorii NTRK (entrectitinib, larotrectitinib) sunt optiuni de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic cu fuziuni NTRK pozitive.

 Fuziuni RET

Fuziunile genei RET sunt implicate in patogeneza tumorilor solide incluzand cancerul tiroidian si NSCLC si <1% din cancerele colorectale.

Inhibitorul selectiv al kinazei RET selpercatinib este o optiune terapeutica pentru pacientii cu cancer colorectal cu fuziunu ale genei RET.

Incarcatura tumorala marcata(TMB)

NCCN nu recomanda in prezent testarea biomarkerului tumoral la pacientii cu cancer colorectal.

Incarcatura tumorala mare este definita ca >10 mutatii/megabaza si atitudinea terapeutica include administrarea de imunoterapie la apcientii cu CCR metastatic.

Testarea DPYD si toxicitatea asociata fluoropirimidinelor

Testarea DYPD

Toți pacienții, înainte de începerea tratamentului cu o terapie pe bază de fluoropirimidină (5-fluorouracil, capecitabină sau tegafur), trebuie să fie evaluați pentru patru variante ale genei DPYD care au fost asociate cu toxicitate asociată fluoropirimidinei.

Pacienții necesită ca acest test genomic să fie efectuat o singură dată, la începutul primului tratament cu fluoropirimidină, deoarece rezultatele rămân aplicabile ciclurilor ulterioare cu fluoropirimidină și schemelor de tratament viitoare care conțin o fluoropirimidină.

În cadrul evaluarii clinice, testul genomic trebuie solicitat pentru pacienții eligibili în momentul consimțământului pentru chimioterapia cu fluoropirimidină sau mai devreme, dacă este cazul.

Testarea genomică

În conformitate cu protocolul pentru cancerul colorectal, toți pacienții cu cancer colorectal ar trebui să fie testați MMR.

În conformitate cu protocolul terapeutic pentru cancerul colorectal, toți pacienții cu cancer colorectal metastatic, potriviți pentru tratamentul sistemic anticancerigen, ar trebui să fie testați pentru mutațiile RAS și BRAF V600E folosind țesut din rezecția lor chirurgicală sau din țesut dintr-o biopsie adecvată (de exemplu, o metastază).

 TRIACETAT DE URIDINĂ

Triacetatul de uridină (Vistoguard) este un antidot pentru gestionarea toxicității severe sau care pune viața în pericol, cu debut precoce, inclusiv diaree, în decurs de 96 de ore de la administrarea de 5-FU sau capecitabină.

Medicamentul se administrează de obicei în decurs de 96 de ore de la tratamentul cu 5-fluorouracil sau capecitabină și acționează prin inhibarea morții celulare și a deteriorării cauzate de aceste medicamente chimioterapice.

Doză

Adulți • 10 g pe cale orală la fiecare 6 ore pentru 20 de doze.

Copii • 6,2 g/m2 de suprafață corporală (fără a depăși 10 g per doză) pe cale orală la fiecare 6 ore pentru 20 de doze.

Tratamentul cu triacetat de uridină trebuie administrat în decurs de 96 de ore de la apariția toxicității sau în decurs de 96 de ore de la supradozajul cunoscut, așa cum este definit mai sus.

FACTORII DE RISC CRESCUT PENTRU RECIDIVA

-histologie prost diferentiata(G3)[se exclude cei cu MSI-H]

-invazie limfatica/vasculara

-obstructie intestinala

– < 12 ganglioni examinati

-invazie perineurala

-perforatie localizata

-margini nedeterminate, apropiate sau pozitive

MARKERI TUMORALI

Antigenul carcinoembrionar (ACE). Persoanele sanatoase care nu fumeaza au valori mai mici de 5ng/ml în 99% din cazuri.
ACE este crescut la 60-94% din pacientii cu cancer colorectal avansat, metastatic. Valori fals negative au fost gasite la 24% din pacienti.

Exista corelatie între concentratia serica preoperatorie a ACE si masa tumorala, iar dupa rezectia curativa nivelul ACE revine la normal în 6 saptamani.

ACE este util în supravegherea pacientilor si detectarea recidivelor si a metastazelor. Nivelul scazut al ACE este indicator de terapie eficienta, iar cresterea nivelului ACE indica prezenta bolii.

CA 19-9 este un gangliozid a carui sinteza este conditionata de prezenta  antigenelor de grup sanguin Lewis. Astfel indivizii cu un grup sanguin relativ rar, negativ pentru antigenele Lewis (3-5% din populatie), nu pot sintetiza CA 19-9 si acesta ramane la valori foarte scazute chiar daca este prezenta o neoplazie.

Valori crescute de CA 19-9 sunt intalnite in 70-80% din cazurile de carcinom pancreatic, 50-60% din cele de cancer gastric, 60% din tumorile hepatobiliare, 30% din tumorile colorectale, precum si la unii pacienti cu neoplasm mamar, ovarian, prostatic, pulmonar. Este indicat in diagnosticul si monitorizarea cancerului colorectal (al doilea marker dupa CEA) si ovarian (al doilea marker dupa CA 125). Valori normale:  <35 U/mL.

Mai este indicat in diagnosticul si monitorizarea adenocarcinomului pancreatic, gastric si a tumorilor hepatobiliare;

SCREENING

Se utilizeaza urmatoarele teste: tuseul rectal, testul hemoragiilor oculte (THO), sigmoidoscopia flexibila, colonoscopia si irigografia.

1. La pacientii cu risc scazut(pacientii cu varsta intre 50-74 ani) se recomanda:
   1.   Tuseul rectal anual începand de la 50 ani
   2.   Testul hemoragiilor oculte anual
   3.   Sigmoidoscopie flexibila la 5 ani
   4.   Irigografia cu dublu contrast la 5-10 ani
   5.   Colonoscopia la 10 ani

1. La pacientii cu risc crescut se recomanda:
   1. Polipoza familiala adenomatoasa(FAP). Se face anual sigmoidoscopie începand de la varsta de 10-12 ani pana la 24 ani, de la 24 ani pana la 34 ani, sigmoidoscopia se face la 2 ani, iar dupa 34 ani sigmoidoscopia se face la 5 ani.
   2. Cancerul colonic nonpolipoid ereditar (HNPCC). Membrilor familiilor cu istoric de HNPCC li se efectueaza anual THO si colonoscopia la 2 ani începand de la 24 ani pana la 35 ani, iar dupa 35 de ani se face anual.
   3. Istoric familial de cancer colorectal sau polipi adenomatosi. Screening-ul se începe de la 35-40 de ani cu THO anual si colonoscopie completa sau irigografie cu dublu contrast la 5 ani.
   4. Istoric personal de cancer colorectal sau polipi adenomatosi.
   Screening-ul se face prin colonoscopie la 1 an dupa rezectie si daca este normal, examinarile ulterioare se fac la 3 ani.
   5. Boala intestinala inflamatorie
   Colonoscopia de supraveghere trebuie sa înceapa dupa 8 ani de la diagnosticul bolii la pacientii cu pancolita si dupa 15 ani la cei cu colita ce implica colonul stang. Se face colonoscopie la 1-2 ani.

SEMNE SI SIMPTOME

Adenocarcinomul colorectal crește încet și trece un interval lung înainte de a fi suficient de mare pentru a provoca simptome. Simptomele depind de localizarea leziunii, tipul, amploarea și complicațiile.

Colonul drept are un calibru mare și un perete subțire, iar conținutul său este lichid; Astfel, obstrucția este un eveniment târziu.

• Sângerarea este de obicei ocultă.
• Oboseala și slăbiciunea cauzate de anemia severă pot fi singurele acuze.

Tumorile cresc uneori suficient de mari pentru a fi palpabile prin peretele abdominal înainte de apariția altor simptome.

Colonul stâng are un lumen mai mic, fecalele sunt semisolide, iar cancerul tinde să înconjoare intestinul, provocând:

• constipație alternantă și o frecvență crescută a scaunului sau
• Obstrucția parțială cu durere abdominală colică sau obstrucție completă poate fi manifestarea inițială. Scaunul poate fi amestecat cu sânge. Unii pacienți prezintă simptome de perforare, de obicei cu perforatie acoperita(durere focală și sensibilitate) sau rareori cu peritonită difuză.

În cazul cancerului rectal, cel mai frecvent simptom inițial este sângerarea cu defecare. Ori de câte ori apare sângerare rectală, chiar și cu hemoroizi evidenti sau boală diverticulară cunoscută, cancerul coexistent trebuie eliminat.

• Tenesmele sau o senzație de evacuare incompletă pot fi prezente.
• Durerea este comună prin implicarea perirectală.

Unii pacienți prezintă întâi simptome și semne de boală metastatică (de exemplu, hepatomegalie, ascite, extinderea ganglionilor limfatici supraclaviciari).

Datorită accentului crescut pe practicile de screening, cancerul de colon este acum adesea detectat înainte de a începe să cauzeze simptome.

În cazuri mai avansate, prezentările clinice comune includ:

• anemia cu deficiență de fier,
• sângerare rectală,
• dureri abdominale,
• modificări ale obiceiurilor intestinale și obstrucție sau perforare intestinală.

Leziunile colonului drept sunt mai susceptibile de a sângera și de a provoca diaree, în timp ce tumorile colonice stângi sunt de obicei detectate mai târziu și pot prezenta obstrucție intestinală

Pot apare rectoragie, melena, durere abdominala, tulburari de tranzit, diaree, constipatie, alternanta diaree-constipatie, ocluzie intestinala partiala sau completa, perforatie, tumora abdominala.

În stadii avansate apar:

• anorexie,
• febra,
• anemie,
• scadere ponderala,
• metastaze hepatice,
• metastaze ganglionare.

Cancerul de colon poate aparea sub forma de cancere multiple sau sincron (2,5%) cu un patern histologic identic sau diferit si stadii de boala identice sau diferite.
Pacientii cu tumori primare sincrone au aceleasi prognostic ca si pacientii cu cancer de colon cu un singur sediu.
Tumorile primare metacrone apar până la 3% în primii 5 ani după operatie, iar incidenta creste pana la 9% după cateva decenii la supravietuitori pe termen lung.

SUBTIPUL HISTOLOGIC ȘI MODELELE METASTATICE

Într-un studiu retrospectiv olandez al rezultatelor autopsiei la 1675 de pacienți cu cancer colorectal metastatic și la 88 de pacienți cu metastaze sincrone s-a remarcat că subtipul histologic și localizarea tumorii primare în cancerul colorectal are o influență puternică asupra modelului său metastatic.

Boala metastatică a apărut mai frecvent și mai frecvent în locații multiple, la pacienții cu adenocarcinom mucinos(33,9% și 58,6% din cazuri) sau carcinom cu celule in inel cu pecete (61,2% și 70,7%) decat la pacientii cu adenocarcinom(27,6% și 49,9%).

Metastazele hepatice au apărut mai frecvent la pacienții cu adenocarcinom(73,0%) sau carcinom mucinos(52,2%) decât la cei cu carcinom in inel cu pecete(31,7%).

Metastazele peritoneale au apărut mai des la pacienții cu carcinom in inele cu pecete(51,2%) sau carcinom mucinos(48,2%) decât la cei cu adenocarcinom(20,1%).

Metastazele in ganglionii limfatici la distanta au apărut mai frecvent la pacienți cu carcinom in inele cu pecete (43,9%) decât la pacienții cu carcinom mucinos (22,3%) sau adenocarcinom(19,9%).

Pacienții cu cancer de colon au avut o rată mai mare a metastazelor abdominale comparativ cu cei cu cancer rectal, care au avut rate mai mari de metastaze extra-abdominale.

 DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

 Tumori carcinoide/tumori neuroendocrine și tumori rare ale tractului gastro-intestinal

Carcinoame ale intestinului subtire

Limfom gastrointestinal

Tulburare ischemică

Boala Crohn

Ileus

Diverticuloza intestinului subtire

Colită ulcerativa

STUDII DE LABORATOR

Studiile de laborator se fac cu scopul de a evalua funcția organelor (ficat, rinichi) în anticiparea procedurilor de diagnostic și terapeutice și de asemenea, pentru a estima incarcatura tumorală.

Studiile pot include următoarele:

-Număr total de celule sanguine(Hemograma completa).

-Testele funcției hepatice

-Testele funcției renale

-Nivelul antigenului carcinoembrionic seric (CEA)

Un nivel CEA de bază trebuie obținut preoperator, deoarece are o valoare prognostică și atunci când este foarte ridicat poate indica o boală extinsă, diseminată. Nivelul crescut al CEA seric a fost asociat cu un prognostic nefavorabil la pacienții cu cancer colorectal. Cu toate acestea, acest marker biochimic nu a fost încă inclus în ghiduri privind stadializarea cancerului colorectal.

STUDII IMAGISTICE

Imagistica adecvată a toracelui și abdomenului trebuie obținută în scop de stadializare, în mod ideal preoperator.

Tomografia computerizată abdominală/pelvină (CT) si imagistică prin rezonanță magnetică abdominală/pelvină (RMN) sunt adecvate pentru imagistica abdomenului și a ficatului, în scopul stadializarii. Studiile de imagistică pot include, de asemenea, o radiografie toracică sau CT torace.

CT ar trebui să fie cu contrast IV si oral. În cazul în care CT abdominal și pelvin este inadecvat sau dacă CT cu contrast IV este contraindicat, este luat in considerare RMN abdominal/pelvian cu contrast plus CT toracic fara contrast. CT poate identifica metastaze pulmonare, care apar la aproximativ 4% până la 9% dintre pacienții cu cancer de colon și rect.

Se considera ca PET/CT nu este indicat initial pentru evaluare preoperatorie.

Dacă sunt observate anomalii pe scanarea CT sau RMN, care sunt considerate suspecte dar neconcludente pentru metastaze, poate fi luată în considerare o scanare PET/CT pentru delimitarea în continuare a acestei anomalii, dacă aceste informații vor schimba decizia terapeutica.

De remarcat, unele histologii, în special varianta cu celule in inel cu pecete, pot să nu fie bine vizualizate pe o scanare PET.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) și imunoscintigrafia sunt metode propuse în prezent pentru diferențierea cicatricilor și a țesutului tumoral după operație și/sau radioterapie.

STADIALIZARE

Stadializarea preoperatorie clinica include proceduri standard și opționale.

Odată ce un cancer de colon este diagnosticat, examenul clinic, teste de laborator si de depistare instrumentală ar trebui să fie efectuate în scopul de a detecta sau a exclude boala metastatică.
– istoric, examen clinic; examinarea clinica poate arăta visceromegalie (hepatomegalie sau limfadenopatie), ascită si/sau tumori sincrone(la femei: ovarian, endometrial si cancer de san).
– hemoleucograma completa, teste biochimice; enzimele hepatice sunt obtinute în general preoperator, chiar dacă acestea pot fi normale în prezenta metastazelor.
– tuseu rectal,
– sigmoidoscopie flexibila,
– irigografie,

– colonoscopie cu biopsie,

Avantajele oferite de endoscopie sunt multe, de exemplu, determinarea localizarii exacte si biopsia leziunii, detectarea (in plus) a leziunilor precanceroase sincron sau leziunilor canceroase si îndepărtarea polipilor.

In orice caz, dacă nu este efectuata înainte, o colonoscopie completă ar trebui să fie efectuată în termen de 3-6 luni după interventia chirurgicală.
– ultrasonografie; ecografia ficatului si abdomenului poate fi utilă, dar un CT este, de obicei, mai adecvat, în scopul de a detecta o diseminare metastatica extinsa la ficat sau complicatii legate de tumora (perforare, fistula, obstructie).

Cu toate acestea, sensibilitatea scanării CT în detectarea implanturilor peritoneale este relativ slabă (si influentata de mărimea leziunii). Beneficiul clinic al scanarii de rutina prin CT toracic este controversat si utilizarea sa nu este recomandată, în general.

– radiografie pulmonara,
– MRI;  imagistică prin rezonantă magnetică ar putea fi utila pentru tumorile avansate local si ar putea fi, de asemenea  investigatia de prima linie pentru evaluarea metastazelor ficatului la pacientii care nu au fost supusi în prealabil terapiei.

În mod similar, utilizarea de rutină a tomografiei cu emisie de pozitroni (PET-CT) cu analogul de glucoză 18-Fluoro-2-deoxi-D-glucoză(FDG-PET) nu este recomandată la momentul diagnosticului initial, deoarece nu modifică abordarea de tratament la marea majoritate a pacientilor.

Dacă sunt observate anomalii pe scanarea CT sau RMN care sunt considerate suspecte, dar neconcludente pentru metastaze, poate fi luată în considerare o scanare PET/CT pentru delimitarea în continuare a acestei anomalii, dacă aceste informații vor schimba decizia terapeutica.

O scanare PET/CT nu este indicată pentru evaluarea leziunilor subcentimetrice, deoarece acestea sunt în mod obișnuit sub nivelul de detectare PET/CT.

Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) este propusa în prezent pentru diferențierea cicatricilor și a țesutului tumoral după operație și/sau radioterapie.

– Evaluarea preoperatorie a markerului seric antigenul carcinoembrionar (CEA) este utila pentru urmarirea postoperatorie a pacientilor cu CCR (sau pentru a fi utilizata în tratamentul bolii metastatice).

Nivelul CEA poate avea o valoare prognostica in situatie preoperatorie ( > 5 ng/dl sugerează un prognostic mai rau).

O valoare preoperatorie crescuta care nu s-a normalizat după 1 lună de la rezectia chirurgicala poate indica o boala persistenta.

Suspiciunea clinică sau biochimică de boala metastatica ar trebui să fie întotdeauna confirmata prin imagistica radiologica adecvata(de obicei CT sau alternativ RMN sau ultrasonografie.

FDG-PET poate fi utila in determinarea caracteristicilor maligne a leziunilor tumorale in special cand se combina cu CT sau in caz de ACE crescut fara indicatie de localizare a recidivei pe CT in urmarirea cancerului corecatal.

O scanare FDG-PET este deosebit de utila pentru a caracteriza extensia  bolii metastatice si să caute metastaze extrahepatice(sau metastaze extrapulmonare), atunci când  metastazele sunt potential resecabile.

Histologia tumorii primare sau a metastazelor este necesara intotdeuna, înainte sa fie inceputa chimioterapia.

Pentru metastazele metacrone, confirmarea  histopatologica sau citologica ar trebui să fie obtinută, în cazul în care prezentarea clinica sau radiologica este atipica sau foarte tardiva(de exemplu la mai mult de 3 ani) după diagnosticul initial al tumorii primare.

Metastazele rezecabile nu au nevoie de confirmare histologica sau citologica înainte de rezectie.

 Stadializare chirurgicală

– laparotomie exploratorie cu explorare chirurgicala,
– evaluarea patologica a specimenului rezecat.
– este necesar sa fie analizati cel putin 12 ganglioni, iar pentru categoria N0 toti trebuie sa fie negativi.

Stadializarea chirurgicală include o evaluare a metastazelor hepatice, diseminarea ganglionara a bolii si extinderea tumorii prin peretele intestinului si in structurile adiacente.

Pentru stadializarea adecvata a pN cel putin 12 ganglioni trebuie să fie examinati.

Aceasta este deosebit de important pentru determinarea stadiului II de boala, deoarece s-a demonstrat că prognosticul pacientului este mult mai bun, dacă cel putin 14 ganglioni fără boala au fost examinati.

Ultrasunografia intraoperatorie este o evaluare mai precisă pentru metastazele hepatice. Metastazele hepatice oculte pot fi găsite la 15% dintre pacienti; la 5% acestea sunt solitare si ar putea fi usor rezecat.

Comparativ cu ultrasonografia preoperatorie și tomografia computerizată, precum și inspecția intraoperatorie și palparea, ultrasonografia intraoperatorie are cea mai mare sensibilitate pentru detectarea metastazelor hepatice ale carcinoamelor colorectale. Cu această metodă metastazele hepatice oculte pot fi găsite la 15% dintre pacienți;

Ultrasonografia laparoscopică este indicată pentru stadializarea laparoscopică a tumorilor colorectale și servește și pentru detectarea metastazelor hepatice oculte.
 

Stadializarea TNM pentru carcinomul colorectal

Tumora primara (T)
Tx – tumora primara nu poate fi evaluata
T0 – nu exista nici o dovada de tumora primara
Tis – carcinom in situ: intraepitelial sau invazia laminei propria
T1 – tumora invadeaza submucoasa
T2 – tumora invadeaza musculara
T3 – tumora a depasit musculara atingand subseroasa sau tesutul pericolic neperitonealizat sau perirectal
T4a – tumora perforeaza peritoneul visceral.

T4b – tumora invadeaza direct organe sau este aderenta la organe si structuri

Ganglioni limfatici regionali(N)
Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati
N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze în 1-3 ganglioni limfatici regionali(tumorile in ganglion sunt >0,2 mm)

N1a – metastaze în 1 ganglion limfatic regional
N1b – metastaze în 2-3 ganglioni limfatici regionali

N1c – depozite tumorale satellite in subseroasa sau in tesutul nonpertonealizat, dar nu inganglionii regionali
N2- metastaze în 4 sau mai multi ganglioni limfatici regionali

N2a- metastaze în 4 -6 ganglioni limfatici regionali

N2b- metastaze în  ≥ 7 ganglioni limfatici regionali
Metastaze la distanta(M)
Mx – metastazele la distanta nu pot fi evaluate
M0 – nu exista metastaze la distanta
M1 – prezente metastaze la distanta in unul sau mai multe sedii sau metastaze peritoneale

M1a – metastaze la distanta limitate la un organ sau sediu(plaman, ficat, ovar, ganglion nonregional) dar fara metastaze peritoneale

M1b – prezente metastaze in mai mult de un organ/sediu dar fara invazia peritoneului

M1c  – prezenta metastazelor peritoneale singura sau in asociere cu alte sedii metastaticeAmerican Joint Committee on Cancer (AJCC)

TNM Staging System for Colon Cancer 8th ed., 2017

Stadiu	T(Tumora)	N(Nodul)	M(metastaze)
Std 0	Tis	N0	M0
Std I	T1, T2	N0	M0
Std IIA	T3	N0	M0
Std IIB	T4a	N0	M0
Std IIC	T4b	N0	M0
Std IIIA	T1-T2	N1/N1c	M0
	T1	N2a	M0
Std IIIB	T3-T4a	N1/N1c	M0
	T2-T3	N2a	M0
	T1-T2	N2b	M0
Std IIIC	T4a	N2a	M0
	T3-T4a	N2b	M0
	T4b	N1-N2	M0
Std IVA	Orice T	Orice N	M1a
Std IVB	Orice T	Orice N	M1b
Std IVC	Orice T	Orice N	M1c

Tis include celulele canceroase limitate la interiorul membranei bazale glandulare (intraepitelial) sau la lamina propria intramucosală fără extensie prin musculara mucoasei în submucoasă.

Invazia directa in T4 include invazia altor organe sau altor segmente ale colorectului ca urmare a extensiei directe prin seroasa, așa cum este confirmat prin examen microscopic (de exemplu, invazia colonului sigmoid de la un carcinom al cecului) sau, pentru cazurile de cancer localizat retroperitoneal sau subperitoneal, invazia directa a altor organe sau structuri datorita extinderii dincolo de musculara proprie (adică, o tumoare pe peretele posterior al colonului descendent invadând rinichiul stâng sau peretele abdominal lateral; sau un cancer rectal mediu sau distal cu invazia de prostată, vezicule seminale, colul uterin sau vagin).

Tumora care este aderentă la alte organe sau structuri  este clasificata cT4b.

Cu toate acestea, în cazul în care tumora nu este prezenta microscopic în adeziune, clasificarea ar trebui să fie pT1-4a în funcție de profunzimea anatomica a invaziei peretelui.

Clasificările V si L ar trebui utilizate pentru identificarea prezenței sau absenței invaziei vasculare sau limfatice în timp ce factorul PNI trebuie utilizat pentru invazia perineală.

TRATAMENT

 Stadializarea necesita investigarea pacientului prin:

-Biopsie

-testarea MMR/MSI

-revizuirea patologica

-colonoscopie

-se considera RMN pelviabdominal

-Hemograma, profil biochimic, ACE

-CT torace/abdomen/pelvis

-Nu se indica PET/CT

Dupa stadializare:

-la pacientii cu cancer colonic nonobstructiv rezecabil se recomanda  colectomie cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici.

-la pacientii cu cancer colornic obstructiv se recomanda:

–colectomie intr-o etapa cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici

–rezectia cu deviere, devierea sau stent  urmate de colectomie. Stentul este rezervat pentru leziunile distale in care stentul permite decompresiunea colonului proximal cu colostoma ulterioara si anastomoza primara.

-la pacientii cu tumora nerezecabila (cT4b), se recomanda chimioterapie neoadjuvanta (FOLFOX, CAPEOX) si interventie chirurgicala in functie de evolutie.

-la pacientii cu boala nerezecabila sau medical inoperabila se recomanda terapie sistemica indicata in boala avansata sau ChimioRadioterapie(5 FUR +Rt sau Capecitabina +RT).

 

INDICATIE TERAPEUTICA

 CANCER COLONIC

Tratamentul polipilor maligni

Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.

 Polip sesil sau peduculat

–un singur specimen complet rezecat, cu margini clare si caracteristici histologice favorabile (grading histologic 1 sau 2, nu exista invazie angiolimfatica si marginea de rezectie este negativa).

1. polip pedunculat cu carcinoma invaziv; se recomanda observatie
2. polip sesil cu cancer invaziv; se recomanda observare sau colectomie cu inlaturarea in bloc a ganglionilor limfatici

–specimen fragmentat sau marginile nu pot fi evaluate sau caracteristici histologice nefavorabile(invazie limfatica sau venoasa, grad 3 de diferentiere, nivelul 4 de invazie [invadează submucoasa peretelui intestinului sub polip] sau margini de excizie afectate de boala).

• Se recomanda colectomie cu inlaturarea in bloc a ganglionilor limfatici
• Polipectomia endoscopică completă ar trebui să fie efectuată ori de câte ori structura morfologică a polipului permite.

Adenocarcinomul apendicular

Terapia sistemica este similara cu cea utilizata in cancerul colonic avansat/metastatic

Mezoteliomul peritoneal

Se foloseste terapia utilizata in mezoteliomul pleural malign

Dupa stadializare cancerului invaziv:

-la pacientii cu cancer colonic nonobstructiv rezecabil se recomanda  colectomie cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici

-la pacientii cu cancer colornic obstructiv se recomanda;

– colectomie intr-o etapa cu rezectia in bloc a ganglionilor limfatici

– rezectia cu deviere, devierea sau stent  urmate de colectomie.

Stentul este rezervat pentru leziunile distale in care stentul permite decompresiunea colonului proximal cu colostoma ulterioara si anastomoza primara.

-la pacientii cu tumora nerezecabila (cT4b), se recomanda chimioterapie neoadjuvanta (FOLFOX, CAPEOX) si interventie chirurgicala in functie de evolutie.

-la pacientii cu boala nerezecabila sau medical inoperabila se recomanda terapie sistemica sau ChimioRadioterapie.

Pentru stadiile II si III cu alterari somatice ale caii PI3K indiferent de MMR/MS  se incepe ASPIRINA 100-162 mg/zi PO, zilnic timp de 3 ani dupa recuperarea postchirurgicala. Profilul molecular care include alterarile caii PI3K trebuie facute la toate stadiile II si III

Dupa interventia chirurgicala pot apare urmatoarele situatii:

Mutatii MSI-H/dMMMR) sau POLE/POLD1

cu fenotip ultrahipermutat(TMB>50mut/mm(in 15-20% din CCR)

Cancerul colonic pT1- pT4a, N0, M0; (std 0 -IIB)

Se recomanda excizie chirurgicala a tumorii primare asociata cu disectia ganglionilor limfatici regionali.
Nu se recomanda tratament adjuvant

Cancerul colonic  pT4b, N0, M0 (std IIC);

Se recomanda:

• Observatie sau
• Consideri terapie adjuvanta ca pentruu std III risc scazut

Cancerul colonic  pT1-3, N1, M0 (std IIIC low risc);

Regimuri preferat in terapie adjuvanta postoperator:

• FOLFOX +Atezolizumab sau
• CAPEOX +Atezolizumab sau
• CAPEOX(3 luni) sau
• FOLFOX(3 luni-6 luni)

Cancerul colonic  pT4, N1-2,  orice T N2(std IIIC high risc);

Regim preferat in terapie adjuvanta postoperator:

• FOLFOX +Atezolizumab sau
• CAPEOX +Atezolizumab sau
• CAPEOX(3 luni)
• FOLFOX(3 luni-6 luni)

Terapia neoadjuvanta pentru cancerul de colon T4b (dMMR/MSI-H)

Panelul NCCN recomanda ca optiune pentru T4b MSI-H/dMMR:

• Imunoterapie neoadjuvanta preferata sau
• chimioterapie neoadjuvanta cu FOLFOX sau CAPEOX desi in studiul FOxTROT beneficiile au fost mici prin chimioterapie neoadjuvanta conducand la preferinta pentru inhibitori ale punctului de control in aceasta situatie,

Cancer colonic nerezecabil sau medical inoperabil

• Se recomanda Chimioradioterapie concomitenta urmata, in functie de raspuns, de tratament chirurgical sau terapie sistemica.

Cancer Colonic MSS, pMMR(majoritatea pacientilor cu CCR 80%)

Caracteristici histologice cu risc crescut:

• histologie prost diferentiata(G3),
• invazie limfatica/vasculara,
• obstructie intestinala,
• < 12 ganglioni examinati,
• invazie perineurala,
• perforatie localizata,
• margini nedeterminate, apropiate sau pozitive.

Tis, T1-2, N0, M0- se recomanda observatie

T3,N0,M0 fara caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva 

Se recomanda:

• Observatie preferata sau
• Considera Capecitabina (6 luni) sau Fluorouracil/leucovorin(6 luni)

 T3,N0,M0 cu caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva  sau

T4, N0,M0 

Se recomanda:

• Capecitabina (6 luni) sau Fluorouracil/leucovorin(6 luni) sau
• FOLFOX(6 luni) sau CAPEOX(6 luni) sau
• Observatie

 T1-3,N1,M0 (stadiu III risc scazut)

fara caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva

Se recomanda:

• preferat FOLFOX(3-6 luni) sau CAPEOX(3 luni) sau
• alte optiuni includ: Capecitabina (6 luni) sau Fluorouracil/leucovorin(6 luni)

T4, N1-2, Orice T, N2(stadiu III risc crescut)

Cu caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva

Se recomanda:

• preferat FOLFOX(3-6 luni) sau CAPEOX(3 luni) sau
• alte optiuni includ: Capecitabina (6 luni) sau Fluorouracil/leucovorin(6 luni)

pentru cT4b se ia in considerare Chimioteraie neoadjuvanta(FOLFOX sau CAPEOX) urmata de colectomie cu disectia ganglionilor limfatic regionali.

Nu s-a constatat niciun beneficiu prin aditia Oxaliplatinului la FU/FOL la pacientii varstnici(>70 de ani)

Radioterapia neoadjuvanta sau adjuvanta concomitent cu 5 FUR  se recomanda pentru tumorile colonice T4b care penetreaza  la structurile fixate sau pentru pacientii cu boala recidivata.

Terapia neoadjuvanta pentru cancerul de colon rezecabil(pMMR/MSI-S)

Se recomanda terapie neoadjuvanta cu :

• 6 cicluri de tratament citostatic preoperator (FOLFOX),
• chirurgie si
• 6 cicluri suplimentare de aceeasi terapie

Terapia preoperatorie a dus la un downstaging semnificativ comparativ cu terapia postoperatorie, cu toxicitate acceptabilă.

4. Cancer colonic nerezecabil sau medical inoperabil

Se recomanda Chimioradioterapie concomitenta urmata, in functie de raspuns, de tratament chirurgical sau terapie sistemica.

 CANCER RECTAL

Stadializarea necesita investigarea pacientului prin:

-Biopsie

-testarea MMR/MSI

-testare pentru mutatii somatice PI3K pentru stadiile II si III

-revizuirea patologica

-colonoscopie

-se considera RMN pelviabdominal cu sau fara contrast

-Hemograma, profil biochimic, ACE

-CT torace/abdomen/pelvis

-Nu se indica PET/CT

 CANCER RECTAL  fara metastaze la distanta

risc crescut:

• margini pozitive,
• invazie limfovasculara,
• tumori slab diferntiate(G3)
• invazie sm3(invazie submucoasa a 1/3 cele mai inferioare)

T1(risc favorabil), N0 se recomanda:

• Disectie endoscopica submucosala sau
• Excizie locala transanala sau
• Rezectie transabdominala

T1(risc crescut), T2, N0 se recomanda:

• Rezectie transabdominala(preferata) sau
• CHT/RT pe termen lung* (capecitabina sau fluoruracil infuzional) sau
• RT pe termen scurt*(adica preoperatorie)

 *Dupa CHT/RT pe termen scurt sau lung(chimioradioterapie concomitenta) se considera:

• FOLFOX sau CAPEOX

apoi

• Restadializare:
  • Rezectie transabdominala daca exista rest tumoral sau
  • Urmarire daca s-a obtinut raspuns complet

 T3, N0 low risc, tumori rectale mari se recomanda:

• Rezectie transabdominala sau
• Terapie neoadjuvanta totala

 pMMR/MSS  T3 orice N, T1-2 N1-2, T4 orice N sau boala locala inoperabila sau medical inoperabila se recomanda Terapie Neoadjuvanta Totala

 Terapie Neoadjuvanta Totala consta in:

CHT/RT pe termen lung sau CHT/RT pe termen scurt urmata de

FOLFOX sau CAPEOX (sau FOLFIRINOX) 12-16 saptamani urmata de

*Restadializare si

• Rezectie transabdominala daca exista rest tumoral sau
• Urmarire daca este in remisiune completa sau
• Daca rezectia este contraindicata se recomanda terapie sistemica

 Sau

 2.

Chimioterapie FOLFOX sau CAPEOX (sau FOLFIRINOX) urmata de

CHT/RT pe termen lung sau CHT/RT pe termen scurt urmata de

*Restadializare si

• Rezectie transabdominala daca exista rest tumoral sau
• Urmarire daca este in remisiune completa sau
• Daca rezectia este contraindicata se recomanda terapie sistemica

 Sau

 3. 

Chimioterapie 12-16 saptamani(FOLFOX sau CAPEOX) urmata de

Restadializare:

• daca exista regresie tumorala >20% se recomanda Chirurgie si apoi urmarire
• daca regresia tumorala <20% sau raman caracteristici de risc crescut se recomanda
  • CHT/RT pe termen lung sau CHT/RT pe termen scurt urmata de
  • Rezectie transabdominala si Urmarire

*Restadialiazare

La 8 saptamani de la terminarea radioterapiei se efectueaza restadializarea

Daca nu exista contraindicatii se efectueaza rezectia chirurgicala urmata de supraveghere

Daca rezectia este contraindicata se secomanda terapie sistemica

 

DATELE PATOLOGICE DUPA REZECTIA TRANSABDOMINALA PENTRU T1-2, N0

Tratamentul chimioterapic perioperator dureaza 6 luni(3 luni neoadjuvant si 3 luni adjuvant)

Tratamentul chimioterapic adjuvant dureaza 6 luni(daca nu a facut neoadjuvant)

Pentru stadiile II si III cu alterari somatice ale caii PI3K indiferent de MMR/MS  se incepe ASPIRINA 100-162 mg/zi PO, zilnic timp de 3 ani dupa recuperarea postchirurgicala. Profilul molecular care include alterarile caii PI3K trebuie facute la toate stadiile II si III

-pT1-2, N0, MO: se recomanda observatie dupa rezectia transabdominala

-pT3, N0, M0  se recomanda:

• CHT/RT pe termen lung(5FUR IVP+RT concomitent sau Capecitabina +RT concomitent) urmat de
• FOLFOX sau CAPEOX si apoi
• Urmarire

 Sau

 Chimioterapie FOLFOX sau CAPEOX urmat de

• CHT/RT pe termen lung (5FUR IVP+RT concomitent sau Capecitabina +RT concomitent) urmat de
• Urmarire

Sau

• Chimioterapie singura FOLFOX sau CAPEOX (pentru margini proximale negative) urmat de
• Urmarire

pT4,N0, M0 sau  pT1-4, N1-2 se recomanda:

• CHT/RT pe termen lung (5FUR IVP+RT concomitent sau Capecitabina +RT concomitent) urmat de
• FOLFOX sau CAPEOX urmat de
• Urmarire

sau

• Chimioterapie FOLFOX sau CAPEOX urmat de
• CHT/RT pe termen lung (Capecitabina +RT sau 5FUR IVP +RT) urmat de
• Urmarire

Sau

• Chimioterapie FOLFOX sau CAPEOX singura(pentru T1-3 N1)

CANCERUL COLORECTAL STADIUL IV

Pentru evaluare se recomanda:

-Colonoscopie

-CT torace/abdomen/pelvis;

-RMN pelvin cu/fara substanță de contrast IV.

-Hemograma cu formula, profil biochimie

-CEA

-Determinarea statusului genelor tumorale pentru RAS (KRAS și NRAS), BRAF si HER 2

-Determinarea statusului genelor tumorale MMR sau MSI (dacă nu s-a efectuat anterior)

Testare multigenica pentru a identifica mutatii rare dar actionabile ca POLE/POLD1, RET si NTRK 1,2,3

-Biopsia, în cazul în care este indicat clinic

-se ia în considerare PET/CT în cazul în care exista boala M1 potential vindecabila chirurgical in cazuri selectate.

-Evaluarea echipei multidisciplinare, care include un chirurg cu experiență în rezecția hepato-biliara si a metastazelor pulmonare.

Se descurajeaza utilizarea de rutină a scanarii PET/CT pentru stadializare, imagistica initiala sau urmarirea de rutină. Cu toate acestea, se recommanda considerarea unui PET/CT preoperator la momentul initial în anumite cazuri, dacă imagistica anatomica prealabilă indică prezența bolii M1 potential vindecabila chirurgical. Scopul acestui PET/CT este de a evalua pentru boala metastatica nerecunoscută, care ar exclude posibilitatea tratamentului chirurgical.

Pacienții cu boala metastatica in mod clar inoperabila nu ar trebui să faca initial PET/CT. Se recomanda de asemenea, că scanarea PET/CT nu trebuie utilizata pentru a evalua raspunsul la chimioterapie, deoarece un PET/CT poate deveni tranzitoriu negativ după chimioterapie (de exemplu, în prezența leziunilor necrotice).

PET/CT fals pozitiv pot apare în prezența inflamației țesutului după o intervenție chirurgicală sau infecţie.

Un RMN cu substanță de contrast intravenos poate fi considerat ca făcând parte din evaluarea preoperatorie a pacienților cu boala hepatica M1 potențial rezecabila chirurgical. De exemplu, un RMN cu substanță de contrast poate fi util, atunci când rezultatele PET si CT sunt în contradicție privind extensia  bolii în ficat.

Criteriul de tratament potențial chirurgical include pacienții cu cancer metastatic care este inițial nerezecabil, dar pentru care un tratament chirurgical poate deveni posibil după chimioterapie preoperatorie.

În cele mai multe cazuri, cu toate acestea, prezenta bolii extrahepatice va împiedica posibilitatea de rezecție pentru vindecare.

Conversia la rezecabilitate se referă la un pacient cu boală numai in ficat, care, din cauza

implicarii structurilor critice, nu poate fi rezecat cu excepția cazului în care se obtine regresia bolii hepatice cu chimioterapie.

Orice T, orice N, M1 Adenocarcinom colorectal cu metastaza sincrona suspecta sau dovedita

A).Metastaze sincrone pulmonare izolate sau metastaze hepatice izolate rezecabile.

se recomanda:

1. a) colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor si /sau terapie locala

sau

1. b) chimioterapie neoadjuvanta timp de 2-3 luni(FOLFOX sau CAPEOX) urmata de colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor

sau

1. c) colectomie urmata de chimioterapie 2-3 luni(FOLFOX sau CAPEOX) si ulterior rezectia stadiala a metastazelor

Dupa terminarea uneia dintre cele 3 optiuni se recomanda terapie adjuvanta timp de 6 luni cu FOLFOX sau CAPEOX(preferate) sau Capecitabina sau 5FUR /Leucovorin

sau

1. d) Considera Nivolumab±+Ipilimumab sau Pembrolizumab(preferat) numai la pacientii cu dMMR/MSI-H urmat de colectomie si rezectia metastazelor. dupa terminarea terapiei se recomanda urmarire.

Metastaze sincrone pulmonare izolate si/ sau metastaze hepatice izolate nerezecabile

 

1. a) Chimioterapie sistemica

-FOLFOX sau FOLFIRI sau CAPEOX sau FOLFOXIRI plus/minus Bevacizumab sau

– FOLFIRI sau FOLFOX sau FOLFOXIRI plus/minus panitumumab sau cetuximab pentru pacientii cu KRAS, NRAS, BRAF WT si tumori ale colonului stang

sau

-Nivolumab± Ipilimumab sau Pembrolizumab(preferat) la pacientii cu dMMR/MSI-H .

1. b) se considera rezectie colonica numai in caz de singerare iminenta sau ocluzie intestinala iminenta, perforatie sau alte simptome semnificative legate de tumora.

Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza colectomie cu rezectia sincrona sau stadiala a metastazelor.

Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza fie ca este rezecabil fie ca nu este rezecabil.

Daca tumora s-a convertit la rezectie se recomanda rezectia sincona sau stadiala a tumorii si a metastazelor; dupa rezectie se recomada fie terapie sistemica fie observatie.

Daca tumora ramane nerezecabila se recomanda terapie sistemica.

B). Metastaze abdominale/peritoneale sincrone cu cancerul colonic
– daca cancerul colonic nu este obstructiv se recomanda chimioterapie adjuvanta adecvata pentru stadiile avansate de boala.
– daca cancerul colonic este asociat cu ocluzie intestinala se recomanda:
– rezectie colonica
– colostoma de deviere
– bypass sau stent intestinal
Ulterior se recomanda chimioterapie adecvata pentru cancerul colonic metastatic.

CANCER COLONIC RECIDIVAT

a) Cresterea CEA seriata.

In acest caz se recomanda :
-examen clinic
-CT torace/abdomen/pelvis cu SDC
Daca datele obtinute sunt negative se considera PET–CT, se repeta examen clinic si CT torace/abdomino/pelvin cu SDC la 3 luni.

Daca se descopera recidiva se recomanda rezectia chirurgicala(daca este posibil) si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic. Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.

b). Metastaza metacrona depistata prin CT, MRI si/sau biopsie.

Daca este rezecabila se considera PET-CT si se recomanda rezectia chirurgicala daca este posibil si tratament sistemic adjuvant. Daca nu este rezecabila se recomanda tratament sistemic.

Se reevalueaza cazul la fiecare 2 luni iar daca redevine covertibil se efectueaza rezectia metastazelor. Chimioterapie adecvata pentru stadiu metastatic se administreaza ulterior.

Strategia optima de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic (CmCR) ar trebui să fie discutata într-o echipă multidisciplinară de experti.
O scanare FDG-PET poate da informatii suplimentare in cazul leziunilor echivoce înaintea rezectiei bolii metastatice sau poate identifica noi leziuni în cazul rezectiei planificate a bolii metastatice.

c. Metastaza metacrona rezecabila

Daca pacientul nu a facut chimioterapie anterior  se recomanda:

-Rezectia(preferata)si/sau terapia locala urmata de 6 luni de terapie perioperatorie FOLFOX sau CAPEOX(preferate) sau Capecitabina sau 5FUR/Leucovorin

Rezectia este preferata fata de procedurile ablative locale(exp ablatia ghidata imagistic sau SRBT) Totusi aceste tehnici locale pot fi considerate pentru oligometastazele hepatice sau pulmonare).

Infuzia arteriala hepatica(HAI) ± 5-FU/leucovorin sistemic (categoria 2B) este deasemenea o optiune in unele institutii cu experienta privind aceasta procedura.

Sau

Chimioterapie neoadjuvanta(2-3 luni) FOLFOX(preferat) sau CAPEOX(preferat) sau Capecitabina sau 5FUR/Leucovorin.

Dupa chimioterapia neoadjuvanta urmeaza Rezectia(preferata) si/sau terapia locala urmate de:

FOLFOX sau CAPEOX sau Capecitabina sau 5FUR/Leucovorin sau observatie

d. Metastaza metacrona nerezecabila

 Terapie adjuvanta anterioara cu FOLFOX sau CAPEOX in ultimile 12 luni

Se recomanda:

FOLFIRI sau Irinotecan ±{ bevacizumab(preferat) sau zif-aflibercept sau ramucirumab}

Bevacizumab este agentul antiangiogenic preferat tinand cont de cost si toxicitate.

SAU

FOLFIRI sau Irinotecan ± (cetuximab sau panitumumab){numai la KRAS/NRAS/BRAF WT}

SAU

(Nivolumab ±ipilimumab) sau pembrolizumab(preferat)[numai la dMMR/MSI-H]

SAU

Encorafenib+(cetuximab sau panitumumab)[la pacientii BRAFV600E POZITIVI]

Reevaluare pentru conversia la rezecabilitate la fiecare 2 luni.

Daca tumora a devenit convertita la rezecabilitate  se face rezectia urmata de terapie sistemica ± terapie biologica sau Observatie

Daca tumora ramane inoperabila se recomanda terapie sistemica

Terapie adjuvanta anterioara cu FOLFOX sau CAPEOX in urma cu ma mult de 12 luni

Se recmanda terapie sistemica

CONTINUUM OF CARE- TERAPIA SISTEMICA PENTRU BOALA AVANSATA SAU BOALA METASTATICA

Pacient adecvat pentru terapie intensiva

FOLFOX ± bevacizumab  sau

CAPEOX ± bevacizumab sau

FOLFOX + (cetuximab or panitumumab)[numai la KRAS/NRAS/BRAF WT si tumori ale colonului stang]   sau

FOLFIRI ± bevacizumab sau

FOLFIRI ±(cetuximab or panitumumab)[numai la KRAS/NRAS/BRAF WT si tumori ale colonului stang]   sau

FOLFOXIRI ± bevacizumab sau

([Nivolumab ± ipilimumab] sau pembrolizumab[preferat](numai la dMMR/MSI-H )

Pacient neadecvat pentru terapie intensiva

-FU ± leucovorin ± bevacizumab sau

-Capecitabine ± bevacizumab sau

-Cetuximab or panitumumab) (numai la KRAS/NRAS/BRAF WT  si tumori ale colonului stang) sau

-[Nivolumab sau pembrolizumab[preferat](numai la dMMR/MSI-H ) sau

-([Nivolumab ± ipilimumab] (numai la dMMR/MSI-H ) sau

-trastuzumab +[pertuzumab sau lapatinib) sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (in caz de HER2- amplificat si RAS and BRAF WT)

TERAPIA SISTEMICA PENTRU CCRM SAU AVANSAT

Pacient adecvat pentru terapie intensiva

Linia I a

-FOLFOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

-CAPEOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFOX + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

-FOLFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFIRI + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

-FOLFOXFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau

-CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)

Progresie dupa terapie pe baza de Oxaliplatin

Linia a II a

-FOLFIRII sau irinotecan

-FOLFIRI + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB sau

-IRINOTECAN+ BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB

Sau

 -FOLFIRI + [cetuximab sau panitumumab](numai pentru KRAS/NRAS/BRAF WT  sau

-IRINOTECAN+ [cetuximab sau panitumumab](numai pentru KRAS/NRAS WT sau

-ENCORAFENIB+(cetuximab sau panitumumab) in caz de BRAF V600E pozitiv

Sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB [PREFERAT](numai in dMMR/MSI-H) sau

– Trastuzumab + [pertuzumab or lapatinib]) sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (in caz de HER2- amplificat si RAS si BRAF WT)

Progresie dupa terapie pe baza de IRINOTECAN

linia a II a

-FOLFOX sau CAPEOX

-FOLFOX + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

-CAPEOX + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFOX + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT)

sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB[preferat](numai in dMMR/MSI-H) sau

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (in caz de HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Progresie dupa terapie cu FOlFOX(I) si FOLFIRI(II)

Linia a III a

-IRINOTECAN+ {cetuximab sau panitumumab}(numai pentru KRAS/NRAS WT) si care nu a fost folosita anterior SAU

-REGORAFENIB sau

-TRIFLURIDINE+TIPIRACIL(LONSURF) ± Bevacizumab sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(preferat)(numai in dMMR/MSI-H) sau

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (in caz de HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Pacient inadecvat pentru terapie intensiva

Linia I a

– 5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau

– CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

– CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

– NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(preferat)(numai in dMMR/MSI-H)

– Nivolumab + ipilimumab (numai la  dMMR/MSI-H )

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (in caz de HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Aproximativ 25% de pacienti se prezintă cu metastaze la momentul diagnosticului initial si aproape 50% dintre pacientii cu CCR vor dezvolta metastaze, contribuind la ratele ridicate de mortalitate raportate pentru CRC.

Aproximativ 50%-60% dintre pacientii diagnosticati cu cancer colorectal vor dezvolta dezvolta metastaze si 80% – 90% dintre acesti pacienti au  boală hepatică metastatica inoperabila.

Boala metastatica cel mai frecvent se dezvolta metacron după tratamentul pentru cancerul colorectal locoregional, ficatul fiind cele mai frecvent sediu de afectare metastatica.

Cu toate acestea, 20%-34% dintre pacientii cu cancer colorectal se prezinta cu  metastaze hepatice sincrone. Unele dovezi indică faptul că boala metastatica hepatica sincrona este asociata cu o stare de boală mai difuza si un prognostic mai prost  decât boala metastatica hepatica care se dezvoltă metacron.

S-a estimat ca mai mult de jumatate din pacientii care mor de cancer colorectal au metastaze hepatice la autopsie, metastazele hepatice fiind cauza de deces la majoritatea pacientilor.

Rapoartele de autopsie de la pacienti care au murit de cancer colorectal au aratat ca ficatul a fost singurul sediu de boala metastatic la o treime din pacienti.

Rata de supravietuire la 5 ani a fost scăzută la pacientii cu metastaze hepatice inoperabile.

Anumiti factori clinicopatologici, cum ar fi prezenta metastazelor extrahepatice, prezenta a > 3 tumori si un interval fără semne de boală mai mic de 12 luni au fost asociate cu un prognostic prost la pacientii cu cancer colorectal.

CANCERUL COLORECTAL POTENTIAL REZECABIL

Majoritatea pacientilor au boala metastatica care initial nu este adecvata pentru rezectie potential curativa.

Este totusi important de a selecta pacientii la care metastazele sunt potrivite pentru rezectie de cei cu boala metastatica initial inoperabila, la care metastazele pot deveni adecvate pentru rezectie după ce a fost obtinut un raspuns major prin chimioterapie. Scopul tratamentului în ultimul grup de pacienti, ar putea fi conversia bolii initial inoperabile la boala rezecabilă.

„Conversia“ cu scop terapeutic

Orice pacient cu metastaze hepatice si/sau pulmonare limitate ar trebui să fie considerat un candidat pentru rezecția potențial secundara deoarece în prezent, nu există criterii care sa ne permita să se facă distincția între acei pacienți pentru care este adecvat tratamentul paliativ și cei pentru care tratamentul curativ potential este adecvat.

Terapia sistemică administrata în vederea realizării conversiei metastazelor colorectale nerezecabile in rezecabile este numita de terapie de conversie.

De asemenea, deși supraviețuirea este mai scurta pentru pacienții cu CmCR care au primit terapie de conversie urmată de o intervenție chirurgicală decât pentru acei pacienți cu boala metastatica rezecabila initial, supravietuirea este mult mai buna decât în ​​cazul în care rezecția nu ar fi fost efectuată.

La pacienții care au primit terapie de conversie, răspunsul la terapia sistemica este un indicator de prognostic puternic, dar este, imprevizibil.

Se recomandă ca rezecabilitãtea sa fie evaluată după (numai) 2 luni de tratament optim și din nou după 4 luni, când micsorarea tumorii se crede ca este maximă la majoritatea pacienților, astfel încât posibilitatea de rezectie sa nu fie ratata la pacientii care “a priori” au o șansă redusă de rezecție.

După cum s-a raportat anterior, până la 75% dintre acești pacienți vor recidiva în urma rezecției metastazelor hepatice, majoritatea aparand în ficat. Nu există nici un rol pentru rezecția parțială paliativa a metastazelor, dar alte tehnici ablative, cum ar fi RFA sau SBRT, pot fi folosite ca adjuvante la intervenția chirurgicală pentru a realiza o NED(lipsa de evidenta a bolii).

Rezecția metastazelor pulmonare ofera rate de supraviețuire la 5 ani de 25%-35% la pacienți. Desi rezectia metastazelor pulmonare este mai puțin bine studiata, rezecția R0 a metastazelor pulmonare poate fi de asemenea, recomandata.

În plus ~ 20% -30% dintre pacienții nou diagnosticați cu mCRC se prezinta cu metastaze sincron.

Nu există nici un standard de ingrijire pentru tratarea pacientilor cu CCR cu metastaze hepatice sincron, deși acest tratament potential curativ implică în mod tipic o rezecție în două etape.

Opinia majoritară a fost că pacientii care se prezinta cu boala metastatica sincrona ar trebui fie tratati mai agresiv, cu recomandarea ca trebuie utilizata chimioterapie preoperatorie.

Conversia CCR potential rezecabil-Tratamentul de conversie

Observația că pacienții cu CCRm inoperabil ale căror metastaze devin rezecabile, dupa ce a raspuns la chimioterapie, au un rezultat mai bun pe termen lung decât pacienții tratați doar cu chimioterapie, a dus la introducerea chimioterapiei de conversie in practica clinica.

Ratele de rezecție s-au corelat cu răspunsul la terapia sistemică.

Cu toate acestea, este clar că regimurile care obtin RR înalte sunt benefice și sunt associate cu rate mai mari de rezectie R0.

Astfel, optiunile terapeutice standard sunt reprezentate de:

– chimioterapia standard(FOLFOX, FOLFIRI) plus anticorpi monoclonali anti EGFR(cetuximab, panitumumab) la pacienții cu boală RAS de tip sălbatic (fata de chimioterapia singura) și

-FOLFOXIRI plus bevacizumab (fata de  mFOLFOX6 plus bevacizumab).

Timpul de răspuns maxim este de obicei ~12-16 săptămâni, la pacientii cu boala care este de granita în ceea ce privește rezecabilitateta și care primesc terapie perioperatorie. Conform consensului experților durata totala a  perioadei de tratament pre si post-intervenție chirurgicală nu trebuie să depășească 6 luni.

TERAPIA DE CONVERSIE.

– la pacienții potențial rezecabili (în cazul în care conversia este scopul), se recomanda un regim care duce la RR înalte și/sau o reducere mare a dimensiunii a tumorii.

– Există o incertitudine in ceea ce priveste cea mai bună combinație de utilizat deoarece numai puține studii au abordat acest lucru în mod specific:

-La pacienții cu boala RAS de tip sălbatic, FOLFIRI sau FOLFOX plus un anticorp anti-EGFR(cetuximab) pare să obtina  cel mai bun raport  beneficiu/risc, deși combinația FOLFOXIRI plus bevacizumab poate fi, de asemenea, luata în considerare și într-o măsură mai mică, FOLFOX, FOLFOXIRI plus bevacizumab.

-La pacienții cu boală RAS mutant: FOLFOX sau FOLFIRI plus bevacizumab sau FOLFOXIRI plus bevacizumab.

-Pacienții trebuie să fie re-evaluati în mod regulat pentru a preveni supratratamentul pacienților rezecabili deoarece răspunsul maxim este așteptat să fie atins după 12-16 săptămâni de tratament la majoritatea pacienților.

Adenocarcinoamele intestinului subțire și apendicelui

Adenocarcinoamele intestinului subțire sau apendicelui sunt forme rare de cancer.

Adenocarcinoamele localizate ale intestinului subtire sunt tratate cu rezectia chirurgicala, dar recurențele locale si la distanta sunt commune si terapia perioperatorie optima nu este cunoscuta.

Se recomanda utilizarea chimioterapiei perioperatorie cu sau fara radioterapie sau  Chimioradioterapia neoadjuvanta urmat de rezectia chirurgicala.

In terapia pentru adenocarcinom avansat al intestinului subtire sau apendicelui se recomanda chimioterapie cu CapeOx sau FOLFOX  cu o rata de raspuns general de 48%-50% si 10% raspunsuri complete.

Datele privind tratamentul adenocarcinomului apendicular sunt, de asemenea, destul de limitate. Cei mai mulți pacienți sunt supusi intervenției chirurgicale de reductie tumorala asociat cu terapie sistemica sau intraperitoneala.

S-a arătat că polichimioterapia sistemica la pacientii cu boala avansata poate duce la rate de răspuns similare cu cele observate in cancerul colorectal avansat.

Terapia pe bază de fluoropirimidină este cel mai frecvent tratament sistemic administrat. Rata de răspuns a fost de 39%, cu o SFP mediana de 1,2 ani.

Din lipsa de date se recomanda ca adenocarcinoamele intestinului subțire sau apendicelui să fie tratate cu chimioterapie sistemică în conformitate cu recomandarile pentru cancerul de colon.

MODALITATI TERAPEUTICE

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Rezectia radicala cu intentie curativa este adecvata pentru 80%-90% din pacientii cu cancer colorectal. Tratamentul chirurgical trebuie sa includa evaluarea metastazelor hepatice. Metastazele hepatice pot apare la 13-21% din pacienti la ultrasonografia intraoperatorie. Marginile libere de tumora de obicei sunt obtinute prin rezectia a cel putin 5 cm de intestin normal distal si proximal de tumora.

Se asociaza disectia ganglionilor limfatici regionali fiind necesara evidentierea a cel putin 12 ganglioni. Organele adiacente invadate trebuie rezecate împreuna cu colonul si tumora primara.

Se recomanda ligatura vasculara anterior mobilizarii tumorii pentru a preveni dezvoltarea ulterioara de metastaze la distanta datorita însamantarii.

În cazul prezentei de metastaze ovariene, acestea trebuie înlaturate prin ooforectomie.
La femeile în post menopauza se recomanda ooforectomie profilactica datorita riscului ulterior de metastazare de 1-7%.

La pacientii la care s-a practicat rezectia curativa rata de supravietuire generala variaza între 55-75%.

Colectomia  laparoscopica poate fi efectuată în conditii de sigurantă pentru cancerul de colon, în special cancerul rectosigmoidian. Pentru cancerul colonic ascendent si cec beneficiul este mai putin evident deoarece suturile trebuie efectuate manual. Rezultatele oncologice pe termen lung ale colectomiei laparoscopice sunt similare cu cele ale abordarii conventionale.

Avantajele laparoscopiei fata de abordarea conventională sunt durerea redusă, durata redusa de spitalizare si durata  redusa a ileusului.

Cancerele colorectale obstructive pot fi tratate în una sau două etape.

Procedura în două etape poate include colostoma, urmată de rezectie colonică sau procedura Hartmann, urmată de sutura colostomei si anastomoza.

O alternativă este procedura intr-o etapa fie cu colectomie subtotală si anastomoza ileorectala sau în anumite cazuri, rezectia segmentară după lavaj intraoperator.

Stentarea endoscopica poate fi utilizata pentru a ameliora obstructia produsa de cancerul rectosigmoidian si permit rezectia ulterioara intr-o etapa.

Cancerele obstructive de partea dreapta(cec, ascendent) pot fi tratate prin rezectie colonica si anastomoza imediata.

Rezectia bolii metastatice

Rezectia chirurgicala R0 a metastazelor hepatice colorectale rezecabile este un tratament potential curativ, cu rate de supravietuire la 5 ani de 20%-45%. Criteriile pentru rezecabilitate R0 a metastazelor hepatice nu sunt standardizate și variază, în functie de experienta echipei multidisciplinare de experti.

Rezecabilitatea nu este limitata de numărul, mărimea sau implicarea bilobara.

Până la 75% din acesti pacienti vor suferi o recidiva dupa rezectia acestor metastaze hepatice si majoritatea apar în ficat. Nu există nici un rol pentru rezectia paliativă partială a metastazelor.

Alte tehnici ablative, cum ar fi ablatie prin radiofrecventa sau radioterapia stereotactica corporeala (SBRT), se pot adăuga la interventia chirurgicală pentru a obtine rezectia R0 sau pot fi o alternativă pentru rezectie, în caz de localizare anatomica neadecvata pentru rezectie, in scopul de a păstra suficient ficat restant.

METASTAZE PULMONARE

Rezectia metastazelor pulmonare rezecabile oferă, de asemenea rate de supravietuire la 5 ani de 25-35% la pacientii atent selectionati.

Desi rezectia metastazelor pulmonare este mai putin bine studiata, rezectia R0 a metastazelor pulmonare poate fi, de asemenea, recomandata în analogie cu rezectia metastazelor hepatice.

Există două strategii potentiale de tratament (neo)adjuvant la pacientii cu metastaze hepatice rezecabile: chimioterapia adjuvanta postoperator cu FOLFOX timp de 6 luni sau chimioterapie perioperatorie (3 luni înainte si 3 luni după rezectia metastazelor).

La pacientii cu metastaze hepatice rezecabile, chimioterapie perioperatorie  cu un regim FOLFOX îmbunătăteste PFS cu 7%-8% după 3 ani, cu toate că supravietuirea nu este in mod semnificativ modificata.

Nu există nici o dovadă că adăugarea unui produs biologic tintit la un dublet citotoxic îmbunătăteste rezultatul în metastazele rezecabile, comparativ cu un dublet citotoxic asociat cu rezectia metastazelor.

Chirurgia poate fi efectuată în conditii de sigurantă după 3-4 săptămâni de la ultimul ciclu de chimioterapie ± cetuximab, sau 6 săptămâni după chimioterapie plus bevacizumab.

Rezectia metastazelor trebuie efectuată cât mai repede posibil, deoarece administrarea prelungită de chimioterapie poate duce la cresterea toxicitatii hepatice si a morbiditataii postoperatorii.

Morbiditatea postoperatorie este mult mai legata de durata administrarii chimioterapiei decât de tipul chimioterapiei desi oxaliplatinul si irinotecanul pot provoca modificări histologice diferite în parenchimul hepatic: oxaliplatina este legata de leziunile hepatice sinusoidale si irinotecanul de steatohepatita.

BOALA METASTATICA HEPATICA 

La pacientii cu cancer colonic si boala metastatica hepatica rezecabila ambele sedii trebuiesc tratate cu intentie curativa.

Acestea pot fi rezecate intr-o singura operatie sau ca o modalitate stadiala depinzind de complexitatea hepatectomiei sau a colectomiei, bolile comorbide, expunerea chirurgicala si indemnarea chirurgului.

Rezectia hepatica este tratamentul de ales in cancerul colonic cu metastaze hepatice rezecabile.

O rezectie debulking (mai putin decat o rezecție R0) nu este recomandata.

Terapii hepatice diectionate arterial

Standardul de tratament pentru pacientii cu boala metastatica rezecabilă este rezectia chirurgicala. În cazul în care rezectia nu este posibila, ablatia ghidata imagistic sau radioterapia corporeala stereotactica(SBRT) sunt optiuni rezonabile.

Rolul terapiilor hepatice directionate non-extirpative în tratamentul metastazelor hepatice colorectale este controversat.

Infuzia arteriala hepatica

Plasarea unui cateter in artera hepatica sau a unei pompe implantabile în timpul interventiei  chirurgicale pentru rezectia hepatică, cu infuzie ulterioară a unui chimioterapic directionat către metastazele hepatice (adica infuzie arterială hepatică [HAI]) este o optiune (categoria 2B).

Terapia HAI ar trebui luată în considerare selectiv si numai în institutiile cu o vastă experientă în aspectele oncologice chirurgicale si medicale ale procedurii.

Terapia embolica directionata arterial

Chemoembolizarea transarteriala (TACE-Transarterial chemoembolization) implică cateterizarea arterei hepatice pentru a provoca ocluzia vasului cu eliberarea de chimioterapie la nivel local. Cateva studii recente care au utilizat HAI pentru a livra perle încărcate cu irinotecan (DEBIRI) au raportat un beneficiu pe OS si ameliorari in rata de raspuns.

Radiatii directionate hepatic

Radioterapia dirijata hepatic include radioembolizarea arteriala cu microsphere si EBRT conformala (stereotactică) la sediul metastatic, în cazuri extrem de selectate în care pacientul are un număr limitat de metastaze hepatice sau pulmonare sau pacientul este simptomatic (categoria 3 de recomandare) sau în situatia unui studiu clinic. Aceasta ar trebui să fie livrata într-o maniera conformala si nu trebuie utilizata în locul rezectiei chirurgicale.

Tehnicile posibile includ radioterapia conformala tridimensionala(CRT), SBRT si IMRT, care utilizează imagistica computerizata  pentru a concentra radiatii la sediul tumorii si a scădea toxicitatea la tesutul normal.

Radioembolizarea

Utilitatea radioembolizari pentru metastazele hepatice prin cancer colorectal lipseste si rămâne o recomandare de categoria 3.

Ablatia tumorala

Desi rezectia este abordarea standard pentru tratamentul local al bolii metastatice rezecabile, pacientii cu oligometastaze hepatice pot fi considerati pentru terapia ablativa tumorala.

Tehnicile ablative includ ablatia prin radiofrecventă (RFA), ablatia prin  microunde, crioablatia, injectare de etanol percutanata si electro-coagularea.

Sunt in crestere dovezile privind utilitatea RFA ca optiune terapeutica rezonabila pentru candidatii non-chirurgicali si cei cu boala recurenta după hepatectomie, cu metastaze hepatice mici, care pot fi tratati cu margini clare.

Datele referitoare la alte tehnici ablative, altele decât RFA sunt extrem de limitate.

CARCINOMATOZA PERITONEALĂ

Aproximativ 17% dintre pacientii cu cancer colorectal metastatic au carcinomatoza peritoneala si  la 2% peritoneul este singurul sediu de metastaze. Pacientii cu metastaze peritoneale au în general un PFS mai scurt si o OS  mai scurta  decât cei fără implicarea peritoneală.
Scopul tratamentului pentru majoritatea metastazelor abdominale/peritoneale este paliativ, mai degrabă decât curativ si în primul rînd consta în terapie sistemică cu interventie chirurgicala paliativă sau stentare, dacă este necesar, pentru obstructie sau obstructie iminentă.

Utilizarea bevacizumab la pacientii cu stenturi colonice sau rectale este asociata cu un risc crescut de perforare a intestinului.

Chirurgia citoreductiva cu chimioterapie hipertermica intraperitoneala(HIPEC)
Mai multe serii chirurgicale si analize retrospective au abordat rolul chirurgiei citoreductive (de exemplu, chirurgia de stripping peritoneal) în combinatie cu chimioterapia intraperitoneală hiperthermica perioperatorie(HIPEC) pentru tratamentul carcinomatozei peritoneale.

Cu toate acestea, morbiditatea legată de tratament a fost ridicată si mortalitatea a fost de 8% în grupul HIPEC, legata în special de scurgerile intestinule.

In plus, morbiditate si mortalitate semnificative sunt asociate cu aceasta procedură.

În plus, supravietuirea pe termen lung nu pare a fi îmbunătătită prin acest tratament.
In plus, recurențele după procedura sunt foarte frecvente.

Întrucât riscurile sunt în scădere cu timpul (studii recente au raportat rate de mortalitate la centrele de excelenta de 1% -5%), beneficiile aduse de aceasta abordare nu s-au aratat și HIPEC rămâne foarte controversat.

Se consideră în prezent că o intervenție chirurgicală completă citoreductiva și/sau chimioterapia intraperitoneala pot fi luate în considerare în centre cu experiență pentru pacienții selectați cu metastaze peritoneale limitate pentru care rezectia R0 poate fi atinsa.

RADIOTERAPIA

Se utilizeaza  tehnici de iradiere moderne cu accelerator liniar cu megavoltaj (> 6 MV) cu 3 sau 4 campuri tratate zilnic. Iradierea se face zilnic 5 zile/saptamana cu o fractionare zilnica de 1,8 Gy/zi pana la o doza totala de 45-50 Gy în 25-28 de fractiuni.

Campurile de radoterapie trebuie sa includa patul tumoral, care trebuie definit prin imagistica preoperatorie si/sau clipsuri chirurgicale. In caz de margini pozitive sau apropiate se considera o suplimentare a dozei(boost).

Doza pentru intestinul subtire trebuie sa fie limitata la 45 Gy. Chimioterapia pe baza de 5 FU trebuie sa fie eliberata concomitent cu radioterapia.

Dacă va fi utilizata radioterapie, radioterapia externă conformala ar trebui să fie utilizata de rutină si radioterapia cu modularea intensitatii (IMRT) ar trebui să fie rezervata numai pentru situatii clinice unice, cum ar fi re-iradierea pacientilor tratati anterior cu boli recurente sau situatii anatomice unice.

-radioterapie neoadjuvanta cu chimioterapie concomitenta pe baza de 5-FU pot fi luate în considerare pentru cancerul de colon cu T4 non-metastatic inițial inoperabil pentru a ajuta rezecabilitatea.

– radioterapia intraoperatorie (IORT), în cazul în care este disponibila, trebuie luată în considerare pentru pacientii cu T4 sau cancer recurent, ca o suplimentare de doza.

La pacientii cu un număr limitat de metatstaze hepatice sau pulmonare, radioterapie la sediul metastazei poate fi considerată, în cazuri foarte selectate sau în situatia unui studiu clinic.

Radioterapia nu trebuie utilizata în locul rezectiei chirurgicale.

Radioterapia ar trebui să fie eliberata într-o maniera conformala. Tehnicile pot include radioterapie conformala 3-D, IMRT, sau radioterapia corporeala stereotactica (SBRT) (categoria 3).

RADIOTERAPIE ADJUVANTA

Se recomanda în:

   – cancerul rectal pT3-4 N0, M0(CHT plus Radioterapie)

– cancerul rectal pT1-4 N1-2, M0(CHT plus Radioterapie)

– cancerul colonic pT4
– cancerul colonic recurent

 Radioterapie preoperatorie se utilizeaza în tratamentul cancerului rectal local avansat. Se administreaza între 2500–4500 cGy, administrate între 5 zile si 4 saptamani pentru a nu întarzia actul operator.

– cancerul rectal pT3-4 N0, M0(CHT plus Radioterapie)

– cancerul rectal pT1-4 N1-2, M0(CHT plus Radioterapie)

– cancerul colonic pT4b(inoperabil)

Radioterapie primara  pentru tumorile nerezecabile
Se recomanda la tumorile cu mobilitate redusa sau absenta.

Doza totala este de 4500–6000 cGy în doze fractionate de 1,8 Gy/zi în 5-7 saptamani.
Radioterapia preoperatorie si postoperatorie se pot utiliza singure sau în asociere cu chimioterapia.

 

CHIMIOTERAPIA SISTEMICA

CHIMIOTERAPIA ADJUVANTA

 Cancer Colonic MSS, pMMR(majoritatea pacientilor cu CCR 80%)

Tis, T1-2, N0, M0- se recomanda observatie

T3,N0,M0 fara caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva 

Se recomanda:

• Observatie preferata sau
• Considera Capecitabina (6 luni) sau Fluorouracil/leucovorin(6 luni)

 T3,N0,M0 cu caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva  sau

T4, N0,M0 

Se recomanda:

• Capecitabina (6 luni) sau Fluorouracil/leucovorin(6 luni) sau
• FOLFOX(6 luni) sau CAPEOX(6 luni) sau
• Observatie

 T1-3,N1,M0 (stadiu III risc scazut)

fara caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva

Se recomanda:

• preferat FOLFOX(3-6 luni) sau CAPEOX(3 luni) sau
• alte optiuni includ: Capecitabina (6 luni) sau Fluorouracil/leucovorin(6 luni)

T4, N1-2, Orice T, N2(stadiu III risc crescut)

Cu caracteristici histologice cu risc crescut de recidiva

Se recomanda:

• preferat FOLFOX(3-6 luni) sau CAPEOX(3 luni) sau
• alte optiuni includ: Capecitabina (6 luni) sau Fluorouracil/leucovorin(6 luni)

pentru cT4b se ia in considerare Chimioteraie neoadjuvanta(FOLFOX sau CAPEOX) urmata de colectomie cu disectia ganglionilor limfatic regionali.

Nu s-a constatat niciun beneficiu prin aditia Oxaliplatinului la FU/FOL la pacientii varstnici(>70 de ani)

Mutatii MSI-H/dMMMR) sau POLE/POLD1

cu fenotip ultrahipermutat(TMB>50mut/mm(in 15-20% din CCR)

Cancerul colonic pT1- pT4a, N0, M0; (std 0 -IIB)

Se recomanda excizie chirurgicala a tumorii primare asociata cu disectia ganglionilor limfatici regionali.
Nu se recomanda tratament adjuvant

Cancerul colonic  pT4b, N0, M0 (std IIC);

Se recomanda:

• Observatie sau
• Consideri terapie adjuvanta ca pentruu std III risc scazut

Cancerul colonic  pT1-3, N1, M0 (std IIIC low risc);

Regimuri preferat in terapie adjuvanta postoperator:

• FOLFOX +Atezolizumab sau
• CAPEOX +Atezolizumab sau
• CAPEOX(3 luni) sau
• FOLFOX(3 luni-6 luni)

Cancerul colonic  pT4, N1-2,  orice T N2(std IIIC high risc);

Regim preferat in terapie adjuvanta postoperator:

• FOLFOX +Atezolizumab sau
• CAPEOX +Atezolizumab sau
• CAPEOX(3 luni)
• FOLFOX(3 luni-6 luni)

Terapia neoadjuvanta pentru cancerul de colon T4b (dMMR/MSI-H)

Panelul NCCN recomanda ca optiune pentru T4b MSI-H/dMMR:

• Imunoterapie neoadjuvanta preferata sau
• chimioterapie neoadjuvanta cu FOLFOX sau CAPEOX desi in studiul FOxTROT beneficiile au fost mici prin chimioterapie neoadjuvanta conducand la preferinta pentru inhibitori ale punctului de control in aceasta situatie,

Cancer colonic nerezecabil sau medical inoperabil

• Se recomanda Chimioradioterapie concomitenta urmata, in functie de raspuns, de tratament chirurgical sau terapie sistemica.

Principiile terapiei adjuvante

-CAPEOX sau FOLFOX este superior 5-FU/leucovorină la pacienții cu cancer de colon în stadiul III.

– Capecitabina pare a fi echivalentă cu 5-FU/leucovorină în bolus la pacienții cu cancer de colon în stadiul III.

– Nu a fost demonstrat un beneficiu de supraviețuire pentru adăugarea oxaliplatinei la 5-FU/leucovorină în cancerul de colon în stadiul II.

FOLFOX este rezonabil pentru pacienții în stadiul II cu factori cu risc crescut multipli și nu este indicat pentru pacienți cu cancer de colon în stadiul II cu risc bun sau mediu.

– Un beneficiu pentru adăugarea de oxaliplatină la 5-FU/leucovorină la pacienții cu vârsta de 70 de ani și peste nu a fost dovedit.

 Chimioterapia adjuvanta la pacientii vârstnici

Utilitatea chimioterapiei adjuvante scade odată cu vârsta pacientului.

Întrebărilor cu privire la siguranta si eficacitatea chimioterapiei la pacientii in varsta a fost dificil să se răspundă, deoarece pacientii mai în vârstă sunt slab reprezentati în studiile clinice. Studiile populationale au descoperit ca tratamentul adjuvant este benefic la pacientii în vârstă

În general, beneficiile si fenomenele toxice ale tratamentului adjuvant cu 5-FU/LV par să fie similare la pacientii vârstnici si pacientii mai tineri.

Cu toate acestea, un beneficiu prin adăugarea de oxaliplatin la 5-FU/LV la pacienti cu vârsta ≥ 70 de ani nu a fost dovedit în stadiul II sau stadiul III de cancer de colon.

Momentul administrarii Terapiei adjuvante

O analiza sistematica care a implicat mai mult mult de 15.000 de pacienti a examinat efectul momentului administrarii tratamentului adjuvant dupa rezectie. Aceste analize au arătat că fiecare 4 săptămâni de întârziere în administrarea chimioterapiei determina o scădere de 14% în OS, indicand faptul că după rezectie, tratamentul adjuvant trebuie administrat imediat ce pacientul este medical capabil sa o suporte.

In plus, un studiu retrospectiv pe 6620 de pacienti cu stadiul III de colon a constatat că începerea terapiei adjuvante după 8 săptămâni de la rezectie a fost asociată cu o supravietuire mai proasta.

In concluzie momentul optim este intre 4 si 8 saptamani si oricum dupa recuoerarea postoperatorie a pacientului.

Dezavantajul leucovorinulu(V)

Leucovorin standard 400 mg/m² este echivalent cu levoleucovorin 200 mg/m2.

Se recomandă mai multe optiuni posibile pentru a ajuta la atenuarea problemelor asociate cu utilizarea leucovorinului.

Una este utilizarea levoleucovorinului, care este frecvent utilizat în Europa.

O doză de 200 mg/m2  de levoleucovorin este echivalent cu 400 mg/m2 de LV standard.

O altă optiune este sa se foloseasca doze mai mici de LV pentru toate dozele la toti pacientii, deoarece se consideră că doze mai mici pot fi la fel de eficace ca dozele mai mari.

Astfel unii folosesc doza unica de 350 mg de leucovorin in locul dozelor de 200-400mg/m2 iar alti autori folosec doza fixa de 50mg pentru administrarea IV in bolus.

Studiul QUASAR a constatat ca 175 mg de LV a fost asociat cu rate similare de recurenta si de supravietuire la 3 ani ca si prin utilizarea de 25 de mg de LV, când se administrează împreună cu 5-FU in bolus, ca tratament adjuvant pentru pacienti după rezectii R0 pentru cancerul colorectal.

Un alt studiu a aratat ca nu exista nicio diferentă în rata de răspuns sau de supravietuire la pacientii cu cancer colorectal metastatic care au  primit in  bolus 5-FU, fie doze mari (500 g/m2)de LV fie doze mici de LV( 20mg/m2)

In cazul în care nici una dintre optiunile de mai sus nu sunt disponibile, tratamentul fără LV ar fi rezonabil. Pentru pacientii care tolereaza aceasta fara toxicitate gradul II sau mai mare, o crestere modestă a dozei de 5-FU (in intervalul de 10%) poate fi luată în considerare.

SCHEME DE CHIMIOTERAPIE ADJUVANTA

m FOLFOX6

Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 h ziua1
Leucovorin 400mg/m2(sau 350mg doza fixa), IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR 400mg/m2in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi

5 Fluorourcil 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini

CAPE-OX

Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1,
Capecitabina 800-1000 mg/m2x2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini X 4 cicluri

Capecitabina 1000-1250mg/m2 x2/zi zilele 1-14, pauza 1 saptamina
Repeta in ziua 21  maxim 8 cicluri

ATEZOLIZUMAB+FOLFOX

Pentru pacienții cu cancer de colon rezecat în stadiul III, cu deficit de reparare a erorilor de replicare (dMMR)/instabilitate ridicată a microsateliților (MSI-H), se recomanda terapia adjuvantă cu adăugarea de atezolizumab la o fluoropirimidină plus oxaliplatină (fie FOLFOX, fie CAPOX), deoarece această abordare a îmbunătățit DFS .

Atezolizumab 840mg IV la 2 saptamani timp de 12 cicluri(6 luni)

Oxaliplatin 85mg/m2 IVP in 2 h ziua1
Leucovorin 400mg/m2(sau 350mg doza fixa), IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR 400mg/m2in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi

5 Fluorourcil 1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini

Apoi terapie de mentinere

Atezolizumab 840mg IV la 2 saptamani timp de 13 cicluri(in total 12 luni)

Atezolizumab + CAPE-OX

Atezolizumab 1200mg IV la 3 saptamani timp de 8 cicluri(6 luni)

Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1,
Capecitabina 800-1000 mg/m2x2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini X 6 cicluri

Apoi terapie de mentinere

Atezolizumab 1200mg IV la 3 saptamani timp de 8 cicluri(in total 12 luni)

Leucovorin/5 FUR (infuzie)        

Leucovorin  500mg/m2, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin,  repetat saptaminal x 6 saptamini.
Pauza 2 saptamini x 4 cicluri

Leucovorin/5 FUR (infuzie)        

Leucovorin  50 mg, IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
5 FUR 370- 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin,  repetat saptaminal x 6 saptamini.
Pauza 2 saptamini x 4 cicluri(a 6 administrari saptamanale)

Leucovorin/5 FUR (perfuzie de 48 de ore)        

Leucovorin 400mg/m2(350mg doza fixa), IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR  400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi

5 FUR  1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2) in perfuzie continua de 48 de ore
Se repeta la 2 saptamini x 24 saptamini

Deficitul de dihidropirimidină dehidrogenază (DPD) poate duce la toxicitate severă secundară metabolismului redus al fluorouracilului (aceasta se poate manifesta prin diaree severă și/sau stomatită severă la începutul primului ciclu).

Evitați utilizarea la pacienții care nu au testare DPD efectuata si normala

 

Terapie neoadjuvantă pentru cancerul de colon rezecabil

Pentru boala ganglionara(nodală) voluminoasă sau T4b clinic, tratamentul neoadjuvant cu FOLFOX sau CAPEOX poate fi luat în considerare înainte de intervenția chirurgicală.

 

Chimioterapia in boala metastatica

In boala metastatica prima linie de chimioterapie paliativa constă dintr-o fluoropyrimidina (FP) intravenos(i.v.), 5 Fluorouracil (5-FU) sau oral,  Capecitabina în diverse combinatii cu Irinotecan si Oxaliplatin.

Regimurile perfuzabile 5-FU/leucovorin (LV) sunt mai putin toxice decât regimurile in  bolus si sunt preferate. Capecitabina orală este o alternativă la calea intravenoasă 5-FU/LV.

Chimioterapia cu 5-FU/LV/oxaliplatin (FOLFOX) sau 5-FU/LV /irinotecan (FOLFIRI) oferă rate de raspuns mai mari (RR), supravietuire fara progresia bolii (SFP) mai mare si o mai bună supravietuire decât cu 5FU/LV.

FOLFOX si FOLFIRI au activitate similară si sunt ambele partenere pentru terapiile biologice(Bevacizumab, Cetuximab), dar au o toxicitate diferita: alopecie si diaree mai severa pentru irinotecan si polineuropatie pentru oxaliplatin.

Doza de oxaliplatin în combinatie cu regimuri terapeutice tip 5-FU/LV este între 85 și 130 mg /m2  la 2 săptămâni;  nu există nici o dovadă că o doza mai mare este mai activa.

De aceea, o doză de 85 mg/m2 este de obicei propusă.

Combinatia de capecitabina plus oxaliplatin (CAPEOX; Capecitabina 2000 mg/m2/zi; zilele 1-14 la 3 săptămâni si oxaliplatină 130 mg / m2 ziua 1 la 3  săptămâni) este o alternativă la combinatia  5-FU/LV si oxaliplatina.

Combinatia triplet de chimioterapie FOLFOXIRI s-a dovedit superioară regimului FOLFIRI într-un studiu italian. Asocierea FOLFOXIRI plus bevacizumab a fost de asemenea superioară atât fata de FOLFIRI plus bevacizumab cat și fata de FOLFOX6 plus bevacizumab.

Astfel, opțiunile de chimioterapie pentru tratamentul pacientilor cu CmCR în prima linie de terapie sunt, de obicei (pentru cei mai mulți pacienți) un dublet citotoxic, cum ar fi FOLFOX, CAPEOX sau FOLFIRI sau, eventual, la pacienții foarte selectați tripleta citotoxica FOLFOXIRI.

Anticorpi monoclonali bevacizumab (anti-VEGF) și cetuximab și panitumumab (anti-EGFR), au îmbunătățit rezultatul clinic al pacienților cu CmCR, atunci când sunt combinati cu regimuri terapeutice de chimioterapie in terapia sistemica de prima linie.

 Opțiuni de terapie sistemica în prima linie

Opțiunile de chimioterapie pentru tratamentul pacientilor cu CmCR în prima linie sunt(pentru cei mai mulți pacienți):

– un dublet citotoxic, cum ar fi FOLFOX, CAPEOX sau FOLFIRI sau,

– eventual, la pacienții foarte selectați tripletul FOLFOXIRI sau

– monoterapie cu fluoropirimidină la pacienți selectați cu metastaze asimptomatice în primul rând nerezecabile, care sunt eligibili pentru mai multe linii de tratament și care nu sunt candidati pentru polichimioterapie.

 BIOMARKERI PENTRU TERAPIA SISTEMICĂ

În prezent, determinarea statusului genetic tumoral pentru mutațiile KRAS/NRAS și BRAF, precum și amplificările HER2 și statusul MSI/MMR (dacă nu s-a făcut anterior), sunt recomandate pacienților cu mCRC.

Anticorpii monoclonali (bevacizumab) sau proteine (aflibercept) impotriva factorului de crestere vasculoendotelial(VEGF) si împotriva receptorului factorului de crestere epidermic (EGFR) in asociere cu chimioterapia trebuie luati în considerare la pacientii cu cancer colorectal metastatic deoarece acestia pot îmbunătăti rezultatele.

 Rolul KRAS, NRAS

Se recomandă genotiparea KRAS /NRAS a tesutului tumoral (tumori primare sau metastaze) la toti pacientii cu cancer colorectal metastatic.
Pacientii cu mutatii cunoscute ale KRAS sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab, fie singur fie în combinatie cu alti agenti anticancerosi, pentru că ei practic nu au niciun beneficiu si expunerea la toxicitate si cheltuieli nu poate fi justificata.

Terapia cu cetuximab si panitumumab se recomanda numai la pacientii cu boala caracterizata prin gene KRAS/NRAS de tip sălbatic(WT).

Deoarece agenti anti-EGFR nu au nici un rol în tratamentul stadiului I, II, III de boala, genotiparea KRAS / NRAS in cancerul colorectal in aceste stadii anterioare stadiului IV nu este recomandată.

Mutatiile KRAS sunt evenimente timpurii in formarea cancerului colorectal si prin urmare, există o corelatie foarte strânsă între statusul mutational in tumora primara si metastaze.

Mutatiile exonului 2 KRAS

Aproximativ 40% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate prin mutatii in codonii 12 si 13 din exonul 2 al genei KRAS.

S-a arătat ca aceste mutatii ale exonului 2 KRAS sunt predictive pentru lipsa de răspuns la terapia cu cetuximab sau panitumumab.

În prezent la pacientii ale căror tumori au mutatii cunoscute KRAS incusiv G13D KRAS nu este aprobat tratamentul cu cetuximab sau Panitumumab.

Testarea genelor RAS poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina.

Pacientii cu orice mutatie in gena KRAS sau NRAS nu beneficiaza de tratamentul cu panitumumab si poate avea chiar un efect negativ la acesti pacienti.

Studiile au aratat că cetuximab are probabil are un efect negativ la pacientii cu mutatii KRAS sau NRAS.

Se consideră că statusul mutational KRAS si statusul mutational NRAS trebuie să fie determinat la diagnosticarea cancerului colonic stadiul IV.

Pacientii cu orice mutatie cunoscută KRAS(exon 2 sau non-exon 2) sau NRAS nu trebuie să fie tratati cu cetuximab sau panitumumab.

Mutatiile BRAF V600E:

Aproximativ 5%-9% din cazurile de cancer colorectal sunt caracterizate printr-o mutatie specifica în cadrul genei BRAF (V600E).

Mutatiile BRAF sunt limitate la tumorile care nu au mutatii ale genei RAS(RAS WT).

Cetuximab nu ar avea niciun efect sau are efect detrimental la pacientii cu mutatie BRAF tratate cu Cape-Ox sau FOL-FOX in linia I a de tratament.

Mutatiile BRAF au conferit o rata de raspuns semnificativ mai mica la cetuximab sau paitumumab comparativ cu tumori BRAF WT.

În ciuda incertitudinii cu privire la rolul său ca un marker predictiv, este clar că mutatiile BRAF sunt un marker  prognostic de evolutie proasta.

S-a aratat ca pacientii cu tumori colorectale metastatice, care au o mutatie BRAF au un prognostic mai grav decât cei cu gena de tip sălbatic.

Există dovezi crescande care sugerează că mutatia BRAF V600E  face ca răspunsul la panitumumab sau cetuximab, ca agenti singulari sau în combinatie cu chimioterapia citotoxică, sa fie extrem de improbabil.

Se recomandă genotiparea BRAF a tesutului tumoral (fie tumora primara sau metastaze) la diagnosticarea bolii in stadiul IV.

Testarea pentru mutatia BRAF V600E poate fi efectuata pe tesuturi fixate in formalina si incluse in parafina si este de obicei realizata prin amplificare PCR si secventierea directă a ADN.

Mutatia BRAF V600 prezenta face inpropabil raspunsul la panitumumab sau cetuximab cu sau fara chimioterapie.

Regimul folosit in asemenea situatii este Encorafenib plus Cetuximab sau Panitumumab

 Supraexpresia HER2

HER2 este un membru al aceleiași familii de semnalizare a receptorilor kinazei ca EGFR și a fost vizat cu succes in cancerul de san in ambele situatii avansata și adjuvanta.

HER2 este rar supraexprimat în cancerul colorectal (aproximativ 3% per total), dar prevalența este mai mare în tumorile RAS/BRAF-tip sălbatic (raportat la 5%-14%).

Metode de diagnostic molecular specifice au fost propuse pentru testarea HER2 in cancerul colorectal și diferite abordări terapeutice sunt testate la pacienții cu tumori care au HER2 în exces(de exemplu, trastuzumab plus lapatinib, trastuzumab plus pertuzumab). Aceste abordări sunt în prezent considerate experimentale si

inscrierea intr-un studiu clinic este incurajata.

Statusul dMMR/MSI

Procentul tumorilor de cancer colorectal std IV caracterizat ca MSI-H sau dMMR variaza intre 3,5% si 5%. Tumorile dMMR contin mii de de mutatii care pot codifica proteine mutante cu potential de a fi recunoscute  si tintite de sistemul imun.

Prezenta liganzilor PD-L1 si PD-L2 pe celulele tumorale pot suprima raspunsul imun prin legarea la receptorul proteinei 1 a mortii programate(PD-1) de pe celulele efectoare T. Acest sistem s-a dezvoltat pentru a proteja gazda de un raspuns imun necontrolat.

Multe tumori supraregleaza PD-L1 si astfel eludeaza sistemul imun.

S-a tras concluzia ca tumorile dMMR pot fi sensibile la inhibitori PD-1. Ulterior aceasta ipoteza a fost confirmata in trialurile clinice  determinand recomandarea de inhibitori ai punctului de control in boala metastatica dMMR/MSI-H sau POLE/POLD1.

Recomandarile NCCN pentru cancerul de colon este de a se testa universal MMR si MSI pentru toti pacientii cu cancer col rectal.

Rolul ei este ca marker predictiv pentru imunoterapie in situatie metastatica, de a identifica pacientii cu sindrom Lynch si de a informa decizia de terapie adjuvanta la pacientii cu stadiul II de boala.

Testarea PD-L1 nu este recomandata in cancerul colorectal.

Mutatiil POLE/POLD1

Genele polimerazei POLE si POLD1 codifica proteine cu functii de corectare, care corecteaza greselile create in timpul replicarii ADN. Variante patologice in domeniul endonucleazelor a acestor proteine determina pierderea functiei de corectare, conducand la achizitia ulterioara a mutatiilor in aval.

Variante patologice somatice POLE apar in 2-8% din apcientii cu cancer colorectal MSS/pMMR, in timp ce variantele patologice POLD1sunt extrem de rare.

Similar MSI-H/dMMR , cancerele colorectale cu variante patologice POLE/POLD1au un prognostic favorabile pentru stadiile II si III datorita unui raspuns imun crescut. Variante patologice de POLE/POLD1 determina fenotip hipermutat in cancerul colorectal si s-a si s-a tras concluzia ca ca poate beneficia de inhibitorii punctului de control.

Trialurile clinice au confirmat aceasta ipoteza si NCCN recomanda ca pacientii cu cancer colorectal metadtatic cu variante patologice functionale POLE/POLD1 sa fie tratati similar ca cei cu dMMR/MSI-HJ.

Fuziuni NTRK

Genele NTRK codifica proteinele NTRK . Expresia NTRK este in principal in SNC unde aceste kinaze regleaza durerea, perceptia miscarii/pozitiei, apetitul, memoria.

Fuziunile genei  NTRK conduc la supraexpresia proteinei de fuziune NTRK rezultand o semnalizare activa activa constitutiva in aval. Se  estimeaza ci 0,2%-1% din cancerele colorectale au fuziuni NTRK.

Inhibitorii NTRK (entrectitinib, larotrectitinib) sunt optiuni de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic cu fuziuni NTRK pozitive.

Fuziuni RET

Fuziunile genei RET sunt implicate in patogeneza tumorilor solide incluzand cancerul tiroidian si NSCLC si <1% din cancerele colorectale.

Inhibitorul selectiv al kinazei RET selpercatinib este o optiune terapeutica pentru pacientii cu cancer colorectal cu fuziunu ale genei RET.

Incarcatura tumorala marcata(TMB)

NCCN nu recomanda in prezent testarea biomarkerului tumoral la pacientii cu cancer colorectal.

Incarcatura tumorala mare este definita ca >10 mutatii/megabaza.

Se considera ca pacienti cu CCRM cu incarcatura tumorala crescuta >50 mutatii/megabaza sunt sensibile la terapia cu inhibitori ai punctului de control imun Pembrolizumab.

 PRIMA LINIE DE CHIMIOTERAPIA IN CANCER COLORECTAL METASTATIC

 FOLFOX pentru terapia de primă linie

 Adăugarea de bevacizumab este o opțiune atunci când FOLFOX este aleasa ca terapie inițială, la fel ca adăugarea de panitumumab sau cetuximab la pacienții cu KRAS de tip sălbatic.

În ceea ce privește tratamentul bolii metastatice cu regimuri care conțin bevacizumab sau chimioterapie fără un agent biologic suplimentar, consensul NCCN este că FOLFOX și CAPEOX pot fi utilizate în mod interschimbabil. Rezultatele unei analize recente a cohortei de 2000 de pacienți susțin echivalența acestor combinații.

Utilizarea oxaliplatinei a fost asociată cu o incidență crescută a neuropatiei senzitive periferice.

Întreruperea oxaliplatinei din FOLFOX sau CAPEOX trebuie luată în considerare după 3 luni de terapie sau mai devreme pentru neurotoxicitate inacceptabilă, cu alte medicamente din regim menținute pe parcursul a 6 luni sau până la progresia tumorii. Pacienții care suferă de neurotoxicitate cu oxaliplatină nu trebuie să primească terapie ulterioară cu oxaliplatină până și cu excepția cazului în care experimentează o rezoluție aproape totală a acelei neurotoxicități.

O abordare intermitentă a oxaliplatinei la pacienții cu CRC avansat a constatat că a îmbunătățit neuropatia senzorială periferică acută față de oxaliplatina continuă.

Intreruperea oxaliplatinei după 6 cicluri de FOLFOX pentru prevenirea sau reducerea neurotoxicității cu continuarea 5-FU/LV urmată de reintroducerea oxaliplatinei la progresia bolii) sau un regim de inducție FOLFOX (6 cicluri) urmat de întreruperea oricarei chimioterapiei până la progresia tumorii, cand se reintroduce FOLFOX.

CAPEOX pentru terapia in primă linie

Combinația de capecitabină și oxaliplatină, cunoscută sub numele de CAPEOX sau XELOX, a fost studiată ca o terapie activă de primă linie pentru pacienții cu mCRC.

Utilizarea oxaliplatinei a fost asociată cu o incidență crescută a neuropatiei senzoriale periferice. Întreruperea oxaliplatinei din FOLFOX sau CAPEOX ar trebui luată în considerare după 3 luni de terapie sau mai devreme pentru neurotoxicitate inacceptabilă, cu alte medicamente din regim menținute până la progresia tumorii. Un studiu a arătat că această abordare stop-and-go este sigură și eficientă în terapia de primă linie cu CAPEOX/bevacizumab.

Pacienții care suferă de neurotoxicitate cu oxaliplatină nu trebuie să primească terapie ulterioară cu oxaliplatină până și cu excepția cazului în care experimentează o rezoluție aproape totală a acelei neurotoxicități. NCCN nu recomandă utilizarea infuziei de calciu/magneziu pentru a preveni neurotoxicitatea legată de oxaliplatină.

Adăugarea bevacizumab este o opțiune dacă CAPEOX este ales ca terapie inițială.

FOLFIRI pentru terapia de primă linie

 Dovezi privind eficacitatea comparabilă pentru FOLFOX și FOLFIRI provin dintr-un studiu încrucișat în care pacienții au primit fie FOLFOX, fie FOLFIRI ca terapie inițială și au fost apoi trecuți la celălalt regim la progresia bolii. Au fost obținute rate de răspuns si PFS  similare atunci când aceste regimuri au fost utilizate ca terapie de primă linie

Toxicitățile asociate cu irinotecan includ atât forme timpurii, cât și tardive de diaree, deshidratare și neutropenie severă. Irinotecanul este inactivat de enzima uridin difosfat glucuronosiltransferază (UGT1A1).

Deficiențele în UGT1A1 pot fi cauzate de anumite polimorfisme genetice și pot duce la condiții asociate cu acumularea de hiperbilirubinemii neconjugate, cum ar fi tipurile I și II ale sindroamelor Crigler-Najjar și Gilbert.

Astfel, irinotecanul trebuie utilizat cu precauție și la o doză scăzută la pacienții cu sindrom Gilbert sau bilirubină serică crescută.

Sunt disponibile teste comerciale pentru a detecta alela UGT1A1  care este asociată cu scăderea expresiei genetice și cu niveluri reduse de expresie UGT1A1.

Se recomandă adăugarea bevacizumab la FOLFIRI ca opțiune pentru terapia inițială; alternativ, cetuximab sau panitumumab (numai pentru tumorile de colon stâng cu RAS/BRAF de tip sălbatic) pot fi adăugate la acest regim.

5-FU / LV perfuzional și Capecitabină pentru terapia de primă linie

Pentru pacienții cu toleranță redusă la terapia inițială agresivă, se recomandă 5-FU/LV in perfuzie sau capecitabină cu sau fără bevacizumab ca opțiune. Pacienții cu cancer metastatic fără îmbunătățirea stării funcționale după această terapie inițială mai puțin intensivă ar trebui să primească cea mai bună îngrijire de susținere. Pacienții care prezintă îmbunătățirea stării funcționale ar trebui tratați cu una dintre opțiunile specificate pentru terapia inițială pentru boala avansată sau metastatică.

 FOLFOXIRI pentru terapia de primă linie

FOLFOXIRI este, de asemenea, o opțiune pentru terapia inițială la pacienții cu boală metastatică nerezecabilă. Utilizarea FOLFOXIRI în comparație cu FOLFIRI ca terapie inițială pentru tratamentul bolii metastatice a fost investigată în două studii randomizate de fază III.

Ambele studii au arătat o anumită toxicitate crescută în brațul FOLFOXIRI (de exemplu, creșteri semnificative ale neurotoxicității și neutropeniei, diaree, alopecie), dar nu au fost raportate diferențe în rata mortalității toxice în niciunul dintre studii.

Aceste analize au concluzionat că tratamentul de primă linie cu FOLFOXIRI plus bevacizumab produce rezultate semnificativ mai bune, deși în detrimentul unei toxicități mai mari, comparativ cu tratamentul secvențial cu dublete de chimioterapie în combinație cu bevacizumab. Pe baza acestor rezultate, NCCN recomandă FOLFOXIRI in prima linie pentru pacienții cu status de performanță excelentă, care pot rezista la o toxicitate mai mare a regimului de triplete.

TOXICITATE SEVERĂ ASOCIATĂ FLUOROPIRIMIDINEI

TESTAREA MOLECULARĂ ȘI FARMACOGENOMICĂ

  Testarea DYPD

Toți pacienții, înainte de începerea tratamentului cu o terapie pe bază de fluoropirimidină (5-fluorouracil, capecitabină sau tegafur), trebuie să fie evaluați pentru patru variante ale genei DPYD care au fost asociate cu toxicitate asociată fluoropirimidinei.

Pacienții necesită ca acest test genomic să fie efectuat o singură dată, la începutul primului tratament cu fluoropirimidină, deoarece rezultatele rămân aplicabile ciclurilor ulterioare cu fluoropirimidină și schemelor de tratament viitoare care conțin o fluoropirimidină.

În cadrul evaluarii clinice, testul genomic trebuie solicitat pentru pacienții eligibili în momentul consimțământului pentru chimioterapia cu fluoropirimidină sau mai devreme, dacă este cazul.

Testarea genomică

În conformitate cu protocolul pentru cancerul colorectal, toți pacienții cu cancer colorectal ar trebui să fie testați MMR.

În conformitate cu protocolul terapeutic pentru cancerul colorectal, toți pacienții cu cancer colorectal metastatic, potriviți pentru tratamentul sistemic anticancerigen, ar trebui să fie testați pentru mutațiile RAS și BRAF V600E folosind țesut din rezecția lor chirurgicală sau din țesut dintr-o biopsie adecvată (de exemplu, o metastază).

TRIACETAT DE URIDINĂ

Triacetatul de uridină (Vistoguard) este un antidot pentru gestionarea toxicității severe sau care pune viața în pericol, cu debut precoce, inclusiv diaree, în decurs de 96 de ore de la administrarea de 5-FU sau capecitabină.

Medicamentul se administrează de obicei în decurs de 96 de ore de la tratamentul cu 5-fluorouracil sau capecitabină și acționează prin inhibarea morții celulare și a deteriorării cauzate de aceste medicamente chimioterapice.

Doză

Adulți • 10 g pe cale orală la fiecare 6 ore pentru 20 de doze.

Copii • 6,2 g/m2 de suprafață corporală (fără a depăși 10 g per doză) pe cale orală la fiecare 6 ore pentru 20 de doze.

Tratamentul cu triacetat de uridină trebuie administrat în decurs de 96 de ore de la apariția toxicității sau în decurs de 96 de ore de la supradozajul cunoscut, așa cum este definit mai sus.

 

Pembrolizumab, Nivolumab și Ipilimumab pentru boala dMMR / MSI-H în prima linie

NCCN recomandă pembrolizumab sau nivolumab, singur sau în combinație cu ipilimumab, ca opțiuni de tratament de primă linie pentru pacienții cu CCR metastatic cu MSI-H/dMMR, indiferent dacă sunt sau nu eligibili pentru terapie intensivă.

TERAPIE ANTI VEGF

Bevacizumab plus FOLFOX sau FOLFIRI

Bevacizumab(avastin), un anticorp care se leagă de VEGF-A circulant, creste activitatea oricărui regim citotoxic activ la pacientii cu cancer colorectal metastatic indiferent de statusul RAS. Bevacizumab creste Supravietuirea, PFS si RR în tratamentul de  prima linie in asociere cu 5-FU/LV/Irinotecan si in asociere cu 5-FU/LV sau Capecitabina singura.

Utilizarea bevacizumab poate interfera cu vindecarea rănilor.

Se recomandă un interval de cel puțin 6 săptămâni între ultima doză de bevacizumab și orice intervenție chirurgicală electivă.

În plus, reinițierea bevacizumab trebuie întârziată cu cel puțin 6 până la 8 săptămâni postoperator.

Bevacizumab este de obicei continuat în combinație cu orice agent citotoxic sau orice combinație de agenți citotoxici până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

În prezent nu există nici un marker predictiv validat pentru bevacizumab.

Bevacizumab are  efecte secundare legate de clasă: hipertensiune arterială, proteinurie, tromboză arterială, hemoragii la nivelul mucoaselor, perforare gastro-intestinala si intarzie vindecarea rănilor,  dar nu creste efectele secundare legate de chimioterapie.

 TERAPIA ANTI-EGFR.

Anticorpii anti EGFR cetuximab și panitumumab sunt activi în diferite combinații, fie singuri, fie în combinație cu medicamente citotoxice, la acei pacienți ale căror tumori nu au mutatie RAS(wilde type).

Analiza RAS extinsa trebuie efectuată la diagnostic pentru a determina daca terapia cu anticorpi anti EGFR poate obtine un beneficiu clinic. Exista dovezi în creștere ca o mutatie BRAF este predictiva pentru lipsa de beneficu de la terapia cu anticorpi monoclonali anti-EGFR administrata ca monoterapie în liniile ulterioare.

Toxicitatea cutanata este un efect secundar al acestor doi agenți și nu este considerată parte a reacțiilor la perfuzie.

Incidența și severitatea reacțiilor cutanate cu cetuximab și panitumumab par să fie similare.

În plus, prezența și severitatea erupției cutanate la pacienții care primesc oricare dintre aceste medicamente s-au dovedit a prezice răspuns și supraviețuire crescute.

Cetuximab / Panitumumab și localizarea tumorii primare colonice

Cetuximabul și panitumumabul conferă un beneficiu redus sau deloc pacienților cu mCRC dacă tumora primară este localizata pe partea dreaptă a colonului.

Doar pacienților ale căror tumori primare au apărut pe partea stângă a colonului (flexură splenică la rect) li se va oferi cetuximab sau panitumumab în tratamentul de primă linie al bolii metastatice.

Toți pacienții cu tumori RAS/BRAF de tip sălbatic pot fi luați în considerare pentru panitumumab sau cetuximab în liniile ulterioare de terapie, dacă niciuna dintre acestea nu a fost administrată anterior.

Cu toate acestea, în contrast, adăugarea anticorpilor anti EGFR la schemele terapeutice cu oxaliplatin in bolus sau oral(FLOX in bolus; CAPEOX) nu a dus la niciun beneficiu.

Terapia cu capecitabina nu trebuie să fie utilizata in asociere cu anticorpi monoclonali anti EGFR.

 

Prima linie de terapie sistemică în funcție de agentul directionat utilizat:

Agenți directionati  sunt indicati în prima linie de tratament sistemic la majoritatea pacienților dacă nu există contraindicații.

1-Bevacizumab, anticorp anti VEGF trebuie utilizat(indiferent de statusul RAS) în combinație cu:

-dublete citotoxice FOLFOX/CAPEOX/FOLFIRI,

-tripletul citotoxic FOLFOXIRI la pacienti selectati si motivati unde citoreductia este obiectivul și posibil la pacienții cu tumori cu mutatii BRAF.

– fluoropirimidină in monoterapie la pacienții care nu pot tolera tratament agresiv

2-anticorpi EGFR(Cetuximab, Panitumumab) trebuie utilizati(numai la status RAS wilde type)  în asociere cu:

-FOLFOX/FOLFIRI

– anticorpi EGFR nu se pot combina cu regimuri pe baza de Capecitabina și 5-FU in bolus

Se ia în considerare ca pacienții trebuie să primească toate cele trei medicamente citotoxice disponibile (Fluoropirimidine, oxaliplatina și irinotecan) și toate tratamentele directionate (anti-VEGF si daca este RAS tip sălbatic, agenti anti EGFR) în cursul tratamentului lor, ori de câte ori este posibil, deși secvența optimă rămâne sa fie elucidata.

TERAPIE DE ÎNTREȚINERE.

Pacienții care primesc terapie pe baza de FOLFOX sau CAPEOX plus Bevacizumab ca terapie de inducție trebuie să primeasca terapia de întreținere după 6 cicluri de CAPEOX sau 8 cicluri de FOLFOX.

Tratamentul optim de întreținere este o combinație a unei fluoropirimidine(Capecitabina) plus bevacizumab.

Bevacizumab în monoterapie nu este recomandat.

– Pacienții care primesc FOLFIRI pot continua, pe terapie de inducție atâta timp cât tumora continua sa se micsoreze iar tratamentul este tolerabil.

– Pentru pacienții care primesc terapie initiala cu FOLFOXIRI plus sau minus bevacizumab, se recomanda ca terapie de mentinere o fluoropirimidină(Capecitabina) plus bevacizumab.

– Pentru pacienții care primesc tratament inițial cu un singur agent fluoropirimidinic plus bevacizumab, terapia de inducție trebuie să fie menținuta.

– Terapia de inducție inițială sau a doua linie de terapie trebuie să fie reintroduse la primul semn de progresie radiologica sau progresie simptomatica.

În cazul în care o terapie de linia a doua este aleasa, re-introducerea tratamentulului inițial de inducție trebuie să fie o parte a întregii strategii de tratament atâta timp cât nicio toxicitate reziduală relevantă nu este prezenta.

TERAPIA DUPĂ PROGRESIA BOLII LA PRIMA LINIE DE TERAPIE

A doua linie de chimioterapie ar trebui sa fie oferita pacientilor cu stare generală bună si functie corespunzătoare a organelor.

La pacientii refractari la un regim pe baza de irinotecan, a doua linie de tratament trebuie să fie o combinatie care contine oxaliplatină (FOLFOX și CAPEOX).

În cazul pacientilor refractari la FOLFOX sau CAPEOX, un regim pe bază de irinotecan este propus ca a doua linie de tratament: optiunile sunt monoterapie cu irinotecan (350 mg/m2 la 3 săptămâni) si FOLFIRI.

Există dovezi că FOLFIRI are un index terapeutic mai bun în linia a doua, comparativ cu irinotecan în monoterapie; de asemenea, există avantaje clare de sigurantă al FOLFIRI comparativ cu irinotecan la 3 săptămâni.

 Cetuximab și Panitumumab în terapia ulterioara

Pentru pacienții cu KRAS/NRAS de tip sălbatic care au avut progresie pe terapiile care nu au conținut un inhibitor EGFR, se recomanda:

-cetuximab sau panitumumab, plus irinotecan,

-cetuximab sau panitumumab, plus FOLFIRI, sau

–cetuximab sau panitumumab in monoterapie.

Pentru pacienții cu KRAS/NRAS de tip sălbatic care progreseaza pe terapii ce conțin un inhibitor EGFR, administrarea unui inhibitor EGFR nu este recomandat în liniile ulterioare de tratament. Nu există date care sa sustina trecerea la cetuximab sau panitumumab după eșecul unuia dintre ele.

 Bevacizumab în terapia ulterioara

Continuarea bevacizumab în urma progresiei pe bevacizumab  a fost studiata. Continuarea cu Bevacizumab dincolo de progresie a fost asociata cu o OS mai lunga și o OS postprogresie mai lunga.

În general, aceste date arată că continuarea blocării VEGF în a doua linie de terapie ofera un beneficiu pe OS foarte modest, dar semnificativ statistic.

Atunci când un agent angiogenic este utilizat in a doua linie de terapie, bevacizumab este preferat fata de Ziv-aflibercept și ramucirumab (discutat mai jos), datorita toxicitatii și/sau costului.

De asemenea, este necesar să se ia în considerare adăugarea de bevacizumab la chimioterapie, dupa progresia bolii metastatice în cazul în care nu a fost folosit în terapia inițială.

La pacienții care au prezentat progresie la primă linie de terapie, care nu a continut bevacizumab, s-a arătat că adăugarea bevacizumab la a doua linie FOLFOX a imbunatatit modest supravietuirea.

Utilizarea de bevacizumab singur nu este recomandată, deoarece s-a dovedit a avea eficacitate inferioară comparativ cu FOLFOX sau FOLFOX plus bevacizumab.

 Ziv-Aflibercept(ZALTRAP)

Ziv-aflibercept(zaltrap), o proteină de fuziune recombinantă, care blochează activitatea VEGF-A, VEGF-B si a factorului de crestere al placentei, îmbunătăteste supravietuirea, PFS și RR atunci când este asociat în linia a doua cu FOLFIRI la pacientii pretratati cu oxaliplatină în prima linie de tratament.

Ziv-aflibercept a arătat o activitate numai atunci când este administrat în asociere cu FOLFIRI la pacienții care nu au primit FOLFIRI.

Astfel, se recomanda Ziv-aflibercept ca opțiune de tratament in a doua linie în asociere cu FOLFIRI sau irinotecan numai după progresia bolii pe terapia care nu conținea irinotecan.

Cu toate acestea, se prefera Bevacizumab fata de Ziv-aflibercept și Ramucirumab în aceasta situatie, pe baza toxicității și/sau a costurilor.

Doza recomandată de ZALTRAP, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 1 oră, este de 4 mg/kg greutate corporală, urmat de regimul FOLFIRI.

Ramucirumab(Cyramza)

Un alt agent anti-angiogenic, ramucirumab, este un anticorp monoclonal uman care țintește domeniul extracelular al receptorului VEGF 2 pentru a bloca semnalizarea VEGF.

Ramucirumab se recomanda ca opțiune de tratament de linia a doua in combinatie cu FOLFIRI sau irinotecan dupa progresia pe terapie care nu conținea irinotecan.

Atunci când un agent angiogenic este utilizat în această situatie, se preferă bevacizumab fata de Ziv-aflibercept și ramucirumab, din cauza toxicității și/sau a costurilor.

Doza recomandată de ramucirumab este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni administrat intravenos prin perfuzie, anterior administrării tratamentului FOLFIRI

Regorafenib(Stivarga)

Regorafenib este un inhibitor cu molecula mica a mai multor kinase (incluzand receptorii VEGF, receptorii factorului de creștere al fibroblastelor [FGF], receptorii factorului de creștere derivat din plachete [PDGF], BRAF, KIT și RET) care sunt implicati in diverse procese inclusiv creșterea tumorii și angiogeneza.

Regorafenib a demonstrat activitate numai la pacientii care au progresat pe toate terapiile standard. Prin urmare, regorafenib se recomanda ca linie suplimentara de tratament pentru pacientii cu cancer colorectal metastatic refractar la chimioterapie.

Acesta poate fi administrat înainte sau după trifluridine-tipiracil; nu există date privind ordinea in care pot fi administrate aceste terapii.

Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament. Această perioadă de 4 săptămâni este considerată un ciclu de tratament.

Trifluridină-Tipiracil

Trifluridină-tipiracil este o combinatie de medicamente cu administrare orală, constând dintr-un citotoxic analog de timidina, trifluridina și un inhibitor de timidin fosforilaza, clorhidrat de tipiracil, care împiedică degradarea trifluridinei.

La pacienți cu cancer colorectal metastatic, care au progresat la cel putin 2 regimuri anterioare, Trifluridină-Tipiracil a imbunatatit OS si PFS.

Cele mai frecvente evenimente adverse asociate cu trifluridină-tipiracil au fost neutropenie (38%), leucopenia (21%) și neutropenie febrilă (4%) si un deces legat de drog.

Combinația de trifluridină-tipiracil și bevacizumab a fost, de asemenea, studiată în linia ulterioara.

Doza recomandată de Lonsurf pentru adulți este de 35 mg/m2 /doză, administrată oral de două ori pe zi, în zilele 1-5 și în zilele 8-12 ale fiecărui ciclu de 28 de zile, atât timp cât există un beneficiu sau până la apariția unei toxicități inacceptabile. Doza nu trebuie să depășească 80 mg/doză.

 Pembrolizumab,  Nivolumab și Ipilimumab pentru boala dMMR / MSI-H în linia a II a

Procentul de tumori colorectale stadiul IV caracterizat ca MSI-H(deficienta in repararea neadecvata, dMMR) a variat de la 3,5% la 6,5% în studiile clinice.

dMMR si MSI sunt  un marker predictiv pentru eficacitatea pembrolizumab la diferitele tipuri de tumori.

Tumorile dMMR contin mii de mutatii, care pot codifica proteine ​​mutante cu potențial de a fi recunoscute și vizate de sistemul imunitar.

Cu toate acestea, liganzii mortii programate 1 si 2(PD-L1 și PD-L2) de pe celulele tumorale pot suprima răspunsul imun prin legarea la receptorul proteinei 1 al mortii celulare programate(PD-1) de pe celulele T-efectoare.

Multe tumori supraregleaza PD-L1 și astfel se sustrag sistemului imunitar.

A fost emisa ipoteza ca tumorile dMMR pot fi sensibile la inhibitorii PD-1.

Pembrolizumab este un anticorp umanizat, IgG4 monoclonal care se leagă la PD-1 cu afinitate ridicată, prevenind interacțiunea cu PD-L1 și PD-L2 și permițând astfel recunoașterea și răspunsul imun.

Nivolumab a fost studiat cu sau fără ipilimumab la pacienții cu cancer colorectal metastatic.

Se recomandă pembrolizumab, nivolumab sau nivolumab plus ipilimumab ca opțiuni de tratament de linie ulterioară la pacienții cu CRC metastatic cu deficit de MMR.

Aceste terapii sunt doar opțiuni pentru pacienții care nu au primit anterior un inhibitor al punctului de control.

Cele mai frecvente efecte secundare mediate imun sunt la nivelul pielii, ficatului, rinichilor, tractului gastro-intestinal, plămânilor și sistemului endocrin. Pneumonita, care apare la aproximativ 3% până la 7% dintre pacienții tratați cu inhibitori ai punctului de control, este unul dintre cele mai grave efecte secundare ale inhibitorilor PD-1.

Encorafenib Plus Cetuximab sau Panitumumab pentru – mutația BRAF V600E pozitivă în linia ulterioara de terapie

NCCN a concluzionat că numai regimul de dublet encorafenib cu cetuximab sau panitumumab trebuie recomandat pacienților cu mCRC cu mutatie pozitiva BRAF V600E.

Opțiuni de terapie sistemică pentru boala HER 2 amplificată

Trei regimuri diferite sunt recomandate ca opțiuni pentru tratamentul ulterior al mCRC cu amplificări HER2:

• Trastuzumab Plus Pertuzumab
• Trastuzumab Plus Lapatinib
• fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd):

Terapia de linia a II a  cu agenti directionati

– Pacienții care nu au primit bevacizumab ar trebui să fie luati în considerare pentru tratamentul cu un agent  antiangiogenic(bevacizumab sau aflibercept) ca a doua linie de terapie.

Utilizarea aflibercept trebuie să fie limitată la asociere cu FOLFIRI pentru pacienții care evoluează pe un regim care a conținut oxaliplatină.

– Pacienții care au primit in prima linie bevacizumab ar trebui să fie luati în considerare pentru tratamentul cu:

– Bevacizumab strategia continuare-post progresie.

– Aflibercept sau Ramucirumab (în asociere cu FOLFIRI) când sunt tratați în prima linie cu oxaliplatin.

– anticorpi anti EGFR in asociere cu FOLFIRI sau Irinotecan pentru pacienții cu tumori cu RAS de tip sălbatic (BRAF de tip sălbatic) daca nu au fost folositi anterior.

-Trifluridină-Tipiracil la pacientii care au progresat la terapiile standard: fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab și cu anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.

-Nivolumab sau pembrolizumab la pacientii cu tumori cu dMMR/MSI-H. Pacienţii care progreseaza pe oricare dintre aceste medicamente nu ar trebui să li se ofere celalalt medicament.

-Encorafenib Plus Cetuximab sau Panitumumab pentru – mutația BRAF V600E pozitivă în linia ulterioara de terapie

Terapie in linia a III a cu agenti directionati

La pacienții cu tumori RAS de tip sălbatic si BRAF de tip sălbatic și netratati anterior cu anticorpi anti EGFR, terapia cu cetuximab sau panitumumab trebuie luată în considerare

– Cetuximab și panitumumab sunt la fel de active ca agenti unici

– Asocierea cetuximab cu irinotecan este mai activ decât cetuximab în monoterapie, la pacienții refractari la irinotecan.

– Regorafenib se recomandă la pacienții tratați anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, și bevacizumab si anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.

– trifluridină/tipiracil este recomandat pentru pacienții tratați anterior cu fluoropirimidine, oxaliplatina, irinotecan, bevacizumab și cu anticorpi anti EGFR la pacientii cu RAS de tip sălbatic.

– Nivolumab sau pembrolizumab la pacientii cu tumori cu dMMR/MSI-H

Pacienţii care progreseaza pe oricare dintre aceste medicamente (Nivolumab sau pembrolizumab) nu ar trebui să li se ofere celalalt medicament.

TERAPIA SISTEMICA PENTRU CCRM SAU AVANSAT

Pacient adecvat pentru terapie intensiva

Linia I a

-FOLFOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

-CAPEOX ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFOX + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

-FOLFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFIRI + CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

-FOLFOXFIRI ± BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau

-CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)

Progresie dupa terapie pe baza de Oxaliplatin

Linia a II a

-FOLFIRII sau irinotecan

-FOLFIRI + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB sau

-IRINOTECAN+ BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)-preferata sau ZIF-AFLIBERCEPT sau RAMUCIRUMAB

Sau

-FOLFIRI + [cetuximab sau panitumumab](numai pentru KRAS/NRAS/BRAF WT  sau

-IRINOTECAN+ [cetuximab sau panitumumab](numai pentru KRAS/NRAS WT sau

-ENCORAFENIB+(cetuximab sau panitumumab) in caz de BRAF V600E pozitiv

Sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB [PREFERAT](numai in dMMR/MSI-H) sau

– Trastuzumab + [pertuzumab or lapatinib]) sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (HER2- amplificat si RAS si BRAF WT)

Progresie dupa terapie pe baza de IRINOTECAN

linia a II a

-FOLFOX sau CAPEOX

-FOLFOX + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

-CAPEOX + BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)  sau

-FOLFOX+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT)

Sau

-IRINOTECAN+ CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS/BRAF WT) SAU

-ENCORAFENIB+(cetuximab sau panitumumab) in caz de BRAF V600E pozitiv

sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB[preferat](numai in dMMR/MSI-H) sau

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

Progresie dupa terapie cu FOlFOX(I) si FOLFIRI(II)

Linia a III a

-IRINOTECAN+ {cetuximab sau panitumumab}(numai pentru KRAS/NRAS WT) SAU

-REGORAFENIB si care nu a fost folosita anterior sau

-TRIFLURIDINE+TIPIRACIL sau

-NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(preferat)(numai in dMMR/MSI-H) sau

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

 

Pacient inadecvat pentru terapie intensiva

Linia I a

– 5FU/LEUCOVORIN(in perfuzie)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS)   sau

– CAPECITABINA)±BEVACIZUMAB(indiferent de RAS) sau

– CETUXIMAB sau PANITUMUMAB(numai pentru KRAS/NRAS WT si tumori colon stang) sau

– NIVOLUMAB sau PEMBROLIZUMAB(preferat)(numai in dMMR/MSI-H)

-Nivolumab + ipilimumab (numai la  dMMR/MSI-H )

-Trastuzumabm + [pertuzumab sau lapatinib] sau fam-trastuzumab deruxtecan-nxkio (HER2-amplificat si RAS si BRAF WT)

REGIMURI DE CHIMIOTERAPIE PENTRU CANCERUL COLORECTAL AVANSAT SAU METASTATIC

 m FOLFOX

modified FOLFOX6
Oxaliplatin 85 mg/m2 IVP in 2 h, ziua 1,
Leucovorin 400 mg/m2 IVP in 2 h ziua 1,
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, apoi

5 FUR 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP timp de 48 ore
Repeta la 2 saptamini

FOLFOX modificat(uk)

Folinat de calciu 350 mg perfuzie intravenoasă, ziua 1

Oxaliplatină 85 mg/m² perfuzie intravenoasă, ziuia 1

Fluorouracil 400 mg/m²  bolus intravenos, ziua 1

Fluorouracil 2400 mg/m² perfuzie intravenoasă pe parcursul a 46 ore, zilele 1-2

Repeta la r la 14 zile

• Număr de cicluri 6 cicluri, apoi revizuire. Maxim 12 cicluri.

FOLFOX modificat(Australia)

Folinat de calciu 50 mg IV bolus in 1-2 minute, ziua 1

Fluorouracil 400 mg/m²  bolus intravenos in 3-5 minute, ziua 1

Oxaliplatină 85 mg/m² perfuzie intravenoasă, ziuia 1

Fluorouracil 2400 mg/m² perfuzie intravenoasă pe parcursul a 46 ore, zilele 1-2

Repeta la la 14 zile

• Număr de cicluri 6 cicluri, apoi revizuire. Maxim 12 cicluri.

Deficitul de dihidropirimidină dehidrogenază (DPD) poate duce la toxicitate severă secundară metabolismului redus al fluorouracilului sau capecitabinei (aceasta se poate manifesta prin diaree severă și/sau stomatită severă la începutul primului ciclu).

Evitați utilizarea la pacienții care nu au testare DPD efectuata si normala

Cape Ox
Oxaliplatin 130 mg/m2 ziua 1,
Capecitabina 1000 mg/m2 x 2/zi timp de 14 zile, pauza 7 zile
Repeta la 3 saptamini, timp de 4 cicluri, REEVALUARE, maxim 8 cicluri

FOLFIRI

Irinotecan 180 mg/m2 IVP timp de 30-90 min, ziua 1,
Leucovorin 400 mg/m2(sau 350mg doza totala) IVP in 30-90 min ziua 1, in acelasi timp cu irinotecanul dar in perfuzii separate
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, urmat de

5 FUR 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP
Repeta la 2 saptamini x 6 ciluri Reevaluare. Maxim 12 cicluri

FOLFOXIRI(FOLFIRINOX)

Irinotecan 180 mg/m2 IVP timp de 90-120 min, ziua 1,

Oxaliplatin 85mg/m2 IV timp de 2 ore ziua 1
Leucovorin 400 mg/m2 (sau 350 mg doza totala) IVP in 90-120 min ziua 1, in acelasi timp cu irinotecanul dar in perfuzii separate
5 FUR 400mg/m2 IV in bolus ziua 1, urmat de

5 FUR 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP in perfuzie de 48 ore
Repeta la 2 saptamini x 12 cicluri sau pana la progresia bolii su toxicitate inacceptabila

FOLFIRINOX(FOLFOXIRI) modificat

Irinotecan 150 mg/m2 IVP timp de 90-120 min, ziua 1,

Oxaliplatin 85mg/m2 IV timp de 2 ore ziua 1
Leucovorin 350 mg IVP in 90-120 min ziua 1, in acelasi timp cu irinotecanul dar in perfuzii separate
5 FUR 1200 mg/m2 /zi x 2 zile IVP in perfuzie de 48 ore
Repeta la 2 saptamini x 12 ccluri sau pana la progresia bolii su toxicitate inacceptabila

 

FU/FOL regim Quasar

Folinat de calciu 50 mg IV ,săptămânal, timp de 24 de săptămâni

Fluorouracil 370 mg/m2 IV, săptămânal, timp de 24 de săptămâni

Se repeta saptamanal  maxim 24 cicluri

Leucovorin/5 FUR (infuzie)-Regim Roswell Park        
Leucovorin  500mg/m2(sau 50mg doza totala), IVP de 2 h, repetat saptaminal x 6 saptamini
5 FUR 500mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin, repetat saptaminal x 6 saptamini.
Pauza 2 saptamini  maxim 4 cicluri(24 de satamani)

 

Leucovorin/5 FUR (perfuzie de 48 de ore)  smplificat bisaptamanal  (de Gramont)    

Leucovorin 400mg/m2(sau 350mg doza totala), IVP de 2 h, ziua 1
5 FUR  400mg/m2 in bolus la 1 h de la inceperea tratamentului cu leucovorin si apoi

5 FUR  1200mg/m2 x 2 zile(in total 2400mg/m2)
Se repeta la 2 saptamini  maxim 12 cicluri

 

5FUR/leucovorin saptamanal

Leucovorin 20 mg/m2 IV in 2 ore, ziua 1

5FUR 500mg/m2 IV in bolus la 1 ora de la inceperea leucovorinului

Repeta saptamanal, maxim 24 de cicluri

 Deficitul de dihidropirimidină dehidrogenază (DPD) poate duce la toxicitate severă secundară metabolismului redus al fluorouracilului sau capecitabinei (aceasta se poate manifesta prin diaree severă și/sau stomatită severă la începutul primului ciclu).

Se recomanda efectuarea testului DPD la toti pacientii care nu au mai facut fluorouracil sau capecitabina.

 CAPECITABINA

Capecitabina 850-1250 mg/m2 x 2/zi timp de 14 zile
Repeta la 3 saptamini x 8 cicluri sau pana la progresia bolii su toxicitate inacceptabila

IRINOTECAN

 Irinotecan 125 mg/m2 IV in 30-90 minute, zilele 1 si 8 repeta la 3 saptamani

sau

Irinotecan 180 mg/m2 IV in 30-90 minute, ziua 1 repeta la 2 saptamani

sau

Irinotecan 300-350 mg/m2 IV in 30-90 minute, ziua 1 repeta la 3 saptamani

BEVACIZUMAB

Bevacizumab 5 mg/kg  perfuzie intravenoasă la fiecare 2 săptămâni

Bevacizumab 7,5 mg/kg perfuzie intravenoasă la fiecare 3 săptămâni

• Schema de tratament la 2 săptămâni este utilizată cu schemele de tratament pe bază de fluorouracil,
• iar schema de tratament la 3 săptămâni este utilizată cu schemele de tratament pe bază de capecitabină.
• Frecvența ciclului 14 sau 21 de zile
• Număr de cicluri până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 CETUXIMAB

REGIM SĂPTĂMÂNAL

Cetuximab 400 mg/m2, Doza de incarcare, perfuzie intravenoasă

Cetuximab 250 mg/m2, Doză de întreținere, perfuzie intravenoasă, saptamanal

 REGIM la 2 SĂPTĂMÂNI

Cetuximab 400 mg/m2, Doza de incarcare, perfuzie intravenoasă

Ciclul 2 în continuare

Cetuximab* 500 mg/m2 perfuzie intravenoasă, ziua 1 la 2 saptamani 

* Notă: această schemă de dozare nu este autorizată(in UK)

 PANITUMUMAB

Panitumumab 6 mg/kg  IVP, perfuzie intravenoasă,  la 2 saptamani

la 14 zile  Până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

LONSURF(TRIFLURIDINĂ/TIPIRACIL)

 Zile 1-5 și 8-12  Zilele 6-7 de recuperare(pauza) Zilele 13-28 de recuperare(pauza)

Trifluridină/Tipiracil (Lonsurf) 35 mg/m2 de două ori pe zi

• Dozele se bazează pe doza de trifluridină și sunt rotunjite la cea mai apropiată valoare de 5 mg.
• Doza maximă este de 80 mg de două ori pe zi.

Ciclu la 28 de zile

Continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 

RALTITREXED

Raltitrexedul este un analog al folatului cu activitate inhibitorie împotriva enzimei timidilat sintază (TS) TS este o enzimă cheie în sinteza de novo sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN).

Folosit în cancerul colorectal pentru pacienții care au prezentat cardiotoxicitate cu terapia standard cu fluoropirimidine.

 Raltitrexed 3 mg/m2 IV în 100 ml clorură de sodiu 0,9% timp de 15 minute. la 21 de zile

la 21 zile

Adjuvant: 8 cicluri

Paliativ: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

RALTITREXED si OXALIPLATIN(TOMOX)

 Alternativă pentru pacienții cu intoleranță la capecitabină și fluorouracil

• La pacienții care prezintă intoleranță la 5-fluorouracil sau capecitabină sau pentru care aceste medicamente nu sunt potrivite, de exemplu, în caz de deficit complet de DPD sau la pacienții care dezvoltă cardiotoxicitate.

 Raltitrexed 3 mg/m2 IV Perfuzie intravenoasă , la 21 de zile

Oxaliplatină 100-130 mg/m2 IV, la 21 de zile

la 21 de zile

Neo-adjuvant/Adjuvant: 4 cicluri

Avansat/Metastatic: până la 8 cicluri

REGIMURI PE BAZA DE BEVACIZUMAB(INDIFERENT DE MUTATIA RAS)

Bevacizumab  5mg/kg  IV in 100mL SF  0.9% in 10 minute se administreaza inaintea chimioterapiei

Bevacizumab 5 mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 2 saptamini + plus

• 5 FUR si Leucovorin sau
• FOLFOX sau
• FOLFIRI sau
• FOLFOXIRI sau
• IRINOTECAN sau
• 5FUR IV bolus sau infuzional sau
• CAPECITABINA sau
• CAPEOX sau

Bevacizumab 7,5mg/kg IV(in 10 minute) la fiecare 3 saptamini + Cape Ox(sau Capecitabina)

BEVACIZUMAB + CAPECITABINA

Bevacizumab 7,5 mg/kg perfuzie intravenoasă

Capecitabină  1.250 mg/m2 de DOUĂ ori pe zi,  PO, zilele  1 până la 14

la 21 de zile

Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 

BEVACIZUMAB +CAPEOX

CIclu 1 – 6

Bevacizumab 7,5 mg/kg perfuzie intravenoasă

Oxaliplatină 130 mg/m2 perfuzie intravenoasă

Capecitabină 1.000 mg/m2 de DOUĂ ori pe zi * PO zilele  1 până la 14

*Trebuie luată în considerare inițierea tratamentului cu capecitabină cu o doză de 850 mg/m² de două ori pe zi.

La 21 de zile

6 cicluri sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Se poate lua în considerare continuarea tratamentului cu capecitabină și bevacizumab; oxaliplatina poate fi reintrodusă ulterior.

 

LONSURF SI BEVACIZUMAB

Bevacizumab 5 mg/kg IVP,  Ziua 1 + 15, la 2 săptămâni

A se continua până la progresie sau toxicitate inacceptabilă sau când Lonsurf este întrerupt definitiv

Lonsurf 35 mg/m2 Oral, Zilele 1-5 de două ori pe zi si Zilele 8-12 de două ori pe zi

Zilele 6-7 recuperare

Zilele 13-28 recuperare

Ciclu de 28 de zile. Se continuă până la progresie sau toxicitate inacceptabilă.

REGIMURI PE BAZA DE CETUXIMAB(ERBITUX) NUMAI IN CAZ DE KRAS/NRAS/BRAF WT

Cetuximab 400 mg/m2  IV in 2 ore prima infuzie, apoi 250 mg/m2  IV in 60 minute saptamanal inainte de chimioterapie

sau

Cetuximab 500 mg/m2  IV in 2 ore, ziua 1, la 2 saptamini inainte de chimioterapie

Pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Cetuximab 500 mg/m2 perfuzie intravenoasă, inainte de chimioterapie la 14 zile in asociere cu :

FOLFOX + Cetuximab 

FOLFIRI + Cetuximab

FOLFOXFIRI + Cetuximab

Irinotecan +Cetuximab

REGIMURI PE BAZA DE PANITUMUMAB(VECTIBIX)

(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT)

Panitumumab 6 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1 la 14 zile, inainte de chimioterapie

Pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

 

asociat cu :

FOLFOX + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT)

FOLFIRI  + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT )

FOLFOXIRI  + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT )

IRINOTECAN  + Panitumumab(numai in caz de KRAS/NRAS/BRAF WT )

REGIM PE BAZA DE ZIV-AFLIBERCEPT(ZALTRAP)

ZIV-AFLIBERCEPT+FOLFIRI

Ziv-aflibercept 4 mg/kg IV in 60 minute, ziua 1 inainte de chimioterapie

asociat cu FOLFIRI

Repeta la  2 saptamini

 

NIVOLUMAB AND IPILIMUMAB

Cancer colorectal netratat, inoperabil sau metastatic, cu instabilitate ridicată a microsateliților sau deficit de reparare a erorilor de tip nepotrivire.

Ipilimumab 1 mg/kg IV la fiecare 3 săptămâni, pentru maximum patru doze în combinație cu nivolumab.

Nivolumab 3 mg/kg (în timpul tratamentului cu ipilimumab) IV X 4 doze

La fiecare 3 săptămâni, pentru maximum patru doze în combinație cu ipilimumab

Se administrează Nivolumab înainte de Ipilimumab

Urmat de tratament de intretinere cu

Nivolumab 240 mg IV  doză fixă ​​(după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) la fiecare 2 săptămâni, sau 480mg la 4 saptamani începând cu ciclul 5

Nivolumab poate fi continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau retragerea consimțământului pacientului, oricare dintre acestea survine prima.

PEMBROLIZUMAB

instabilitate crescută a microsateliților (MSI-H) sau deficit de reparare a erorilor de tip misplay (dMMR)

Pembrolizumab 200 mg IV la 3 săptămâni  in 100 ml clorură de sodiu timp de 30 de minute în linie apirogenă filtru de 0,2 microni

sau

Pembrolizumab 400 mg IV la 6 săptămâni in 100 ml clorură de sodiu timp de 30 de minute în linie apirogenă filtru de 0,2 microni

Frecvența ciclului: la 21 sau 42 de zile,

Număr de cicluri: Până la apariția unei toxicități inacceptabile, progresia bolii sau până la maximum 2 ani.

CETUXIMAB/ ENCORAFENIB

Adenocarcinom colorectal metastatic cu RAS de tip sălbatic și mutație BRAF V600E

Cetuximab 500 mg/m2 IV IVP in 2 ore zilele 1 si 15

Encorafenib 300 mg PO / zi. Zilele  1 până la 28

Repeta la 28 de zile pana la progresia boliii sau toxicitate inacceptabila

 

REGORAFENIB

Regorafenib 160 mg PO zilnic, zilele 1-21

Repeta la 28 zile

 

Regorafenib 160 mg* PO Frecvență O dată pe zi timp de 21 de zile (urmată de o săptămână de pauză)

Ciclul 1

Săptămâna 1 – 80 mg zilnic

Săptămâna 2 – 120 mg zilnic

Săptămâna 3 – 160 mg zilnic urmată de o săptămână de pauză

Repeta la 28 de zile pana la progresia boliii sau toxicitate inacceptabila

 

TERAPII AGNOSTICE DE TUMORA

 

HER2 3+

Trastuzumab+pertuzumab(Her 2 amplificat, RAS si BRAF WT)

Trastuzumab 8 mg/kg doza de incarcare in ziua 1 a ciclului I, urmat de 6 mg/kg IV la 21 de zile

Pertuzumab 840 mg IV doza de incarcare in ziua 1 a ciclului 1 urmat de

420 mg IV la 21 de zile

Trastuzumab+Lapatinib(Her 2 amplificat, RAS si BRAF WT)

Trastuzumab 4 mg/kg doza de incarcare in ziua 1 a ciclului I, urmat de 2 mg/kg IV la 21 de zile

Lapatinib 1000 mg PO zilnic

Fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki

Fam-Trastuzumab deruxtecan-nxki 6,4 mg/kg IV ziua 1

Repeta la 21 de zile

BRAF pozitiv

Encorafenib+Cetuximab(BRAF V600E mutatie pozitiva)

Encorafenib 300 mg PO zilnic

Cetuximab 400 mg/m2 doza de incarcare urmat de 250 mg/m2 saptamanal

 

Encorafenib+Panitumumab(BRAF V600E mutatie pozitiva)

Encorafenib 300 mg PO zilnic

Panitumumab 6mg/kg IV la 14 zile doza de incarcare urmat de 250 mg/m2 saptamanal

Fuziune genica NTRK1/2/3

 

Entrectinib 600mg PO x 2/zi

Larotrectinib 100mg PO x2/zi

Repotrectinib 160 mg /zi PO apoi creste la 160mg X2/zi

Fuziune genica RET

 

Selpercatinib 160mg PO x 2/zi la pacienti >50kg

Selpercatinib 120mg PO x 2/zi la pacienti < 50kg

Mutatii KRAS G12 C

 

Adagrasib  600mg x2/zi PO

Sotarasib 960mg /zi PO

 

Fruquintinib 5mg PO /zi zilele 1-21

Repeta la 28 de zile

 

PROGNOSTIC

1. 1.Stadiul TNMal bolii este cel mai important factor prognostic.

Supravietuirea la 5 ani pentru:

stadiul. 0 este de 100%,

stadiul I -90-95%;

stadiul II-75-80%;

stadiul III (N1 -72%, N2-60%, N3-40%),

stadiul IV -5%

2. 2. Localizarea tumorii. Tumorile localizate în colonul transvers si descendent au un prognostic mai prost ca cele din colonul ascendent si sigmoid iar cele rectale au un prognostic mai prost ca cele colonice.
   3. Tumorile ce se prezinta cu obstructie si perforatieau un prognostic mai grav ca tumorile fara aceste complicatii.
   4.Markeri histologici.
3. a) Carcinoamele bine diferentiate (G1, G2) au un prognostic mai bun ca cele slab diferentiate (G3, G4)
   b) Carcinoamele mucoide au un prognostic nefavorabil
   c) Invazia vasculara, limfatica si perineurala constituie factori prognostici nefavorabili.
   d) Invazia ganglionilor limfatici constituie factori prognostici nefavorabili.
4. 5. Markeri molecularicu prognostic nefavorabil
   – deletia alelica a cromozomului 18 q
   – mutatia genei p 53
   – aneuploidia
   – supraexpresia timidilat sintetazei.

Supravietuirea la 5 ani a pacientilor operati în functie de stadiu:
Std.I                 90%
Std.II               74%
Std.III N1       48%
Std.III N2       34%
Std.IV                9%

URMARIREA

Urmarirea  pacientilor operati se face prin istoric, examen clinic (inclusiv tuseu rectal), THO, hemoleucograma, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), ecografie abdominala efectuate la 3 luni timp de 2 ani si la 6 luni urmatorii 3 ani si apoi anual.

Se recomanda colonoscopie in primul an dupa tratamentul chirurgical sau in primele 6 luni dupa operatie daca nu a fost efectuata anterior operatiei.

Daca este normala  se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani.

CT abdominal si toracic se recomanda la 6-12 in primii 5 ani si apoi în functie de simptomatologie. CT toracic la < 12 luni are recomandare de categoria 2b

 Stadiul I

Colonoscopie la 1 an

-daca este adenom avansat se repeta la 1 an

-daca nu este adenom avansat se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani

Se considera adenom avansat: polip vilos, polip > 1cm, displazie high grade.

Stadiul II si III

-Istoric și examen fizic la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani

-CEA la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani

-CT torace/abdomen/pelvis cu contrast IV sau oral, la fiecare 6-12 luni(categoria 2B pentru frecvență <12 luni) pentru un total de 5 ani.

-Colonoscopia la 1 an; în cazul în care nu exista colonoscopie preoperatorie din cauza unei leziuni obstructive, se recomanda colonoscopie la 3-6 luni.

– dacă exista adenom avansat, se repetă la 1 an

– dacă nu exista adenom avansat, se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani

– scanare PET/CT nu este recomandată

Stadiul IV

-Istoric și examen fizic la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 5 ani

-CEA la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani, apoi la fiecare 6 luni pentru un total de 3-5 ani

-CT torace /abdomen/pelvis cu contrast IV sau Oral, la fiecare 3-6 luni(categoria 2B pentru frecvență < 6 luni) pentru un total de 2 ani, apoi la 6-12 luni pentru un total de 5 ani.

-Colonoscopia la 1 an; în cazul în care nu exista colonoscopie preoperatorie din cauza unei leziuni obstructive, se recomanda colonoscopie la 3-6 luni.

– dacă exista adenom avansat, se repetă la 1 an

– dacă nu exista adenom avansat, se repeta la 3 ani si apoi la 5 ani

– PET/CT poate fi luat în considerare pentru evaluarea răspunsului și a recidivei hepatice după terapii hepatice ghidate imagistic(adică, ablație, radioembolizare).

Managementul unei cresteri a nivelului  CEA

 Gestionarea pacientiilor cu un nivel ridicat al CEA după rezectie ar include colonoscopie, CT torace, abdomen si pelvis, examen fizic si considerarea scanarii PET/CT.

În cazul în care rezultatele studiului imagistic sunt normale în cazul unui cresteri a CEA, se repetă CT la fiecare 3 luni, până ce boala fie este identificata, fie nivelul CEA se stabilizează sau scade.

Cu privire la utilitatea scanarii PET/CT în acest scenariu al unui CEA crescut, cu un CT de bună calitate negativ, parerile sunt impartite (de exemplu, unii au favorizat utilizarea de PET/CT în acest scenariu în timp ce altii au remarcat faptul că probabilitatea PET/CT de identificare a bolii chirurgical curabile in situatia unui CT negativ de bună calitate este extrem de mica).

Nu se recomandă o asa-numita laparotomie oarba sau laparotomie sau laparoscopie dirijata in functie de nivelul CEA pentru pacientii la care workup-ul pentru un CEA crescut este negativ si nu se recomandă nici utilizarea scintigrafiei radioactive anti-CEA.

Supraviețuirea

Managementul sechelelor tardive ale bolii sau tratamentului:

Pentru diaree cronică sau incontinență

-se ia în considerare agenți anti-diareici, manipularea dietei, reabilitarea planseului pelvin și lenjerie intima de protectie.

-Pentru neuropatie indusă de oxaliplatin

-se ia în considerare duloxetine numai pentru neuropatie dureroasă, nu este eficienta pentru amorțeală, furnicături sau sensibilitate la rece.

-Pentru oboseală

-incurajarea activitatii fizice, măsuri de conservare a energiei.

Modul de viață sănătos pentru supravietuitorii de cancer colorectal

Dovezile indică că anumite caracteristici ale stilului de viata, cum ar fi renunțarea la fumat, menținerea unui IMC sănătos, efectuarea în mod regulat de exerciții fizice și anumite alegeri dietetice sunt asociate cu imbunatatirea rezultatelor si a calitatii vietii dupa un tratament pentru cancerul de colon.

Prin urmare, supravietuitorii de cancer colorectal ar trebui să fie încurajati:

-să mentina o greutate corporala sanatoasa pe tot parcursul vieții;

-să adopte un stil de viață activ fizic (cel puțin 30 de minute de activitate fizica de intensitate moderata in cele mai multe zile ale săptămânii);

-sa consume o dieta sanatoasa, cu accent pe surse vegetale;

-limitarea consumului de alcool și

-renunțarea la fumat.

O dieta constând din mai multe fructe, legume, carne de pasăre, pește și mai puțin carne roșie, mai multe cereale integrale, mai putine cereale rafinate boabe și dulciuri concentrate, s-a asociat cu un rezultat îmbunătățit în ceea ce priveste recurența cancerului sau decesul.

Există, de asemenea, unele dovezi că postdiagnostic, aportul mai mare de lapte total și calciu poate fi asociat cu un risc mai mic de deces la pacienții cu cancer colorectal stadiul I, II sau III.

Legătura dintre carnea roșie și prelucrata și mortalitate la supraviețuitorii de cancer colorectal non-metastatic a fost susținută în continuare de date recente, care arata ca supraviețuitorii cu aport constant ridicat au avut un risc mai mare de mortalitate prin cancer decat cei cu aport scăzut.

Chemopreventia secundara pentru cancer colorectal

Date multiple arată că terapia cu doze mici de aspirina, dupa un diagnostic de cancer colorectal, scade riscul de recurență și de deces.

Se recomanda ca supraviețuitorii de cancer colorectal stadiile II si III sa lise administreze doze mici de (aspirina 100-12 mg/zi) pentru a reduce riscul de recurență și moarte.

Foarte important, aspirina poate creste riscul de hemoragie gastro-intestinală și accident vascular cerebral hemoragic, iar aceste riscuri ar trebui să fie discutate cu supravietuitorii de cancer colorectal.

Bibliografie

1.  Al B. Benson, III, mD, Alan P. Venook, MD, NCCN Guidelines Version 2.2026 Colon Cancer, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
2.  Jeffrey W Clark, MDHanna K Sanoff, MD, MPH, Adjuvant therapy for resected stage III colon cancer, https://www.uptodate.com/last updated: Apr 27, 2026.
3. Jeffrey W Clark, MDHanna K Sanoff, MD, MPH, Initial systemic therapy for metastatic colorectal cancer, https://www.uptodate.com/ last updated: Mar 17, 2026.
4.  Kent and Medway Cancer Collaborative, Oncological Treatment of Upper GI Cancer, last updated 2024
5. Harpreet Wasan and Richard Adams, COLORECTAL CANCER, in Treatment of Cancer, edited by Price Pat, 8th Edition, Taylor & Francis; 2025, pp 249-270
6. Steven K. Libutti, Leonard B. Saltz, Christopher G. Willett, and Rebecca A. Levine, Cancer of the Colon, in Cancer principles & practice of oncology, edited by Vincent de Vita Jr, 12th edition 2023, wolter kluwer, pp 618-677
7. Tomislav Dragovich, MD, PhD, Vassiliki Liana Tsikitis, MD, Colon Cancer Treatment & Management, https://emedicine.medscape.com/Updated: Oct 08, 2025

 

 

 

Ultima actualizare: 20 05 2026/ Autor Dr Plesan Constantin, Dr Plesan Dragos Mihai