Autori Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin/data 24 06 2025

 

 

 

TERAPIA ȚINTITA ÎN CANCER

 

Definitie

Terapia țintită este un tip de tratament împotriva cancerului care vizează proteinele care controlează modul în care celulele canceroase cresc, se divid și se răspândesc. Este fundamentul medicinei de precizie.

Terapia țintită este un tip de medicină de precizie sau personalizată care tratează cancerul prin țintirea unor caracteristici, modificări, mutații sau substanțe specifice din sau pe celulele canceroase.

Terapia tintita a cancerului este reprezentata de droguri sau substante care interfera cu molecule specifice implicate in cresterea si supravietuirea celulelor canceroase.

Drogurile chimioterapice traditionale spre deosebire de terapia tintita actioneaza impotriva tuturor celulelor active care se divid.

Terapia anticanceroasa tintita care a fost aprobata pentru utilizare in cancere include agenti care impiedica semnalizarea cresterii celulare, agenti care interfereaza cu dezvoltarea vaselor sanguine tumorale, promoveaza decesul celulelor canceroase, stimuleaza sistemul imun pentru a distruge celulele canceroase, si elibereaza drogurile toxice in celulele canceroase.

Terapiile tintite anticanceroase sunt droguri sau alte substante care blocheaza cresterea si diseminarea cancerului prin interferarea cu molecule specifice(“tinte moleculare”) care sunt implicate in cresterea, progresia si diseminarea cancerului. Terapiile tintitite anticanceroase mai sunt denumite si droguri cu tinta moleculara.

Terapia tintita actioneaza pe tinte moleculare specifice ce sunt asociate cu cancerul, in timp ce majoritatea chimioterapicelor standard actioneaza pe toate celulele normale in diviziune cat si pe celulele canceroase. Terapia tintita este adesea citostatica(adica blocheza proliferarea celulelor tumorale, in timp ce majoritatea chimioterapicelor standard sunt citotoxice(distug celulele tumorale).

Terapia tintita este temelia medicinei de precizie(medicina personalizata) o forma de medicina care utilizeaza informatii despre genele si proteinele persoanei respective pentru a preveni, diagnostica si tratra boala.

Tipuri de terapii tintite

Terapia hormonala  incetineste sau  stopeaza cresterea tumorilor sensibile hormonal, care necesita anumiti hormoni pentru crestere. Terapia hormonala actioneaza prin blocarea organismului de a produce hormoni sau prin interferarea cu actiunea hormonilor. Terapia hormonala a fost aprobata pentru cancerul de san si de prostata.

Inhibitori ai transductiei semnalului blocheaza activitatile moleculelor care participa in transductia semnalului, proces prin care o celula raspunde la semnalelele din micromediul ei inconjurator. In timpul acestui proces, odata ce celula a primit un semnal specific semnalul este retransmis in celula printr-o serie de reactii biochimice care in cele din urma produce raspunsul adecvat. In unele cancere celulele maligne sunt  stimulate sa se divida continuu fara a fi stimulate prin factori de crestere externi. Inhibitia transductiei semnalului interfereaza cu aceasta semnalizare inadecvata.

Modulatori ai expresiei genice modifica functia proteinelor care joaca un rol in controlul expresiei genice.

Inductori ai apoptozei determina celulele canceroase sa sufere un proces de moarte celulara controlata, proces denumit apoptoza. Apoptoza este o metoda pe care organismul o foloseste pentru a scapa de celulele inutile sau anormale, desi celulele canceroase au strategii pentru a evita apoptoza. Inductorii de apoptoza pot actiona in jurul acestor strategii pentru a determina moartea celulelor canceroase.

Inhibitorii angiogenezei blocheaza cresterea de noi vase sanguine la nivelul tumorii(proces denumit angiogeneza tumorala). Aprovizionarea cu sange este necesara tumorilor sa creasca peste o anumita marime deorece sangele furnizeaza oxigen si substante nutritive de care tumora are nevoie pentru cresterea continua. Tratamentele care interfera cu angiogeneza pot bloca cresterea tumorala. Unele terapii tintite care inhiba angiogeneza interfereaza cu actiunea factorului de crestere vasculoendotelial(VEGF), o substanta care stimuleaza formarea vaselor sanguine noi. Alti inhibitori de angiogeneza tintesc alte molecule care stimuleaza cresterea vaselor sanguine noi.

Imunoterapia  declanseaza sistemul imun sa distruga celulele canceroase. Unele imunoterapice sunt anticorpi monoclonali care recunosc molecule specifice de pe suprafata celulelor canceroase. Legarea anticorpilor monoclonali la moleculele tinta determina distrugerea imuna a celulelor care exprima molecula tinta. Alti anticorpi monoclonali se leaga la anumite celule imune pentru a ajuta aceste celule sa distruga mai bine celulele canceroase.

Anticorpi monoclonali ce elibereaza molecule toxice pot determina specific moartea celulelor canceroase. Odata ce anticorpul monoclonal s-a legat de celula  tinta , molecula toxica care este legata la anticorp-de pilda o substanta radioactiva sau o substanta toxica chimica-este preluata de celula determinind distrugerea celulei. Toxina nu va afecta celulele carora le lipseste tinta pentru anticorpi, adica vasta majoritate a celulelor din organism.

Alegerea pacientilor pentru terapia tintita

Pentru unele tipuri de cancer, majoritatea pacientilor cu cancer vor avea o tinta adecvata pentru o terapie tintita particulara.

Leucemia mieloida cronica(LMC) este un exemplu: majoritatea pacientilor au gena de fuziune BCR-ABL.

Pentru alte tipuri de cancere tesutul tumoral trebuie testat pentru a determina daca exista sau nu o tinta adecvata.

Utilizarea terapiei tintite trebuie restrictionata la pacientii a caror tumora are o mutatie genica specifica care codifica tinta.

Pacientii care nu au mutatia nu sunt candidati deoarece terappia nu va avea nicio tinta.

Limitele terapiei tintite

O limita este ca celulele canceroase pot fi rezistente la terapia tintita. Rezistenta poate apare in 2 feluri: tinta se modifica prin mutatii asa incat terapia tintita nu mai interreactioneaza bine cu tinta si/sau tumora gaseste o noua cale de obtine crestere  tumorala care nu depinde de tinta.

Din acest motiv terapiile tintite lucreaza foarte bine in combinatie. De exemplu un studiu recent a constatat ca utilizarea a doua terapii care tintesc parti diferita ale caii de semnalizare ce este alterata in melanom prin mutatia BRAF V600E, a incetinit dezvoltarea rezistentei si progresiei boliii intr-un mai mare grad decat utilizarea numai a unei terapii tintite.

O alta modalitate este de a utiliza terapia tintita in combinatie cu unul sau mai multe droguri chimioterapice traditionale. De exemplu terapia tintita trastuzumab(hercep-tin) a fost utilizata in combinatie cu docetaxel pentru a trata femeile cu cancer de san metastatic care supraexprima proteina her 2 neu.

O alta limitare a terapiei tintite in prezent este ca drogurile pentru unele tinte identificate sunt dificil de dezvoltat deorece structura tintei si/sau calea ei de functionare este reglata in celula. . Un exemplu este Ras, o proteina de semnalizare care este mutanta in 25% din toate cancerele(si in majoritatea anumitor tipuri de cancer, de pilda cancerul pancreatic).

Pina in prezent nu a fost posibila dezvoltarea inhibitorilor ai semnalizarii ras cu actualele tehnici.

 Efecte secundare ale terapiei tintite

Se astepta ca terapia tintita sa fie mai putin toxica decat chimioterapia traditionala deoarece celulele canceroase sunt mai dependente de tinte decat sunt celulele normale.

Totusi terapia tintita poate avea efecte secundare substantiale.

Cele mai frecvente efecte observate cu terapia tintita sunt diareea si problemele hepatice de pilda hepatite si cresterea enzimelor.

Alte sefecte secundare includ:

  •  probleme cutante(rash acneiform, tegument uscat, modificari ale unghiilor, depigmentarea parului)
  •  tulburari de coagulare,  probleme cu vindecarea plagilor
  • hipertensiune arteriala
  • perforatie gastrointestinala

Unele efecte secundare au fost legate de evolutia mai buna a pacientului. De exemplu pacientii care dezvolta rash acneiform in timpul tratamentului cu Tarceva sau Gefitinib, ambele avand ca tinta receptorul factorului de crestere epidermal, au avut tendinta de a raspunde mai bine la aceste droguri decat pacientii care nu dezvolta rash.

Similar pacientii care dezvolta HTA dupa tratamentul cu inhibitor de angiogeneza, Bervacizumab in general au avut evolutie mai buna.

Cateva terapii tintite care sunt aprobate pentru utilizare la copii pot avea efecte secundare diferite la copii fata de adulti, incluzind imunosupresia si productie scazuta de de sperma.

 

CATEGORII PRINCIPALE DE TERAPII TINTITE

INHIBITORII DE KINAZE (inhibitori cu molecule mici)

Inhibitorii  cu molecule mici pot interfera cu sau bloca activitatea unor molecule specifice prin interacțiunea cu acestea.

Aceste molecule sunt de obicei proteine, care joacă roluri importante în semnalizarea celulară, expresia genelor și metabolism.

Prin legarea la moleculele țintă, inhibitorii de molecule mici pot perturba funcția lor normală, interferând astfel cu progresia bolii sau tratând anumite afecțiuni.

 Kinazele proteice și lipidice servesc drept noduri cheie de reglare în cadrul rețelei complexe de căi de transducție a semnalului care reglează fiziologia celulară normală.

Kinazele catalizează transferul unei grupări fosfat cu energie ridicată de la o moleculă de adenozin trifosfat (ATP) la o proteină efectoare sau un substrat lipidic într-un proces cunoscut sub numele de fosforilare.

Fosforilarea sau defosforilarea intermediarilor de semnalizare joacă roluri de reglare cheie în transmiterea semnalelor de la suprafața celulei la nucleu.

Dereglarea acestor rețele de semnalizare celulară poate duce la o proliferare celulară necontrolată, o supraviețuire și o motilitate celulară sporite și alte caracteristici ale fenotipului cancerului.

Medicamentele care inhibă selectiv kinazele activate sunt acum utilizate în mod curent pentru a trata o varietate de tipuri de cancer.

În multe cazuri, inhibitorii kinazici s-au dovedit a fi semnificativ mai activi și mai puțin toxici decât chimioterapia citotoxica, ceea ce a dus la adoptarea lor rapidă ca o componentă a îngrijirii standard a cancerului.

Există mai multe exemple de inhibitori ai kinazelor în practica clinica care au produs rezultate semnificative din punct de vedere clinic.

INHIBITORUL BCR-ABL1

Mesilat de imatinib: este inhibitorul BCR-ABL1, folosit în ​​leucemia mieloidă cronică (LMC) cu cromozom Philadelphia pozitiv.

Terapia cu imatinib în LMC a dus la răspunsuri durabile, cu o rată de supraviețuire la 8 ani de 85%.

În plus, imatinib are beneficii în ceea ce privește supraviețuirea în tratamentele neoadjuvante/adjuvante si în context avansat/metastatic ale tumorilor stromale gastrointestinale (GIST) cu mutații KIT sensibilizante pe exonul 9, 11, 13 sau 17.

  INHIBITORI VEGFR

Familia VEGF este formată din VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E și factorul de creștere placentar (PlGF).

Există 3 receptori individuali, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, care sunt receptori transmembranari. La legarea ligandului, aceștia dimerizează și se activează prin transfosforilare.

Exista 2 tipuri de inhibitriai VEGFR:

  • Inhibitori de tip moleculă mică (TKI – inhibitori de tirozino-kinază)
  • Anticorpi monoclonali și proteine de fuziune
  1. Inhibitori de tip moleculă mică (TKI – inhibitori de tirozino-kinază)

Sunt medicamente care blochează componenta intracelulară a receptorilor VEGFR (VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3).

Majoritatea sunt inhibitori „multi-țintă” afectand și alți receptori precum PDGFR sau KIT):

  • Sunitinib – utilizat în carcinomul renal avansat și tumori neuroendocrine.
  • Sorafenib – utilizat în hepatocarcinom (cancer de ficat) și cancer tiroidian avansat.
  • Pazopanib – utilizat în cancerul renal și sarcoame de țesuturi moi.
  • Cabozantinib – utilizat în cancerul renal avansat și carcinomul hepatocelular.
  • Lenvatinib – utilizat în cancerul tiroidian, renal și hepatic.
  • Tivozanib – utilizat în carcinomul renal cu celule clare.
  • Regorafenib – utilizat în cancerul colorectal metastatic și tumori

Datorită activității sale multi-kinazice, efectele secundare frecvente includ afectarea vindecării rănilor, hipertensiune arterială, erupții cutanate și tromboză.

  1. Anticorpi monoclonali și proteine de fuziune (Anti-VEGF / VEGFR)

Aceștia neutralizează direct proteina (ligandul) VEGF înainte ca aceasta să se lege de receptorul VEGFR:

  • Bevacizumab – anticorp monoclonal administrat intravenos în cancere colorectale, pulmonare, ovariene și de sân.
  • Ramucirumab – anticorp monoclonal care blochează specific domeniul extracelular al VEGFR-2, utilizat în cancerul gastric și colorectal avansat.
  • Aflibercept – o proteină de fuziune utilizată în cancerul colorectal.

INHIBITORII EGFR ȘI HER2

Inhibitorii EGFR și HER2/neu sunt medicamente utilizate în terapia țintită a cancerului, concepute pentru a bloca receptorii din familia ErbB (receptori ai factorului de creștere epidermală).

Acești receptori controlează creșterea, diviziunea și supraviețuirea celulelor, iar când sunt mutați sau supraexprimați, duc la apariția și proliferarea tumorilor.

Medicamentele din această clasă se împart în două mari categorii de acțiune:

  • anticorpi monoclonali (care blochează receptorul la exterior) și
  • inhibitori de tirozin kinază (TKI) (molecule mici care acționează în interiorul celulei).

INHIBITORI DE TIROZIN KINAZĂ (TKI) de generații diferite:

Sunt utilizați predominant în cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC)

 ANTICORPI MONOCLONALI

Se utilizeaza în cancerul colorectal metastatic (fără mutații RAS) de colon descendent și în cancerele de cap și gât.

 Anticiporpi Monoclonali( Inhibitori Selectivi HER2/neu):

Sunt pilonul central în tratamentul cancerului de sân HER2-pozitiv și al cancerului gastric metastatic. 

  • Trastuzumab (Herceptin): Primul și cel mai utilizat anticorp anti-HER2.
  • Pertuzumab: Împiedică asocierea (heterodimerizarea) dintre HER2 și alți receptori precum EGFR sau HER3.

CONJUGATI ANTICORP-MEDICAMENT (ADC): utilizati in cancerul de san Her2 neu +

INHIBITORI DUALI (Blochează simultan EGFR și HER2)

Acești inhibitori sunt extrem de eficienți deoarece blochează ambele căi de semnalizare în același timp, reducând riscul ca celulele tumorale să dezvolte rezistență la tratament.

  • Lapatinib (Tyverb): TKI reversibil aprobat pentru cancerul de sân HER2-pozitiv.
  • Afatinib: TKI ireversibil (pan-HER) utilizat în principal în cancerul pulmonar (NSCLC) cu mutații EGFR.
  • Neratinib: TKI ireversibil indicat în tratamentul adjuvant al cancerului de sân HER2-pozitiv.
  • Tucatinib: Deși este înalt selectiv pentru HER2, este testat frecvent în combinații strategice care implică și blocarea EGFR.

INHIBITORII CDK4/6

Proliferarea celulară este un comportament fundamental și o caracteristică a proprietăților celulelor canceroase.

CDK4 și CDK6 joacă roluri semnificative în reglarea ciclului celular între fazele G1 și S prin reglarea în sus a factorilor de transcripție cruciali pentru replicarea și sinteza ADN-ului.

În practica clinică, inhibitorii selectivi CDK4/6  în combinație cu terapia endocrină prelungesc sensibilitatea cancerului de sân la terapia endocrină singură.

In clinica se utilizeaza cei trei inhibitori selectivi aprobati de FDA :

Acești inhibitori blochează proteinele CDK4 și CDK6, oprind diviziunea și multiplicarea necontrolată a celulelor tumorale.

Ei acționează ca o frână asupra ciclului celular, restabilind controlul normal și inducând senescența tumorii.

 INHIBITORII PARP

Instabilitatea genomică poate apărea și din cauza reparării ineficiente a deteriorării ADN-ului, care contribuie la tumorogeneză.

Enzimele poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) sunt esențiale pentru detectarea și repararea rupturilor ADN-ului monocatenar.

Enzima PARP are rolul de a repara rupturile monocatenare (de pe un singur lanț) ale ADN-ului celulei.

Celulele sănătoase pot repara aceste rupturi grave prin mecanismul de recombinare omoloagă unde genele BRCA1 și BRCA2 joacă un rol cheie.

Totuși, tumorile care au mutații BRCA sau alte deficiențe de recombinare omoloagă (HRD) nu pot repara acest defect, acumulează erori genetice masive cu apoptoza celulara.

Inhibitorii PARP blochează această enzimă și o „blochează” pe ADN. Acest lucru transformă rupturile simple în rupturi bicatenare (pe ambele lanțuri de ADN) în timpul replicării celulare.

Inhibitorii PARP vizează în special PARP1/2, ceea ce permite o specificitate preferențială față de celulele canceroase.

In practica medicala sunt folositi in tratamentul cancerului ovarian si cancerul de san:

Exemple specifice sunt olaparib ca monoterapie de întreținere după intervenția chirurgicală de debulking primar și chimioterapia adjuvantă pe bază de platină în cazul malignităților ginecologice avansate cu mutație BRCA și tratamentul adjuvant al cancerului de sân incipient cu risc ridicat HER2-negativ sau triplu-negativ cu mutație BRCA.

Reacțiile adverse frecvente includ greață, vărsături, diaree, oboseală și citopenii.

Rareori, se observă transformarea fatală în sindrom mielodisplazic sau leucemie mieloidă acută.

 

Tabel: Mutatiile genice, tipul de cancer in care apar si drogurile folosite

Gena Alterare genica Tip cancer Medicament
ABL1 Fuziune BCR-ABL 1 LAL-B/LLB  Dasatinib,

Imatinib,

Ponatinib
ABL1 Fuziune BCR-ABL 1 LMC  Asciminib,

Bosutinib,

Dasatinib,

Imatinib,

Nilotinib
ABL1 T315I B-ALL/LBL, CML  Ponatinib, asciminib (CML)
ALK Fuziuni Anaplastic large-cell Lymphoma ALK+ Crizotinib
ALK Fuziuni NSCLC Alectinib, brigatinib, ceritinib, crizotinib
ALK Mutatii oncogenice NSCLC Lorlatinib
ATM Mutatii oncogenice Cancer Prostata Olaparib
BARD1 Mutatii oncogenice Cancer Prostata Olaparib
BRAF V600 NSCLC, cancer Tiroidian Anaplazic Dabrafenib +Trametinib
BRAF V600 Cancer Colorectal Encorafenib + Cetuximab
BRAF Mutatii V600 Melanom Malign Dabrafenib,

dabrafenib + Trametinib,

Encorafenib + Binimetinib,

Trametinib,

Vemurafenib,

Vemurafenib + Cobimetinib, Vemurafenib+Atezolizumab+Cobimetinib
BRCA 1/2 Mutatii oncogenice Cancer ovarian,

Carcinom peritoneal seros

 Niraparib,

Olaparib,

Olaparib + Bevacizemab,

Rucaparib
BRCA 1/2 Mutatii oncogenice Cancer de Prostata Olaparib, Rucaparib
EGFR Deletie exon 19, mutatie L858R NSCLC Afatinib,

Dacomitinib,

Erlotinib,

Erlotinib + ramucirumab,

Gefitinib,

Osimertinib

Lazertinib
EGFR Insertii exon 20 NSCLC Amivantamab,

Sunvozertinib
EGFR G719, L861Q, S768I NSCLC Afatinib
EGFR T790M NSCLC Osimertinib
ERBB2 Amplificare Cancer de san Lapatinib + capecitabine,

Lapatinib + letrozole,

Margetuximab + CHT,

Neratinib,

Neratinib + capecitabine,

Trastuzumab,

Trastuzumab + CHT,

Trastuzumab + Pertuzumab + CHT, Trastuzumab + Tucatinib + Capecitabine, T-DM1,

T-DXd
FGFR2 Fuziuni Colangiocarcinom Pemigatinib
FGFR2/3 Fuziuni Cancer vezica urinara Erdafitinib
FGFR3 G370C, R248C, S249C, Y373C Cancer vezica urinara Erdafitinib
FLT3 D835, I836, duplicare interna in tandem AML Gilteritinib,

Midostaurin + high dose CHT
IDH1 R132 Colangiocarcinom intrahepatic Ivosidenib
IDH1 R132C/GH/L/S AML(leucemiea acuta limf.) Ivosidenib,
KIT Mutații la exonii 9, 11, 13 și 17, K642E, T670I, V654A GIST(tumori stromale gastro intestinale)  

Imatinib,

Regorafenib,

Ripretinib,

Sunitinib
KIT D816 Mastocitoza Avapritinib
KRAS G12C NSCLC Sotorasib
KRAS wt Wild type Cancer colorectal Cetuximab,

Cetuximab + CHT,

Panitumumab,

Panitumumab + CHT
MET D1010, deleție exon 14 NSCLC Capmatinib

Tepotinib
NF1 Wild type Neurofibrom Selumetinib
NRAS Wild type Cancer colorectal Panitumumab

Panitumumab+CHT
PALB2 Mutatii oncogenice Cancer de Prostata Olaparib
PDGFB Fuziune COL1A1-PDGFB DFSP(dermatofibrosarcom protuberans)  Imatinib
PDGFRA FIP1L1-PDGFRA Leucemie eozinofilica cronica  Imatinib
PDGFRA/B Fuziuni SMD(sindrom mielodisplazic)/NMP(neoplazie mieloproliferativa)  Imatinib
PIK3CA C420R, E542K, E545A/D/G/K, H1047L/R/Y, Q546E/R Cancer de san Alpelisib + Fulvestrant
PIK3CA/AKT1/PTEN Mutatii oncogenice Cancer de san Capivasertib
RET Fuziuni NSCLC, Cancer Tiroidian Praseltinib

Selpercatinib
RET Mutatii oncogenice Cancer Tiroidian Medular Praseltinib

Selpercatinib
ROS1 Fuziuni NSCLC Crizotinib

Entrectinib
SMARCB1 Deletie Sarcom Epiteloid Tazemetostat
TSC1/2 Mutatii oncogenice Gliom incapsulat Everolimus
Alti Biomarkeri MSI-High Tumori solide Pembrolizumab
Alti Biomarkeri MSI-High Cancer colorectal  Ipilimumab +Nivolumab
Alti Biomarkeri TMB-High Tumori solide Pembrolizumab

 

ANTICORPI MONOCLONALI

Prin definiție, anticorpii monoclonali (mAb) sunt imunoglobuline (Ig) identice care recunosc un singur epitop.

Anticorpii sunt proteine ​​în formă de Y, compuse din patru polipeptide: două lanțuri ușoare mai mici și două lanțuri grele mai mari.

Lanțurile ușoare și grele se leagă între ele prin legături disulfidice și creează trei domenii: două domenii identice de legare a antigenului (Fab) și un domeniu efector (Fc).

Domeniul Fab este compus dintr-un lanț ușor și unul greu și mediază legarea anticorpilor la antigenul înrudit.

Domeniul Fc este compus din două lanțuri grele și permite anticorpului să fie recunoscut de alte componente ale sistemului imunitar.

Anticorpii pot fi împărțiți în cinci izotipuri în funcție de tipul de lanț greu prezent: IgM, IgA, IgG, IgD și IgE.

IgG este cel mai frecvent izotip utilizat pentru terapie.

Izotipul IgG poate fi subdivizat în continuare în IgG1, IgG2, IgG3 și IgG4. Diferitele subtipuri au capacități diferite de a declanșa răspunsuri imunologice. De exemplu, IgG1 și IgG3 sunt capabile să declanșeze citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi (ADCC) și citotoxicitate dependentă de complement (CDC), dar IgG2 și IgG4 nu pot.

 

MECANISME DE ACȚIUNE ALE ANTICORPILOR NECONJUGAȚI

Majoritatea anticorpilor monoclonali (mAb) aprobați pentru utilizare clinică prezintă efecte antitumorale intrinseci, mediate de unul sau mai multe dintre următoarele mecanisme:

  1. Alterarea transducției semnalului
  2. Citotoxicitate dependentă de complement(CDC)
  3. Citotoxicitate mediată celular 
  1. Alterarea transducției semnalului

Principalul mecanism direct prin care anticorpii induc moartea celulelor tumorale este blocarea receptorilor factorilor de creștere.

Semnalizarea creșterii și supraviețuirii protumorale, observată într-o serie de tipuri de cancer comune, este blocată atunci când anticorpii monoclonali (mAbs) se leagă de receptorul lor de semnalizare țintă și fie blochează legarea ligandului, fie inhibă activarea acestuia. `

De exemplu, cetuximab și panitumumab se leagă de receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR), care este supraexprimat în multe tipuri de cancer. Acești mAbs blochează fizic legarea ligandului și împiedică receptorul să adopte conformația extinsă necesară pentru dimerizare.

  1. Citotoxicitate dependentă de complement(CDC)

Pe lângă efectul lor direct asupra căilor de semnalizare, anticorpii monoclonali (mAb) pot utiliza propriul sistem imunitar al gazdei pentru a ucide celulele tumorale prin activarea cascadei complementului sau a CDC. Anticorpii activează complementul prin calea clasică, prin implicarea C1q pentru a declanșa o cascadă de proteaze serice, care ucid celulele legate de anticorpi.

De exemplu, s-a constatat că anticorpul monoclonal rituximab depinde parțial de CDC pentru eficacitatea sa in vivo.

Subclasa IgG umană utilizată pentru a construi un anticorp monoclonal terapeutic dictează, de asemenea, capacitatea sa de a obține CDC; IgG1 este extrem de eficientă în fixarea complementului, spre deosebire de IgG2 și IgG4.

  1. Citotoxicitate mediată celular

Ca și componente ale sistemului imunitar, celulele efectoare, cum ar fi celulele natural killer (NK), monocitele și macrofagele, reprezintă linii naturale de apărare împotriva celulelor transformate oncologic.

Recunoașterea celulelor transformate de către celulele efectoare imune duce la uciderea mediată celular prin procese precum ADCC(citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi) și ADCP( fagocitoza celulara dependenta de anticorpi).

Anticorpii acționează ca punți care leagă antigenele de pe celulele tumorale, prin porțiunile lor Fab, de celulele efectoare imune prin regiunile lor Fc.

Familia receptorilor Fcγ (FcγR) este compusă din trei clase (tipurile I, II și III) care sunt în continuare împărțite în subclase (IIa/IIb și IIIa/IIIb).

Fagocitoza celulară dependentă de anticorpi (ADCP) apare atunci când FcγRI exprimat pe celule precum macrofagele se leagă de anticorpii monoclonali IgG1 și IgG3 legați de celulele tumorale.

S-a demonstrat că ADCP joacă un rol în distrugerea celulelor tumorale circulante.

În schimb, ADCC apare atunci când celulele țintă devin opsonizate de anticorpi care recrutează celule efectoare pentru a induce moartea celulară prin mijloace non-fagocitare.

Celulele efectoare induc moartea celulelor tumorale prin granule citotoxice, semnalizare Fas și inițierea speciilor reactive de oxigen.

Rezultatele clinice susțin ideea că ADCC poate juca un rol în eficacitatea terapiilor bazate pe anticorpi.

Anticorpi monoclonali(mAb) nuli(goi)

Anticorpi monoclonali goi sunt anticorpi care nu au niciun medicament sau material radioactiv atașat la ei. Ei lucrează singuri. Acestea sunt cele mai frecvente tipuri de mAb utilizate pentru tratarea cancerului. Majoritatea mAb-urilor goale se atașează la antigenele celulelor canceroase, dar unele funcționează prin legarea de antigene de pe alte celule necanceroase sau chiar de proteinele care plutesc liber.

MAb-urile goale pot funcționa în moduri diferite.

Unii anticorpi monoclonali stimulează răspunsul imun al unei persoane împotriva celulelor canceroase prin atașarea lor și acționând ca un marker pentru ca sistemul imunitar al organismului să le distrugă.

Un exemplu este alemtuzumab (Campath), care este utilizat pentru a trata unii pacienți cu leucemie limfocitară cronică (LLC). Alemtuzumab se leagă de antigenul CD52, care se găsește pe celulele numite limfocite (care includ celulele leucemice). Odată atașat, anticorpul atrage celulele imune pentru a distruge aceste celule.

Unii anticorpi monoclonali stimulează răspunsul imun prin țintirea punctelor de control ale sistemului imunitar.

Alți anticorpi monoclonali funcționează în principal prin atașarea și blocarea antigenelor de pe celulele canceroase (sau alte celule din apropiere) care ajută celulele canceroase să crească sau să se răspândească. De exemplu, trastuzumab (Herceptin) este un anticorp împotriva proteinei HER2. Celulele canceroase de sân și stomac au uneori cantități mari de această proteină pe suprafața lor. Când HER2 este activat, ajută aceste celule să crească. Trastuzumab se leagă de aceste proteine și le oprește să devină active.

 Anticorpi neconjugati aprobați de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA pentru tratamentul pacienților cu cancer

Nume Generic/nume comercial Antigen tinta Izotip Indicatie (afectiunea neoplazica) Anul aprobarii
Rituximab(Mabtera) CD20 IgG1 LMNH 1997
Trastuzumab(Herceptin) Her2 IgG1   SAN 1998
Bevacizumab(Avastin)

 

 VEGF IgG1 Renal, Plaman,

Colo-rectal, gliobastom multiform,

  

 

2004
Cetuximab(Erbitux) EGFR IgG1 Colo-rectal, Carcinom scuamos sfera ORL 2004
Panitumumab(Vectibix) EGFR IgG2 Colo-rectal 2006
Pertuzumab(Perjeta) HER IgG1 San
Denosumab(Xgeva, Prolia) RANKL IgG2 Tumora osului cu celule gigante 2013
Obinutuzumab(Gazyva) CD20 IgG1 Leucemie limfatica cronica, Limfom folicular 2013
Blinatumumab(Blincitol) CD3/CD19 BiTE Leucemie acuta 2014
Ramucirumab(Cyramza) VEGFR2 IgG1 Gastric, Colo-rectal, Plaman, Hepatic 2014
Daratumumab(Darzalex) CD38 IgG1 Mielom Multiplu 2015

 

ANTICORPI CONJUGAȚI

AcM conjugați sunt combinați cu un medicament  chimioterapic sau cu o particulă radioactivă. Acești mAbs sunt utilizați ca dispozitiv de ghidare pentru a duce una dintre aceste substanțe direct la celulele canceroase. mAb circulă în întregul corp până când poate găsi și agăța antigenul țintă. Apoi furnizează substanța toxică acolo unde este cel mai necesar. Acest lucru reduce deteriorarea celulelor normale din alte părți ale corpului. AcM conjugați sunt, de asemenea, uneori denumiți anticorpi marcați sau încărcați.

  1. Radioimunoconjugate

Două radioimunoconjugate au primit aprobarea FDA pentru radioimunoterapia (RIT) a limfomului non-Hodgkin (LNH). Ibritumomab (Zevalin) și tositumomab (Bexxar) sunt anticorpi monoclonali murini care vizează CD20, marcat cu ytriu-90 (90Y) și respectiv iod-131 (131I).

Rezultatele clinice nu au demonstrat încă o activitate antitumorală consistentă. 

  1. Conjugate anticorp-medicament(ADC)

Majoritatea ADC-urilor utilizate în prezent și în curs de dezvoltare utilizează agenți citotoxici puternici care blochează polimerizarea tubulinei (de exemplu, auristatine sau maitansinoide) sau deteriorează ADN-ul (de exemplu, calicheamicine sau pirolobenzodiazepine [PBD]) folosind o varietate de linkeri.

Primul ADC care a primit aprobarea FDA, gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg), a fost aprobat în 2000 pentru tratamentul pacienților cu leucemie mieloidă acută CD33+ recidivantă.

În prezent, există 12 ADC-uri aprobate pentru utilizare în practica clinică, iar interesul pentru ADC-uri a continuat să crească în ultimii ani.

Peste 100 de ADC-uri sunt în prezent supuse studiilor clinice pentru o gamă largă de indicații oncologice.

Anticorpi radiomarcați: anticorpii radiomarcați au particule radioactive mici atașate de ei.

Ibritumomab tiuxetan(zevalin)este un exemplu de anticorp monoclonal radiomarcat. Acesta este un anticorp împotriva antigenului CD20, care se găsește pe limfocite numite celule B. Anticorpul furnizează radioactivitate direct celulelor canceroase. Este alcătuit atât dintr-un medicament anticorp monoclonal(rituximab) cât și dintr-o substanță radioactivă (ytriu-90). Tratamentul cu acest tip de anticorpi este uneori cunoscut sub numele de radioimunoterapie (RIT). Medicamentul și radiațiile sunt livrate direct către celulele țintă, deoarece mAb caută ținta, apoi radiația afectează ținta și celulele din apropiere într-o anumită măsură. Este utilizat pentru a trata unele tipuri de limfom non-Hodgkin.

Conjugați anticorp-medicament (anticorpi marcați cu chemola): Acești anticorp monoclonal(mAb) au medicamente puternice pentru chimioterapie (sau altele) atașate la ei. Exemplele includ:

Brentuximab vedotin(Adcetris), un anticorp care vizează antigenul CD30 (găsit pe limfocite), atașat la un medicament chimio numit MMAE. Este folosit la pacienti cu limfom Hodgkin.

Ado-trastuzumab emtansină (Kadcyla)TDM-1), un anticorp care vizează proteina HER2, atașat la un medicament chimio numit DM1. Se foloseste pentru a trata pacientele cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv.

Anticorpi conjugati aprobați de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA pentru tratamentul pacienților cu cancer

Nume Generic/nume comercial Antigen tinta Izotip Indicatie (afectiunea neoplazica) Anul aprobarii
Brentuximab vedontin(adcetris) CD30 IgG1 Limfom sistemic anaplazic cu celule mari, Boala Hodgkin 2011
Trastuzumab emtansine(kadcyla) HER2 IgG1 San 2013
Polatuzumab vedontin(polivy) CD79b IgG1 LMNH difuz 2019
Trastuzumab Deruxtecan(enhertu) HER2 IgG1 San 2019
Sacituzumab govitecan(trodelvy) TROP-2 IgG1 San, urotelial 2020
Enfortumab  vedontin nectina-4 IgG1  urotelial 2023

 

MODIFICĂRI ALE ANTICORPILOR PENTRU SPORIREA EFICACITĂȚII

Aceste modificari includ anticorpi himerici umani-murini cu regiuni constante umane și regiuni variabile murine, anticorpi umanizați în care secvențele CDR murine au fost grefate în molecule IgG umane și anticorpi complet umani derivați din hibridoame umane și de la șoareci transgenici care exprimă gene Ig umane.

Ingineria a facilitat în continuare dezvoltarea structurilor de anticorpi modificate, a construcțiilor bispecifice și a fragmentelor bazate pe anticorpi.

Structurile noi, bispecifice, bazate pe anticorpi, pot facilita legarea la doi antigeni tumorali sau pot face legătura cu celulele tumorale și celulele efectoare imune pentru a concentra ADCC sau uciderea de către celulele T.

  1. Mutageneza Fc

Unul dintre principalele mecanisme prin care anticorpii monoclonali își exercită efectele antitumorale este ADCC(citotoxicitatea tumorala dependenta de anticorpi).

Principala abordare pentru îmbunătățirea funcționalității ADCC a fost modificarea domeniului Fc al IgG pentru a optimiza interacțiunea cu FcγR.

Multe dintre anticorpii terapeutici din următoarea generație utilizează o formă de inginerie Fc pentru a modula activitatea ADCC și a crește beneficiile clinice.

  1. Glicozilare și fucozilare

Se știe de mult timp că starea de glicozilare a oligozaharidelor prezente pe porțiunea Fc a anticorpilor monoclonali (mAbs) influențează capacitatea IgG-urilor de a se lega de liganzi efectori precum FcγR și C1q, ceea ce, la rândul său, afectează capacitatea lor de a participa la funcții mediate de Fc, cum ar fi ADCC și CDC.

Crearea de linii celulare modificate a permis producerea de mAbs cu glicozilare modificată care crește ADCC.

Mulți dintre anticorpii monoclonali disponibili în prezent sunt puternic fucozilați; prin urmare, strategiile de defucozilare reprezintă o cale promițătoare pentru îmbunătățirea eficacității lor.

  1. Bispecific

O alternativă la modificarea regiunii Fc a anticorpilor monoclonali (mAbs) este crearea de anticorpi bispecifici (bsAbs) care recunosc mai mulți antigeni tumorali sau atât un antigen asociat tumorii, cât și un antigen declanșator prezent pe suprafața unei celule efectoare imune.

ANTICORPII APROBAȚI PENTRU UTILIZARE ÎN TUMORI SOLIDE

 

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI HER2

 

Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat care vizează domeniul IV al membrului HER2/ErbB2 al familiei EGFR/ErbB de tirozin kinaze receptori.

Amplificarea genelor, evaluată prin hibridizare fluorescentă in situ cu supraexprimare concomitentă a proteinei HER2 măsurată prin imunohistochimie (IHC), este observată în aproximativ 25% din cazurile de cancer mamar, iar amplificarea și supraexprimarea HER2 sunt acum recunoscute ca fiind un factor critic într-un subset de cancere gastrice. Trastuzumab inhibă creșterea celulelor tumorale prin legarea la HER2 și blocarea semnalizării nereglementate HER2 care este asociată cu supraexprimarea la nivel ridicat.

Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) este un ADC(conjugat anticorp-drog) compus din trastuzumab legat de DM1, un derivat extrem de puternic al maitansinei, printr-un linker tioeter stabil.

Ado-trastuzumab emtansine a prelungit semnificativ atât supraviețuirea fără progresia bolii (PFS), cât și supraviețuirea generală (OS) atunci când este utilizat în contextul cancerului de sân metastatic care a progresat după tratamentul cu trastuzumab plus un taxan.

Trastuzumab deruxtecan (Enhertu) este un alt ADC(conjugat anticorp-drog) al trastuzumabului, de data aceasta conjugat cu un inhibitor citotoxic al topoizomerazăi I printr-un linker pe bază de tetrapeptid scindabil.

FDA a aprobat acest agent pentru pacientele cu cancer mamar metastatic care au primit anterior alte terapii anti-HER2.

Trastuzumab deruxtecan a fost eficient chiar și la pacientele la care boala a progresat în urma terapiei anterioare cu trastuzumab, ado-trastuzumab emtansine sau pertuzumab.

Pertuzumab (Perjeta) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat care se leagă de domeniul II al HER2 și blochează dimerizarea dependentă de ligand a HER2 cu alți membri ai familiei EGFR.

Pertuzumab, în ​​combinație cu trastuzumab și docetaxel, este aprobat pentru utilizare ca terapie de primă linie la pacienții cu cancer mamar metastatic HER2-pozitiv.

Utilizarea combinației este, de asemenea, aprobată pentru tratamentul cancerului mamar incipient HER2-pozitiv, local avansat, inflamator sau cu risc ridicat (>2 cm ganglioni negativi sau pozitivi) în context neoadjuvant. 

Margetuximab (Margenza) este un anticorp monoclonal IgG1 himeric care vizează același epitop HER2 ca și trastuzumab, dar este modificat prin inginerie Fc cu cinci aminoacizi modificați pentru a crește afinitatea pentru activarea FcγRIIIa și a reduce afinitatea pentru FcγRIIb inhibitor.

FDA a acordat aprobarea pentru margetuximab în combinație cu chimioterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastatic HER2-pozitiv, refractar la două sau mai multe scheme terapeutice anti-HER2 anterioare.

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI  EGFR

 Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal IgG1 himeric care se leagă de domeniul III al EGFR, cu o afinitate de aproximativ 10 ori mai mare decât liganzii EGF sau ai factorului de creștere transformant α (TGF-α), inhibând astfel activarea indusă de ligand a acestui receptor tirozin kinazic.

Cetuximab este aprobat pentru tratamentul pacienților cu cancer colorectal și cancer scuamos al capului și gâtului.

Panitumumab (Vectibix) este un anticorp monoclonal IgG2 complet uman care se leagă de EGFR.

Similar cetuximabului, panitumumab inhibă activarea EGFR prin blocarea legării EGF și TGF-α.

Este aprobat in tratamentul cancerului colorectal metastatic fara mutatii ingena NRAs si KRAS.

Necitumumab (Portrazza) este un anticorp monoclonal IgG1 uman recombinant care se leagă de EGFR. În combinație cu cisplatină și gemcitabină, acest medicament este aprobat pentru tratamentul pacienților cu NSCLC scuamos.

Amivantamab (Rybrevant) este un bsAb(anticorp monoclonal bispecific) complet uman care vizează simultan atât EGFR, cât și cMET exprimat pe celulele canceroase, prevenind astfel activarea căilor de semnalizare mediate atât de EGFR, cât și de cMET.

Amivantamab are activitate in monoterapie la pacienții cu boală determinată de mutația EGFR, inclusiv la cei cu inserții ale exonului 20 și amplificare MET. Are aprobare FDA pentru NSCLC local avansat sau metastatic cu mutații de inserție a exonului 20 al EGFR. 

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI  VEGF ȘI VEGFR

Bevacizumab (Avastin) este un anticorp monoclonal umanizat care vizează VEGF.

VEGF este un determinant critic al angiogenezei tumorale, un proces care este o componentă necesară a invaziei tumorale, a creșterii și a metastazelor. Bevacizumab este aprobat pentru utilizare ca terapie de primă linie pentru cancerul colorectal metastatic și NSCLC atunci când este administrat în combinație cu scheme chimioterapice citotoxice adecvate.

Ramucirumab (Cyramza), un anticorp monoclonal împotriva receptorului 2 al factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR2), a primit aprobarea de reglementare pentru cancerele pulmonare, NSCLC(scuamos si nonscuamos) , cancerele gastrice și de colon metastatice, toate în combinație cu diferite chimioterapii.

În NSCLC, acest medicament este aprobat în combinație cu docetaxel pentru tratamentul pacienților cu NSCLC metastatic la care boala a continuat să progreseze după tratamentul cu o chimioterapie pe bază de platină.

Spre deosebire de bevacizumab, care nu este indicat pentru tratamentul pacienților cu NSCLC scuamos din cauza hemoptiziei, ramucirumab poate fi utilizat pentru această histologie specifică.

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI  GD2

Dinutuximab (Qarziba), un anticorp monoclonal IgG1 himeric, vizează glicolipida GD2, care este exprimată în principal pe celulele de neuroblastom.

Într-un studiu randomizat de fază III realizat de Grupul de Oncologie Pediatrică, cercetătorii au evaluat activitatea dinutuximab plus factorul de stimulare a coloniilor de granulocite și macrofage (GM-CSF) și IL-2 față de izotretinoină la pacienții cu neuroblastom cu risc crescut.

FDA a aprobat acest medicament în combinație cu IL-2 și GM-CSF în 2015, pe baza rezultatelor acestui studiu și a datelor actualizate privind supraviețuirea.

Naxitamab (Danyelza) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat, direcționat împotriva GD2, dezvoltat pentru tratamentul neuroblastomului, osteosarcomului și altor tipuri de cancer GD2-pozitive.

ALTE ȚINTE

Denosumab (Xgeva) este un anticorp neutralizant al ligandului RANK IgG2 (RANKL) complet uman.

Denosumab este aprobat de FDA pentru utilizare la adulți și adolescenți cu schelet matur care au fie tumori osoase cu celule gigante care nu pot fi recuperate chirurgical, fie când se anticipează că rezecția va duce la morbiditate severă.

Enfortumab vedotin (Padcev) este un ADC îndreptat împotriva nectinei-4 și este compus dintr-un anticorp monoclonal complet uman conjugat cu disruptorul de microtubuli monometil auristatină E (MMAE).A primit aprobarea accelerată a FDA în 2019 pentru pacienții adulți cu cancer urotelial local avansat sau metastatic care primiseră anterior un inhibitor al receptorului 1 al morții programate (PD-1) sau al ligandului 1 al morții programate (PD-L1) și chimioterapie care conține platină sau nu erau eligibili pentru chimioterapie care conține cisplatină.

Sacituzumab govitecan (Trodelvy) este un conjugat al unui anticorp monoclonal anti Trop 2 legat de inhibitorul topoizomerazei I (SN-38), care este metabolitul activ al irinotecanului.

Antigenul 2 de suprafață celulară antitrofoblast umanizat (Trop-2) este exprimat de majoritatea cancerelor de sân, iar sacituzumab govitecan este primul anticorp monoclonal care vizează Trop-2 și care a primit aprobare accelerată.

Aprobarea FDA a fost acordată penrtru pacienți cu cancer de sân triplu negativ, avansat local sau metastatic, inoperabil, care au recidivat după cel puțin două chimioterapii anterioare.

Tisotumab vedotin (Tivdak) este un ADC compus dintr-un factor tisular uman IgG1 conjugat cu MMAE (monometil auristatină E).

Aprobarea a fost data la pacienții adulți cu cancer de col uterin recurent sau metastatic cu progresia bolii în timpul sau după chimioterapie.

Tisotumab vedotin conține, de asemenea, o avertizare de tip „cheie neagră” privind toxicitatea oculară.

  

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI  CD20 

Rituximab (Rituxan) este un anticorp monoclonal anti-CD20 himeric, primul anticorp monoclonal aprobat de FDA pentru utilizare în tumorile maligne umane.

Este aprobat pentru pacienți cu limfom non-Hodgkin cu celule B de grad scăzut sau folicular. 

Ibritumomab tiuxetan (Zevalin) este un anticorp monoclonal murin care vizează CD20 marcat cu 90Y și a fost prima radioimunoterapie aprobată vreodată de FDA. Este utilizat în combinație cu rituximab în tratamentul pacienților cu LMNH.

Pacienții care primesc ibritumomab tiuxetan prezintă un risc crescut de a dezvolta malignități secundare, cum ar fi sindromul mielodisplazic și leucemia mieloidă amețitoare (LMA). 

Ofatumumab (Arzerra) este un anticorp complet uman care se leagă de un epitop pe CD20 distinct de cel legat de rituximab și este conceput pentru o mai bună activare a complementului, deși induce mai puțin ADCC.

Ofatumumab a primit aprobarea de reglementare pentru tratamentul pacienților cu leucemie limfocitară cronică (LLC) refractară la fludarabină. 

Obinutuzumab (Gazyva), un anticorp monoclonal anti-CD20 umanizat, a primit pentru prima dată aprobarea de reglementare în combinație cu chimioterapie pentru tratamentul pacienților cu LLC.

Obinutuzumab a fost, de asemenea, aprobat de FDA pentru pacienții cu limfom folicular netratat anterior în 2017.

 

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI  CD19

Blinatumomab (Blincyto) este un agent format din două fragmente de anticorpi cu lanț unic, unul care vizează CD19 pe celulele B canceroase, iar celălalt care vizează complexul CD3 de pe celulele T.

Acest medicament a primit inițial aprobare accelerată în 2014 pentru tratamentul pacienților cu leucemie limfoblastică acută (LLA) cu precursori ai celulelor B refractari, cu cromozom Philadelphia negativ. 

Tafasitamab (Monjuvi) este un anticorp monoclonal anti-CD19 umanizat care a fost modificat cu Fc pentru a spori ADCC. A primit aprobare accelerată în 2020 pentru utilizare în combinație cu lenalidomidă pentru tratamentul adulților cu limfom difuz cu celule B mari (DLBCL) recidivant sau refractar.

Loncastuximab tesirine (Zynlonta) este un ADC al unui agent alchilant (PBD) al ADN-ului, atașat covalent printr-un linker scindabil la un anticorp anti-CD19 umanizat.

Loncastuximab tesirine este primul ADC care poartă o sarcină utilă citotoxică PBD, care este de aproximativ 50 până la 100 de ori mai eficientă decât conjugatele anterioare utilizate în ADC-uri.

FDA a acordat aprobarea accelerată la pacienții cu DLBCL recidivant sau refractar, care primiseră cel puțin două linii de tratament anterioare. 

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI CD38

Daratumumab (Darzalex) este un anticorp monoclonal anti-CD38 aprobat inițial ca agent unic pentru tratamentul mielomului multiplu refractar.

Isatuximab (Sarclisa), un anticorp monoclonal himeric IgG1 anti-CD38, a fost aprobat de FDA în 2020 pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant sau refractar în combinație cu carfilzomib și dexametazonă.

ANTICORPI MONOCLONALI ANTI  CD22

Inotuzumab ozogamicin (Besponsa) este un ADC IgG4 CD22+ umanizat.

Anticorpul este îndreptat împotriva celulelor B CD22+ care se găsesc la pacienții cu LLA cu celule B.

Aprobarea acestui medicament este pentru pacienții cu LLA cu celule B recidivantă sau refractară, cu cromozom Philadelphia negativ sau cu cromozom Philadelphia pozitiv.

Boala hepatică veno-ocluzivă a fost cel mai frecvent eveniment advers non-hematologic de gradul 3 sau superior după terapia cu inotuzumab ozogamicin.

Moxetumomab pasudotox (Lumoxiti) este un ADC direcționat către CD22, constând dintr-un Fv murin IgG1 conjugat cu imunotoxina PE38.

Este indicat pentru pacienții adulți cu leucemie cu celule păroase (HCL) recidivantă sau refractară care au primit cel puțin două terapii sistemice anterioare.

ALTE ȚINTE

Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg) este compus dintr-un anticorp monoclonal IgG4 umanizat împotriva CD33, legat de un agent citotoxic din clasa calicheamicinelor.

Este aprobat la pacienți cu LAM nou diagnosticată, cu vârste cuprinse între 50 și 70 de ani.

Brentuximab vedotin (Adcetris) este un ADC format din anticorpul monoclonal himeric anti-CD30 cAC10 legat de trei până la cinci molecule ale agentului MMAE (monometil auristatină E) care disrup microtubulii.

Brentuximab vedotin a primit aprobare accelerată în 2011 pentru tratarea limfoamelor anaplazice cu celule mari (sALCL) sistemice, refractare la chimioterapie și pentru tratarea pacienților cu limfom Hodgkin care au progresat după un transplant autolog de celule stem (ASCT).

Elotuzumab (Empliciti) este un anticorp imunostimulator monoclonal IgG1 umanizat, primul din clasa sa, care vizează molecula de activare a limfocitelor de semnalizare F7 (SLAMF7), cunoscută și sub denumirea de glicoproteină de suprafață celulară CD2 subsetul 1 (CS1).

Această glicoproteină este exprimată pe mielom și celule NK, dar nu și pe celulele normale.

FDA a aprobat elotuzumab în 2015 la pacienți cu mielom multiplu refractar

Mogamulizumab (Poteligeo) este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat, afucosilat, care vizează CCR4. CCR4, care este implicat în traficul celular al limfocitelor către piele, este adesea exprimat pe suprafața celulelor tumorale de către mai multe malignități ale celulelor T.

În 2018, FDA a aprobat mogamulizumab pentru pacienții cu limfom cutanat cu celule T care au primit cel puțin o terapie sistemică anterioară. 

Polatuzumab vedotin (Polivy) este un ADC IgG1 umanizat care vizează componenta receptorului celulelor B CD79b.

Polatuzumab vedotin (Polivy) a primit aprobarea accelerată a FDA în 2019 în combinație cu bendamustină plus rituximab pentru tratamentul adulților cu LMNH DBC recidivat sau refractar care au primit cel puțin două terapii anterioare. 

Belantamab mafodotin (Blenrep) este un ADC(conjugat anticorp-drog), un anticorp monoclonal IgG1 umanizat împotriva antigenului de maturare a celulelor B (BCMA) conjugat cu agentul citotoxic monometil auristatină F (MMAF).

Acest ADC, primul din clasa sa, se leagă de BCMA pe suprafețele celulelor de mielom, provocând oprirea ciclului celular și inducând ADCC.

Belantamab mafodotin a fost aprobat de FDA în 2020 pentru pacienții adulți cu mielom multiplu recidivant sau refractar care au primit cel puțin patru terapii anterioare, inclusiv un anticorp monoclonal anti-CD38, un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator.

 

TERAPII TINTITE IN FUNCTIE DE TIPUL DE CANCER

 

TERAPII TINTITE IN CANCERUL VEZIICII URINARE

TERAPII TINTITE IN CANCERUL SNC

 

TERAPII TINTITE IN CANCERUL DE SAN

TERAPII TINTITE IN CANCERUL DE COL UTERIN

 

TERAPII TINTITE IN CANCERUL COLORECTAL

TERAPII TINTITE IN DERMATOFIBROSARCOM PROTUBERANS

imatinib mesylate (Gleevec)

TERAPII TINTITE IN TUMORILE NEUROENDOCRINE

TERAPII TINTITE IN CANCERUL ENDOMETRIAL

TERAPII TINTITE IN CANCERUL ESOFAGIAN

TERAPII TINTITE IN CANCERUL SFEREI ORL

TERAPII TINTITE IN GIST(TUMORILE STROMALE GASTROINTESTINALE)

TERAPII TINTITE IN TUMORILE CU CELULE GIGANTE

TERAPII TINTITE IN CANCERUL RENAL

TERAPII TINTITE IN LEUCEMIE

TERAPII TINTITE IN CANCERUL HEPATIC SI DE CAI BILIARE

TERAPII TINTITE IN CANCERUL PULMONAR

TERAPII TINTITE IN LIMFOAME

TERAPII TINTITE IN MEZOTELIOAME MALIGNE

TERAPII TINTITE IN MIELOM MULTIPLU

TERAPII TINTITE IN SINDROM MIELODISPLAZIC SI BOLI MIELOPROLIFERATIVE

TERAPII TINTITE IN NEUROBLASTOAME

TERAPII TINTITE IN CANCERUL OVARIAN EPITELIAL SI CARCINOMATOZA PERITONEALA PRIMARA

TERAPII TINTITE IN CANCERUL PANCREATIC

TERAPII TINTITE IN NEUROFIBROMUL PLEXIFORM

TERAPII TINTITE IN CANCERUL DE PROSTATA

TERAPII TINTITE IN CANCERUL CUTANAT

TERAPII TINTITE IN SARCOM DE TESUTURI MOI

TERAPII TINTITE IN TUMORI SOLIDE(AGNOSTICE DE HISTOLOGIA TESUTULUI) ORIUNDE IN CORP

TERAPII TINTITE IN CANCERUL GASTRIC

 

TERAPII TINTITE IN MASTOCITOZA SISTEMICA

TERAPII TINTITE IN CANCERUL TIROIDIAN

 

 

  

 

 

Bibliografie 

  1. Allison Fitzgerald, Rachael Maynard, David Zahavi, and Louis M. Weiner, Immunotherapy Agents: Monoclonal Antibodies in in Cancer principles & practice of oncology, edited by Vincent de Vita Jr, 12th edi-tion 2023, wolter kluwer, pp 202-211
  1. Kyrillus Shohdy, Ik Shin Chin, and Fiona Thistlethwaite, DEVELOPMENTS IN IMMUNOTHERAPY in Treatment of Cancer, edited by Price Pat, 8th Edition, Taylor & Francis; 2025, pp 636-652
  1. Ha Yeong Choi and Ji-Eun Chang, Targeted Therapy for Cancers: From Ongoing Clinical Trials to FDA-Approved Drugs, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24, 13618. https://doi.org/
  1. Hye-Young Min and Ho-Young Lee, Molecular targeted therapy for anticancer treatment, Experimental & Molecular Medicine (2022) 54:1670 – 1694 
  1. Rushan M. Sylva, Samreen I. Ahmed, Targeted therapies in cancer, Surgery (Oxford) Volume 42, Issue 3, March 2024, Pages 150-155 
  1. Rabih Said, Apostolia-maria Tsimberidou, Targeted Therapy in Cancer in The MD Anderson Medical Oncology, edited by Hagop M.Kantarjian, Robert A. Wolff, Alyssa G. Rieber fourth edition, Mc Graw Hill 2022, pp 1351-1373
  2. List of Targeted Therapy Drugs Approved for Specific Types of Cancer, https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/targeted-therapies/approved-drug-list, 2026

 

 

 

 

 

 

Autori Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin/data 24 06 2025