Autori: Dr Plesan Constantin, Dr Plesan Dragos Mihai/ data 20 06 2026/

 

 

TERAPII AGNOSTICE DE HISTOLOGIA TESUTULUI

 

  

Definitie

 Terapia „agnostică față de țesuturi” (independentă de sediul principal al tumorii) se referă la tratamentul sistemic utilizat pentru multe tipuri de tumori solide, unde selecția terapiei este determinată de un biomarker, mai degrabă decât de sediul de origine al tumorii primare.

Terapie agnostică tumorală(NCI) Un tip de terapie care utilizează medicamente sau alte substanțe pentru a trata cancerul pe baza caracteristicilor genetice și moleculare ale cancerului, fără a ține cont de tipul de cancer sau de locul în care a apărut cancerul în organism.

Terapia agnostică tumorală utilizează același medicament pentru a trata toate tipurile de cancer care au mutația (modificarea) genetică sau biomarkerul vizat de medicament. Este un tip de terapie țintită denumită și terapie agnostică tisulară.

Tratamentul „agnostic în funcție de țesut” sau „independent de sediul primar” se referă la utilizarea unui agent țintit sau a unui inhibitor al punctului de control imunitar bazat pe o caracteristică moleculară care prezice beneficii pentru multe tipuri de tumori solide, mai degrabă decât pe țesutul de origine.

 Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) a aprobat medicamente atât cu țintire genetică, cât și imunologică, pentru indicații bazate pe biomarkeri genomici, agnostici de țesuturi, la pacienții cu tumori solide letale și cancere de sânge.

Ratele ridicate de răspuns au stat la baza acestor aprobări.

Aceste abordări agnostice față de țesuturi sunt în general concepute pentru pacienții care au epuizat terapiile primare specifice sediului disponibile care au progresat după tratamentul anterior și nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

Aceste abordări necesită, în general, profilarea moleculară a tumorii pentru a identifica biomarkerul acționabil și apoi selectarea terapiei independente de locul corespunzător atunci când biomarkerul este prezent.

Secvențierea de generație următoare(NGS) poate identifica pacienții cu modificări genetice specifice sau markeri imuni pentru care există terapii țintite. Tratamentele bazate pe biomarkeri sunt din ce în ce mai populare, iar FDA a aprobat următoarele terapii agnostice în țesuturi.

 

BIOMARKERI ACTUALI AGNOSTICI FAȚĂ DE ȚESUTURI, APROBAȚI DE FDA

 BIOMARKERI PENTRU TERAPIE ȚINTITĂ

  1. Fuziunea kinazelor receptorilor tirozin neurotrofici (NTRK)

Familia NTRK include trei gene, NTRK1, NTRK2 și NTRK3, care codifică kinazele receptorilor tirozin TRKA, TRKB și respectiv TRKC.

Calea de semnalizare NTRK este crucială pentru dezvoltarea celulelor neuronale, iar modificările genelor NTRK pot duce la activare oncogenică.

Fuziunea domeniului kinazei NTRK cu diverse gene partenere produce o proteină chimerică activată constitutiv, determinând tumorogeneza independent de legarea ligandului. Fuziunile genei NTRK apar rar în general:

  • (< 1%), dar foarte prevalente (> 90%) în carcinomul secretor analog mamar și fibrosarcom.

Printre tumorile comune, fuziunile NTRK se găsesc în aproximativ

  • 26% din cancerele papilare tiroidiene,
  • 0,7–1,5% din cancerele colorectale (CRC) și
  • 0,2–0,3% din cancerele pulmonare .

Trei inhibitori TRK, larotrectinib, entrectinib și repotrectinib, sunt aprobați de FDA pentru tumorile solide inoperabile sau metastatice cu fuziune NTRK care au progresat în urma tratamentului anterior sau nu au opțiuni alternative satisfăcătoare.

 

  1. Mutația V600E a protooncogenei b-raf (braf)

Gena BRAF, situată pe cromozomul 7, codifică proteina BRAF, parte a căii protein kinazei activate de mitogen (MAPK)/kinazei reglate de semnal extracelular (ERK), cunoscută și sub numele de calea Ras-Raf-MEK-ERK. ERK activat reglează factorii de transcripție care duc la proliferarea și creșterea celulară.

Mutațiile BRAF sunt raportate în aproximativ 7% din tumorile solide, V600E fiind cea mai frecventă.

Această mutație este prevalentă în:

  • cancerul papilar tiroidian,
  • melanom și
  • CRC.

Dabrafenibul și trametinibul sunt inhibitori de kinază care blochează BRAF și, respectiv, MEK.

Combinația lor inhibă eficient calea de semnalizare MAPK/ERK în două puncte diferite, perturbând proliferarea celulelor tumorale.

  1. Rearanjare în timpul fuziunii prin transfecție (RET)

Selpercatinib a primit aprobare accelerată în septembrie 2022 pentru adulții cu tumori solide pozitive pentru fuziunea RET, avansate local sau metastatice, care au progresat în urma tratamentului sistemic anterior sau nu au avut alternative de tratament satisfăcătoare. Odată cu această aprobare, fuziunea RET a fost recunoscută ca un biomarker agnostic de către FDA.

RET este un receptor tirozin kinază care necesită liganzi din familia factorului neurotrofic derivat din celulele gliale (GDNF) și coreceptori ai receptorului-α din familia GDNF (GFRα) pentru activare.

Complexul coreceptor ligand GDNF-GFRα-RET activează căile de semnalizare RAS, MAPK, ERK, PI3K și AKT, promovând proliferarea, migrarea și diferențierea celulelor tumorale. Fuziunile RET și mutațiile punctuale duc la o activare constitutivă independentă de ligand, determinând dezvoltarea cancerului.

Fuziunea RET a fost detectată:

  • în aproximativ 10-20% din cancerele papilare tiroidiene,
  • 1-2% din NSCLC și cu frecvențe mai mici în alte tumori .

 Selpercatinib, un inhibitor al kinazei RET extrem de selectiv, care funcționează printr-un mecanism competitiv ATP-ului, a primit inițial aprobarea FDA pentru NSCLC și cancerul medular tiroidian.

Pralsetinib, un alt inhibitor al tirozin kinazei RET cu aprobări specifice țesuturilor pentru NSCLC și cancerul medular tiroidian, a fost evaluat în studiul clinic pan-tumoral ARROW de fază I/II.

  1. Supraexprimarea receptorului 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2)

În aprilie 2024, FDA a acordat aprobare accelerată pentru fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) pentru adulții cu tumori solide imunohistochimice (IHC) 3 + HER2-pozitive inoperabile sau metastatice care au primit anterior tratament sistemic și nu au opțiuni alternative satisfăcătoare.

HER2, cunoscut și sub numele de ERBB-2, este un membru al familiei EGFR, care include HER1 (EGFR, ERBB1), HER2 (ERBB2), HER3 (ERBB3) și HER4 (ERBB4).

Supraexprimarea HER2 promovează heterodimerizarea cu alți membri ai familiei EGFR, ducând la autofosforilarea reziduurilor de tirozină în domeniul citoplasmatic al heterodimerului.

Această activare declanșează căi de semnalizare a factorului de creștere, cum ar fi RAS-RAF-MEK-ERK și PI3K-AKT-mTOR, promovând proliferarea și supraviețuirea celulară.

 T-DXd (trastuzumab deruxtecan) este un conjugat anticorp-medicament (ADC) direcționat către HER2. Este compus din trastuzumab, un anticorp monoclonal care vizează HER2, și o substanță utilă, deruxtecan (DXd), care este un inhibitor al ADN topoizomerazei 1 (un analog de camptotecină) cu activitate citotoxică, conectat printr-un linker scindabil care permite eliberarea intracelulară a medicamentului.

La legarea la HER2 pe celulele tumorale, T-DXd suferă o internalizare, urmată de scindarea lizozomală a linkerului.

Sarcina utilă DXd eliberată inhibă replicarea ADN-ului, ducând la oprirea ciclului celular și apoptoză.

În ceea ce privește indicațiile specifice țesuturilor, T-DXd este aprobat pentru:

  • tratamentul cancerului de sân HER2-pozitiv inoperabil sau metastatic (IHC 3 + sau hibridizare in situ (ISH) +) la pacienții care au primit anterior terapie anti-HER2,
  • cancer de sân HER2-scăzut cu receptori hormonali pozitivi (IHC 1 + sau IHC 2 +/ISH-) sau HER2-ultra-scăzut (IHC 0 cu colorare membranară),
  • cancer de sân HER2-scăzut după chimioterapie sau terapie endocrină anterioară,
  • NSCLC cu mutație HER2 aflat în curs de aprobare accelerată și
  • Adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene (GEJ) HER2-pozitiv (IHC 3 + sau IHC 2 +/ISH +) după tratamentul pe bază de trastuzumab.

Zanidatamab-hrii, un anticorp bispecific direcționat către HER2, se profilează ca o nouă terapie țintită pentru tumorile solide care exprimă HER2.

Pe 20 noiembrie 2024, FDA a acordat aprobarea accelerată a zanidatamab-hrii pentru tratamentul cancerului de tract biliar HER2-pozitiv (IHC 3 +), tratat anterior, inoperabil sau metastatic.

 

BIOMARKERI PENTRU IMUNOTERAPIE

  1. Instabilitate a microsateliților (MSI)

 Aprobarea de către FDA a pembrolizumab pentru tumori solide inoperabile sau metastatice cu instabilitate microsatelită ridicată (MSI-H) sau deficit de reparare a nepotrivirilor (dMMR) la adulți și copii a reprezentat prima aprobare pantumorală bazată pe biomarkeri.

Această decizie s-a bazat pe înțelegerea faptului că MSI-H și dMMR sunt caracteristici moleculare cheie care au impact asupra biologiei tumorale.

Microsateliții sunt repetiții scurte în tandem de una până la șase secvențe de nucleotide împrăștiate în tot genomul uman .

Aceste regiuni sunt predispuse la erori de replicare, care sunt de obicei corectate de proteine ​​de reparare a nepotrivirilor, cum ar fi MLH1, MSH2, MSH6 și PMS2.

Cu toate acestea, atunci când funcția MMR este pierdută, aceste erori se acumulează, rezultând instabilitate satelita ridicata(MSI-H), care este asociată cu o încărcătură mutațională tumorală (TMB) ridicată, o formare crescută de neoantigen și o sensibilitate crescută la inhibitorii punctelor de control imun (ICI).

Având în vedere justificarea biologică puternică pentru țintirea tumorilor MSI-H, cercetările timpurii s-au concentrat în principal pe cancerele endometriale și gastrointestinale, unde MSI-H este cel mai răspândit.

Un astfel de tratament, pembrolizumab, este un anticorp monoclonal umanizat IgG4 kappa care vizează receptorul 1 al morții programate (PD-1) de pe limfocite.

Multe tumori exprimă ligandul 1 al receptorului morții programate (PD-L1), care interacționează cu PD-L1 pentru a suprima funcția celulelor T.

Prin inhibarea acestei interacțiuni, pembrolizumab restabilește uciderea celulelor tumorale mediată de celulele T, ceea ce îl face un tratament eficient pentru malignitățile MSI-H/dMMR.

  1. Sarcina mutațională tumorală (TMB)

TMB este al treilea biomarker agnostic în funcție de țesut și al doilea biomarker pentru pembrolizumab.

În iunie 2020, FDA a acordat aprobarea accelerată pentru pembrolizumab pentru pacienții adulți și copii cu tumori solide inoperabile sau metastatice cu încărcătură mutațională tumorală ridicată (TMB-H) [≥ 10 mutații/megabază] care au progresat după tratamentul anterior și nu au avut alternative satisfăcătoare.

TMB este o variabilă cantitativă continuă, asociată cu probabilitatea generării de neoantigen în celulele tumorale.

Definită ca numărul total de mutații nesinonime per megabază a genomului tumoral, TMB servește ca o măsură indirectă a potențialului unei tumori de a produce neopeptide imunogene afișate pe complexele majore de histocompatibilitate.

Deși nu toate mutațiile generează neoantigene, o încărcătură mutațională mai mare se corelează cu o probabilitate crescută de formare a neoantigenului imunogen și de răspuns la imunoterapie.

  • Pentru cancerele avansate sau metastatice dMMR sau MSI-H, care au fost tratate cu toate terapiile primare specifice sediului disponibile și nu au primit imunoterapie anterioară, pembrolizumab sau dostarlimab sunt opțiuni adecvate, independente de locul primar.
  • Pembrolizumab este aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților adulți și pediatrici cu tumori solide MSI-H sau dMMR inoperabile sau metastatice, determinate printr-un test aprobat de FDA, a căror boală a progresat după tratamentul anterior și care nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.
  • Pembrolizumab a primit aprobarea accelerată din partea FDA pentru tratamentul pacienților adulți și copii cu tumori solide TMB-H inoperabile sau metastatice (≥10 mutații per megabază), determinate printr-un test aprobat de FDA, care au progresat după tratamentul anterior și care nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

CANDIDAȚI EMERGENȚI PENTRU BIOMARKERI AGNOSTICI FAȚĂ DE ȚESUTURI

  1. Amplificarea, mutația și rearanjarea receptorului FACTORULUI DE CREȘTERE A FIBROBLASTELOR (FGFR)

FGFR este un receptor transmembranar tirozin kinazic care reglează dezvoltarea țesuturilor, angiogeneza și regenerarea prin căi intracelulare din aval, cum ar fi RAS/Raf/MEK și PI3K/AKT/mTOR .

Semnalizarea aberantă a FGFR promovează creșterea tumorii, angiogeneza și rezistența la terapiile anticancerigene .

Amplificările genetice reprezintă 66% din aberațiile FGFR în cancerele umane, făcându-le cele mai frecvente, în timp ce mutațiile și rearanjamentele FGFR sunt mai puțin frecvente (26%) în diferitele tipuri de tumori:

  • Carcinomul urotelial are cea mai mare prevalență a alterărilor FGFR, urmat de
  • carcinomul mamar,
  • adenocarcinomul endometrial,
  • carcinomul ovarian,
  • gliom,
  • NSCLC scuamos(sqNSCLC),
  • adenocarcinomul gastric și
  • colangiocarcinomul(CCA)

Având în vedere prezența pe scară largă a alterărilor FGFR, FGFR este un potențial biomarker pan-cancer. În prezent, există trei inhibitori FGFR aprobați de FDA:

pemigatinib, erdafitinib și futibatinib.

Pemigatinib a fost aprobat în aprilie 2020 pentru CCA local avansat sau metastatic, inoperabil, cu rearanjări FGFR2, pe baza studiului de fază 2 FIGHT 202 (NCT02924376).

Erdafitinib a primit aprobarea completă în ianuarie 2024 pentru carcinomul urotelial local

avansat sau metastatic cu modificări FGFR3 susceptibile (mutații punctuale și fuziuni) după

chimioterapie, pe baza studiului BLC2001 (NCT02365597).

Futibatinib a primit aprobare accelerată în septembrie 2022.

  1. Rearanjarea kinazei limfomului anaplazic (ALK)

Kinaza limfomului anaplazic(ALK) este o țintă terapeutică critică, deoarece modificările sale (mutații, amplificări și rearanjări) determină dezvoltarea tumorii prin activarea căilor oncogene, inclusive MAPK/ERK, JAK-STAT, PI3K-Akt și PLCγ, promovând proliferarea, supraviețuirea și progresia celulelor tumorale .

Rearanjamentele ALK sunt cel mai frecvent observate în:

  • limfomul anaplazic cu celule mari (ALCL) apărând în 50-80% și în
  • tumorile miofibroblastice inflamatorii (IMT),~50% din cazuri .
  • În NSCLC, fuziunile ALK sunt prezente în ~3 până la 7% din cazuri, ceea ce o face cea mai bine recunoscută tumoare solidă care adăpostește rearanjări ALK.

Cu toate acestea, în afara NSCLC, fuziunile ALK sunt extrem de rare, apărând în doar ~0,2% din cazurile de cancer.

Având în vedere semnificația lor, inhibitorii ALK, cum ar fi crizotinib, ceritinib, alectinib,

brigatinib și lorlatinib, au obținut aprobarea FDA pentru NSCLC-uri cu modificări ALK, crizotinib fiind aprobat și pentru IMT-uri și ALCL modificate ALK.

Crizotinib este aprobat de FDA pentru NSCLC ALK-pozitiv, ALCL și IMT.

  1. Amplificarea și mutația punctuală a factorului de tranziție mezenchimal-epitelial (MET)

Alterările MET, inclusiv mutațiile punctuale, amplificările genetice și fuziunile, determină creșterea tumorii, invazia și metastaza.

Aceste modificări sunt detectate în aproximativ 0,69% din cazurile de cancer, cu cea mai mare prevalență observată în:

  • NSCLC,
  • glioblastom multiform,
  • adenocarcinom colorectal,
  • adenocarcinom esofagian și
  • melanom cutanat.

Inhibitorii MET au demonstrat beneficii clinice în NSCLC cu modificări in exonul 14 MET (METex14), ducând la aprobarea regulată a capmatinibului și tepotinibului, în timp ce crizotinibul a primit desemnarea FDA ca terapie inovatoare pentru această indicație. Potențialul lor terapeutic dincolo de NSCLC a fost investigat în mai multe studii clinice.

Capmatinib a demonstrat activitate antitumorală în tumorile non-pulmonare MET-pozitive, boala stabilă fiind observată în:

  • 22% din cazurile de cancer gastric,
  • 46% din cazurile de carcinom hepatocellular și
  • 28% din cazurile de alte tumori

Crizotinibul s-a dovedit efficient  în mai multe tipuri de tumori, raportând ORR-uri de 22% în tumorile cu mutație MET,

  • 37% în cancerul esogastric amplificat cu MET și
  • 24% în NSCLC amplificat cu MET

 

  1. Rearanjarea receptorului proto-oncogen tirozin kinazei 1 (ROS1)

Alterările ROS1, în special fuziunile genetice, sunt esențiale în oncogeneză prin activarea căilor de semnalizare RAS-RAF-MEK-ERK, PI3KAKT- mTOR și JAK-STAT3, conducând proliferarea și supraviețuirea celulelor tumorale.

Alterările ROS apar în 4,2% din toate tipurile de cancer, fuziunile fiind cel mai frecvent găsite în :

  • neoplasmele spitoide (17%),
  • tumorile miofibroblastice inflamatorii( IMT)-10%,
  • Colangiocarcinom (CCA) 1-9% și
  • NSCLC 1-2%

Având în vedere potențialul lor transformativ în diverse linii celulare, fuziunile ROS1 servesc ca biomarkeri importanți pentru terapia țintită.

În noiembrie 2023, FDA a aprobat repotrectinib pentru NSCLC ROS1-pozitiv local avansat sau metastatic, marcând prima aprobare atât pentru pacienții netratați anterior cu inhibitori de tirozin kinază (TKI), cât și pentru cei tratați anterior.

 

INDICATII CLINICE

ABORDĂRI INDEPENDENTE DE SEDIUL PRIMAR AL TUMORII

TUMORI CU dMMR/MSI-H

 Mulți pacienți cu cancere avansate sau metastatice au fost expuși la ICI ca parte a unor linii anterioare de terapie. Cu toate acestea, pentru cei cu cancere care sunt dMMR/MSI-H, au fost tratați cu toate terapiile primare specifice sediului  disponibile și nu au primit imunoterapie anterioară, fie pembrolizumab, fie dostarlimab sunt opțiuni adecvate.

Aceste ICI au primit o aprobare de medicament „agnostic de țesut” din partea Administrației pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) datorită eficacității lor într-o gamă largă de tipuri de tumori solide care exprimă dMMR/MSI-H.

Frecvență

Printre pacienții cu cancer metastatic, cancerele cu cea mai mare frecvență de dMMR/MSI-H sunt:

  • cancerul endometrial,
  • cancerele de intestin subțire și cancerul colorectal

Tumori primare localizate

Pe baza datelor observaționale utilizând secvențierea de generație următoare (NGS), tipurile de cancer cu cea mai mare frecvență a dMMR/MSI-H în ​​cadrul tumorii primare sunt:

  • carcinomul endometrial uterin (31%),
  • adenocarcinomul de colon (20%),
  • adenocarcinomul gastric (19%),
  • adenocarcinomul rectal (6%),
  • carcinomul adrenocortical (4%),
  • carcinosarcomul uterin (4%),
  • carcinomul scuamos cervical și adenocarcinomul endocervical (3%),
  • tumora Wilms (3%),
  • mezoteliomul (3%),
  • carcinomul esofagian (2%) și
  • carcinomul mamar (2%).

În schimb, expresia dMMR/MSI-H a fost rară printre alte tipuri de tumori primare (mai puțin de 2%).

Boala metastatică

Frecvența expresiei dMMR/MSI-H în ​​rândul cancerelor metastatice tinde să fie mai mică decât cea a tumorilor localizate, având în vedere că tumorile dMMR/MSI-H au o rată mai mică de dezvoltare a metastazelor.

Cancerele cu cea mai mare frecvență a dMMR/MSI-H include:

  • cancerul endometrial (16%),
  • cancerele de intestin subțire (16%),
  • cancerul colorectal (3 până la 8%),
  • adenocarcinomul gastric (3%),
  • tumorile esofagiene și ale joncțiunii esofagiene (3%),
  • cancerul de vezică urinară (3%),
  • cancerul de prostată (2%) și
  • tumorile neuroendocrine gastrointestinale (2%)

Teste de depistare a dMMR/MSI H

Expresia tumorală a dMMR/MSI-H poate fi evaluată utilizând:

  • imunohistochimia (IHC) pentru dMMR,
  • reacția în lanț a ADN-polimerazei (PCR) pentru MSI-H sau
  • NGS pentru MSI-H pe probe de țesut tumoral.

Pentru pacienții cu cancer colorectal, oricare dintre aceste metode de testare este acceptabilă.

Pentru alte tipuri de cancer decât cancerul colorectal, se foloseste NGS sau IHC mai degrabă decât PCR datorită sensibilității potențial mai scăzute a PCR în alte tipuri de tumori.

Abordări primare independente de sediul primar al tumorii

Pembrolizumab

  • Pentru cancerele avansate sau metastatice dMMR sau MSI-H, care au fost tratate cu toate terapiile primare specifice sediului disponibile și nu au primit imunoterapie anterioară, pembrolizumab sau dostarlimab sunt opțiuni adecvate, independente de locul primar.
  • pentru tratamentul pacienților adulți și copii cu tumori solide TMB-H inoperabile sau metastatice (≥10 mutații per megabază), determinate printr-un test aprobat de FDA, care au progresat după tratamentul anterior și care nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

MEDICAMENT/DOZAJ:

Pembrolizumab 200 mg doză fixă ​​IV în ziua 1 la fiecare 3 săptămâni

sau

Pembrolizumab 395 mg injecție subcutanată,  ziua 1  la 3 saptamani

SAU

 Pembrolizumab 400 mg doză fixă ​​IV în ziua 1 la fiecare 6 săptămâni

sau

Pembrolizumab 790 mg injecție S.C.  la fiecare 6 săptămâni

Număr de cicluri

Până la toxicitate inacceptabilă, recurență a bolii sau până la maximum 1 an (adică 9 cicluri x 6 săptămâni).

DOSTARLIMAB

Dostarlimab are răspunsuri terapeutice eficiente și durabile și este bine tolerat la pacienții cu tumori solide dMMR/MSI-H avansate sau recurente.

Indicatii

Cancer endometrial (HSCT):

  • în combinație cu carboplatină și paclitaxel, urmat de dostarlimab ca intretinere , pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer endometrial (CE) avansat sau recurent

Tumori solide recurente avansate

  • Dostarlimab a primit aprobarea accelerată din partea FDA pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori solide dMMR-recurente sau avansate, determinate printr-un test aprobat de FDA, care au progresat în timpul sau după tratamentul anterior și care nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

Dostarlimab(jemperli) 500 mg la fiecare 3 săptămâni timp de 4 cicluri, urmate de

Dostarlimab 1.000 mg la fiecare 6 săptămâni pentru toate ciclurile ulterioare.

Administrați ca perfuzie intravenoasă pe parcursul a 30 de minute.

 

ALȚI AGENȚI ICI

Alți ICI cu agent unic care au fost evaluați în cohorte neselectate de tipuri de cancer dMMR/MSI-H avansate și metastatice include:

 NIVOLUMAB PLUS IPILIMAB

  DOZAJ

  • Ipilimumab 1 mg/kg IV la fiecare 3 săptămâni, timp de maximum patru doze în combinație cu nivolumab
  • Nivolumab 3 mg/kg (în timpul tratamentului cu ipilimumab) IV la fiecare 3 săptămâni, timp de maximum patru doze în combinație cu ipilimumab

 APOI

 OPȚIUNE DE ADMINISTRARE INTRAVENOASĂ

  • Nivolumab 480 mg doză fixă ​​(după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) IV la fiecare 4 săptămâni începând cu ciclul 5

SAU

  • Nivolumab 240 mg doză fixă ​​IV (după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) la fiecare 2 săptămâni începând cu ciclul 5

OPȚIUNE DE ADMINISTRARE SUBCUTANATĂ

  • Nivolumab 1200 mg doză fixă SC* ​​(după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) la fiecare 4 săptămâni începând cu ciclul 5

SAU

  • Nivolumab 600 mg doză fixă SC* ​​(după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) SC* la fiecare 2 săptămâni începând cu ciclul 5

Durata: Continuat până la toxicitate inacceptabilă sau progresie a bolii

  • Administrarea subcutanată de nivolumab este preferată, cu excepția cazului în care pacientul prezintă intoleranță.

 TUMORI CU TMB-H (incarcatura tumorala crescuta)

Principii biologice

Se consideră că tipurile de cancer cu încărcătură mutațională tumorală mare (TMB-H) sunt mai imunogene prin prezentarea la suprafață a neoantigenelor, iar unele pot răspunde la ICI. Majoritatea tumorilor care exprimă dMMR/MSI-H au și TMB-H, dar nu toate tumorile TMB-H sunt dMMR/MSI-H.

Majoritatea tumorilor care exprimă repararea deficitară a erorilor de replicare (dMMR)/instabilitate a microsateliților (MSI-H) au și TMB-H, numărul median de mutații fiind adesea de ordinul miilor.

Cu toate acestea, nu toate tumorile cu TMB-H sunt dMMR/MSI-H, iar în astfel de cazuri, numărul de mutații este semnificativ mai mic.

Aproximativ 200 de mutații nesinonime per exom sunt echivalente cu 10 mutații per megabază.x.

 Frecvență

Niveluri ridicate de TMB se găsesc cel mai frecvent în:

  • melanom,
  • carcinoame cutanate cu celule scuamoase,
  • cancer pulmonar fără celule mici și cu celule mici,
  • carcinom urotelial și
  • carcinom cu celule scuamoase de cap și gât

De asemenea, poate fi întâlnit frecvent, dar nu exclusiv, în alte tipuri de cancer primar care sunt dMMR/MSI-H, cum ar fi:

  • adenocarcinoamele intestinului subțire,
  • cancerul colorectal,
  • carcinomul endometrial,
  • adenocarcinomul esofagian,
  • carcinomul cervical și
  • cancerul gastric.

Cine trebuie testat

Se testeaza nivelurile de TMB la majoritatea pacienților cu tumori solide avansate sau metastatice care progresează în urma terapiei sistemice anterioare, nu au alte opțiuni de tratament adecvate și sunt candidați pentru imunoterapie.

Teste de diagnostic

Se efectueaza secvențiere de generație următoare (NGS) pe țesutul tumoral pentru a evalua nivelurile de TMB.

Se considera TMB-H >10mutatii/megabaza.

Tratament

 Pembrolizumab

Pembrolizumab este o opțiune pentru majoritatea pacienților cu tumori solide TMB-H avansate, inoperabile sau metastatice (≥10 mutații per megabază), care au fost tratați cu toate terapiile primare specifice locului disponibile și nu au primit imunoterapie anterioară.

Excepțiile includ următoarele tumori TMB-H:

  • Cancer colorectal metastatic cu TMB-H, pMMR și fără variantă polimerază epsilon (POLE) sau polimerază delta 1 (POLD1)

Deși există dezbateri, nu se ofera in mod curent pembrolizumab pacienților cu cancer colorectal metastatic care este TMB-H, MSS/pMMR și nu are o variantă patogenă funcțională POLE sau POLD1, din cauza eficacității limitate.

Ipilimumab plus Nivolumab are benefcii mixte in diferitele studii

FUZIUNI NTRK

Fuziunile oncogenice care cuprind genele kinazei receptorilor neurotrofici de tropomiozină (NTRK1, NTRK2 și NTRK3) sunt observate în mai puțin de 1% din totalul cancerelor, dar în peste 90% din cancerele rare specifice.

Printre cele 12 tipuri de tumori raportate in studiile efectuate cele mai frecvente au fost:

  • tumorile glandelor salivare cu ORR 83%,
  • sarcoamele țesuturilor moi cu ORR 91%,
  • fibrosarcoamele infantile cu ORR 100%
  • cancerele tiroidiene cu ORR 100%
  • cancer pulmonar fără celule mici cu ORR 70%,
  • carcinom secretor analog mamar cu ORR 86%,
  • cancer mamar cu ORR 83%

Inhibitorii TRK, cum ar fi larotrectinib și entrectinib, au aprobarea FDA, agnostică în funcție de țesuturi, pentru tumorile solide cu o fuziune a genei NTRK, pentru:

  • rezecția ar provoca morbiditate severă
  • boală metastatică sau
  • progresie în timpul terapiei sau
  • nicio alternativă satisfăcătoare.

Larotrectinib și Entrectinib sunt ambele aprobate de FDA si EMA pentru tratamentul pacienților cu tumori solide care prezintă o fuziune a genei NTRK fără o mutație de rezistență dobândită cunoscută, care sunt metastatici sau la care rezecția chirurgicală este probabil să ducă la morbiditate severă și care au progresat după tratament sau nu au o terapie alternativă satisfăcătoare.

Dozaj si administrare

  • Larotrectinib 100 mg P.O. de două ori pe zi, ca terapie continuă.
  • Entrectinib 600 mg P.O. o dată pe zi, ca terapie continuă.
  • Repotrectinib 160 mg oral o dată pe zi timp de 14 zile, apoi se crește la 160 mg X 2/zi, pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

 Repotrectinib si Entrectinib sunt indicati pentru tratamentul pacienților adulți cu

  1. cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) ROS1-pozitiv, local avansat sau metastatic.
  2. pacienților adulți și copii cu vârsta de 12 ani și peste, cu tumori solide care:
    • au o fuziune genică a kinazei receptorului neurotrofic al tirozinei (NTRK) și
    • sunt local avansate sau metastatice sau la care rezecția chirurgicală este probabil să ducă la morbiditate severă.
    • au progresat după tratament sau nu au o terapie alternativă satisfăcătoare.

Larotrectinib este indicat numai pentru indicatia 2 descrisa mai sus.

MUTAȚIA V600E A PROTOONCOGENEI B-RAF (BRAF)

Mutațiile BRAF sunt raportate în aproximativ 7% din tumorile solide, V600E fiind cea mai frecventă. Mutația activatoare BRAFV600E apare la diferite tipuri de tumori,

cu cea mai mare incidență în melanom și cancer tiroidian.

Aprobarea tumora agnostică s-a bazat pe două studii clinice multicentrice, nerandomizate, Dintre cei 131 de pacienți adulți cu 13 tipuri diferite de tumori, rata de raspuns generala(ORR) a fost de 41%.

Cele mai frecvente tipuri de tumori au fost:

  • cancerul tractului biliar (n = 48, ORR 46%),
  • gliomul de grad înalt (n = 48, ORR 33%),
  • gliomul de grad scăzut (n = 14, ORR 50%) și
  • carcinomul ovarian seros de grad scăzut (n = 5, ORR 80%).
  • Melanom malign cu ORR 64%,
  • NSCLC tratat anterior (n = 57, ORR 61%)
  • NSCLC netratat anterior (n = 36, ORR 61%).

În iunie 2022, combinația de dabrafenib și trametinib a primit aprobarea accelerată a FDA pentru pacienții cu vârsta de 6 ani sau peste, cu tumori solide inoperabile sau metastatice cu mutație BRAFV600E, care au progresat după tratamentul anterior, excluzând CRC.

INDICATII

Dabrafenib(TAFINLAR) în combinație cu Trametinib este indicat pentru:

  • melanom cu mutații BRAF V600E sau V600K inoperabil sau metastatic
  • tratamentul adjuvant al pacienților cu melanom cu mutații BRAF V600E sau V600K și implicarea ganglionilor limfatici, după rezecția completă.
  • cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic cu mutația BRAF V600E,
  • cancer tiroidian anaplazic (ATC) local avansat sau metastatic cu mutația BRAF V600E și fără opțiuni de tratament locoregional satisfăcătoare.
  • tumori solide inoperabile sau metastatice cu mutația BRAF V600E– tratamentul pacienților adulți și pediatrici cu vârsta de 1 an și peste, cu tumori solide inoperabile sau metastatice cu mutația BRAF V600E, care au progresat după tratamentul anterior și nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare; Această indicație este aprobată în cadrul aprobării accelerate
  • gliom de grad scăzut (LGG) – tratamentul pacienților pediatrici cu vârsta de 1 an și peste, cu gliom de grad scăzut (LGG) cu o mutație BRAF V600E, care necesită terapie sistemică.

Dozaj si administrare

Dabrafenib 150mg X 2/zi  PO  continuu

Trametinib 2m/zi PO odata pe zi

Durata:

  • in situatie avansata: până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă
  • Pentru utilizare adjuvantă în melanom: maximum 12 luni

 

REARANJARE ÎN TIMPUL FUZIUNII PRIN TRANSFECȚIE (RET)

Fuziunile genetice rearanjate în timpul transfecției (RET) conduc la activarea constitutivă a activității kinazei RET, unde sunt prezente factori oncogenici puternici într-un spectru de tipuri de cancer.

Complexul coreceptor ligand GDNF-GFRα-RET activează căile de semnalizare RAS, MAPK, ERK, PI3K și AKT, promovând proliferarea, migrarea și diferențierea celulelor tumorale. Fuziunile RET și mutațiile punctuale duc la o activare constitutivă independentă de ligand, determinând dezvoltarea cancerului.

În septembrie 2022, FDA a acordat o aprobare accelerată  pentru selpercatinib pentru tratamentul pacienților adulți diagnosticați cu tumori solide avansate sau metastatice, purtătoare de o fuziune genică RET, care a progresat în timpul sau după tratamentul sistemic anterior, pe baza rezultatelor studiului clinic multicentric, de fază I/II LIBRETTO-001.

Cele mai frecvente tipuri de cancer din studiu au fost:

  • adenocarcinomul pancreatic ORR 55%
  • CRC ORR 20%
  • NSCLC ORR 61%
  • cancer medular tiroidian ORR 61%-100%

INDICAȚII

Selpercatinib (RETEVMO) este un inhibitor de kinază indicat pentru tratamentul:

  • Cancer Pulmonar fără celule mici (NSCLC) – Pacienți adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) local avansat sau metastatic, cu o fuziune genică rearanjată în timpul transfecției (RET).
  • Cancer Medular Tiroidian (MTC) – Pacienți adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu cancer medular tiroidian (MTC) avansat sau metastatic, cu o mutație RET, detectată printr-un test aprobat de FDA, care necesită terapie sistemică
  • Cancer Tiroidian avansat sau metastatic– Pacienți adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu cancer tiroidian avansat sau metastatic, cu o fuziune genetică RET, detectată printr-un test aprobat de FDA, care necesită terapie sistemică și care sunt refractari la iod radioactiv (dacă iodul radioactiv este adecvat)
  • Tumori solide local avansate sau metastatice-Pacienți adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu tumori solide local avansate sau metastatice, cu o fuziune genetică RET, detectată printr-un test aprobat de FDA, care au progresat în timpul sau după tratamentul sistemic anterior sau care nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare1. Această indicație este aprobată în curs de aprobare accelerată, bazată pe rata generală de răspuns și durata răspunsului.

 SELPERCATINIB

DOZAJ:

  • Pacienți cu vârsta de 50 kg și peste

 Selpercatinib 160 mg Oral DOUĂ ORI pe zi, continuu

  • Pacienți cu greutatea sub 50 kg

Selpercatinib 120 mg Oral DOUĂ ORI pe zi, continuu

La fiecare 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare survine prima.

Pralsetinib, un alt inhibitor al tirozin kinazei RET cu aprobări specifice țesuturilor pentru NSCLC și cancerul medular tiroidian, a fost evaluat în studiul clinic pan-tumoral ARROW de fază I/II.

INDICAȚII

PRASELTINIB (GAVRETO) este un inhibitor de kinază indicat pentru tratamentul:

  • Cancer Pulmonar fără celule mici – Pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici, metastatic, cu fuziune genică rearanjată în timpul transfecției (RET), detectat printr-un test aprobat de FDA.
  • Cancer Tiroidian avansat – Pacienți adulți și copii cu vârsta de 12 ani și peste, cu cancer tiroidian avansat sau metastatic, cu fuziune genică rearanjată în timpul transfecției (RET), detectat printr-un test aprobat de FDA, care necesită terapie sistemică și care sunt refractari la iod radioactiv (dacă este cazul iod radioactiv).

Această indicație este aprobată în baza aprobării accelerate, pe baza ratei generale de răspuns și a duratei răspunsului.

Dozaj:

Praseltinib 400 mg administrată oral, o dată pe zi, pe stomacul gol (fără a ingestație alimentară timp de cel puțin 2 ore înainte și cel puțin 1 oră după administrarea de GAVRETO).

SUPRAEXPRIMAREA RECEPTORULUI 2 AL FACTORULUI DE CREȘTERE EPIDERMAL UMAN (HER2)

În aprilie 2024, FDA a acordat aprobare accelerată pentru fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (T-DXd) pentru adulții cu tumori solide imunohistochimice (IHC) 3 + HER2-pozitive inoperabile sau metastatice care au primit anterior tratament sistemic și nu au opțiuni alternative satisfăcătoare.

T-DXd (trastuzumab deruxtecan) este un conjugat anticorp-medicament (ADC) direcționat către HER2. Este compus din trastuzumab, un anticorp monoclonal care vizează HER2, și o substanță chimioterapic, deruxtecan (DXd), care este un inhibitor al ADN topoizomerazei 1 (un analog de camptotecină) cu activitate citotoxică, conectat printr-un linker scindabil care permite eliberarea intracelulară a medicamentului.

La legarea la HER2 pe celulele tumorale, T-DXd suferă o internalizare, urmată de scindarea lizozomală a linkerului.

Sarcina utilă DXd eliberată inhibă replicarea ADN-ului, ducând la oprirea ciclului celular și apoptoză.

INDICAȚII

 ENHERTU [ T-DXd (trastuzumab deruxtecan}] este un conjugat de anticorpi direcționați către HER2 și inhibitor de topoizomerază indicat pentru:

1.Cancer mamar metastatic HER2-pozitiv

  • în combinație cu pertuzumab ca tratament de primă linie la pacienții adulți cu cancer mamar HER2-pozitiv (IHC 3+ sau ISH+) inoperabil sau metastatic, determinat printr-un test aprobat de FDA.
  • ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer mamar HER2-pozitiv (IHC 3+ sau ISH+) inoperabil sau metastatic care au primit anterior un regim anti-HER2 fie în cadru metastatic, fie în cadru neoadjuvant sau adjuvant și au dezvoltat recurență a bolii în timpul sau în termen de șase luni de la finalizarea terapiei.

2.Cancer mamar metastatic cu HER2-scăzut și HER2-ultra-scăzut

  • ca monoterapie pentru tratamentul pacientelor adulte cu cancer mamar inoperabil sau metastatic cu receptori hormonali (HR) pozitivi, HER2-scăzut (IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-) sau HER2-ultra-scăzut (IHC 0 cu colorare a membranei), determinat printr-un test aprobat de FDA, care a progresat în urma uneia sau mai multor terapii endocrine în context metastatic.
  • ca monoterapie pentru tratamentul pacientelor adulte cu cancer mamar inoperabil sau metastatic cu HER2-scăzut (IHC 1+ sau IHC 2+/ISH-), determinat printr-un test aprobat de FDA, care au primit anterior chimioterapie în context metastatic; sau au dezvoltat recurență a bolii în timpul sau în termen de 6 luni de la finalizarea chimioterapiei adjuvante.

 3.Cancer pulmonar non-microcelular cu mutație HER2, inoperabil sau metastatic

  • ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu cancer pulmonar non-microcelular (NSCLC) inoperabil sau metastatic, ale căror tumori prezintă mutații activatoare HER2 (ERBB2), detectate printr-un test aprobat de FDA, și care au primit anterior o terapie sistemică.

4.Cancer gastric local avansat sau metastatic HER2-pozitiv

  • ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu adenocarcinom gastric sau al joncțiunii gastroesofagiene HER2-pozitiv local avansat sau metastatic (IHC 3+ sau IHC 2+/ISH pozitiv), care au primit anterior un regim terapeutic pe bază de trastuzumab.
  1. Tumori solide HER2-pozitive (IHC 3+) inoperabile sau metastatice
  • ca monoterapie pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori solide HER2-pozitive (IHC 3+) inoperabile sau metastatice care au primit anterior tratament sistemic și nu au opțiuni de tratament alternativ satisfăcătoare.

Dozaj  Schema de tratament

Enhertu 5,4 mg/kg IVP in 100 ml glucoză 5%;  la fiecare 21 de zile.

 In situatie metastatica : pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

ZANIDATAMAB-HRII un anticorp bispecific direcționat către HER2, se profilează ca o nouă terapie țintită pentru tumorile solide care exprimă HER2.

Pe 20 noiembrie 2024, FDA a acordat aprobarea accelerată a zanidatamab-hrii pentru tratamentul cancerului de tract biliar HER2-pozitiv (IHC 3 +), tratat anterior, inoperabil sau metastatic.

Indicatii:

  • Cancer de tract biliar HER2-pozitiv (IHC 3 +), tratat anterior, inoperabil sau metastatic.

 Dozaj

ZANIDATAMAB 20MG/KG IVP in 250-500ml SF sau G5%, in 2 -3 ore, cu un filtru de 0,2 sau 0,22 microni.

FACTORUl DE CREȘTERE A FIBROBLASTELOR (FGFR) -Amplificarea, mutația și rearanjarea receptorului FGFR

FGFR este un receptor transmembranar tirozin kinazic care reglează dezvoltarea țesuturilor, angiogeneza și regenerarea prin căi intracelulare din aval, cum ar fi RAS/Raf/MEK și PI3K/AKT/mTOR .

Semnalizarea aberantă a FGFR promovează creșterea tumorii, angiogeneza și rezistența la terapiile anticancerigene .

Având în vedere prezența pe scară largă a alterărilor FGFR, FGFR este un potențial biomarker pan-cancer. În prezent, există trei inhibitori FGFR aprobați de FDA:

pemigatinib, erdafitinib și futibatinib.

Pemigatinib a fost aprobat în aprilie 2020 pentru CCA local avansat sau metastatic, inoperabil, cu rearanjări FGFR2, pe baza studiului de fază 2 FIGHT 202 (NCT02924376).

Erdafitinib a primit aprobarea completă în ianuarie 2024 pentru carcinomul urotelial local

avansat sau metastatic cu modificări FGFR3 susceptibile (mutații punctuale și fuziuni) după

chimioterapie, pe baza studiului BLC2001 (NCT02365597).

Futibatinib a primit aprobare accelerată în septembrie 2022.

PEMIGATINIB

Aprobat în tratamentul în monoterapie al colangiocarcinomului local avansat sau metastatic inoperabil (origine intrahepatică/extrahepatică) în cazul în care sunt îndeplinite următoarele criterii:

  • Recidivă sau refractară la cel puțin o linie anterioară de terapie sistemică.

DOZAJ

Pemigatinib 13,5 mg/zi, Oral, Zilele 1 – 14, pauza zilele 7 zile dintr-un ciclu de 21 de zile

Tratamentul va fi continuat până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile, oricare dintre acestea survine prima.

IVOSIDENIB

IDH1 Mutation

INDCATII

Pentru tratamentul :

  • colangiocarcinomului inoperabil,
    • avansat local sau metastatic,
    • cu mutația R132 a izocitrat dehidrogenazei-1 (IHD1),
    • care a progresat în timpul sau după cel puțin o linie de terapie sistemică
  • leucemie acuta mieloblastica cu mutatie R132 a izocitrat dehidrogenazei-1 (IHD1),

 DOZAJ

colangiocarcinom

Ivosidenib 500 mg  Oral, O dată pe zi, Ciclul se repetă la fiecare 28 de zile

Se continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Leucemie acuta mieloblastica

Ivosidenib 250 mg  Oral, O dată pe zi, plus

Azacitidina 75mg/m2 SC timp de 7 zile

Ciclul se repetă la fiecare 28 de zile

ERDAFITINIB

Erdafitinib este un inhibitor al tirozin kinazei pentru toate genele receptorului factorului de creștere fibroblastic (FGFR).

INDICATII

Monoterapie pentru carcinomul urotelial inoperabil avansat local sau metastatic,

  • care prezintă o modificare genetică susceptibilă la receptorul 3 al factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR3),
  • la pacienți tratați anterior cu cel puțin o linie de terapie care conține un inhibitor PD-1 sau PD-L1 administrat în cadrul tratamentului pentru carcinomul urotelial avansat local sau metastatic inoperabil

DOZAJ MEDICAMENT

Erdafitinib  8 mg PO, o dată pe zi 14 zile  apoi

Erdafitinib  9 mg PO, o dată pe zi tratament continuu

Dupa 2 săptămâni de erdafitinib 8mg/zi , În absența toxicităților și a unui nivel seric de fosfat <2,91 mmol/l, se crește doza la 9 mg o dată pe zi.

 Tratament continuu până la pierderea beneficiului clinic sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea survine prima.

 

 

Bibliografie

 

  1. Kim Jinah, Kim Hye Sung, Nam Myungwoo, Chae Young Kwang, Tissue‑agnostic biomarkers in solid tumors: current approvals and emerging candidates, Cancer and Metastasis Reviews (2025) 44:58, https://doi.org/10.1007/s10555-025-10274-2
  2. B. Westphalen, D. Martins-Branco, J. R. Beal, The ESMO Tumour-Agnostic Classifier and Screener (ETAC-S): a tool for assessing tumour-agnostic potential of molecularly guided therapies and for steering drug development, ttps://doi.org/10.1016/j.annonc.2024.07.730
  3. Michael J Overman, MDMichael Morse, MD, Overview of advanced unresectable and metastatic solid tumors with DNA mismatch repair deficiency or high tumor mutational burden, last updated: May 18, 2026, https://www.uptodate.com/contents/overview-of-advanced-unresectable-and-metastatic-solid-tumors-with-dna-mismatch-repair-deficiency-or-high-tumor-mutational, last updated: May 18, 2026.
  4. Alexander Drilon, MD, TRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy, https://www.uptodate.com/contents/trk-fusion-positive-cancers-and-trk-inhibitor-therapy, last updated: Apr 13, 2026.
  5. ROZLYTREK(entrectinib),fdalabel,https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/212725s000lbl.pdf
  6. VITRAKVI®(larotrectinib),fdalabel,https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/210861s006lbl.pdf
  7. AUGTYROTM(repotrectinib),fdalabel,https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/218213s001lbl.pdf
  8. GAVRETO™ (pralsetinib), fda label, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214701s000lbl.pdf
  9. RETEVMO® (selpercatinib), fda label, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/213246s008lbl.pdf
  10. TAFINLAR® (dabrafenib), fda label, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2025/202806s033,217514s006lbl.pdf
  11. ENHERTU® (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki),fda label, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2026/761139s039lbl.pdf
  12. ZIIHERA® (zanidatamab-hrii), fda label, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761416s000lbl.pdf

Autori: Dr Plesan Constantin, Dr Plesan Dragos Mihai/ data 20 06 2026/