Tumorile pulmonare neuroendocrine cuprind un spectru larg de boli. Folosind criteriile OMS 2015, tumorile pulmonare neuroendocrine includ:

1. Carcinoame neuroendocrine de grad înalt: SCLC si LCNEC(large-cell neuroendocrine carcinoma).
2. Carcinoamele neuroendocrine de grad intermediar(carcinoid atipic);
3. Carcinoame neuroendocrine de grad scăzut(carcinoid tipic).

SCLC si LCNEC(carcinoame endocrine cu celule mari sunt tumori slab diferențiate, care au adesea un prognostic prost, în ​​timp ce carcinoidul tipic este o tumora neuroendocrina bine diferențiata, care are, de obicei un prognostic bun. Carcinoidul atipic este un cancer neuroendocrin moderat diferențiat și are un prognostic intermediar.

Carcinoamele neuroendocrine pulmonare de grad scăzut(carcinoide tipice) și carcinoamele neuroendocrine pulmonare de grad intermediar(carcinoide atipice) reprezintă 1%-2% din cazurile de cancer pulmonar.

Cu toate că majoritatea tumorilor carcinoide apar in tractul gastro-intestinal (68%), ele apar si în sistemul bronhopulmonar (25%). Tumorile carcinoide sunt tumori rare, dar analiza SEER sugerează că incidența lor este in crestere.

Între 25% și 39% dintre pacienții cu tumori pulmonare carcinoide sunt asimptomatici.

Marea majoritate a pacientilor simptomatici au simptome care implică direct tractul bronhopulmonar. Tumorile carcinoide care se dezvolta în cadrul căilor respiratorii mari cresc lent și pot deveni destul de mari. Datorită locației și dimensiunii lor, aceste tumori carcinoide centrale pot provoca obstrucție bronșică. Toate complicatiile care rezultă din obstrucția bronșică pot apare, incluzand atelectazie persistenta, pneumonie recurenta, abces pulmonar, și bronșiectazie.

Tumorile carcinoide sunt tumori vasculare și pot sângera secundar iritației bronșice.

Tumorile carcinoide pulmonare periferice cel mai frecvent sunt asimptomatice și de obicei sunt descoperite întâmplător. Ele sunt unul dintre diagnosticele diferențiale luate în considerare în evaluarea unui nodul pulmonar solitar.

Tumorile carcinoide atipice se pot prezenta în aceleași locații ca si tumorile carcinoide tipice, dar ele apar mai frecvent ca leziuni periferice. Cel puțin 50% din tumorile carcinoide atipice pulmonare se prezinta la periferia plămânului. Ele au un caracter mai agresiv și o tendință mai mare de a metastaza.

Ca tumori neuroendocrine pulmonare, ​​carcinoidele sunt capabile să producă o varietate de peptide și hormoni biologic active, incluzand serotonina, hormonul adrenocorticotrop (ACTH), hormonul antidiuretic (ADH), hormonal stimulator de melanocite (MSH) și altele.

Productia de serotonina in exces a fost implicată în dezvoltarea sindromului carcinoid. Acest sindrom este caracterizat printr-o constelație de simptome, incluzând tahicardie, înroșirea feței, bronhoconstricție, instabilitate hemodinamică, diaree și acidoza și este raportată la 2-12% dintre pacienții cu tumori carcinoide bronsice. Acest sindrom apare în mod caracteristic în prezența bolii metastatice la ficat; cu toate acestea, tumorile carcinoide bronsice, mai ales cele mari, sunt capabile să producă sindrom carcinoid în absența bolii metastatice.

Producția ectopică de ACTH si sindromul Cushing au fost raportate in asociere cu tumori carcinoide tipice si atipice. Cu toate că mai puțin de 1% din tumorile carcinoide pulmonare produc sindrom Cushing, este al doilea sindrom neuroendocrin ca frecventa, produs de aceste tumori. In plus aceste tumori sunt responsabile pentru aparitia a 1% din cazurile de sindrom Cushing.

Sindromul de secretie inadecvata de AVP (arginin vasopresina) sau sindromul de secreție inadecvată de ADH (SIADH) este produs de către tumorile carcinoide pulmonare, desi mai frecvent este asociat cu carcinomul pulmonar cu celule mici. Producția in exces de AVP circulanta creează hiponatremie secundară reținerii de apa. Pacienții se prezintă cu creștere în greutate, slăbiciune, letargie și confuzie mentală iar în cazuri severe, se pot dezvolta convulsii și comă.

In prezent, acestea sunt înțelese ca fiind de origine endodermica, provenite din celulele stem ale epiteliului bronsic, cunoscute sub numele de celule Kulchitsky.

Deși aceste neoplasme sunt capabile să producă o varietate de substanțe, incluzând peptide biologic active și hormoni, cele mai multe sunt inactive.

Spre deosebire de carcinomul pulmonar, nicio toxina din mediu extern sau alt stimul nu a fost identificat ca fiind un agent cauzal pentru dezvoltarea tumorilor carcinoide pulmonare.

Tractul gastro-intestinal este cea mai comuna zona în care apar tumorile carcinoide.

Tumorile carcinoide bronhopulmonare reprezenta aproximativ 10% din toate tumorile carcinoide. Între 1% și 6% din toate tumorile pulmonare sunt tumori carcinoide. Aproximativ 80-90% din tumori se dezvolta într-o bronhie de dimensiune subsegmentara sau mai mare, 10-15% din tumori apar într-o bronhie principala si 10-20% din tumori sunt localizate la periferia pulmonară.

Tumorile carcinoide atipice reprezintă aproximativ 10% din toate tumorile carcinoide pulmonare. Sindromul carcinoid apare la aproximativ 2% din tumorile carcinoide pulmonare, mult mai rar decât în cazurile asociate cu tumori carcinoide gastro-intestinale.

Vârsta medie a persoanelor la apariția tumorilor carcinoide tipice este de 40-50 de ani, dar tumorile tipice carcinoide au fost raportate în aproape fiecare grupă de vârstă. Tumorile carcinoide atipice apar la persoanele mai in varsta decât in cazul tumorilor carcinoide tipice. Tumorile carcinoide apar în număr egal la barbati și femei.

Tumorile pulmonare neuroendocrine includ urmatoarele entitati:

1. Carcinoame neuroendocrine de grad înalt: SCLC si LCNEC(large-cell neuroendocrine carcinoma).
2. Carcinoamele neuroendocrine de grad intermediar(Tumori carcinoide atipice);
3. Carcinoame neuroendocrine de grad scăzut(Tumori carcinoide tipice).

In tumorile carcinoide tipice, celulele au tendinta de a se grupa în cuiburi, cordoane sau benzi late. Grupările de celule pot lua o configurație glandulara sau alveolara. Aranjamentul este ordonat, cu grupuri de celule separate prin septuri de țesut conjunctiv extrem de vascularizat.

 Caracteristici  celulare individuale

In tumorile carcinoide pulmonare, celulele sunt mici si poligonale. Ele au citoplasma eozinofilica fin granulara, care poate varia de la clar la profund eozinofilic. Nucleii sunt mici și rotunzi. Mitozele sunt rare. Celulele fuziforme sunt o variantă acceptată, mai ales in tumorile localizate periferic.

 Caracteristici electono-microscopice și imunohistochimice

 Sunt prezente desmozomi bine formati și granule neurosecretorii abundente. Multe tumori carcinoide pulmonare se colorează pozitiv pentru o varietate de markeri neuroendocrini ( serotonina, gastrina, MSH, vasopresina, bombesină, somatostatina și neuron-specific enolaza [NSE]), deși această colorație nu se corelează cu activitatea clinică. Imunocolorarea cu chromogranin A este un studiu util, care ajuta la diferențierea tumorilor carcinoide pulmonare, care se coloreaza puternic, de carcinomul pulmonar cu celule mici, care determina rezultate negative.

Tumorile carcinoide atipice nu au caracteristici macroscopice distinctive care pot fi utilizate pentru a le diferenția de tumorile carcinoide tipice. Acestea, în general, sunt tumori mai mari decât tumorile carcinoide tipice, dar acest lucru nu este o trăsătură distinctivă. Tumorile carcinoide atipice sunt situate la periferia plămânului în aproximativ 50% din cazuri.

Arrigoni a identificat caracteristicile principale care definesc histologia tumorilor carcinoide atipice. Prezența unuia sau mai multora dintre aceste caracteristici se gaseste in tumorile carcinoide pulmonare atipice:

-activitatea mitotica crescuta într-o tumoare cu un aranjament celular carcinoid identificabil, cu aproximativ o mitoza pe una sau două câmpuri de mare putere (HPFS)

-Pleomorfism și nuclei neregulati cu hipercromatism și nucleoli proeminenti.

-Zone de celularitate crescuta cu pierderea arhitecturii regulate, observate în carcinoidul tipic.

-zone de necroză în cadrul tumorii.

Aproximativ 25% dintre pacienții cu tumori carcinoide pulmonare sunt asimptomatici la momentul diagnosticului.

La pacienții simptomatici, cele mai frecvente manifestari clinice sunt cele asociate cu obstrucția bronșică, cum ar fi tuse persistentă, hemoptizii și pneumopatie obstructiva sau recurenta. Respiratie suierătoare(wheezing), dureri în piept și dispnee, de asemenea, pot fi remarcate.

Deși mai puțin frecvente, diverse sindroame endocrine sau neuroendocrine pot fi manifestări clinice inițiale ale tumorilor carcinoide tipice sau atipice pulmonare.

Sindromul carcinoid, hipercorticismul si sindromul Cushing, secreție inadecvată a hormonului antidiuretic (ADH), pigmentare crescută secundara excesului de hormon stimulator al melanocitelor(MSH) si productia de insulina ectopica ce determina hipoglicemie sunt unele dintre endocrinopatiile care pot fi produse de o tumora carcinoida pulmonară la un pacient care este altfel asimptomatic.

În cazurile de tumori maligne, prezența bolii metastatice poate produce pierderea în greutate, slăbiciune și un sentiment general de boala. Sindromul carcinoid este observat cel mai frecvent atunci când boala metastatica este prezenta in ficat.

Sindromul carcinoid. Acest sindrom este caracterizat printr-o constelație de simptome, incluzând tahicardie, înroșirea feței, bronhoconstricție, instabilitate hemodinamică, diaree și acidoza și este raportată la 2-12% dintre pacienții cu tumori carcinoide bronsice. Sindromul carcinoid apare în mod caracteristic în prezența bolii metastatice la ficat; cu toate acestea, tumorile carcinoide bronsice, mai ales cele mari, sunt capabile să producă sindrom carcinoid în absența bolii metastatice.

Sindromul de secreție inadecvată de ADH (SIADH) este datorat producției in exces de AVP (arginin vasopresina) circulanta si determina hiponatremie secundară reținerii de apa. Pacienții se prezintă cu creștere în greutate, slăbiciune, letargie și confuzie mentală iar în cazuri severe, se pot dezvolta convulsii și comă.

Cele mai multe TNE sunt SCLC, care sunt gestionate conform cu datele descrise la SCLC. Carcinomul neuroendocrin cu celule mari(LCNEC) este asociat cu fumatul si este tratat folosind datele descrise la NSCLC. Cu toate acestea, datele sugerează că regimurile de chimioterapie folosite pentru SCLC pot fi o opțiune mai bună pentru LCNEC, dacă terapia sistemică este indicata.

Carcinoamele neuroendocrine pulmonare de grad scăzut(carcinoide tipice) și carcinoamele neuroendocrine pulmonare de grad intermediar(carcinoide atipice) reprezintă 1%-2% din cazurile de cancer pulmonar. Ambele caracteristici histologice și citologice pot fi utile pentru diferentierea TNE de SCLC si LCNEC.

CD56, cromogranin și sinaptofizina sunt markeri imunohistochimici utili pentru identificarea tumorilor neuroendocrine. Markerul proliferativ Ki-67 poate fi de asemenea util. Specimene chirurgicale mai mari sunt adesea necesare pentru a diagnostica carcinoidul atipic sau LCNEC, care pot fi dificil de diagnosticat folosind biopsii mici sau citologie.

• revizuire patologica
• CT torace/abdominal cu contrast IV
• Bronhoscopia
• stadializare mediastinala patologica; procedurile de stadializare mediastinala includ mediastinoscopie, mediastinotomia, biopsie endobronhială sau esofagiana ghidata prin ultrasonografie și toracoscopia video-asistată. Dacă biopsia endoscopica a ganglionilor limfatici este pozitiva, nu este necesară stadializare mediastinala suplimentara.

Dacă ganglionii limfatici mariti sunt chirurgical inoperabili pe CT, atunci se recomanda stadializare mediastinala patologica.

• scanarea PET (opțional) Scanarea PET este în curs de evaluare și ar trebui să fie luata în considerare numai ca un supliment și nu ca un înlocuitor pentru alte studii.
• se ia în considerare scanarea cu octreotid
• evaluare biochimica pentru sindromul Cushing, dacă este indicat clinic

 Stadii

In prezent, stadializarea tumorilor carcinoide pulmonare este similara cu cea pentru carcinomul bronhopulmonar. Tumorile carcinoide tipice, considerate forma cea mai putin agresiva, cel mai frecvent se prezinta in stadiul I. Mai mult de 50% din tumorile carcinoide atipice sunt diagnosticate la prezentare in stadiul II (invazia ganglionilor limfatici bronhopulmonari) sau stadiul III (invazia ganglionilor limfatici mediastinali).

Tratamentul chirurgical este recomandat pentru pacienții cu TNE stadiul I, II sau IIIA de grad mic sau grad intermediar (carcinoid tipic sau atipic). Dupa rezectia chirurgicala, ratele de supravietuire la 5 si 10 ani sunt mai mari de 90% pentru pacienții cu tumori carcinoide tipice, în timp ce ratele de supravietuire la 5 si 10 ani sunt de 70% și 50%-60% pentru pacienții cu carcinoid atipic. Invazia ganglionilor limfatici scade supraviețuirea pe termen lung în tumorile carcinoide tipice si atipice.

Pentru pacientii cu TNE stadiul IIIA in cazul în care o intervenție chirurgicală nu este fezabilă, se recomanda cisplatină/etoposid plus radioterapie pentru tumorile carcinoide tipice sau atipice stadiul IIIA. Cisplatin/etoposid plus RT este de asemenea recomandat pentru TNE stadiul IIIB cu excepția T4 datorat nodulilor pulmonari multipli.

Terapia sistemica (cisplatin/etoposid preferat pentru carcinoide atipice, temozolomidă ± capecitabină, sunitinib, everolimus) se recomanda pentru pacienții cu boală inoperabila sau avansata, cu toate ca ratele de raspuns sunt modeste și nu există nici o dovadă pentru un regim preferat pentru carcinoidele tipice de grad scăzut. Octreotid sau lanreotidul pot fi luate în considerare pentru anumiți pacienți cu scanări pozitive pentru octreotid sau simptome de sindrom carcinoid.

• Capecitabina + temozolomidă
• Everolimus
• Cisplatin/etoposid
• Temozolomide
• Sunitinib
• Se ia în considerare octreotid sau lanreotid, în cazul în care exista scanare pozitiva cu octreotid sau simptome ale sindromului carcinoid.

• Cisplatin/etoposid(de preferat)
• Capecitabina + temozolomidă
• Temozolomide
• Sunitinib
• Everolimus
• Se ia în considerare octreotidul sau lanreotid, în cazul în care exista scanare pozitiva pentru octreotid sau simptome ale sindromului carcinoid.

Tumorile carcinoide ale plămânului au, în general, un prognostic mai bun decât alte forme de tumori maligne pulmonare. Ele au o rata generala de supravietuire la 5 ani de 78-95% și o rată de supraviețuire la 10 ani de 77-90%.

Tumorile carcinoide tipice au un prognostic mult mai bun decat tumorile carcinoide atipice. Tumorile carcinoide atipice au o rată de supraviețuire la 5 ani de 40-60% și o rată de supraviețuire la 10 ani de 31-60%.

Indiferent de tipul histologic, prezența metastazelor ganglionilor limfatici in momentul rezecției are un efect semnificativ asupra prognosticului, determinand rate de supraviețuire la 5 ani de 37-80% și la 10 ani de 22-80%. Această variație mare este probabil legată de procentul de tumori carcinoide atipice prezente în fiecare serie analizată. Boala N1 nu afectează prognosticul în tumorile carcinoide tipice și tinde să scadă supraviețuirea în tumorile carcinoide atipice. Cu toate acestea, boala N2 are un prognostic sumbru.

Prezența sindromului carcinoid sau altor sindroame paraneoplazice în absența ganglionilor limfatici sau metastazelor la distanță nu pare să afecteze prognosticul nefavorabil.

Dupa rezectia chirurgicala, ratele de supravietuire la 5 si 10 ani sunt mai mari de 90% pentru pacienții cu tumori carcinoide tipice, în timp ce ratele de supravietuire la 5 si 10 ani sunt de 70% și 50%-60% pentru pacienții cu carcinoid atipic.

Urmarire la fiecare 6-12 luni, timp de 10 ani. La fiecare vizita medicala se recomanda:

-istoric si examen fizic

-CT torace anual

-evaluare biochimica in functie de indicatia clinica