Cancerul Pancreatic

Ultima actualizare: 18 08 2026/Autor:Dr. Plesan Dragos Mihai, Dr.Plesan Constantin           

                  

 

CANCERUL PANCREATIC

 

Generalitati

În anul 2026 în Statele Unite, se estimează că 67.530 de persoane vor fi diagnosticate cu cancer pancreatic și se așteaptă ca aproximativ 52.740 de persoane să moară din cauza bolii.

Cancerul pancreatic justifica doar aproximativ 3% din toate cazurile de cancer in Statele Unite, fiind responsabil de 7% din totalul deceselor legate de cancer.

Cancerul pancreatic este a patra cauză de deces cauzată de cancer în rândul bărbaților ( după cancer pulmonar, de prostată și colorectal) și femeilor (după cancer pulmonar, de sân și colorectal) din SUA.

Boala este în principal a persoanelor in varsta, deoarece aproape 90% din cazuri apar după vârsta de 55 de ani.

Cancerul pancreatic rămâne o boală mortală și în prezent este vindecabilă doar la o mică minoritate de pacienți cu boală localizată la care se practica o rezecție completă.

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca in Statele Unite, vor fi diagnosticate în 2061, aproximativ 67.530 de cazuri noi de cancer pancreatic).

La fel ca majoritatea cancerelor, cancerul pancreatic(ADP-adenocarcinom ductal pancreatic) se dezvoltă ca urmare a defectelor genetice dobândite de-a lungul mai multor ani și, prin urmare, cel mai adesea apare la vârstnici.

Aproape 74% dintre pacienți sunt diagnosticați între 55 și 84 de ani.

 ETIOLOGIE

Cancerele pancreatice pot rezulta din porțiunile exocrine și endocrine ale pancreasului, dar 95% dintre ele se dezvoltă din porțiunea exocrina, incluzand epiteliul ductal, celulele acinare, țesutul conjunctiv și țesutul limfatic.

Carcinoamele pancreatice apar în:

• 75%capul sau istmul pancreasului,
• 15-20%  apar în corpul pancreasului, iar
• 5-10% apar in coada pancreasului.

Estimările indică faptul că din cazurile de cancer pancreatic :

• 40% sunt de natura sporadica.
• 30% sunt legate de fumat,
• 20% pot fi asociate cu factori alimentari.
• 5-10% sunt de natura ereditara.
• < 5% sunt legate de pancreatita cronică subiacentă.

Consumul de alcool nu pare a fi un factor independent de risc pentru cancerul pancreatic, cu excepția cazului în care este asociat cu pancreatita cronică.

Fumat

Fumatul este cel mai frecvent factor de risc de mediu pentru carcinomul pancreatic.

Estimările indică faptul că fumatul justifica până la 30% din cazurile de cancer pancreatic.

Obezitatea si factorii alimentari

S-a constatat ca supraponderali sau obezi in timpul tineretii au un risc mai mare de cancer pancreatic si o varsta mai mica de debut a bolii.

Consumul de carne rosie, in special de tipul celei prelucrate, este asociat cu un risc crescut de cancer pancreatic.

Diabetul zaharat

Pacienții cu diabet zaharat cu o durată de cel puțin 5 ani, au un risc de 2 ori mai crescut de a dezvolta carcinom pancreatic.

Pancreatită cronică

Pancreatita cronică de lunga durata este un factor de risc important pentru dezvoltarea cancerului pancreatic.

Pancreatită cronică prin consumul de alcool este asociata, de asemenea, cu o incidenta mult mai mare si o varsta mai mica de debut a carcinomului pancreatic.

Factorii genetici

Cel mai mare factor de risc pentru cancerul pancreatic este un istoric familial puternic.

Aproximativ 10% până la 15% din totalul cancerelor pancreatice sunt familiale, definite ca antecedente familiale care implică cel puțin două rude de gradul I afectate(părinți, copii și frați).

Riscul pe viață este de 40% (32 de ori) pentru pacienții cu trei sau mai multe rude de gradul I afectate, 10% pentru pacienții cu două rude de gradul I (6,4 ori) și 6% pentru pacienții cu o ruda de gradul I(4,6 ori).

Tulburările ereditare care cresc riscul de cancer pancreatic includ:

• pancreatita ereditara,
• neoplazia endocrină multiplă (MEN),
• cancerul rectal ereditar nonpolipozic (HNPCC),
• polipoza adenomatoasa familiala (FAP),
• sindromul Gardner,
• sindromul familial atipic “multiple mole melanoma” (FAMMM),
• sindromul von Hippel-Lindau (VHL) și
• mutații in linia germinala ale genelor BRCA1 si BRCA2.

Persoanele cu antecedente familiale suspecte ar trebui sfătuite cu privire la strategiile de reducere a riscurilor, incluzand renunțarea la fumat și scaderea în greutate.

Pentru pacienții cu boală locală avansată sau metastatică, care sunt candidați la terapia anticancer, se recomandă testarea mutațiilor somatice acționabile, incluzând:

• fuziuni (ALK, NRG1, NTRK, ROS1),
• mutații (BRAF, BRCA 1/2 , HER2, KRAS, PALB2) și
• deficienta MMR

TIPURI HISTOLOGICE 

 75% din tumori sunt localizate în capul pancreasului.

38% din tumori sunt multicentrice.

Clasificarea histologică a tumorilor maligne pancreatice

1. Maligne:

Celula de origine:

Ductala:

1. Adenocarcinom ductal – 82%
2. Carcinom cu celule mari (gigante) – 5%
3. Chistadenocarcinom – rar
4. Carcinom mucinos – rar
5. Carcinom cu celule mici – rar

Acinara:

1. Carcinom cu celule acinare 13%
2. Chistadenocarcinom cu celule acinare

Ţesut conjunctiv:

1. Sarcoame
2. Limfoame

Cu potenţial malign incert:

3. Tumora mucinos-papilara intraductală
4. Chistadenom mucinos
5. Neoplasm chistic papilar

 III. Tumorile metastatice

La autopsie s-a demonstrat ca raportul între tumora primară pancreatică şi tumora metastatică pancreatică este de 1/4.

Tumorile care metastazează cel mai frecvent în pancreas sunt:

• sânul,
• plămânul,
• melanomul malign cutanat şi
• limfomul nonhodgkin.

 TESTARE GENETICĂ

Pentru toți pacienții cu cancer pancreatic exocrin metastatic, evaluăm atât modificările moleculare germinale, cât și cele somatice (tumorale).

Selecția terapiei inițiale poate fi ghidată de prezența sau absența unor modificări moleculare selectate, acționabile.

 Testarea liniei germinale

Toți pacienții cu cancer pancreatic exocrin metastatic ar trebui să fie supuși unui test universal al liniei germinale pentru a evalua afecțiunile genetice asociate, ceea ce este în concordanță cu ghidurile Rețelei Naționale Cuprinzătoare de Cancer (NCCN).

O astfel de testare a liniei germinale este de obicei efectuată folosind teste multigenice complete.

Înainte de testare, clinicianul trebuie să consilieze pacientul cu privire la frecvența variantelor patogene germinale acționabile în cancerul pancreatic și la necesitatea consilierii genetice.

 BRCA1/2 și PALB2

Testăm toți pacienții cu cancer pancreatic metastatic pentru variante patogene germinale de susceptibilitate la cancerul de sân (BRCA1/2) sau pentru partener și localizator de BRCA2 (PALB2). Testarea trebuie efectuată la scurt timp după diagnosticare pentru a ghida tratamentul.

 Modificările liniei germinale în BRCA1/2 sau PALB2, cunoscute și sub numele de genele centrale de deficiență de reparare omoloagă (HRD homologous repair deficiency), sunt prezente la aproximativ 3-5% dintre pacienții cu cancer pancreatic. Variantele patogene în BRCA1/2 sau PALB2 provoacă repararea deficitară a rupturilor dublu catenare ale acidului dezoxiribonucleic (ADN), ceea ce duce la o sensibilitate crescută a tumorii la medicamente specifice care dăunează ADN-ului(cisplatin din folfirinox si cisplatin/gemcitabina).

Alte gene Pe lângă modificările liniei germinale în BRCA și PALB2, trebuie sa se ofere si testarea universală a liniei germinale pentru alte modificări moleculare asociate cu cancerul pancreatic.

Genele de interes pentru cancerul pancreatic includ:

• ATM (ataxie telangiectazie),
• CDK2NA (sindromul alunițelor(mole) multiple atipice familiale și al melanomului),
• genele sindromului Lynch (MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM),
• STK11 (sindromul Peutz-Jeghers)
• TP53 (sindromul Li-Fraumeni),

Orice pacient diagnosticat (sau suspectat că are) un sindrom ereditar cu risc ridicat asociat cu cancerul pancreatic trebuie trimis pentru consiliere genetică și, dacă diagnosticul este confirmat, sfaturi privind screening-ul pentru alte tipuri de cancer primar asociate.

 Testare somatică (tumorală)

Pacienții cu cancer pancreatic metastatic ar trebui să fie testați pe țesutul somatic (tumoral) pentru modificări moleculare acționabile.

Aceasta se efectuează de obicei folosind secvențierea de generație următoare(NGS) pe o probă de țesut obținută fie din tumora pancreatică primară, fie dintr-un sediu metastatic .

Pentru pacienții cu țesut insuficient disponibil pentru testare (de exemplu, boală inaccesibilă biopsiei), modificările acționabile pot fi identificate folosind ADN-ul tumoral circulant (ctADN).

Acuratetea testului ctADN pentru diagnosticarea cancerului pancreatic variază în funcție de stadiul tumorii și de testul specific utilizat; sensibilitatea variază în general între 62 și 95%, iar specificitatea variază între 92 și 100% .

 Modificările moleculare somatice care pot fi utilizate pentru a ghida gestionarea includ:

 Variante patogene somatice în BRCA1/2 sau PALB2

Variantele patogene somatice în BRCA1/2 și PALB2 sunt prezente la aproximativ 5% dintre pacienții cu cancer pancreatic.

De remarcat, toți pacienții ar trebui evaluați atât pentru variante patogene somatice, cât și pentru variante germinale în BRCA1/2 și PALB2.

 Testarea somatică (tumorală) nu poate înlocui testarea germinală la pacienții la care o variantă patogenă germinală în BRCA1/2 sau PALB2 ar putea influența deciziile de tratament.

În principiu, toți pacienții cu o variantă patogenă germinală BRCA1/2 sau PALB2 ar trebui să aibă aceeași variantă detectată în tumoră.

 Alterări moleculare în alte gene HRD

Acestea includ variante patogene somatice în gene care sunt, de asemenea, clasificate drept gene HRD (homologous repair deficiency), altele decât BRCA1/2 sau PALB2. Acestea includ ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C și RTEL1 [12]. Frecvența acestor variante patogene la pacienții cu cancer pancreatic variază între 13 și 44%.

 Alterări mai puțin prevalente

Alterările moleculare care sunt clinic acționabile pentru terapia inițială, dar sunt mai puțin prevalente în adenocarcinomul pancreatic includ:

• deficitul de reparare a erorilor de potrivire (dMMR)/instabilitate ridicată a microsateliturilor (MSI-H),
• fuziunile kinazei receptorului tirozin neurotrofic (NTRK),
• mutațiile BRAF V600E și
• fuziunile RET.

Țesutul tumoral poate fi, de asemenea, evaluat pentru alte modificări moleculare, inclusiv, dar fără a se limita la:

• ALK,
• NRG1,
• ROS1,
• FGFR2,
• KRAS,
• HER2
• incărcătura mutațională tumorală ridicată.

Astfel de modificări au fie relevanță clinică în terapia de linia a doua și ulterioară pentru cancerul pancreatic metastatic, fie sunt asociate cu terapii țintite pentru alte tipuri de cancer care sunt disponibile clinic.

 

SEMNE SI SIMPTOME

Pacienții raportează de obicei, simptome nespecifice, cum ar fi anorexie, stare generală de rău, greață, oboseală și dureri de spate sau epigastrice.

Pierderea în greutate semnificativă este o trăsătură caracteristică a cancerului pancreatic.

Durerea epigastrica este un simptom frecvent al cancerului de pancreas, cu iradierea durerii la in spate. Iradierea durerii in spate este îngrijorătoare, deoarece indică invazia retroperitoneala tumorala a plexului nervului splanchnic. Durerea poate fi mai grava în cazul în care pacientul este culcat.

Pierderea in greutate poate fi legată de:

• anorexia asociata cancerului și/sau
• sindromul de malabsorbție subclinic de insuficiență exocrină pancreatică cauzată de obstrucția ductului pancreatic.

Scaune diareice si scaune grase urât mirositoare datorita sindromului de malabsorbție.

Greața și sațietatea precoce datorata obstrucției gastrice și golirii gastrice întârziate datorata tumorii, poate contribui la pierderea în greutate.

Diabetul zaharat cu debutul în anul precedent este uneori asociat cu carcinomul pancreatic. Cu toate acestea, doar aproximativ 1% din cazurile de diabet zaharat nou descoperite la adulți sunt legate de cancerul pancreatic ocult.

Icterul obstructiv nedureros este cel mai caracteristic semn al carcinomului pancreatic al capului pancreasului. Pacienții cu acest semn pot veni la consult medical înainte  ca tumora lor sa creasca suficient de mare pentru a provoca dureri abdominale. Acești pacienți observa o închidere la culoare a urinei și decolorarea scaunelor lor.

Icterul se recunoaste clinic atunci când bilirubina totală ajunge la 2,5-3 mg%. Pacientii si familiile lor, de obicei, nu observa icterul clinic până cand bilirubina totală ajunge la 6-8 mg%.

Inchiderea la culoare a urinei, modificările de scaun și pruritul sunt adesea observate de pacienti inainte de icterul clinic.

Pruritul poate însoți si de multe ori precede icterul clinic obstructiv. Pruritul poate fi de multe ori  simptomul cel mai dureros.

Depresia este raportata a fi mai frecventa la pacienții cu cancer pancreatic decat la pacientii cu alte tumori abdominale. La unii pacienți, depresia poate fi cel mai proeminent simptom de prezentare. Acest lucru poate fi în parte secundar diagnosticului întârziat in această boală. In plus, desi pacientii nu pot comunica cu familiile lor, ei sunt adesea conștienți de faptul că au o boală gravă.

Tromboflebita migratorie (semnul Trousseau) și tromboză venoasă apar, de asemenea, cu o frecvență mai mare la pacienții cu cancer pancreatic si poate fi primul semn de prezentare.

Endocardita se poate dezvolta in cancerul pancreatic, uneori fiind confundata cu endocardită bacteriană subacută.

Durerea este cel mai frecvent simptom la pacientii cu cancer pancreatic. În unele cazuri, durererea inradiaza in spate si indică invazia retroperitoneala a plexului nervului splanchnic.

Pacienții cu icter clinic pot avea, de asemenea, o vezica biliara palpabila(semnul Courvoisier) și pot avea excoriații cutanate de la pruritul persistent.

Pacienții care se prezintă în stadiu avansat de boala pot avea ascită, o masă abdominală palpabilă, hepatomegalie prin metastaze hepatice sau splenomegalie prin obstrucția venei porte.

Metastazele subcutanate (denumiti nodul sau noduli Sister Mary Joseph) in zona periombilicala semnifica boala avansata.

O masă metastazata în fundul de sac Douglas poate fi palpabila la examinarea rectală (scutul lui Blumer).

Un ganglion metastatic poate fi palpabil în fosa supraclavivulara stanga (ganglion Virchow).

 

Sindroame paraneoplazice: 
1. Sindrom paniculita, artrită, eozinofilie
2. Dermatomiozită, polimiozită
3. Tromboză venoasă profundă idiopatică recurentă
4. Sindrom Cushing

 EVOLUTIE, METASTAZARE

La prezentarea inițială, doar 20% dintre pacienți prezintă boală stadiul I, 40% prezinta boala avansata local, iar 40% se prezintă cu metastaze in  ganglionii sau sedii la distanta.

De obicei, cancerul pancreatic metastazează initial la ganglionii limfatici regionali, apoi la ficat si mai rar la plamani.

De asemenea, poate invada direct organele viscerale din jurul lui, cum ar fi duodenul, stomacul și colonul, sau poate metastaza la orice suprafață din cavitatea abdominală prin diseminare peritoneală.

Ascita poate apare, iar acest lucru are un prognostic grav.

Cancerul pancreatic poate disemina la piele determinand metastaze nodulare dureroase.

Metastaza la os este mai puțin frecventă.

Cancerul pancreatic rareori metastazeaza la creier, dar  poate produce carcinomatoza meningeala.

Dupa interventia chirurgicala au fost raportate recidive în aproape fiecare sediu de organ, dar cel mai frecvent apare în:

• retroperitoneu (57%),
• ficat (51%),
• peritoneu (35%) și
• plămân (15%).

Tumorile care metastazează cel mai frecvent în pancreas sunt:

• sânul,
• plămânul,
• melanomul malign cutanat şi
• limfomul nonhodgkin.

 Explorari paraclinice si de laborator

• Ultrasonografia transcutanată (TUS)
• Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM)
• tomografie computerizata (CT)
• ultrasonografie endoscopica (EUS)
• colangiopancreatografie endoscopica retrograda (ERCP)
• tomografie cu emisie de pozitroni (PET)

Analize de laborator si paraclinice

Rezultatele analizelor de laborator la pacientii cu cancer pancreatic, de obicei, sunt nespecifice.

Ca și în cazul multor boli cronice, o anemie normocroma usoara poate fi prezenta.

Trombocitoza este, de asemenea, observată uneori la pacienții cu cancer.

Pacienții care prezintă icter obstructiv prezintă creșteri semnificative ale bilirubinei (conjugată și totală), fosfatazei alcaline, gama-glutamil transpeptidazei și într-o măsură mai mică, aspartat aminotransferazei și alanin aminotransferazei.

Nivelurile de amilază și/sau lipazemie sunt crescute la mai putin de jumatate din pacientii cu cancer pancreatic resecabil si sunt crescute la doar un sfert dintre pacienții cu tumori inoperabile.

Metastaze hepatice secundare cancerului pancreatic nu sunt asociate cu icter clinic, dar pot determina cresterii moderate ale  fosfatazei alcaline si transaminazelor.

Pacientii cu cancer pancreatic avansat si pierderea in greutate pot, avea dovezi de laborator de malnutriție ( albumină serică scăzută sau colesterol scazut).

 MARKERI TUMORALI

Antigenul carbohidrat 19-9(CA 19-9)

Antigenul CA 19-9 este un oligozaharid sialilat care este cel mai frecvent întâlnit pe mucinele circulante la pacienții cu cancer. De asemenea, este prezent în mod normal în celulele tractului biliar și poate fi crescut în bolile biliare acute sau cronice.

Intervalul de referință al CA 19-9 este mai mic de 33-37 U/ml la majoritatea laboratoarelor.

Dintre pacienții cu carcinom pancreatic, 75-85% au niveluri crescute de CA 19-9.

În absența obstrucției biliare, bolii hepatice intrinseci sau bolii pancreatice benigne, o valoare a CA 19-9 mai mare de 100 U/ml este specifică pentru boli maligne, de obicei pancreatice.

Pacienții care prezintă un nivel scăzut de CA 19-9 (<100 UI), este puțin probabil să aibă boala metastatica oculta și prin urmare, nu ar avea nevoie de o laparoscopie de stadializare înainte de rezecție în cazul în care imagistica nu arata boală avansată.

In plus, in timpul tratamentului chirurgical, chimioterapeutic și/sau radioterapeutic pentru cancer pancreatic, o scadere a CA 19-9 indica un răspuns clinic bun la tratament.

În cazul în care obstrucție biliară nu este prezenta, o crestere a CA 19-9 sugereaza boala progresiva.

Nivelul preoperator al CA 19-9 poate fi de valoare prognostica, cu un nivel ridicat care indicâ un prognostic prost și mai puține șanse de rezecabilitate. Valorile preoperatorii peste 50 U/ml s-au dovedit a fi asociate cu șanse mai mari de recurenta.

În plus, CA 19-9 poate fi fals pozitiv în cazurile de infecție biliară (colangită), inflamație sau obstrucție biliară (indiferent de etiologie) și nu indică neapărat cancer sau boală avansată.

Măsurarea preoperatorie a nivelurilor CA 19-9 este, prin urmare, cel mai bine efectuată după ce decompresia biliară este completă și bilirubina este normală.

 Antigenul carcinoembrionar

Antigenul carcinoembrionar (CEA) este o glicoproteină cu greutate moleculară ridicată, găsita in mod normal în țesuturile fetale. Acesta a fost utilizat în mod obișnuit ca un marker tumoral în alte boli maligne gastro-intestinale. Intervalul de referință este mai mic sau egal cu 5 ng/ml.

Numai 40-45% dintre pacienții cu carcinom pancreatic au niveluri crescute ale CEA.

Din cauza ca afecțiuni benigne și maligne altele decât cancerul pancreatic pot determina niveluri crescute ale CEA, CEA nu este un marker sensibil sau specific pentru cancerul pancreatic.

 Tomografie computerizata

Scanarea multidetector CT (MDCT), folosind un protocol de pancreas este cel puțin la fel de precisă ca EUS în determinarea generală a rezecabilitatii carcinomului pancreatic.

De fapt, scanarea CT poate fi mai precisa decat EUS in estimarea implicarii arterei mezenterice superioare.

Se recomanda angiografia MDCT ca instrument de imagistica preferat pentru imagistica pancreatica dedicata. Atunci când leziunile sunt vizibile, CT poate fi de asemenea utilizat pentru a direcționa aspiratia cu ac fin al maselor pancreatice.

Tumorile mici pot fi ratate chiar și cu cele mai avansate tehnici de scanare CT.

 Ultrasonografie transcutanata(UST)     

UST are mai puțina utilitate în carcinomul pancreatic decat scanarea CT. UST poate ajuta la detectarea doar a 60-70% din carcinoamele pancreatice și similar cu scanarea CT, mai mult de 40% din leziunile mai mici de 3 cm sunt pierdute.

Cu toate acestea, UST este foarte utila ca un test de screening initial la evaluarea pacientilor care se prezinta cu posibil icter obstructiv.

Ajuta la detectarea dilatarii canalelor biliare intrahepatic sau extrahepatic, poate evalua rapid și precis dacă un pacient are sau nu obstrucție biliară.

 Ultrasonografie endoscopica(EUS)

EUS înlătură limitările fizice ale UST prin plasarea unui transductor ultrasonografic pe un endoscop, care este poziționat apoi în stomac sau în duoden pentru vizualizarea pancreasului. Spre deosebire de CT, pacientul necesită sedare conștientă pentru această procedură.

S-a dovedit a fi testul cel mai sensibil și specific de diagnostic pentru cancerul pancreatic.

EUS s-a dovedit a avea rate de detectie de 99-100% pentru toate carcinoamele pancreatice, inclusiv cele mai mici de 3 cm.

EUS este la fel de precisa ca ERCP pentru a evalua etiologia icterelor obstructive.

Un avantaj semnificativ de diagnostic suplimentar este aspiratia cu ac fin ghidata EUS, care permite confirmarea citologica simultană a carcinomului pancreatic la momentul diagnosticului EUS.

Se recomanda EUS ca fiind complementara CT, în special în cazul în care o scanare CT nu prezintă leziuni sau este posibila implicarea vaselor sanguine sau a ganglionilor limfatici.

 Colangiopancreatografia Endoscopică Retrogradă(ERCP)

ERCP este un mijloc extrem de sensibil de detectare a anomaliilor pancreatice și/sau a anomaliilor ductale biliare în carcinomul pancreatic.

Printre pacienții cu adenocarcinom pancreatic, 90-95% au anomalii constatate la ERCP.

Cu toate acestea, modificările observate la ERCP nu sunt întotdeauna foarte specifice pentru carcinomul pancreatic și poate fi dificil să se diferențieze de modificarile observate la pacienții cu pancreatită cronică.

ERCP este mai invaziva decat celelalte modalitati de diagnostic imagistic disponibile pentru carcinomul pancreatic.

ERCP prezinta un risc de 5-10% pentru complicatii semnificative. Din cauza acestei morbiditati, aceasta este de obicei rezervata ca procedură terapeutică pentru obstrucția biliară sau pentru diagnosticarea neoplasmelor pancreatice neobișnuite, cum ar fi neoplasmul mucinos pancreatic intraductal (IPMN).

Citologia  prin periere și biopsie la momentul ERCP au fost folosite pentru a diagnostica histologic carcinomul pancreatic; în cele mai multe serii, cu toate acestea, randamentul unui diagnostic citologic cu aceste proceduri a fost mai mic de 50%.

Constatarile ERCP ofera informatii de stadializare limitate, dar are avantajul de a permite interventia terapeutica paliativa a  icterului obstructiv cu  un stent biliar de metal sau plastic.

 RMN

RMN-ul este cel mai des folosit ca un instrument de rezolvare a problemelor, în special pentru caracterizarea leziunilor hepatice, care sunt nedeterminate pe CT; atunci cand tumorile pancreatice sunt suspectate, dar nu sunt vizibile pe CT; sau când CT de contrast nu poate fi obținut (de exemplu, din cauza alergiei severe la materialul de contrast intravenos iodat).

 Scanarea PET

Scanarea PET utilizează 18F-fluorodeoxyglucose (FDG) pentru imagistica tumorii primare si a bolii metastatice. Scanarea PET pare a fi deosebit de utila in detectarea bolii metastatice oculte.

Scanare PET fals-pozitiva a fost raportata în pancreatită.

Sensibilitatea detectării bolii metastatice numai pentru PET/CT, CT standard singur și combinația PET/CT și CT standard au fost de 61%, 57% și, respectiv, 87%. Cu toate acestea, rolul PET/CT în acest cadru evoluează și nu a fost încă stabilit.

PET/CT nu este un substitut pentru CT de înaltă calitate cu contrast îmbunătățit, deși poate fi considerat ca un adjuvant la un CT pancreatic la pacienții cu risc ridicat.

Indicatorii de risc ridicat de boală metastatică  include:

• boala rezecabilă la limită,
• CA 19-9 mult crescut,
• tumori primare mari,
• ganglioni limfatici regionali mari și pacienți foarte simptomatici.

ASPIRATIA CU AC

Necesitatea obținerii unui diagnostic citologic sau tisular de cancer pancreatic înainte de intervenția chirurgicală rămâne controversată și este foarte dependentă de instituție.

Argumentele în favoarea biopsiei preoperatorii include:

• capacitatea sa de a furniza dovada patologiei înaintea intervenției chirurgicale,
• exclude patologia neobișnuită și
• furnizeaza dovezi ale bolii înainte de inițierea tratamentului multidisciplinar, cum ar fi chimioterapie neoadjuvantă.

Argumentele impotriva biopsiei preoperatorii a leziunilor pancreatice sunt:

• rezultatele biopsiei nu va modifica terapia,
• biopsia poate duce la diseminare și interferează cu intervenția chirurgicală definitivă, și
• procedura crește costul de îngrijire.

Studiile riscului de contaminare peritoneala cu biopsia ghidata CT au sugerat ca acest risc este de fapt foarte scăzut.

Aspiratia cu ac fin ghidata EUS oferă avantajul suplimentar de aspirație prin țesuturi, care ar fi în cele din urmă incluse în campul operator supus rezectiei.

Aspiratia cu ac fin ghidata EUS s-a dovedit a fi cel mai eficient mijloc pentru a face un diagnostic citologic definitiv al carcinomului pancreatic.

Cu ajutorul aspirației cu ac fin ghidata EUS, un diagnostic citologic se poate face in 85-95% dintre pacienți.

Aspirația percutanată poate fi asociată cu un risc mai mare de diseminare a tumorii peritoneale decât este aspirația cu EUS.

Astfel, pentru tumorile potential rezecabile, aspiratia cu ac fin ghidata EUS este tehnica de biopsie preferată, în cazul în care este disponibil și în cazul în care o biopsie trebuie să fie obținută. Analizele cost-beneficiu au confirmat, de asemenea, că acesta este modul cel mai rentabil de achizitie de tesut in cancerul pancreatic suspectat.

Randamentul aspiratiei cu ac fin sau a biopsiei  ghidata CT sunt de aproximativ 50-85% in leziunile care sunt vizibile pe scanarea CT.

 DIAGNOSTIC

Cancerul pancreatic este foarte dificil de diagnosticat in faza incipienta.

Se recomanda ca medicii sa ia in considerare cancerul pancreatic la pacientii cu diabet zaharat care au simptome neobișnuite, cum ar fi pierderea în greutate continuă și probleme abdominale.

In momentul diagnosticului, 52% dintre toți pacienții cu cancer pancreatic au boala la distanta si 26% au boala diseminata regional.

Diagnostic diferential

Bolile care pot mima simptomele cancerului pancreatic includ următoarele:

• anevrism aortic abdominal
• carcinom ampular, colangită, chist coledocian, colecistita, calculi (colelitiază)
• ischemie Intestinala
• limfom gastric, cancer gastric, boala ulceroasă
• limfom pancreatic, pancreatita acută, pancreatita cronică
• carcinom hepatocelular (hepatom)
• strictura coledociana
• tumora coledociană
• tumori ale pancreasului endocrin
• Pancreatita autoimună

 Pancreatita autoimună, o formă rară de pancreatită cronică, cunoscută și sub denumirea de pancreatită sclerozantă limfoplasmocitara, este o boală heterogenă care se poate prezenta cu caracteristici clinice și radiologice ale cancerului pancreatic, precum icter, scădere în greutate, un nivel crescut de CA 19-9 și mărirea pancreatică difuză, o strictură ductală pancreatică sau o masă pancreatică focală.

Aspectul clasic al pancreasului pe CT abdominal la pacienții cu afectare pancreatică difuză este o mărire a organului în formă de „cârnat” cu un inel periferic asemănător capsulei care înconjoară pancreasul, deși în unele cazuri se observă mărirea focală a pancreasului.

Caracteristicile histologice ale pancreatitei autoimune includ infiltrarea limfocitară proeminentă a parenchimului pancreatic cu fibroză asociată.

În plus, aspiratele cu ac fin pot fi interpretate greșit ca maligne sau suspecte pentru malignități.

Ca boală benignă care poate fi tratată eficient cu corticosteroizi, pancreatita autoimună trebuie să se distingă de cancerul pancreatic pentru a evita o intervenție chirurgicală inutilă și pentru a preveni întârzierea inițierii tratamentului adecvat.

Descoperirea nivelurilor crescute de imunoglobulină (Ig) G susține un diagnostic de pancreatită autoimună, deși un nivel crescut de IgG4 seric este în mod specific cel mai sensibil și specific indicator de laborator.

S-a constatat că nivelurile de IgG4 >1,0 g/L combinat cu niveluri de CA 19-9 <74 U / ml distinge pacienții cu pancreatită autoimună de cei cu adenocarcinom cu sensibilitate de 94% și specificitate 100%.

Ar trebui luate în considerare diagnostice alternative, în special pancreatita autoimună, iar un tratament scurt cu steroizi poate fi o primă abordare adecvată. Dacă nu se observă niciun răspuns, pacientul trebuie supus laparotomiei pentru îndepărtarea masei.

 SCREENINGUL cancerului pancreatic

Screeningul de rutină pentru cancerul pancreatic nu este, în general, recomandat persoanelor asimptomatice.

Cu toate acestea, s-a arătat că screening-ul persoanelor asimptomatice cu antecedente familiale de cancer pancreatic a fost asociat cu rezecții mai curative și supraviețuire mediană mai lungă.

Indivizii asimptomatici cu risc crescut pentru cancerul pancreatic(adică cei cu rude de gradul I cu cancer pancreatic) au fost evaluați cu ajutorul endoscopiei cu ultrasonografie (EUS).

Neoplasmele pancreatice preinvazive au fost detectate la 10% dintre pacienții cu risc crescut, sugerând că EUS poate avea un rol promițător în screeningul pacienților cu risc crescut.

Se recomandă screeningul cu EUS și/sau RMN/MRCP pentru persoanele cu risc ridicat, definit ca:

• rude de gradul întâi ale pacienților cu cancer pancreatic din aceleasi familii;
• purtătorii de mutații p16 sau BRCA2 cu o rudă afectată de gradul I;
• pacienți cu sindrom Peutz-Jeghers;
• pacienții cu sindrom Lynch și o rudă afectată de gradul I cu cancer pancreatic.

 STADIALIZARE

Odată ce o modalitate imagistica a contribuit la stabilirea unui diagnostic probabil de cancer pancreatic, problema urmatoare este daca leziunea este adecvata pentru rezectia chirurgicala. Tumorile pancreatice sunt caracterizate ca rezecabile, inoperabile sau la limita. Ultima desemnare, rezecabilă la limită, se bazează de obicei pe experiența și aptitudinile tehnice ale chirurgului implicat în tratament, precum și la starea generală de sănătate a pacientului și de dorințele sale.

Doar 20% dintre toti pacientii care se prezinta cu cancer pancreatic sunt in cele din urma tumori usor rezecabile cu nici o dovada de boala avansata local.

 Stadializarea tumorilor pancreatice AJCC(editia 8, 2017)

Tumora (T)

TX – tumora primară nu poate fi evaluată

T0 – Nu există dovezi ale tumorii primare

Tis – Carcinom in situ

Acesta include neoplazie pancreatica intraepiteliala high grade, neoplasm mucinos papilar intraductal cu displazie high grade si neoplasm chistic mucinos cu displazie high grade

T1 – tumora limitată la pancreas, de 2 cm sau mai mică, în cea mai mare dimensiune

• T1a – tumora ≤ 0,5 cm în cea mai mare dimensiune
• T1b – tumora cu diametru intre 0,5-1 cm în cea mai mare dimensiune
• T1c – tumora intre 1si 2 cm în cea mai mare dimensiune

T2 – tumora limitată la pancreas, mai mare de 2 cm, dar mai mica de 4 cm în cea mai mare dimensiune

T3 – Tumora > 4 cm in cea mai mare dimensiune

T4 –Tumora implica axul celiac sau arterele mezenterice superioare,si/sau artera hepatica comuna

Ganglioni limfatici regionali (N)

NX – ganglioni- limfatici regionali  nu pot fi evaluati

N0 – nu exista metastaze ganglionare  limfatice regionale

N1 – metastaze ganglionare in 1-3 ganglioni limfatici regionali

N2- Metastaze in ≥ 4ganglioni limfatici regionali

metastaze la distanță (M)

MX – Metastaze la distanta nu pot fi evaluate

M0 – Fără metastaze la distanță

M1 – metastaze la distanta

Gruparea pe Stadii:

 

	T	N	M
Stadiul 0	Tis	N0	M0
Stadiul IA	T1	N0	M0
Stadiul IB	T2	N0	M0
Stadiul IIA	T3	N0	M0
Stadiul IIB	T1, T2, T3	N1	M0
Stadiul III	T1, T2, T3	N2	M0
Stadiul III	T4	Orice N	M0
Stadiul IV	Orice T	Orice N	M1

 

 STADIALIZAREA CLINICĂ (RADIOLOGICĂ ) A CANCERULUI PANCREATIC

 Stadiul I: Boala rezecabilă (T1-3, cazuri selectate de T4a, Nx, Mo)

• Nu există semne de extensie a tumorii la axul celiac sau artera mezenterică superioară
• Confluenţă vena portă-vena mezenterică superioară evidentă
• Nu există boală extrapancreatică

 Stadiul II: Boala local avansată (T1-4, Nx-1, Mo)

• invazia arterială (axul celiac sau artera mezenterică superioară) sau
• ocluzia venoasă (vena portă, vena mezenterică superioară)
• nu există boală extrapancreatică

 Stadiul III: Boala metastatică (T1-4, Nx-1, M1) la ficat, peritoneu şi rar la plămân

La prezentarea inițială:

• 20% dintre pacienți prezintă boală stadiul I,
• 40% prezinta boala avansata local,
• 40% se prezintă cu metastaze in  ganglionii sau sedii la distanta.

Pana in prezent, studiile arată că EUS este 70-80% corecta pentru stadializarea carcinomului pancreatic. EUS pare a evalua mai bine implicarea  venei porte/ venei mezenterice superioare.

Se recomanda angiografia tomografica computerizata multi-detector(MDCT), ca modalitate preferată de imagistica pancreatica dedicata. Această tehnică este deosebit de buna pentru evaluarea implicării arteriale majore sau metastazelor la distanță.

EUS este mai bună decât scanarea CT pentru detectarea ganglionilor limfatici anormali din jurul pancreasului si axului celiac. Mai mult decât atât, prin adăugarea aspiratiei cu ac fin ghidata EUS, poate ajuta la documentarea citologica a bolii metastatice in ganglionii limfatici sugestivi.

 Laparoscopia de stadializare preoperatorie

Laparoscopia este un alt instrument de diagnostic potențial valoros pentru stadializare; poate identifica implanturi peritoneale, capsulare sau seroase sau prinderea tumorii metastatice pe ficat care poate fi ratată chiar și cu utilizarea unui protocol CT pancreatic.

Un obiectiv cheie este evitarea laparotomiei inutile, care poate fi realizată la aproximativ 23% dintre pacienții la care este planificată o intervenție chirurgicală cu intenție curativă, deși utilizarea de rutină a laparoscopiei în stadializare este controversată.

Există o anumită îngrijorare cu privire la faptul că laparoscopia poate promova recurențele la sediul trocarului și progresia bolii peritoneale, dar aceste preocupări se bazează pe observația clinică și pe datele experimentale din studiile pe animale și in vitro, iar un studiu retrospectiv a constatat că laparoscopia de stadializare nu a fost asociată semnificativ cu rezultate slabe.

Laparoscopia de stadializare nu este un substitut pentru imagistica preoperatorie de slabă calitate.

Unele centre sustin efectuarea laparoscopiei de stadializare înainte de a proceda la tentativă de rezecție.

Scopul laparoscopiei de stadializare este de a evita supunerea pacienților cu metastaze hepatice sau peritoneale la intervenții chirurgicale inutile.

Unii chirurgi sustin utilizarea laparoscopiei de stadializare de rutina la toti pacientii cu cancer pancreatic. Argumentul lor este că până la 20% din tentativele de rezecții pancreatice pot fi prevenite din cauza rezultatelor laparoscopice.

Unele dovezi oferă sprijin pentru o abordare selectivă a laparoscopiei de stadializare(de exemplu, se efectuează dacă prezența bolii metastatice oculte este sugerată de imagistică de înaltă calitate sau de anumiți indicatori clinici). De exemplu, nivelurile preoperatorii de CA 19-9 serice > 100 U/mL sau > 215 U/mL au fost asociate cu o mai mare probabilitatea unei boli avansate și o probabilitate crescută de constatare pozitivă la laparoscopia de stadializare.

Se recomanda o abordare selectivă pentru laparoscopia de stadializare, la pacienții cu oricare dintre următoarele indicații:

• CA 19-9  > 150 U/ml
• ascită de volum redus
• tumorile in corpul pancreasului
• tumori rezecabile la limita,
• dimensiunea tumorii > 3 cm
• limfadenopatie la nivelul canalului biliar comun

Laparoscopia de stadializare diagnostică pentru a exclude metastazele care nu au fost detectate pe imagistică (în special pentru pacienții cu leziuni ale corpului și cozii) este utilizată în mod obișnuit în unele instituții înainte de intervenția chirurgicală sau chimioiradiere sau selectiv la pacienții care prezintă un risc mai mare de boală diseminată adică:

• date imagistice;
• boală rezecabilă la limită;
• CA 19-9 marcat crescut si tumori primare mari;
• ganglioni limfatici regionali mari;
• foarte simptomatic;
• scădere excesivă în greutate; durere extremă.

Astfel, se consideră că laparoscopia de stadializare poate fi luată în considerare la:

• pacienții cu cancer pancreatic rezecabil care sunt considerați a fi cu un risc crescut de boală diseminată și la
• pacienții cu boală rezecabilă la limită înainte de administrarea terapiei neoadjuvante.

Ecografia intraoperatorie poate fi utilizată ca adjuvanta în timpul laparoscopiei de stadializare pentru a evalua în continuare ficatul și afectarea tumorală și vasculară.

Se consideră că citologia pozitivă din lichidul peritoneal obținute la laparoscopie sau laparotomie este echivalentă cu boala M1.

 Algoritmul de evaluare

Cei mai mulți pacienți suspectați de a avea carcinom pancreatic sunt initial studiati cu ecografie abdominală transcutanată(UST) și/sau scanare CT spiral. Dacă pacienții au evident boala metastatica hepatica pe baza rezultatelor inițiale TUS sau CT, vor fi supusi unei biopsii ghidate CT sau UST a uneia dintre metastazele hepatice și apoi se trece la terapia paliativă.

Pacienții cu o masă pancreatica sugerata sau definită observata la scanarea CT abdominala sau UST sau cei care sunt considerati a avea cancer pancreatic, dar nu au o masa pancreatica evidenta au nevoie de studii imagistice definitive. Acest lucru se poate realiza folosind scanare CT multidetector cu un contrast cu fază dublă și/sau prin utilizarea altor proceduri, cum ar fi EUS.

In cazul în care EUS de înaltă calitate și aspiratia cu ac fin ghidata EUS sunt disponibile imediat, EUS joacă un rol central în diagnosticul definitiv și stadializarea pacienților cu carcinom pancreatic.

Dacă se observă o masă pancreatica pe imaginile EUS, aspiratie cu ac fin ghidata EUS este efectuata pentru a confirma boala citologic.

În același timp, boala este stadializata folosind EUS pentru a determina potențialul rezecabilitãtii.

Pacienții care se considera a avea tumori rezecabile pe baza constatărilor EUS se trimit direct la intervenție operatorie.

În cazul în care tumorile sunt considerate inoperabile pe baza constatărilor EUS și în cazul în care pacienții au icter obstructiv, ei trec direct la plasarea de stent terapeutic cu ERCP in timp ce sunt sub aceeași sedare endoscopică.

Cei mai mulți pacienți sunt supuși apoi scanarii CT multidetector pentru a finaliza stadializarea preoperatorie daca scanarea initiala CT nu a fost de cea mai înaltă calitate.

RMN-ul, MRCP si scanarea PET sunt rareori folosite în algoritmul de evaluare, cu excepția cazului în care alte proceduri sunt încă nondiagnostice la un pacient cu o mare suspiciune de cancer pancreatic sau dacă anatomia gastrică modificata se opune examenul ultrasonografic endoscopic.

Pacienților cu boală inoperabilă le este oferita chimioterapie pentru boala lor. În instituțiile fără EUS și capacități de aspirație cu ac fin ghidata EUS, scanarea CT spiral cu aspiratie pancreatica cu ac fin sau biopsie ghidata CT joaca rolul central în evaluare.

UST abdominala poate fi de asemenea utilizata ca un studiu diagnostic initial, in special la pacientul icteric.

ERCP este, de asemenea, utilizata în mod frecvent pentru evaluarea pacienților cu icter sau la pacienții cu posibile mase pancreatice bazat pe rezultatele imagisticii în cazul în care nu este disponibil EUS.

 TRATAMENT

Există un consens că intervenția chirurgicală este principalul mod de tratament pentru cancerul pancreatic.

Cu toate acestea, există un rol important pentru chimioterapie și/sau radioterapie in situatie  adjuvanta sau neoadjuvanta, cât și în tratamentul pacienților cu boala inoperabila.

Opțiunile de rezecție curativă includ pancreaticoduodenectomie, pancreatectomie totală și pancreatectomie distală.

Fiecare procedură este asociată cu propriul set de complicații perioperatorii și riscuri.

Societatea Europeana de Oncologie Medicala (ESMO) recomanda ca rezectia chirurgicala completa este singurul tratament curativ potential disponibil; cu toate acestea, supraviețuirea generala la 5 ani este de numai 10-20%, iar supravietuirea pe termen lung la pacientii cu boala ganglionara pozitiva este rară.

Indicaţie terapeutică

Majoritatea pacienţilor cu cancer pancreatic au boală local avansată sau boală metastatică. Numai 5-20% din pacienţi au boală rezecabilă.

Evaluarea diagnostică recomandată pentru un pacient cu cancer de cap de pancreas se bazează pe 2 principii:

1. Laparotomia trebuie să fie terapeutică şi nu diagnostică.

Dacă tumora primară nu poate fi rezecată complet (pancreaticoduodenectomie) nu există nici un avantaj de supravieţuire pentru pacient. În contrast cu cancerul colonic sau gastric nu există nici un avantaj pentru rezecţia paliativă (cu margini pozitive) a cancerului pancreatic.

Numai 30-60% din pacienţii operaţi au fost rezecaţi complet.

2. Rezecabilitatea trebuie determinată preoperator.

Există o concepţie greşită în cancerul pancreatic, ca rezecabilitatea este determinată cel mai bine intraoperator.

Supravieţuirea medie a pacienţilor laparotomizaţi a fost de 6 luni, de aceea este necesară o evaluare preoperatorie completă prin C.T abdominala, angiografie şi laparoscopie.

Dacă una din aceste proceduri indică invazia vaselor mezenterice sau diseminare locală sau regională, rata rezecabilităţii este de 5%, în timp ce dacă toate sunt negative rata rezecabilităţii este de 78%.

Criteriile C.T. de rezecabilitate sunt:

• Absenţa bolii extrapancreatice
• confluenţă evidentă a venei porte cu vena mezenterică superioară.
• Să nu existe extensia tumorii la axul celiac sau artera mezenterică superioară.
• Laparotomia paliativă trebuie evitată când este posibil.

La pacienţii la care supravieţuirea se aşteaptă să fie mai mică de 6 luni, cu boală rapid progresivă, cu metastaze hepatice, ascită, se recomandă plasarea de “stenturi” (limitatoare extensibile pe cale endoscopică) care menţin permeabilitatea căilor biliare.

La pacienţii cu stare generală bună, cu boală local avansată nonmetastatică se recomandă deviaţia biliară operatorie.

1. BOALA LOCALIZATĂ REZECABILĂ

Se recomandă rezecţia pancreatico-duodenală (procedeul Whipple) sau modificarea Shiu a acesteia.

Se rezecă în bloc porţiunea distală a stomacului, duodenului, prima porţiune a jejunului, capul şi o parte a corpului pancreatic. Calea biliară se anastomozează terminolateral cu jejunul restant, iar restul pancreasul se anastomozează cu jejunul restant, gastrojejunostomie şi vagotomie.

La pacienții cu tumori care sunt în mod clar rezecabile și care nu au caracteristici de risc crescut, nu se recomanda terapia neoadjuvantă.

Pentru pacienții cu caracteristici de risc ridicat (CA 19-9 foarte mult crescut, tumori primare mari, ganglionii limfatici regionali mari, pierderea excesiva in greutate, durere extremă), chimioterapia neoadjuvantă poate fi luata în considerare, ceea ce necesită o confirmare bioptica de adenocarcinom.

Caracteristici de risc crescut:

• CA19-9 foarte mult crescut
• Tumori primare mari
• Ganglioni limfatici mari
• Pierderea excesiva in greutate
• Durere extrema

REGIMURI NEOADJUVANTE ACCEPTABILE

Exista dovezi limitate pentru a recomanda un regim neoadjuvant specific

Preferate

• Gemcitabină + Paclitaxel-albumină+/-Chimioradioterapie consolidativa

sau

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX +/-Chimioradioterapie consolidativa
• Chimioradioterapia ulterioară este uneori inclusă.

La Pacientii cu mutatii BRCA1/2 sau PALB 2

• Cisplatin/Gemcitabina(2-6 cicluri) +/-  Chimioradioterapie consolidativa
• Folfirinox sau Folfirinox modificat +/- Chimioradioterapie consolidativa

Util in anumite circumstante

PAXG(cisplatin/Paclitaxel-albumina/Capecitabina/Gemcitabina)

TRATAMENTUL ADJUVANT

Nu a fost stabilit un standard clar în tratamentul adjuvant al cancerului pancreatic în acest moment.

Sunt enumerate ca opțiuni pentru tratamentul adjuvant urmatoarele:

Preferat

• Capecitabina/Gemcitabina(categoria 1)
• Folfirinox modificat(categoria 1)

Alte recomandari

• 5-FU / leucovorină (categoria 1),
• gemcitabină (categoria 1),
• perfuzie continuă cu 5-FU
• Chimioterapie urmata de Chimioradioterapie
  • 5-FU / leucovorină in bolus
  • perfuzie continuă cu 5-FU
  • Gemcitabina
• Chimioterapie urmata de chimioradioterapie si ulterior chimioterapie
  • 5-FU / leucovorină in bolus urmat de chimioradioterapie si ulterior 5-FU / leucovorină in bolus
  • 5-FU perfuzie continua urmat de chimioradioterapie si ulterior 5-FU perfuzie continua
  • Gemcitabina urmat de chimioradioterapie si ulterior Gemcitabina
• capecitabina (categoria 2B).

Monoterapia cu capecitabină este, de asemenea, o opțiune de tratament pentru situatie adjuvantă (categoria 2B).

Se consideră că capecitabina este o alternativă rezonabilă la 5-FU/leucovorină numai în acest cadru ca ultimă alegere la pacienții pentru care alte opțiuni sunt inadecvate sau inacceptabile.

Gemcitabină, 5-FU/leucovorină sau perfuzie continuă 5-FU înainte de chimioiradierea pe bază de gemcitabină sau fluoropirimidină este de asemenea recomandată ca tratament adjuvant, cu chimioterapie ulterioară ca fiind o opțiune.

Până în prezent, niciun studiu nu a demonstrat superioritatea administrării chimioiradierii înainte și după chimioterapie în cadrul terapiei adjuvante.

Indiferent de terapia luată în considerare, este important să se evalueze pacientul în ceea ce privește extensia bolii înainte de terapie, deoarece unii pacienți au recurență precoce în primele săptămâni după intervenția chirurgicală.

În plus, se recomandă restadializarea unui pacient cu imagistică după chimioterapie sistemică dacă este planificată chimioradioterapia.

Amânarea chimioterapiei până ce pacienții recuperează în mod adecvat ar putea îmbunătăți rezultatele. Prin urmare, se recomandă inițierea tratamentului adjuvant în termen de 12 săptămâni, după recuperarea adecvată după operație.

Datele din ESPAC-4 susțin utilizarea gemcitabinei combinate cu capecitabina (1.660 mg/m2/zi zile 1-21 la fiecare 4 săptămâni) cu superioritate demonstrată comparativ cu gemcitabina în monoterapie .

Opțiunile recomandate de terapie adjuvantă se aplică pacienților care nu au primit anterior terapie neoadjuvantă.

Pentru cei care au primit anterior terapie neoadjuvantă, opțiunile de terapie adjuvantă depind de răspunsul la terapia neoadjuvantă și alte consideratii clinice.

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

Dacă se ia în considerare chimioiradierea din cauza marginilor pozitive, chimioterapia trebuie administrată înainte de administrarea chimioiradierii.

 TERAPIA NEOADJUVANTĂ (boală rezecabilă / limitabilă)

Există dovezi limitate care să recomande regimuri neoadjuvante specifice în afara studiului clinic, iar practicile variază în ceea ce privește utilizarea chimioterapiei și a radiațiilor. Chimioiradierea ulterioară este uneori inclusă. Participarea la un studiu clinic este încurajată.

Avantajele terapiei neoadjuvante

1. Pacienții cu boală rezecabilă la limită, care prezintă un risc mai mare de rezecții R1, au nevoie de terapia neoadjuvantă cu scopul de a îmbunătăți supravietuirea generala.
2. Terapia neoadjuvantă este, de asemenea, utilizată uneori la pacienții cu boală rezecabilă, în special la cei cu caracteristici cu risc ridicat(CA 19-9 foarte crescut, tumori primare mari, ganglioni limfatici regionali mari, scădere în greutate excesivă, durere extremă).
3. Potențialul de reducere a dimensiunii tumorilor, astfel încât să crească probabilitatea unei rezecții fără margini (de exemplu, conversia la starea de rezecabil);
4. Potențialul de a selecta pentru intervenții chirurgicale acei pacienți cu o boală mai stabilă sau cu o boală mai receptivă la terapie;
5. Tratamentul micrometastazelor intr-un stadiu mai devreme. Mai mult, intervenția chirurgicală după un tratament neoadjuvant pare a fi sigură.

În acest moment, nu se recomandă terapia neoadjuvantă pentru pacienții clar rezecabili fără caracteristici cu risc crescut.

Există dovezi limitate care să recomande regimuri neoadjuvante specifice în afara studiului clinic, iar practicile variază în ceea ce privește utilizarea chimioterapiei și a chimioradioterapiei.

Pentru pacienții selectați care par rezecabili din punct de vedere tehnic, dar au caracteristici prognostice proaste (de exemplu, CA 19-9 foarte crescut, tumori primare mari, ganglioni limfatici regionali mari, scădere în greutate excesivă, durere extremă), se poate lua în considerare terapia neoadjuvantă după confirmarea biopsiei.

Regimuri preferate

• Gemcitabină + Paclitaxel legat de albumină ± chimioiradierea ulterioara de consolidare
• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat ± chimioiradierea ulterioara

 Numai pentru mutațiile cunoscute BRCA1 / 2 sau PALB2:

• Gemcitabină + cisplatină (≥2-6 cicluri) ± chimioiradierea ulterioara de consolidare
• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat ± chimioiradierea ulterioara de consolidare

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

 

Tratament adjuvant după terapia neoadjuvantă

Pentru pacienții care au primit tratament neoadjuvant, lipsesc datele care susțin terapia suplimentară după operație. Pacienții care au primit chimioterapie sau chimioterapie neoadjuvantă pot fi candidați la chimioterapie suplimentară în urma intervenției chirurgicale și a revizuirii multidisciplinare. Când se administrează chimioterapie, alegerea regimului se poate baza pe răspunsul observat la terapia neoadjuvantă și alte considerații clinice, cum ar fi starea de performanță și tolerabilitatea pacientului.

Chimioterapia adjuvantă sau chimioradierea adjuvantă trebuie luată în considerare numai la pacienții care s-au recuperat în mod adecvat după operație și nu au dovezi de recurență sau de boală metastatică; tratamentul trebuie inițiat în mod ideal în decurs de 12 săptămâni.

Se recomandă ca pacientul să fie supus unei evaluări inițiale preterapeutice după intervenția chirurgicală, inclusiv scanarea CT (abdomen) și CT toracică/pelvin cu contrast și nivelul CA 19-9, pentru a evalua prezența bolii metastatice înainte de inițierea chimioradierii adjuvante.

Se recomandă restadializarea unui pacient cu imagistică după chimioterapie sistemică, dacă va urma chimioradioterapia.

1. BOALA LOCALIZATĂ INOPERABILĂ

Se recomandă by-pass biliar chirurgical (colecistojejunostomie sau coledocojejunostomie). Rata mortalităţii este de 20% iar supravieţuirea medie este de 20%.

Icterul poate fi ameliorat prin plasarea endoscopică de tuburi limitatoare (stenturi) cu reducerea mortalităţii la 1-2% şi a duratei de spitalizare.

Nu există diferenţe de supravieţuire între pacienţii operaţi şi cei trataţi endoscopic cu tuburi limitatoare (stenturi).

1. a) După rezolvarea obstrucţiei biliare se recomandă radioterapie locală 45-54 Gy asociată cu chimioterapie cu 5 FU sau Gemcitabina. Doza totală de iradiere este de 45-54 Gy în fracţiuni zilnice de 1,8-2 Gy.
2. b) Radioterapia intraoperatorie sau implantarea de surse radioactive in tumora este o altă modalitate terapeutică care creşte supravieţuirea medie şi ameliorează durerea la 50-90% din pacienţi.

Obiectivele principale ale tratamentului pacienților cu cancer pancreatic avansat locoregional sunt paliația și supraviețuirea prelungită.

Pacienții cu boală avansată local sunt tratați cu terapie sistemică în funcție de starea lor de performanță.

Îngrijirea paliativă și cea mai bună terapie de susținere și chimioterapia cu un singur agent sau RT paliativă sunt opțiuni pentru pacienții cu stare de performanță slabă sau în scădere, în timp ce pacienții cu stare de performanță bună pot fi tratați cu o terapie mai intensivă, așa cum este descris pentru boala local avansată sau metastatică.

 Chimioiradierea inițială sau SBRT (Stereotactic Body Radiation Therapy)  pot fi utilizate la pacienți selectați cu boala local avansată.

Chimioiradierea este o opțiune pentru gestionarea cancerului pancreatic locoregional, deși utilitatea chimioiradierii la această populație de pacienți este controversată.

Este utilizată în principal la pacienții selectați care nu dezvoltă boala metastatica în timpul chimioterapiei inițiale.

O creștere de aproape 2 ori a supraviețuirii mediane (42,2 versus.22,9 săptămâni) a fost observată cu regimul 5-FU in bolus  și iradiere cu 4000 cGy comparativ cu radioterapia singură.

Ca radiosensibilizant in timpul iradierii se folosesc Fluorouracil IVP perfuzie continua de 5 zile/saptamana sau capecitabina oral pe perioada iradierii sau Gemcitabina IVP saptamanal.

Dacă pacienții prezintă durere slab controlată sau invazie locală cu sângerare, atunci se începe cu o chimioiradiere înitiala sau SBRT.

SBRT(radioterapia stereotactica) upfront poate fi utilizata la pacienții cu boală avansată local care nu sunt candidați la tratament sistemic combinat.

 Chimioiradiere sau SBRT după chimioterapie în boala local avansată

• se incepe cu 2 până la 6 cicluri de chimioterapie sistemică,
• urmată de chimioradioterapie sau SBRT, este o opțiune pentru pacienții selectați cu boală avansată local și cu un status de performanță bun care nu au dezvoltat boală metastatică.

Această secvență este recomandată în special în cazurile în care:

 1)este foarte puțin probabil ca pacientul să devină rezecabil (adică încarcerarea completă a arterelor mezenterice / celiace superioare);

2) există suspiciunea de metastaze; sau

3) este posibil ca pacientul să nu poată tolera chimioiradierea.

 RT intraoperator (IORT) poate permite doze mai mari de radiații, deoarece structurile sensibile pot fi excluse din câmpurile de radiații.

Majoritatea studiilor cu IORT la pacienții cu cancer pancreatic local avansat au constatat că, deși controlul local poate fi îmbunătățit, nu este evidentă nicio modificare a supraviețuirii cu utilizarea IORT din cauza frecvenței ridicate cu care se dezvoltă boala metastatică.

În general, nu există un rol clar stabilit pentru IORT la pacienții cu cancer pancreatic.

 BOALA LOCAL AVANSATA (SP 0-1)

  Regimuri Preferate

• Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel
• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• NALIRIFOX(Irinotecan lipozomal/Fluorouracil/leucovorin/oxaliplatin)

Numai pentru cei cu mutatii cunoscute BRCA1/2 sau PALB2

• Gemcitabine + cisplatin
• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat

Alte regimuri recomandate

• Capecitabina/Gemcitabine
• Gemcitabina/Erlotinib
• Gemcitabine
• Paclitaxel-albumina/CisplatinGemcitabine
• Capecitabine (categoria 2B)
• CAPEOX(categoria 2B)
• Continuous infusion 5-FU(categoria 2B)
• Fixed-dose-rate gemcitabine, docetaxel, capecitabine (regim GTX ) (categoria 2B)
• Fluoropyrimidine + oxaliplatin + leucovorin (OFF)

Util in anumite circumstante

• Chimioterapie de inductie cu unul din regimurile preferate sau alte regimuri recomandate(≥ 4-6 cicluri) urmata de

chimioradioterapie sau SBRT(la pacienti selectati cu boala local avansata fara metastaze sisemice)

• Chimioradioterapie sau SBRT la pacienti selectati care nu sunt candidati pentru terapie combinata)
• Dabrafenib/Trametinib(daca are mutatie pozitiva BRAF V600E)
• Entrectinib sau Larotrectinib sau Repotrectinib(daca exista fuziune genica NTRK)
• Pembrolizumab(daca este MSI-H, dMMR sau TMB-H(>10mut/Mb)
• Selpercatinib(daca este fizune genica RET)

 Status de Performanta prost(SP 2-3)

• Paclitaxel-Albumina/Gemcitabina
• Capecitabina
• Gemcitabina 1000mg/m2 in 30 de min, saptamanal, timp de 3 saptamani la 28 de zile
• Gemcitabina in rata fixa de administrare (10mg/m2/min poate inlocui terapia standard cu gemcitabina(categoria 2B)
• Infuzie continua de 5 FUR (categoria 2B)

Recomandările pentru FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat și gemcitabină + paclitaxel legat de albumină la pacienții cu boală avansată local se bazează pe extrapolări din studiile randomizate la pacienții cu boală metastatică.

Datorită toxicității ridicate a acestui regim FOLFIRINOX, 5-FU in bolus este adesea omis.

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

Gemcitabina + paclitaxel legat de albumină este rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

5-FU + leucovorin + irinotecan lipozomal este o opțiune de tratament ulterioară acceptabila pentru pacienții cu ECOG 0-2.

Desi Gemcitabina + Erlotinib a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea, beneficiul real a fost mic, sugerând că numai un subset mic de pacienți beneficiază.

Dacă pacienții prezintă dureri slab controlate sau simptome obstructive locale, poate fi preferabil să se înceapa cu chimioradierea sau SBRT upfront.

 III. BOALA METASTATICĂ

Aproximativ 50% dintre pacienții cu ADP(adenocarcinom ductal pancreatic) vor fi diagnosticați cu boală metastatică (stadiul IV) la momentul prezentarii.

Prognosticul este sumbru, cu o supraviețuire globală mediană < 8 luni și o supraviețuire estimată la 2 ani de doar 2%, deși numărul ratelor de supraviețuire pe termen lung crește ușor cu prima linie mai nouă de regimuri.

De obicei, cancerul pancreatic metastazează mai întâi la ganglionii limfatici regionali, apoi la ficat și, mai rar, la plămâni. Poate invada direct organele viscerale din jur, cum ar fi duodenul, stomacul și colonul, sau poate metastaza pe orice suprafață a cavității abdominale prin diseminare peritoneală. Poate rezulta ascită și acest lucru are un prognostic grav. Cancerul pancreatic poate metastaza la tegument ca metastaze nodulare dureroase. Metastazarea osoasă este mai puțin frecventă. Cancerul pancreatic disemineaza rar în creier, dar poate produce carcinomatoză meningeală.

Status bun de performanta  

Regimuri Preferate

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + albumin-bound paclitaxel

Numai pentru cei cu mutatii cunoscute BRCA sau PALB

• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat
• Gemcitabine + cisplatin

Alte regimuri recomandate

• Gemcitabine+ erlotinib
• Gemcitabine+ capecitabina
• Gemcitabine
• Capecitabine (categoria 2B)
• Continuous infusion 5-FU(categoria 2B)
• Fixed-dose-rate gemcitabine, docetaxel, capecitabine (GTX regim) (categoria 2B)
• Fluoropyrimidine + oxaliplatin (5-FU + leucovorin + Oxalipălatin{OFF}

sau Cape OX(categoria 2B).

Status de performanta prost

• Gemcitabina1000mg/m2 in 30 de min, saptamanal, timp de 3 saptamani la 28 de zile
• Gemcitabina in rata fixa de administrare (10mg/m2/min poate inlocui terapia standard cu gemcitabina (categoria 2B)
• Capecitabina (categoria 2 B)
• Infuzie continua de 5 FUR (categoria 2B)
• Pembrolizumab(numai pentru tumori MSI-H sau dMMR)
• Larotrectinib(daca este pozitiva pentru gena de fuziune NTRK)
• Entrectinib(daca este pozitiva pentru gena de fuziune NTRK( categoria 2B)

BOALA METASTATICA (Prima linie de terapie)

Status de Performanta bun (0-1)

Preferate

Paclitaxel-Albumina/Gemcitabina(categoria 1)

FOLFIRINIX(categoria 1)

NALIRIFOX(categoria 1)

FOLFIRINOX modificat

Numai pentru cei cu mutatii cunoscute BRCA1/2 sau PALB2

• Gemcitabine + cisplatin
• FOLFIRINOX sau
• FOLFIRINOX modificat

Alte recomandari

• Gemcitabine + erlotinib(categoria 1)
• Gemcitabine(gemcitabine)
• Paclitaxel-Albumina/Cisplatin/Gemcitabina
• Gemcitabine+ Capecitabina
• CAPEOX(categoria 2B)
• GTX(categoria 2B)
• OFF(categoria 2B)

Util in anumite circumstante

• Dabrafenib/Trametinib(daca are mutatie pozitiva BRAF V600E)
• Entrectinib sau Larotrectinib sau Repotrectinib(daca exista fuziune genica NTRK)
• Pembrolizumab(daca este MSI-H, dMMR sau TMB-H(>10mut/Mb)
• Selpercatinib(daca este fizune genica RET)

 

Status de performanta intermediar(SP 2)

Preferate

• Paclitaxel-Albumina/Gemcitabina
• Capecitabina
• CAPEOX
• FOLFIRI
• FOLFOX
• Gemcitabina

Status prost de performanta

Preferat

• Best suportive care

Alte recomandari

Status de performanta prost

• Gemcitabina1000mg/m2 in 30 de min, saptamanal, timp de 3 saptamani la 28 de zile
• Gemcitabina in rata fixa de administrare (10mg/m2/min poate inlocui terapia standard cu gemcitabina (categoria 2B)
• Capecitabina (categoria 2 B)
• Infuzie continua de 5 FUR (categoria 2B)
• Pembrolizumab(numai pentru tumori MSI-H sau dMMR)
• Larotrectinib(daca este pozitiva pentru gena de fuziune NTRK)
• Entrectinib(daca este pozitiva pentru gena de fuziune NTRK( categoria 2B)

BOALA METASTATICA(Terapie de mentinere)

Regimuri preferate

daca a primit anterior terapie pe baza de platina:

• Olaparib(numai daca au mutatie germline BRCA1/2).

Alte regimuri recomandate

-trial clinic  sau

-daca a primit anterior FOLFIRINOX:

• Capecitabina

-daca a primit anterior in linia I gemcitabina + nab-paclitaxel:

• gemcitabina +nab-paclitaxel schema modificata(categoria 2B)
• gemcitabina in monoterapie(categoria 2 B)

Util in anumite circumstante

-daca a primit anterior FOLFIRINOX:

• 5 FUR /Leucovorin
• FOLFOX(categoria 2 B)
• FOLFIRI

Terapie anterioara pe baza de platina

• Rucaparib (pentru mutatii germline sau somatice BRCA1/2 sau PALB2)

………………………………………………………………………………………………………………………………………..

• 5-FU ± irinotecan poate fi luat în considerare pentru terapia de întreținere în cazul neuropatiei progresive legate de oxaliplatină sau alergiei la oxaliplatină.
• Deși FOLFOX nu este utilizat în mod obișnuit în condițiile de întreținere, acesta poate fi considerat o alternativă la terapia pe bază de irinotecan atunci când toxicitatea gastrointestinală este o problemă.
• Datorită toxicității ridicate a regimului FOLFIRINOX, bolusul de 5-FU este adesea omis.
• FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.
• Gemcitabina + paclitaxel legat de albumină este rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.
• 5-FU + leucovorină + irinotecan lipozomal este o opțiune de tratament ulterioară rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

Deși această combinație a îmbunătățit în mod semnificativ supraviețuirea, beneficiul real a fost mic, sugerând că numai un subset mic de pacienți beneficiază.

 

TERAPIE ULTERIOARA PENTRU BOALA LOCAL AVANSTA/BOALA METASTATICA /BOALA RECURENTA

Status bun de performanta(0-2)

Preferat

Anterior terapie pe baza Cisplatin

• Fluorouracil/leucovorin/Irinotecan Lipozomal(categoria 1 pentru boala metastatica)
• Capecitabina
• CAPEOX
• Fluorouracil in infuzie continua
• Leucovorin/Fluorouracil
• FOLFIRI
• FOLFINOX
• FOLFOX
• OFF

Anterior  terapie pe baza de Fluoropirimidine

• Paclitaxel-Albumina/Gemcitabina
• Cisplatin/Gemcitabina(numai pentru BRCA1/2 sau PALB2)
• Erlotinib/Gemcitabina
• Fluorouracil/leucovorin/irinotecan lipozomal
• Gemcitabina
• Paclitaxel-Albumina/Cisplatin/Gemcitabina(categoria 2B)

Util in anumite circumstante

• Adagrasib sau Sotarasib(in caz de mutatie pozitiva KRAS G12C)
• Dabrafenib/Trametinib(in caz de mutatie pozitiva BRAF V600E)
• Entrectinib sau Larotrectinib sau Repotrectinib(in caz de fuziune genica NTRK)
• Erdafitinib in caz de mutatii FGFR)
• Trastuzumab deruxtecan (in caz de Her2 pozitiv)
• Selpercatinib(in caz de fuziune genicaRET)
• Zenocutuzumab (in caz de fuziune genica NRG)
• Chimioradioterapia in caz ca nu a fost administrata anterior

Daca nu a primit anterior imunoterapie

• Dostarlimab(in caz de MSI-H/dMMR
• Pembrolizumab(in caz de MSI-H, dMMR sau TMB>10mut/MB
• Ipilimumab/nivolumab in caz de TMB>10mut/mb

 

MODALITATI TERAPEUTICE

 TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Pancreaticoduodenectomia (Procedura Whipple)

Pacientii care vor beneficia de această procedură au o tumoră situată în capul pancreasului sau in regiunea periampulara.

Procedura Whipple nu este abordarea chirurgicala stricta pentru tumorile de cap pancreatic. Tumorile pancreatice ductale, colangiocarcinom(cancerul canalului biliar) și tumorile duodenale vor necesita tot această rezectie. Operația implică în mod tradițional următoarele: îndepărtarea capului pancreatic, duodenului, vezicii biliare, antrul gastric, cu drenaj chirurgical al canalului pancreatic distal și sistemului biliar, realizată de obicei prin anastomoză la jejun.

Motivul principal pentru îndepărtarea acestor structuri intraabdominale este că toate acestea împărtășesc o sursă de sânge comun.

Pancreaticoduodenectomia s-a dovedit a avea o rată globală de mortalitate de 6,6%. Multe forme de morbiditate sunt asociate cu operația. Una dintre acestea este evacuarea gastrică întârziată.

Aceasta apare la aproximativ 25% dintre pacienți.

Această condiție poate necesita decompresie nazogastrică și va duce la o spitalizare mai lunga. Alte morbidități includ scurgeri anastomotice pancreatice. Acest lucru poate fi tratat cu drenaj adecvat. Abcesele postoperatorii nu sunt mai puțin frecvente.

Societatea Europeana de Oncologie Medicala include urmatoarele recomandari de tratament:

– rezectia chirurgicala completa este singurul tratament curativ potential disponibil. Cu toate acestea, supraviețuirea generala la 5 ani este de numai 10-20%; supraviețuirea pe termen lung in tumorile cu ganglioni pozitivi este rara.

– Tratamentul simptomatic optim are un rol important in gestionarea bolii metastatice; acești pacienți pot necesita stenting sau interventii chirurgicale de by-pass pentru icter obstructiv sau obstrucție gastrică.

– Rolul chimioterapiei este limitat; gemcitabina a fost asociata cu un beneficiu de supraviețuire mic comparativ cu 5-fluorouracil in bolus.

 Pancreatectomia distală

Această procedură are o rată a mortalității mai mică decât procedura standard Whipple, de 3,5%, dar utilizarea sa în rezecția curativă rămâne limitată.

În esență, o pancreatectomie distală poate fi o procedură eficientă pentru tumorile localizate in corpul si coada pancreasului.

Din nefericire, masele tumorale situate în această zonă se prezintă mai târziu decât tumorile periampulare și au o rată mai mare de nerezecabilitate.

Procedura implică izolarea porțiunii distale a pancreasului care conține tumora, urmata de rezectia acelui segment, cu sutura canalului pancreatic distal. Principalele complicatii pentru pancreatectomia distala implica scurgeri din bontul pancreatic, hemoragie si insuficienta endocrină.

Încă o dată, cel mai bun tratament pentru scurgerea pancreatica este drenajul adecvat.

Pancreatectomia totală

Cu toate că acest procedeu este efectuat cel mai frecvent și are cea mai mare rată a mortalității asociate (8,3%), ar putea fi încă un instrument valoros în cura chirurgicală a cancerului de pancreas.

Indicația pentru utilizarea pancreatectomiei totale este în tumorile care implică gâtul pancreasului.

Acești pacienți in mod evident se complica cu diabet zaharat insulino-dependent.

În unele cazuri, diabetul poate fi greu de controlat. In ciuda acestui fapt, morbiditatea unei pancreatectomii totale este comparabilă cu cea a unei proceduri Whipple.

 TERAPIA SISTEMICA

Terapia sistemică este utilizată în toate etapele cancerului pancreatic.

Aceasta include terapia neoadjuvantă (boala rezecabilă sau rezecabilă la limită), terapia adjuvantă și terapia de primă linie sau ulterioară pentru boala local avansată, metastatică și recurentă.

 TERAPIA NEOADJUVANTĂ PENTRU ADENOCARCINOMUL DUCTAL PANCREATIC(ADP) REZECABIL

Majoritatea chirurgilor recomandă rezecția urmată de chimioterapie adjuvantă pentru ADP rezecabil.

In orice caz, terapia neoadjuvantă este administrată din ce în ce mai mult înainte de rezecție. Supraviețuirea mediană când rezecția este prima este doar de 18 luni, determinindu-i pe mulți să pună la îndoială paradigma tradițională.

În primul rând, ADP este o boală sistemică în majoritatea cazurilor; 80% din pacienții recidivează la un sediu la distanta după rezecție. În plus, majoritatea pacienților mor din cauza metastazelor.

Lasand boala microscopică și ocultă necontrolată timp de câteva luni în timp ce pacienții se recuperează după rezecție se ignoră aceste fapte.

În al doilea rând, cele mai active regimuri de polichimioterapie pentru ADP sunt cel mai bine tolerate înainte de rezecție. În al treilea rând, aproximativ 15% până la 30% dintre pacienții rezecați au o complicație semnificativă, au o recuperare prelungită sau sunt prea fragili pentru a primi chimioterapie adjuvantă.

În al patrulea rând, mortalitatea specifică cancerului la 1 an după rezecție la pacienții netratati este de 30%, sugerând că aproape o treime din pacienți nu sunt ajutați (sau doar marginal ajutați) cu aceasta intervenție chirurgicala majoră.

Mulți dintre acești pacienți pot suporta în schimb un tratament sistemic și riscul și morbiditatea operației. În al cincilea rând, terapia neoadjuvantă permite observarea răspunsului antitumoral la agenții selectați, deci terapiile ineficiente pot fi abandonate si nu finalizate ca o cura de tratament complet.

 TERAPIA ADJUVANTĂ

Conform ghidurilor NCCN, chimioterapia adjuvantă este recomandată pacienților care se recuperează bine dupa rezecția pancreatică.

Strategiile acceptabile includ chimioterapia cu un singur agent (gemcitabină, 5-FU sau capecitabină in monoterapie), chimioterapie cu agent dublu (gemcitabină și capecitabină) sau terapie multimodală cu chimioradioterapie.

Cele mai recente studii adjuvante arată o supraviețuire superioară în grupurile de control, comparativ cu studiile istorice, sugerând că tratamentele adjuvante și paliative pot avea în cele din urmă un impact cumulativ substanțial pe parcursul bolii pacientului.

 TERAPIA SISTEMICA IN SITUATIE METASTATICA

 Scopurile principale ale tratamentului pentru cancerul pancreatic metastatic sunt paliația și supraviețuirea prelungită.

Beneficiile de supraviețuire sunt, de obicei, limitate la pacienții cu o stare de performanță adecvată (ECOG 0-1, cu un drenaj biliar bun și un aport nutrițional adecvat).

Prin urmare, terapia sistemică este recomandată pacienților cu boală metastatică și cu o stare de performanță bună.

Pacienții care prezintă o stare de performanță slabă pot beneficia de chimioterapie cu un singur agent (gemcitabina este o recomandare de categoria 1), dar măsurile orientate spre confort sunt întotdeauna primordiale. O opțiune alternativă pentru acești pacienți este îngrijirea paliativă și cea mai bună terapie de susținere.

Pacienții cu boală metastatică nu sunt în general candidați la Radioterapie(RT). Cu toate acestea, RT paliativă poate fi administrată pacienților care prezintă o stare de performanță slabă (adică pacienților vârstnici și sunt sau nu candidați la tratament definitiv), în loc de chimioterapie cu un singur agent.

O cura scurta de RT poate fi administrat la sediile metastatice care provoacă durere (de exemplu, durere osoasă) .

De remarcat, pacienții cu boală avansată pot avea modificări bruște ale stării clinice. Prin urmare, dacă tratamentul este început, acesta trebuie să continue cu o urmărire atentă.

Pacienții pot prezenta apariția bruscă a sângerărilor sau a tromboembolismului, a durerii care escaladează rapid, a ocluziei stentului biliar, a colangitei sau a altor infecții.

Mai mult, progresia tumorală semnificativă din punct de vedere clinic se poate dezvolta rapid, iar simptomele legate de tumoră pot fi atribuite în mod necorespunzător chimioterapiei sau altor cauze. De exemplu, pacienții care se plâng de greață și vărsături intratabile pot avea mai degrabă obstrucție la ieșirea gastrică decât emeză indusă de chimioterapie.

Carcinomatoza peritoneală se poate manifesta sub formă de ascită sau în forma sa mai subtilă, ca balonare abdominală, ca aport oral scăzut și / sau ca constipație.

Pentru pacienții care raspund bine la terapia inițială, este adecvată o intrerupere a chimioterapiei sau poate fi luată în considerare terapia de întreținere.

După progresie, terapia de linia a doua este posibilă, în special la pacienții care mențin o stare de performanță bună.

Înainte de începerea terapiei de a doua linie, se recomandă imagistica 3D cu CT sau RMN a sediilor cunoscute ale bolii pentru a determina beneficiul terapeutic. Cu toate acestea, pacienții pot prezenta o boală progresivă din punct de vedere clinic, fără dovezi obiective de progresie.

• Obiectivele terapiei

Deși obiectivele terapiei pentru cancerul pancreatic exocrin metastatic (tumori maligne care apar din celule ductale sau acinare) sunt paliative și nu curative, terapia sistemică reduce simptomele legate de cancer și îmbunătățește supraviețuirea generală (SG) și calitatea vieții.

• Evaluare pretratament ​

Evaluarea pretratament include o tomografie computerizată cu substanță de contrast a toracelui, abdomenului și pelvisului, teste de laborator, inclusiv un antigen carbohidrat 19-9 (CA 19-9), gestionarea icterului obstructiv (după cum este indicat), gestionarea simptomelor legate de cancer și a preocupărilor psihosociale și trimitere timpurie la îngrijiri paliative.

• Testare genetică

Se evalueaza toți pacienții cu cancer pancreatic exocrin metastatic atât pentru modificări moleculare germinale, cât și somatice (țesuturilor), ceea ce ghidează selecția terapiei inițiale.

(Vezi „Testarea genetică” mai sus.)

 Terapie inițială pentru tumorile cu modificări moleculare acționabile

Variante patogene BRCA1/2 sau PALB2

Pentru pacientele cu o variantă patogenă germinală sau somatică de susceptibilitate la cancerul de sân (BRCA1/2) sau partener și localizator de BRCA2 (PALB2), se recomanda chimioterapie pe bază de platină, mai degrabă decât alți agenți sistemici.

Utilizarea chimioterapiei pe bază de platină este larg acceptată la această populație datorită ratelor ridicate de răspuns obiectiv (ORR) și OS durabilă.

• Pentru cele cu un status funcțional bun (PS), utilizăm de obicei FOLFIRINOX modificat (fluorouracil, leucovorin, oxaliplatină și irinotecan).
• Gemcitabina plus cisplatină este o alternativă adecvată.

Pentru cei care nu prezintă progresie după chimioterapia inițială pe bază de platină, se sugereaza terapia de întreținere cu o poli(ADP-riboză) polimerază (inhibitor PARP) în locul observării.

• Olaparib este o opțiune doar pentru pacienții cu o variantă patogenă germinală în BRCA1/2.
• Rucaparib este o opțiune pentru pacienții cu o variantă patogenă germinală sau somatică în BRCA1/2 sau PALB2.
• Alte variante patogene de deficit de recombinare omoloagă (HRD)

Pentru pacienții cu variante patogene (fie somatice, fie germinale) în genele HRD[ homologous repair deficiency (HRD)]  altele decât genele centrale (BRCA1/2 sau PALB2), cum ar fi ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C și RTEL1, se sugereaza terapia pe bază de platină, cum ar fi FOLFIRINOX modificat, mai degrabă decât un regim fără platină.

Deficit de reparare a nepotrivirilor (dMMR)/instabilitate ridicată a microsateliților (tumori MSI-H) – Pentru pacienții cu tumori dMMR/MSI-H, se recomanda pembrolizumab în locul chimioterapiei.

Nivolumab plus ipilimumab este o alternativă rezonabilă pentru pacienții apți din punct de vedere medical, deși datele de înaltă calitate sunt limitate. (Consultați „Tumori MSI-H/dMMR” mai sus.)

• Pembrolizumab
• Nivolumab +Ipilimumab

• Tumori pozitive pentru fuziunea kinazei receptorului neurotrofic tirozin (NTRK)

Pentru pacienții cu tumori pozitive pentru fuziunea genei NTRK, se sugereaza un inhibitor al kinazei receptorului tropomiozin (TRK) în locul altor agenți sistemici.

Opțiunile includ :

• larotrectinib,
• entrectinib și
• repotrectinib

 

• Tumori pozitive pentru fuziuni rearanjate în timpul transfecției (RET)

Pentru pacienții cu o tumoră pozitivă pentru fuziunea genei RET, se sugereaza selpercatinib în locul altor agenți sistemici.

• Selpercatinib

• Tumori pozitive pentru mutația BRAF V600E

Pentru pacienții cu tumori pozitive pentru mutația proto-oncogenei B-Raf (BRAF) V600E, se recomanda chimioterapie folosind aceeași abordare a terapiei inițiale ca și cei fără o modificare moleculară acționabilă.

• Dabrafenib plus trametinib

Dabrafenib plus trametinib este o alternativă pentru cei care nu sunt eligibili pentru chimioterapie sau refuză chimioterapia.

• Tumori cu mutație KRAS G12C pozitivă

Pentru pacienții cu o tumoră cu mutație KRAS G12C pozitivă pentru oncogena virala a sarcomului de șobolan Kirsten (KRAS), se recomanda chimioterapie folosind aceeași abordare a terapiei inițiale ca și pentru cei fără o modificare moleculară acționabilă.

• Sotorasib sau
• Adagrasib

Sotorasib sau adagrasib sunt alternative pentru cei care nu sunt eligibili pentru chimioterapie sau refuză chimioterapia.

 

Terapia inițială pentru tumorile fără modificări moleculare acționabile

Pentru pacienții fără o modificare moleculară acționabilă sau în așteptarea rezultatelor testelor genetice, selecția terapiei inițiale se bazează pe PS-ul pacientului, valorile de laborator (inclusiv bilirubina totală), comorbiditățile  și obiectivele de îngrijire.

Pacienții ale căror rezultate ale testelor genetice relevă o modificare moleculară acționabilă pot trece la terapia adecvată, dacă este necesar.

• PS bun, fără hiperbilirubinemie

Pentru pacienții cu un profil de comorbidități bun, PS bun conform Grupului Oncologic Cooperatist Estic (ECOG) (0 sau 1 (tabelul 4)) și bilirubină totală mai mică de 1,5 ori limita superioară a valorilor normale (LSN), se recomanda FOLFIRINOX cu doză modificată mai degrabă decât alți agenți sistemici .

Alternativele adecvate includ gemcitabină plus nabpaclitaxel  și NALIRIFOX (irinotecan lipozomal, fluorouracil, leucovorin și oxaliplatină).

• FOLFIRINOX
• Gemcitabină plus Nabpaclitaxel
• NALIRIFOX

• Scor ECOG PS de 2, fără hiperbilirubinemie

Pentru pacienții cu un profil de comorbiditate bun, scor ECOG PS de 2  și o bilirubină serică totală mai mică de 1,5 ori LSVN, se sugereaza gemcitabină plus nabpaclitaxel  mai degrabă decât alți agenți sistemici.

• Scor ECOG PS de 0 până la 2 cu hiperbilirubinemie

Pentru pacienții cu creșteri ușoare până la moderate ale bilirubinei serice totale mai mari de 1,5 ori LSVN care, în rest, au un profil de comorbiditate bun, se recomanda un regim pe bază de fluorouracil (FOLFOX [oxaliplatină plus fluorouracil și leucovorin] sau fluorouracil perfuzabil plus leucovorin) mai degrabă decât un regim care conține gemcitabină cu doză ajustată, deoarece aceste regimuri sunt mai puțin influențate de afecțiunile hepatice.

• FOLFOX
• CAPEOX

Regimurile care conțin irinotecan nu sunt în general utilizate la acești pacienți, deoarece irinotecanul este eliminat în principal prin ficat.

• PS slab și/sau comorbidități semnificative

 Pentru pacienții cu un PS ECOG de 3 care, în rest, au un profil de comorbiditate bun, se poate sugera chimioterapia cu agent unic bine tolerată (de exemplu, gemcitabină, fluorouracil perfuzabil plus leucovorin sau capecitabină) este potrivită pentru unii pacienți dispuși să accepte riscurile efectelor adverse, în ciuda ORR-urilor scăzute.

• gemcitabină,
• fluorouracil perfuzabil plus leucovorin sau
• capecitabină

• Pacienților care nu sunt candidați pentru nicio formă de terapie sistemică trebuie să li se ofere doar cea mai bună îngrijire de susținere.

 

Toate studiile au stabilit gemcitabină singură, gemcitabină plus nab-paclitaxel, gemcitabină plus erlotinib și FOLFIRINOX ca standard actual al tratamentelor de îngrijire pentru cancerul pancreatic metastatic. Acest din urmă regim este recomandat pacienților cu stare de performanță excelentă (ECOG 0 sau 1), în timp cecelelalte scheme sunt aplicabile pentru o populație mai largă de pacienți (ECOG 0-2).

 FOLFIRINOX si FOLFIRINOX modificat

FOLFIRINOX este inclus ca recomandare preferată de categoria 1 pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu stare de performanță bună (de exemplu, ECOG 0-1) cu cancer pancreatic metastatic.

Se apreciază că toxicitatea FOLFIRINOX poate fi gestionată cu o reducere a intensitatii dozei de 80%, cu suport de rutină al factorului de creștere la pacienții selectați cu atenție cu boală metastatică sau local avansată.

Supravietuirea Generala(SG) a fost de 12,5 luni in situatie metastatică și 13,7 luni la pacienții cu boală avansată local.

Eficacitatea și toxicitatea regimului FOLFIRINOX modificat în care dozarea inițială a bolusului 5-FU și a irinotecanului a fost fiecare redusă cu 25% a fost studiata.

La pacienții cu boală metastatică, eficacitatea regimului modificat a fost comparabilă cu cea a regimului standard (SG mediana = 10,2 luni).

La pacienții cu boală local avansată, SG mediana a fost de 26,6 luni.

Pacienții cărora li s-a administrat regimul modificat au prezentat neutropenie, oboseală și vărsături semnificativ mai puține, comparativ cu pacienții care au primit regimul standard FOLFIRINOX.

Astfel, pentru a reduce toxicitatea asociată cu FOLFIRINOX și pentru a îmbunătăți tolerabilitatea acestuia, regimul FOLFIRINOX modificat este, de asemenea, inclus ca opțiune preferată de tratament.

Gemcitabina in monoterapie

Pentru pacienții cu boală local avansată sau metastatică, gemcitabina ofera beneficii clinice și un avantaj modest de supraviețuire față de tratamentul cu bolus 5-FU.

Se recomanda gemcitabina in monoterapie ca optiune de linia I a in  boală metastatică (categoria 1) boală local avansata și o stare bună de performanță. Deoarece indicațiile aprobate pentru gemcitabină includ ameliorarea simptomelor, se recomandă, de asemenea, monoterapia cu gemcitabină ca o opțiune rezonabilă de linie unu și a doua linie pentru pacienții simptomatici cu boală local avansată sau metastatică cu stare de performanță slabă (categoria 1).

Gemcitabina plus paclitaxelul legat de albumină

Gemcitabina plus paclitaxelul legat de albumină este o recomandare de categoria 1 pentru tratamentul pacienților cu boală metastatică și stare de performanță bună. Starea de performanță bună pentru acest regim este definită ca ECOG 0-2.

Gemcitabină-Erlotinib

Se recomandă terapia combinată gemcitabină-erlotinib ca opțiune de tratament, în cadrul altor scheme de tratament recomandate, pentru pacienții cu boală local avansată sau metastatică și cu o stare de performanță bună, această combinație fiind o recomandare de categoria 1 pentru pacienții cu boală metastatică. Cu toate acestea, se remarcă faptul că, deși această combinație a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea, beneficiul real a fost mic, sugerând că doar un subset mic de pacienți beneficiază.

Un agent suplimentar, irinotecan nanolipozomal, a fost, de asemenea, aprobat ca agent de linia a doua în combinație cu 5-FU la pacienții care au progresat pe terapia bazată pe gemcitabină.

5-FU ± irinotecan poate fi luat în considerare pentru terapia de întreținere în cazul neuropatiei progresive legate de oxaliplatină sau alergiei la oxaliplatină.

Deși FOLFOX nu este utilizat în mod obișnuit în condițiile de întreținere, acesta poate fi considerat o alternativă la terapia pe bază de irinotecan atunci când toxicitatea gastrointestinală este o problemă.

Datorită toxicității ridicate a regimului FOLFIRINOX, bolusul de 5-FU este adesea omis.

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1. Gemcitabina + paclitaxel legat de albumină este rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

5-FU + leucovorină + irinotecan lipozomal este o opțiune de tratament ulterioară rezonabilă pentru pacienții cu ECOG 0-2.

 

REGIMURI DE CHIMIOTERAPIE

FOLFIRINOX

ziua 1: Oxaliplatin 85 mg/m² IV in 2 ore

ziua 1: Irinotecan 180 mg/m² IV in 90 minute

ziua 1: Leucovorin 350 mg(doza fixa) sau 200mg/m² IV in 90 minute, urmat de:

ziua 1: Fluorouracil 400mg/m² IV push, urmat de

zilele1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Ziua 4 : Pelgraz 6 mg SC

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 4-12 cicluri.

400 mg Leucovorin standard folosit in SUA este echivalent cu 200mg Levoleucovorin folosit in Europa

 

FOLFIRINOX Modificat

Ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Ziua 1: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore, urmat (dupa 30 minute) de:

Ziua 1: Irinotecan 150mg/m² IV in 90 minute, urmat de :

Ziua 1: SE OMITE Fluorouracil 400mg/m² IV bolus,

Ziua 1-2: Fluorouracil 1,200mg/m² IV continuous infusion in 24 ore (2,400mg/m² IV in 46 ore).

Ziua 4 : Pelgraz 6 mg SC

Repeta ciclul la 2 saptamani timp de 4-12 cicluri.

FOLFIRINOX sau FOLFIRINOX modificat trebuie limitat la cei cu ECOG 0-1.

 

Gemcitabine + Albumin-Bound Paclitaxel

Ziua 1,8,15: Albumin-bound Paclitaxel 125mg/m² IV in 30 minute

Ziua 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 2-6 cicluri.

 

Gemcitabine + Paclitaxel

Ziua 1,8,15: Albumin-bound Paclitaxel 80 mg/m² IV in 30 minute

Ziua 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 2-6 cicluri

 

Gemcitabine + Cisplatin (Numai pentru mutații cunoscute BRCA1/2 sau PALB2)

Ziua 1si 8: Gemcitabine 1000mg/m² IV in 30 minute

Ziua 1 si 8: Cisplatin 25mg/m² IV in 60 minute.

Repeta ciclul la  21 de zile timp de  2-6 cicluri.

Gemcitabine + Cisplatin

Zilele 1,15: Cisplatin 50mg/m² IV in 60 minute

Zilele 1,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani.

sau

 Zilele 1,8,15,29,36,43: Cisplatin 25mg/m² IV in 60 minute

Zilele 1,8,15,29,36,43: Gemcitabine 1000mg/m² IV in 30 minute.

Se administreaza 1 ciclu de 56 zile,

urmat de:

 Zilele 1,8,15: Cisplatin 25mg/m² in 60 minute

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1000mg/m² in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

 

Gemcitabine + Capecitabine

Ziua  1,8,15: Gemcitabine 1000mg/m² IV

Zilele   1-21: Capecitabine 830mg/m² oral X 2/zi

Repeta ciclul la 4 saptamani timp 6 cicluri.

Capecitabine

Zilele 1-14: Capecitabine 825 -1250mg/m² oral X 2/zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani X 8 cicluri.

 

Gemcitabine

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 6 cicluri.

Gemcitabine rata fixa 10mg/m2 min

Zilele 1,8,15: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 100 minute.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 6 cicluri.

Gemcitabine+ erlotinib

Zilele 1,8,15,22,29,36,43: Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute

Zilele 1-56: Erlotinib 100mg oral zilnic.

Se administreaza 1 ciclu de 56 zile,

urmat de:

 Zilele 1,8,15 (ciclurile ulterioare): Gemcitabine 1.000mg/m² IV in 30 minute

Zilele 1-28: Erlotinib 100mg oral zilnic.

Repeta ciclu la 4 saptamani pentru maxim 4 cicluri.

 

Fluorouracil + Leucovorin

Zilele 1-5: Leucovorin 50mg doza fixa sau 20mg/m² IV push, urmat de:

Zilele 1-5: Fluorouracil 425mg/m² IV push.

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 6 cicluri.

 sau

Fluorouracil + Leucovorin

Zilele 1,8,15,21,29,36,42 : Leucovorin 50mg doza fixa sau 20mg/m² IV push, urmat de:

Zilele 1,8,15,21,29,36,42: Fluorouracil 370mg/m² IV push.

Repeta ciclul in ziua 56 timp de 6 cicluri.

 

Fluorouracil, Continuous Infusion

Zlelele 1-28: Fluorouracil 250mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta la 42 zile X 4 cicluri.

 

Fixed-dose-rate gemcitabine, docetaxel, capecitabine (regim GTX )

Zilele 1-14: Capecitabine 750mg/m² oral X 2/zi.

Zilele 4,11: Gemcitabine 750mg/m² IV la un ritm de 10mg/m²/minut

Zilele 4,11: Docetaxel 30mg/m² IV in 60 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani X 2-6 cicluri.

 

5-FU + leucovorin + Oxalipălatin{OFF}

Zilele1,8,15,22: Leucovorin 200mg/m² IV in 2 ore

Zilele   8,22:      Oxaliplatin 85mg/m² IV in 2 ore, urmat de:

Zilele 1,8,15,22: Fluororuacil 2.000mg/m² IV continuous infusion in 24 ore.

Repeta ciclul la 42 zile X 2-6 cicluri

Cape OX

Ziua 1: Oxaliplatin 110-130mg/m² IV in 2 ore

Zilele 1-14: Capecitabine 750-1.00mg/m² oral X 2/zi.

Repeta ciclul la 3 saptamani  x 2-6 cicluri

 

Daca nu a primit imunoterapie anterior:

 Pembrolizumab(numai pentru tumori MSI-H sau dMMR)

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV.

Repeta ciclul la 3 saptamani

Dostarlimab (numai pentru tumori MSI-H sau dMMR)

Dostarlimab 500 mg la fiecare 3 săptămâni timp de 4 cicluri,

urmate de

Dostarlimab 1000 mg  la fiecare 6 săptămâni pentru toate ciclurile ulterioare.

Nivolumab +Ipilimumab (daca TMB >10mut/mb)-categoria 2 B

Nivolumab 1mg (3mg)/kg IVP in SF 100ml in 30 minute

Ipilimumab 3mg (1mg)/kg IVP in 100ml SF  in 30 minute

Repeta la 3 satamani

Larotrectinib(daca este pozitiv pentru gena de fuziune NTRK)

Zilele 1-28: Larotrectinib 100mg oral X 2 / zi.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Entrectinib(daca este pozitiv pentru gena de fuziune NTRK( categoria 2B)

Zilele 1-28: Entrectinib 600mg oral odata/zi.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Repotrectinib daca este pozitiv pentru gena de fuziune NTRK( categoria 2B)

Zilele 1-28:

160 mg oral o dată pe zi timp de 14 zile, apoi creșteți la

160 mg de două ori pe zi, cu sau fără alimente.

Repeta ciclul la 4 saptamani

Dabrafenib/Trametinib( in caz de mutatie BRAF V600E pozitiva)

Dabrafenib 150 mg po de două ori pe zi terapie continuă

Trametinib 2 mg po o dată pe zi terapie continuă

 Selpercatinib ( daca exista fuziune genica RET)

• Sub 50 kg: 120 mg oral de două ori pe zi continuu
• 50 kg sau mai mult: 160 mg oral de două ori pe zi, continuu

 Adagrasib (in caz de mutatie pozitiva KRAS G12C)

• 600 mg oral de două ori pe zi, continuu
• comprimate de 200mg

 Sotarasib in caz de mutatie pozitiva KRAS G12C)

• 960 mg oral o dată pe zi.

 Erdafitinib(daca exista mutatii genetice FGFR)

• Doză inițială recomandată: 8 mg oral o dată pe zi,
• cu o creștere a dozei la 9 mg zilnic oral dacă sunt îndeplinite criteriile.

 Trastuzumab Deruxtecan(daca Her-2 pozitiv

Doza recomandată: 5,4 mg/kg administrată in perfuzie intravenoasa o dată la interval de 3 săptămâni (ciclu de 21 de zile).

Zenocutuzumab(daca este fuziune NRG pozitiva)

Doza recomandată: 750 mg la fiecare 2 săptămâni, IVP in timp de 4 ore, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Terapie de mentinere la pacienti cu SP 0-2 si raspuns sau boala stabila dupa 4-6 luni de chimioterapie

 Olaparib(numai daca au mutatie germline BRCA1/2 sau PALB 2 si CHT pe baza de platina)

Zilele 1-28: Olaparib 300mg oral X 2 /zi.

Repeta ciclul la 4 saptamani.

Rucaparib(numai daca au mutatie germline BRCA1/2 sau PALB 2 si CHT pe baza de platina)

• Doza recomandată este de 600 mg oral de două ori pe zi, cu sau fără alimente.

 RADIOTERAPIA

Principii generale:

– Pacienții cu cancer pancreatic sunt cel mai bine gestionati de către o echipă multidisciplinară.

– Recomandările pentru RT pentru astfel de pacienți sunt realizate în mod tipic bazate pe cinci scenarii clinice:

1) neoadjuvant/rezecabilă;

2) rezecabilă la limită;

3) local avansata/inoperabil;

4) adjuvant/rezecabilă; și

5) paleativ.

-Dacă pacienții prezintă obstrucție biliară (icter/ cresteri ale bilirubinei directe), stenturi din plastic sau metal trebuie să fie plasate înainte de inițierea Radioterapiei. Un dren de scurgere percutan poate fi, de asemenea, utilizat în cazul în care plasarea de stent ERCP nu are succes.

– Rolul evaluării laparoscopice înainte de chimioradioterapie este controversat, cu toate ca este standard la unele instituții.

– In mod ideal, pacienții trebuie tratați in studii clinice atunci când sunt disponibile.

Radioterapia este administrata de obicei concomitent cu chimioterapia, cu excepția situatiei paliative.

 Recomandări standard:

1.Radioterapie Neoadjuvanta pentru tumora rezecabilă/ sau borderline rezecabilă:

– Nicio schema de tratament standard, nu există în prezent in scop neoadjuvant pentru tumori rezecabile sau resecabile la limită.

Terapia neoadjuvantă pentru pacienții cu tumori rezecabile ar trebui sa fie in mod ideal efectuata într-un studiu clinic.

În general, se utilizeaza paradigme similare pentru boala local avansata inoperabila.

• Chimioradioterapie upfront(CI-5-FU sau pe bază de capecitabină)
• Chimioradioterapie upfront(pe bază de gemcitabine)
• Chimioterapie de inducție (2-6 cicluri), urmata chimioradioterapie bazata pe gemcitabine sau 5FU.

– In mod ideal, rezecția chirurgicală ar trebui să fie încercata la 4-8 săptămâni după chimioradioterapie.

Chirurgia poate fi efectuată la > 8 săptămâni dupa chimioradioterpie; cu toate acestea, fibroza indusă de radiații poate eventual să faca o intervenție chirurgicală mai dificilă.

Dozele de Radioterapie neoadjuvanta

• -RT 36 Gy în fracții de 2,4  Gy sau
• -RT 45-54 Gy în fracțiuni de 1,8-2,5 Gy (doze mai mari de 54 Gy pot fi luate în considerare, dacă este  clinic adecvat)

2.Radioterapie Adjuvanta

In situatie adjuvanta se recomanda tratament chimioterapic.

Dupa rezectie pacientii pot primi radioterapie adjuvanta numai pentru caracteristici de risc crescut  de exemplu margini de rezectie pozitive.

Daca nu s-a administrat anterior terapie neoadjuvanta si nu exista semne de recidiva  sau boala metastatica radioterapia este inclusa in terapia adjuvanta urmatoare dupa rezectie:

• Chimioterapie adjuvanta urmata de chimioradioterapie +/- chimioterapie ulterioara
• Gemcitabina sau CI 5-FU (1 ciclu), urmat de CI 5-FU/Radioterapie urmată de tratament de mentinere cu  gemcitabină  sau CI 5-FU.
• Gemcitabina sau 5-FU/leucovorin in bolus pentru 2-6 cicluri urmate de chimioradioterapie pe baza de fluoropirimidine (CI 5-FU sau capecitabină).

Doza de radioterapie este de 45-50,4 Gy în fracțiuni de 1,8-2 Gy la patul tumoral și ganglionii limfatici adiacenti, urmat de încă 5-9 Gy la patul tumoral și anastomoze, dacă este clinic adecvat.

2.Radioterapie definitiva in tumora inoperabilă /avansat local (non-metastatic):

Scopul Radioterpiei este de apreveni sau intarzia progresia locala(care poate determina durere sau simptome de obstructie locala) si de a facilita controlul local al bolii si uneori de a facilita rezectia R0 la unii pacientii considerati adecvati pentru chirurgie.

Optiunile pot include:

• Chimioterapie de inducție urmată de chimioradioterapie sau radioterapie stereotactica (SRBT)[ chimioterapie pe baza de gemcitabine sau 5-FU].
• Chmioradioterapie sau Radioteapie stereotactica(SBRT) sau Radioterapie hipofractionata pentru pacientii care nu sunt candidati pentru chimioterapie

 Doza de radioterapie este de 45-56 Gy în fracțiuni de 1,8-2 Gy la patul tumoral și ganglionii limfatici adiacenti.

Dozele de SBRT sunt de 30-45 GY in 3 fractiuni sau 25-50 GY in 5 fractiuni.

• În anumite situatii se poate începe cu chimioterapie (2-6 cicluri), urmata de chimioradioterapie definitivă în cazul în care nu există nici o dovada de progresie a metastazelor:
• este foarte puțin probabil ca pacienții vor deveni rezecabil (înconjurarea tumorala completă a arterelor mezenterice superioare/celiacă);
• există metastaze suspecte; și
• pacienții pot să nu tolereze chimioradioterapia
• In urma chimioradioterapiei, este uneori folosita chimioterapie de întreținere suplimentară, mai ales în cazul în care tumorile sunt încă inoperabile.
• Dacă pacienții prezintă durere insuficient controlata sau simptome obstructive locale, poate fi preferabil să se înceapă cu chimioradioterapie initial.

 Radioterapie paliativa:

Scopul Radioterapiei paliative este de a amliora durerea, sangerarea si/sau sa amelioreze simptomele obstructive locale:

• Radioterapia paliativa la pacienti in varsta care nu sunt candidati pentru terapia definitiva datorita comorbiditatilor sau SP prost
• Durere osoasa datorita sediilor metastatice
• Paliatia simptomelor de:
  • obstructie
  • dureri refractare la terapia analgezica sau
  • sangerari

Doza de RT singură la tumora primara de 25-36 Gy în fracțiuni de 2.4-5 Gy este rezonabilă pentru pacienții cu boala metastatica care necesită paliatie locala pentru obstrucție, durere sau sângerare.

RT paliativa poate fi, de asemenea, luata în considerare pentru pacienții care sunt în vârstă și/sau nu sunt candidati pentru terapia definitiva din cauza comorbidităților.

Sediile metastatice care provoacă durere pot primi de asemenea RT paliativa.

 TERAPIE PALIATIVA

Durere

Pacienții care nu sunt supuși rezectiei pentru cancer pancreatic trebuie sa primeasca terapie concentrata pe paliatia simptomele lor majore.

Ameliorarea durerii este esențială la acești pacienți. Analgezice narcotice ar trebui să fie utilizate precoce și în doze adecvate. Combinarea analgezice narcotice cu antidepresive triciclice sau antiemetice pot potența uneori efectele lor analgezice.

La unii pacienți, narcoticele sunt insuficiente și trebuie să fie luate în considerare și alte abordări.

Neuroliza ganglionului celiac poate oferi ameliorarea durerii semnificative, pe termen lung la pacienții cu dureri abdominale refractare.

Acest lucru se poate realiza transtoracic sau transabdominal prin  radiologie sau anesteziologie invaziva, transgastric folosind injecție cu ac fin ghidat EUS sau intraoperator atunci când se evaluează potențialul pacientului pentru rezectie.

Radioterapia pentru cancer pancreatic poate ameliora durerea, dar nu afectează supraviețuirea pacientului.

Unii pacienți pot avea dureri prin obstrucția căilor biliare sau pancreatice, mai ales în cazul în care durerea se agraveaza in mod semnificativ dupa masa. Acești pacienți pot beneficia de decompresie endoscopică cu stenturi.

Icter

Icterul obstructiv necesita paliatie în cazul în care pacientul are prurit sau durere in hipocondrul drept sau a dezvoltat colangită.

Anorexia unor pacienti, de asemenea, pare să se îmbunătățească după ameliorarea obstrucției biliare.

Obstructia biliara produsa de cancerul pancreatic este de obicei cel mai bine atenuată prin plasarea endoscopică de stenturi din plastic sau metal. Cele mai scumpe si permanente sunt stenturile metalice care par sa aiba o perioadă mai lungă de permeabilitate și sunt de preferat la pacienții cu o durată de viață estimată la mai mult de 3 luni. Stenturile din plastic au nevoie, să fie înlocuite la fiecare 3-4 luni.

Pacientii pot suferi, de asemenea, decompresie biliara operatorie, fie prin coledocojejunostomie sau colecistojejunostomie, în momentul unei operațiuni de evaluare a rezecabilitãtii.

Obstrucție duodenală

Aproximativ 5% dintre pacienți dezvoltă obstructie duodenala secundar carcinomului pancreatic. Acești pacienți pot fi operati paliativ cu o gastrojejunostomie  sau o  procedura endoscopica.

Stentarea endoscopica a obstructiei duodenale este de obicei rezervata pentru pacientii care nu sunt candidati operator.

Unii chirurgi ofera o paliatie empirica paciențiilor prin gastrojejunostomie in momentul unei tentative nereușite de rezecție pancreatică, într-un efort de a preveni nevoia ulterioară pentru această operație.

Dieta

Ca și în cazul majorității pacienților cu cancer avansat, pacientii cu carcinom pancreatic sunt adesea anorexici.

Stimularea apetitului farmacologic de obicei nu are succes, dar poate fi încercata.

In caşexia pancreatică se recomandă Megestrol acetat 400-800 mg/zi care poate fi un stimulent eficient al apetitului.

Pacientii pot avea un anumit grad de sindrom de malabsorbție secundar insuficienței pancreatice exocrine cauzata de obstructia canceroasa a canalului pancreatic.

Pacienții cu diaree de malabsorbtie si pierdere in greutate, pot beneficia de suplimentarea cu enzime pancreatice.

Diareea lor poate fi, ameliorata prin evitarea dietelor bogate in grasimi sau in proteine.

 TIPURI DE RECIDIVA

Deși supraviețuirea globală după rezecție pentru adenocarcinom ductal pancreatic(ADP) este de aproximativ 18 până la 25 de luni, pacienții recidivează de obicei in primul an.

Astfel, odată ce pacienții recidiveaza, supraviețuirea lor după recidive este similară cu pacienții care au prezentat inițial ADP metastatic.

• Au fost raportate recidive în aproape fiecare sediu de organ, dar cel mai frecvent apare în:
• retroperitoneu (57%),
• ficat (51%),
• peritoneu (35%) și
• plămân (15%).

Interesant este că recidivele pulmonare sunt de obicei întârziate și rareori apar devreme după rezecție.

Un studiu al modelelor de recurență din Memorial Sloan Kettering Cancer Center a dezvăluit că:

• 12% dintre pacienții rezecați au dezvoltat un model de recurență numai local,
• 33% au avut doar boală metastatică, iar
• 46% au avut atât boală locală, cât și boală metastatică

 

PROGNOSTIC

Carcinomul pancreatic este, de obicei, o boală fatală. Supravietuirea mediana colectiva pentru toti pacientii este de 4-6 luni.

Rata de supraviețuire relativă la 1 an pentru pacienții cu cancer pancreatic este de numai 28%, iar rata generala de supravietuire la 5 ani este de 7%.

Cu toate acestea, pacienții cu neoplazii neuroendocrine si chistice ale pancreasului, cum ar fi chistadenocarcinomul mucinos sau neoplasmul mucinos intraductal papilar, au rate de supravietuire mult mai bune decât  pacienții cu adenocarcinom pancreatic.)

O supravietuire la 5 ani in cancerul pancreatic nu este nici o garanție de vindecare; pacientii care supravietuiesc timp de 5 ani dupa operatie cu succes pot muri încă de boală recurenta după 5 ani. Unii pacienti cu boala metastatică sau boală avansată local care supraviețuiesc peste 2-3 ani, pot muri de complicații ale diseminarii locale, cum ar fi hemoragii din varice esofagiene.

La pacienții care pot să fie supusi unei rezecții curative cu succes (aproximativ 20% dintre pacienți), timpul de supraviețuire mediană variază de la 12 la 19 luni, iar rata de supraviețuire la 5 ani este de 15-20%.

Cei mai buni predictori de supravietuire pe termen lung, după o intervenție chirurgicală sunt:

• un diametru tumoral mai mic de 3 cm,
• ganglioni limfatici negativi,
• margini de rezecție negative și
• conținutul tumoral diploid de acid dezoxiribonucleic (ADN).

Factorii care influenteaza prognosticul:

1. Stadiul bolii. Supravieţuirea medie în funcţie de stadiul bolii:
2. Invazia ganglionară. Pacienţii cu ganglioni limfatici neinvadaţi au un prognostic mai bun ca cei cu invazie ganglionară.
3. Tumorile mici şi bine diferenţiateau un prognostic bun.
4. Tipul rezecţiei. La pacienţii la care nu s-a efectuat rezecţie supravieţuirea la 5 ani a fost 0%, iar la cei care s-a efectuat a fost 24%.
5. La pacienţii cu boală nerezecabilă factori prognostici favorabili sunt: status de performanţă bun (ECOG 0,1,2) şi absenţa simptomelor.

 Supravieţuirea pacienţilor

În funcție de stadiu, supraviețuirea relativă la 5 ani este de:

• 34,3% pentru boala localizată,
• 11,5% pentru boala regională și
• 2,7% pentru boala la distanță.

 URMĂRIREA PACIENŢILOR

Nu există nici o dovadă că urmărirea regulată după terapia inițială cu scop curativ este utila .

Urmărirea pacienţilor se face prin istoric si examen clinic, CA19-9 la 3 luni în primii 2 ani şi apoi la 6 luni urmatorii 3 ani.

C.T. torace si C.T. sau RMN abdomino-pelvin se recomandă la interval de 3-6 luni in primii 2 ani.

 

Bibliografie

1.Dana B Cardin, MD, MSCIHarshabad Singh, MBBS, Initial systemic therapy for metastatic exocrine pancreatic cancer, https://www.uptodate.com/contents/initial-systemic-therapy-for-metastatic-exocrine-pancreatic-cancer, last updated Jun 01, 2026.

2.Andrew H.Ko, Mokenge P.Malafa, Pancreatic Adenocarcinoma, NCCN Guidelines https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/pancreatic.pdf, Version 3.2026

3.Lee M. Ocuin, Jordan M. Winter, Jonathan R. Brody, James A. Posey III, Adam C. Mueller, and Charles J. Yeo, Cancer of the Pancreas in Vincent T DeVita Jr; Steven A Rosenberg; Theodore S Lawrence, Cancer principles & practice of oncology, 12th Edition,, pp 509-543,  Wolters Kluwer 2023.

4.Luke Dickerson and Paula Ghaneh, PANCREATIC CANCER in Treatment of Cancer edited by Pat Price and Karol Sikora, eighth edtion 2025, pp 169-184

5.Elwyn C Cabebe, MD; N Joseph Espat, MD, Pancreatic Cancer Treatment & Management,https://emedicine.medscape.com/article/280605-treatment#d16, Updated: May 27, 2026

 

 

 

 

Ultima actualizare: 18 08 2026/ Autor: Dr. Plesan Dragos Mihai, Dr. Plesan Constantin