CANCERUL TESTICULAR

Autori: Dr. Plesan Constantin, Dr Plesan Dragos Mihai/Data 20 09 2026

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CANCERUL TESTICULAR

 

 

 

GENERALITATI

Cancerele testiculare reprezintă cea mai frecventă neoplazie malignă care afectează bărbații cu vârste cuprinse între 15 și 35 de ani, deși reprezintă doar 1% din totalul cancerelor la bărbați.

Aproximativ 90% dintre cancerele testiculare sunt tumori cu celule germinale, care pot fi clasificate, în linii mari, în seminoame și tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT).

În Statele Unite, în anul 2026, incidența estimată a cancerului testicular a fost de 9.810 de cazuri, cu 630 de decese asociate.

De asemenea, cancerul testicular se numără printre tumorile solide cu cele mai mari șanse de vindecare, rata de supraviețuire la cinci ani fiind de aproximativ 95%.

Tumorile cu celule germinale (TCG) reprezintă 95% din cancerele testiculare. Acestea pot prezenta un singur tipar histologic predominant sau pot fi constituite dintr-o combinație de mai multe tipuri histologice.

În scopuri diagnostice și terapeutice, se disting două categorii de tumori testiculare: seminomul pur (fără prezența unor elemente non-seminomatoase) și toate celelalte, grupate sub denumirea de tumori cu celule germinale non-seminomatoase (TCGNS).

În majoritatea seriilor de cazuri, raportul dintre seminom și TCGNS este de aproximativ 1:1.

 

FACTORII DE RISC

 Mai mulți factori de risc sunt asociați cu apariția cancerului testicular. Unii factori de risc predispun la dezvoltarea carcinomului *in situ* (CIS) și a tumorilor testiculare cu celule germinale (TCG), în timp ce alții predispun la apariția altor tipuri de tumori maligne testiculare primare (de exemplu, anumite tulburări genetice sunt asociate cu o incidență crescută a tumorilor stromale ale cordoanelor sexuale).

Neoplazia cu celule germinale *in situ*

La adulți, atât seminoamele, cât și tumorile cu celule germinale non-seminomatoase (TCGNS) sunt precedate de o stare premalignă numită neoplazie cu celule germinale *in situ* (GCNIS). GCNIS a fost identificată la 0,4 – 1,1% dintre bărbații care au efectuat o biopsie testiculară din cauza infertilității, însă pare a fi mai puțin frecventă în populația generală.

Dacă GCNIS rămâne netratată, riscul de progresie către o formă malignă invazivă este de aproximativ 50% într-un interval de cinci ani.

Nu este clar dacă toate cazurile de GCNIS progresează în cele din urmă către o formă malignă invazivă.

Criptorhidia

Bărbații cu criptorhidie (testicul necoborât) prezintă un risc crescut de cancer testicular. Aproximativ 10% din totalul cazurilor de cancer testicular apar în contextul criptorhidiei. Totuși, poziționarea anormală a testiculului nu explică singură riscul crescut de cancer testicular, întrucât, la unii pacienți cu criptorhidie și cancer testicular, este afectat testiculul coborât normal.

Repoziționarea chirurgicală a testiculului (orhidopexia) poate reduce riscul de cancer testicular dacă este efectuată înainte de pubertate.

Hipospadiasul

Incidența TCG testiculare pare a fi crescută la bărbații cu antecedente de hipospadias, o anomalie congenitală a uretrei masculine, a prepuțului și a penisului, care determină plasarea ventrală anormală a orificiului uretral. Într-un studiu bazat pe registrele de sănătate din Danemarca, care a inclus 5.441 de bărbați cu TCG testiculare, incidența cancerului a fost semnificativ crescută (risc relativ 2,13). Riscul de tumori cu celule germinale testiculare (GCT) este și mai ridicat în cazul pacienților cu hipospadias proximal.

Cancer testicular contralateral

O proporție mică (sub 2%) dintre bărbații cu cancer testicular vor dezvolta un al doilea cancer testicular (contralateral), fie la momentul diagnosticului inițial, fie ulterior, sub forma unui cancer metacron.

Antecedente familiale de cancer testicular

Antecedentele familiale de cancer testicular reprezintă un potențial factor de risc pentru apariția acestei afecțiuni.

În rândul bărbaților cu tumori testiculare cu celule germinale (GCT), aproximativ 1-3% au un membru al familiei afectat de această boală, ceea ce sugerează o posibilă predispoziție ereditară. Riscul relativ de cancer testicular este de 6 – 10 ori mai mare în cazul fraților sau fiilor unui pacient diagnosticat cu cancer testicular.

Alți factori

Alte afecțiuni potențial asociate cu un risc crescut de cancer testicular include:

• microlitiaza testiculară,
• infecția cu HIV,
• infertilitatea,
• factori hormonali și legați de stilul de viață,

Totuși, acești factori au, în general, un impact limitat asupra incidenței totale a cancerului testicular.

 

EXAMEN HISTOPATOLOGIC

Evaluarea anatomopatologică se realizează, în general, pe întregul testicul, și nu pe o probă de biopsie. Examinarea întregului testicul permite identificarea tipului histopatologic tumoral, precum și evaluarea stadiului și a extensiei bolii, aspecte care influențează semnificativ conduita terapeutică ulterioară și prognosticul.

Caracteristicile histologice care indică un stadiu avansat includ invazia vasculară sau limfatică și extensia dincolo de tunica albuginee sau la nivelul cordonului spermatic.

Clsificarea Tumorilor  Testiculare

WHO Classification of Tumours: Urinary and Male Genital Tumours, 5th ed, Srigley JR, Tsuzuki T, Rubin MA (Eds), International Agency for Research on Cancer 2022.

Tumori ale celulelor germinale derivate din neoplazia celulelor germinale in situ

Neoplazia neinvazivă a celulelor germinale GCNIS(neoplazie in situ cu celule germinale) Forme specifice de neoplazie intratubulară a celulelor germinale Gonadoblastom Familia tumorilor germinomului Seminom Tumori ale celulelor germinale nonseminomatoare Carcinom embrional Tumoră a sacului vitelin, tip postpubertal Coriocarcinom Teratom, tip postpubertal Teratoma cu malignitate de tip somatic Tumori mixte de celule germinale ale testiculului Tumori mixte cu celule germinale

Tumori ale celulelor germinale nelegate de neoplazia celulelor germinale in situ

Tumoare spermatocitară Teratom, tip prepubertal Tumoare a sacului vitelin, tip prepubertal Tumoare neuroendocrină testiculară, tip prepubertar Teratom mixt și tumoră în sacul vitelin, tip prepubertar

Cordonul sexual – tumori stromale ale testiculului

Tumoare cu celule Leydig Tumoare cu celule Leydig Tumora cu celule Sertoli Tumora cu celule Sertoli Tumoră cu celule Sertoli calcifiantă cu celule mari Tumora cu celule granuloase Tumoră adultă cu celule granuloase Tumoră juvenilă cu celule granuloase Familia tumorilor fibrom-tecomului Tumori în grupul tecomului de fibrom Tumori mixte și alte tumori între cordonul sexual și stromal Tumoră mixtă de cordon sexual și stromăîntre cordonul și stromul Tumoră stromală cu celule în „inel cu pecete” Tumoră stromală gonadală de tip mioid Tumoră stromală de cordon sexual- (NOS)

 

TUMORI CU CELULE GERMINALE

Tumorile cu celule germinale (TCG) reprezintă aproximativ 95% din tumorile testiculare. Acestea sunt distribuite aproape în mod egal între seminoamele pure (fără prezența unor elemente non-seminomatoase) și toate celelalte, grupate sub denumirea de tumori cu celule germinale non-seminomatoase (TCGNS).

TCGNS pot conține componente pure (adică este prezent un singur subtip de celule germinale maligne) sau, mai frecvent, pot consta într-un amestec heterogen de două sau mai multe subtipuri histologice.

Diferențierea acestor diverse subtipuri de neoplazii cu celule germinale se bazează în primul rând pe un diagnostic morfologic, iar utilizarea colorațiilor imunohistochimice ar trebui rezervată cazurilor dificile, nu diagnosticului de rutină.

Markeri moleculari

Cea mai constantă anomalie la adolescenții și bărbații adulți cu tumori cu celule germinale (TCG) testiculare este prezența unui izocromozom al brațului scurt al cromozomului 12 (i12p) .

Aproximativ 80% dintre tumorile cu celule germinale non-seminomatoase (TCGNS) și 50% dintre seminoamele pure prezintă cel puțin un i12p.

Identificarea unui i12p poate fi utilă în stabilirea diagnosticului de TCG în cazuri atipice, în special pentru tumorile cu localizare mediastinală.

Neoplazie cu celule germinale non-invazivă

Neoplazie cu celule germinale *in situ*

Neoplazia cu celule germinale *in situ* (GCNIS) este o neoplazie cu celule germinale non-invazivă, definită prin prezența unor elemente tumorale germinale (GCT) clar maligne în interiorul tubilor seminiferi; acestea pot include seminomul intratubular sau, mai rar, carcinomul embrionar intratubular.

Gonadoblastom

Gonadoblastomul este o neoplazie cu celule germinale non-invazivă care conține atât celule germinale neoplazice, cât și celule din cordonul sexual și stromă. Gonadoblastomul poate fi un precursor al unor tumori mai invazive, precum disgerminomul sau seminomul.

TUMORILE SEMINOMATOASE CU CELULE GERMINALE

Seminomul este subclasificat în familia de tumori „germinoame”.

Seminoamele pure reprezintă aproximativ 50% din totalul tumorilor germinale testiculare, iar o componentă seminomatoasă este prezentă în aproximativ 20% din tumorile germinale mixte .

Vârsta medie la prezentarea seminomului pur este de aproximativ 40 de ani (cu aproximativ 10 ani mai mare decât în ​​cazul tumorilor non-germinale testiculare).

Markerii tumorali serici specifici sunt de obicei normali în cazul seminoamelor, deși beta-gonadotropina corionică umană (hCG) poate fi oarecum crescută în cazul tumorilor care conțin celule gigante sincitiotrofoblastice dispersate.

In astfel de cazuri, beta-hCG seric este de obicei doar ușor crescut (< 200 unități internaționale/L).

 

SEMINOMUL

Aspectul microscopic al seminomului se caracterizează prin plaje de celule neoplazice cu citoplasmă abundentă, nuclei rotunzi hipercromi și nucleoli proeminenți.

Este frecventă prezența unui infiltrat limfocitar marcat, astfel încât tumora poate fi uneori confundată cu un limfom până la determinarea imunofenotipului de suprafață.

Majoritatea seminomelor nu produc markeri tumorali serici.

Seminoamele nu produc niciodată alfa-fetoproteină (AFP);

Prezența celulelor gigante sincitiotrofoblastice într-o minoritate de cazuri explică creșterile moderate ale nivelului seric de gonadotropină corionică umană (hCG).

Pacienții ale căror tumori prezintă aspectul histologic de seminom, dar au un nivel seric crescut de AFP, trebuie considerați ca având o tumoră germinală non-seminomatoasă (NSGCT) mixtă, chiar dacă nu se poate identifica un tipar histologic non-seminomatos.

Fac excepție cazurile în care există o altă explicație pentru nivelul crescut de AFP, cum ar fi o afecțiune hepatică sau o creștere cronică nespecifică.

Diagnosticul diferențial al seminomului include:

• limfomul (în special în cazul tumorilor retroperitoneale)
• carcinomul embrionar

Imunohistochimia pentru seminoame este o procedură simplă și utilă în cazurile dificile. Seminomul prezintă imunoreactivitate pentru OCT3/4, KIT (CD117), NANOG și D2-40.

În schimb, tumorile de sac vitelin și coriocarcinoamele sunt negative pentru toți cei patru biomarkeri specifici seminomului.

TUMORI CU CELULE GERMINALE NON-SEMINOMATOASE

Carcinom embrionar

Carcinomul embrionar pur reprezintă aproximativ 2% din totalul tumorilor cu celule germinale (TCG) testiculare, dar constituie o componentă histologică în aproximativ 85% din totalul TCG mixte.

Vârsta medie la diagnosticare este de aproximativ 30 de ani, similară cu cea a altor TCG non-seminomatoase (NSGCT).

Carcinomul embrionar este cel mai puțin diferențiat tip de tumoră cu celule germinale și este considerat a fi pluripotent.

Celulele se caracterizează prin limite imprecise și citoplasmă redusă cantitativ, putând fi dispuse în placarde solide sau în structuri glandulare ori tubulare.

La colorația imunohistochimică, carcinomul embrionar poate prezenta pozitivitate pentru citokeratină, CD30, PLAP, AFP și hCG.

Carcinoamele embrionare pure nu produc, de obicei, AFP. O creștere peste nivelul modest (adică >60 ng/mL) a concentrației serice de AFP ar trebui să ridice suspiciunea prezenței unei componente concomitente de tumoră de sac vitelin.

La fel ca în cazul seminomului, celulele gigante sincitiotrofoblastice din cadrul carcinoamelor embrionare pot determina o creștere modestă a concentrației serice de beta-hCG.

Se pot observa creșteri moderate ale nivelurilor serice de AFP și/sau hCG, însă, frecvent, carcinomul embrionar este negativ pentru acești markeri.

 Tumoră de sac vitelin (tumoră de sinus endodermal)

Termenii „tumoră de sac vitelin” și „tumoră de sinus endodermal” sunt sinonimi; totuși, cel din urmă nu se utilizează în rapoartele de diagnostic.

Tumora de sac vitelin pură este rar întâlnită la adulți, în timp ce o componentă de tumoră de sac vitelin apare în aproximativ 40% din TCG mixte la adulți.

Tumora de sac vitelin (tumora de sinus endodermal) apare frecvent ca o componentă a tumorilor germinale non-seminomatoase (NSGCT) mixte.

Tumorile de sac vitelin pure reprezintă o proporție semnificativă a tumorilor germinale mediastinale, dar sunt rar întâlnite în cancerul testicular la adult.

Modelele histologice includ tipuri papilare, solide, glandulare, hepatoide, macrochistice și microchistice. În tumora de sac vitelin se pot observa dispoziții perivasculare ale celulelor epiteliale, cunoscute sub numele de corpi glomeruloizi sau corpi Schiller-Duval.

Imunocolorația este difuz pozitivă pentru AFP și poate fi, de asemenea, pozitivă pentru citokeratină, SALL4, glipican-3, PLAP și CD117.

Tumora de sac vitelin se asociază cu niveluri serice ridicate de AFP.

Aproape toate tumorile de sac vitelin sunt însoțite de o creștere a nivelului seric de AFP, de obicei >100 ng/mL.

Mai mult, nivelul AFP corelează cu extinderea bolii, concentrațiile >1000 ng/mL indicând adesea prezența unei tumori extinse.

Tumora de sac vitelin nu produce hCG.

 Coriocarcinom

Cel mai agresiv și mai puțin frecvent tip de TCG este coriocarcinomul.

Coriocarcinomul este alcătuit atât din citotrofoblast, cât și din sincitiotrofoblast. Celulele exprimă intens hCG.

Diseminarea hematogenă extensivă apare precoce, iar mulți pacienți prezintă boală metastatică. Coriocarcinomul este prezent ca element în aproximativ 10% din TCG testiculare mixte, dar este rar întâlnit în formă pură la acest nivel.

Concentrația serică de beta-hCG depășește adesea 1000 unități internaționale/L și poate atinge valori mult mai ridicate.

Coriocarcinoamele nu produc AFP.

Coriocarcinoamele se caracterizează prin zone de hemoragie și necroză, atât macroscopic, cât și microscopic. Prin urmare, tratamentul coriocarcinoamelor prin chimioterapie este uneori complicat de urgențe hemoragice.

Tabloul clinic al unei tumori cu predominanță de coriocarcinom sau al unui coriocarcinom pur include adesea niveluri serice foarte ridicate de hCG, metastaze hematogene diseminate și hemoragie tumorală.

 Teratomul

Teratomul provine dintr-un precursor malign pluripotent (carcinom embrionar sau tumoră de sac vitelin) și conține celule somatice provenite din cel puțin două dintre foițele embrionare (ectoderm, endoderm sau mezoderm).

Teratomul apare frecvent ca o componentă a tumorilor germinale non-seminomatoase (NSGCT) mixte la adult.

Teratomul imatur prezintă o diferențiere somatică parțială, în timp ce teratomul matur conține țesuturi diferențiate terminal – precum cartilaj, mușchi scheletic sau țesut nervos – și formează frecvent structuri chistice.

Deși aceste celule pot semăna cu țesuturile normale, teratomul este o tumoră malignă de grad scăzut care, dacă nu este tratată, crește până când devine nerezecabilă.

Mai mult, teratoamele pot da naștere unor tumori maligne somatice secundare, cum ar fi rabdomiosarcomul, carcinomul slab diferențiat sau tumora neuroectodermală primitivă. Acestea prezintă, de regulă, caracteristicile biologice ale omologilor lor *de novo* și sunt tratate în consecință.

Teratomul nu determină creșterea nivelurilor serice de AFP sau hCG.

În cazul pacienților cu niveluri serice crescute de AFP sau hCG, trebuie să se presupună existența unei componente tumorale cu celule germinale de alt tip decât teratomul, cu excepția cazului în care creșterea poate fi explicată prin alte cauze.

Teratoame mature

Teratoamele mature sunt alcătuite dintr-o grupare heterogenă de celule diferențiate sau structuri organoide, toate incluse într-o stromă fibroasă sau mixoidă. Tipurile de țesuturi întâlnite frecvent în cadrul unui teratom matur includ țesuturi de tip respirator, intestinal, pancreatic, tiroidian, cartilaj, epiteliu scuamos și structuri anexiale cutanate.

Teratoame imature

Teratomul imatur este definit ca o tumoră ce conține elemente nediferențiate, asemănătoare țesuturilor întâlnite în stadiile embrionare de dezvoltare. Gradul de nediferențiere necesar al țesutului nu este clar stabilit.

Teratom benign postpubertal

Un subset restrâns de chisturi dermoide și teratoame postpubertale este de natură benignă. Aceste tumori apar la o vârstă medie de 24 de ani (interval: 12–59 de ani).

 În aceste cazuri, leziunile sunt situate aproape întotdeauna în apropierea hilului, sunt relativ mici, prezintă o componentă chistică și nu sunt asociate cu GCNIS.

Toate aceste leziuni au avut o evoluție clinică benignă.

Teratom cu componentă malignă de tip somatic

Teratoamele cu aceste caracteristici nu răspund favorabil la chimioterapia pe bază de cisplatină (utilizată în mod obișnuit pentru alte subtipuri de TCG), ceea ce determină unii experți să adopte o strategie terapeutică bazată pe tipul histologic al leziunii transformate.

Diferențierea diagnostică între teratomul „matur” și cel „imatur” are o semnificație dovedită redusă sau nulă în cazul bărbaților cu tumori cu celule germinale (TCG) testiculare, întrucât atât elementele „mature”, cât și cele „imature” sunt clasificate ca fiind maligne.

  TUMORI CU CELULE GERMINALE MIXTE

Aproximativ o treime din totalul tumorilor cu celule germinale (TCG) testiculare sunt mixte, prezentând două sau mai multe tipuri de TCG în cadrul aceleiași mase tumorale.

Se pot întâlni numeroase combinații posibile între seminom, teratom, carcinom embrionar, tumoră de sac vitelin și coriocarcinom.

La adulți, caracteristicile epidemiologice și clinice ale TCG mixte sunt similare cu cele ale TCG non-seminomatoase (NSGCT).

Vârsta medie la diagnosticare este de aproximativ 30 de ani, iar aceste tumori sunt rare la pacienții de sex masculin aflați în perioada prepubertară.

Valorile crescute ale AFP și beta-hCG serice reflectă prezența anumitor componente în cadrul tumorii.

 Tumora spermatocitară

Tumora spermatocitară este denumirea recunoscută pentru grupul de tumori cunoscute anterior sub numele de „seminom spermatocitar”.

Spre deosebire de seminoamele clasice, tumorile spermatocitare nu apar ca parte a unor TCG mixte, nu prezintă, de regulă, izocromozomul 12p și nu sunt asociate cu GCNIS (denumită anterior neoplazie cu celule germinale intratubulare de tip neclasificat) sau cu un infiltrat limfocitar semnificativ.

S-a demonstrat că tumorile spermatocitare au un prognostic favorabil, chiar și în prezența invaziei limfovasculare.

In situații rare, tumorile spermatocitare pot suferi o transformare malignă (inclusiv diferențiere sarcomatoidă) și pot prezenta un comportament agresiv.

MARKERI SERICI TUMORALI

Markerii tumorali serici reprezintă o componentă importantă a sistemului de stadializare pentru tumorile cu celule germinale.

Trei markeri – și anume AFP, hCG și LDH total – sunt luați în considerare pentru stabilirea clasificării prognostice corecte (prognostic favorabil, intermediar sau nefavorabil). Evaluarea markerilor trebuie efectuată după orhiectomie și înainte de începerea chimioterapiei.

Markerii care prezintă valori crescute înainte de orhiectomie, dar care ulterior se normalizează corespunzător, nu au semnificație prognostică.

Cazurile în care markerii nu revin la valori normale, în absența altor dovezi clinice de boală metastatică, sunt clasificate în stadiul IS.

În absența bolii reziduale, timpul de înjumătățire estimat pentru scăderea postoperatorie a nivelului seric al markerilor tumorali este de 2-3 zile pentru hCG și de 5-7 zile pentru AFP.

GONADOTROPINA CORIONICĂ UMANĂ(HCG).

Tumorile cu celule germinale (TCG) testiculare produc molecula intactă de gonadotropină corionică umană (hCG).

Majoritatea analizelor serice măsoară subunitatea beta, deoarece subunitatea alfa este comună mai multor hormoni hipofizari.

Beta-hCG este markerul tumoral care prezintă cel mai frecvent valori crescute în cancerul testicular.

Creșterile nivelului seric de hCG se observă, de obicei, în cazul tumorilor care conțin carcinom embrionar (pur sau mixt) sau coriocarcinom.

Valoarea normală la bărbați este mai mică de 5-10 UI/L.

Timpul de înjumătățire seric al subunității beta a gonadotropinei corionice umane (beta-hCG) este de 1,5-3 zile, aspect important în determinarea răspunsului la terapie. Normalizarea rapidă după orhiectomie în cazul bolii în stadiul I sugerează eliminarea tumorii, în timp ce persistența unui nivel crescut de beta-hCG după tratament poate reprezenta singura dovadă a unei boli oculte.

Inaintea initierii tratamentului trebuie luat in considerare ca unele cresteri usoare ale beta-HCG <20UI/ml pot fi datorate si altor factori: hipogonadism, hipertiroidism, utilizarea de canabis. Pentru a exclude hipogonadismul ca o cauza a cresterii beta HCG se administreaza IM testosteron cypionat 300mg.

Valori crescute pot apar in:

• Tumori cu celule germinale non-seminomatoase

Nivelurile serice de beta-hCG sunt crescute în 10–20% din cazurile de NSGCT în stadiul clinic I și în până la 40% din cazurile cu boală avansată. Ele apar în cazul tumorilor care conțin carcinom embrionar (pur sau mixt) sau coriocarcinom.

• Seminoame

În rândul pacienților cu seminoame pure, se observă o valoare crescută a beta-hCG seric la 15–20% dintre cei cu boală avansată. O creștere a nivelului seric de beta-hCG reflectă, în primul rând, o masă tumorală mai mare, dar nu neapărat un potențial metastatic mai ridicat.

Creșteri marcate (peste 10.000 unități internaționale/L) ale concentrațiilor serice de beta-hCG apar doar în cazul:

• tumori cu celule germinale (carcinom embrionar (pur sau mixt) sau coriocarcinom),
• cancer pulmonar sau gastric primar cu diferențiere trofoblastică(rar)
• sarcină sau boală trofoblastică gestațională la femei.

Rezultate fals-pozitive pentru hCG

Creșterea fals-pozitivă a hCG poate fi cauzată de o serie de factori:

• Stările de hipogonadism duc la o creștere compensatorie a producției hipofizare de hCG, precum și la secreția de hormon luteinizant, care prezintă reactivitate încrucișată cu testul imunologic utilizat pentru măsurarea beta-hCG.
• Liza tumorală poate duce la o eliberare tranzitorie de hCG în timpul primului ciclu de chimioterapie.
• Prezența anticorpilor heterofili sau a altor factori poate interfera cu testul imunologic pentru beta-hCG.
• utilizarea marijuanei poate duce la o creștere fals-pozitivă a beta-hCG, însă acest lucru nu a fost observat într-o serie mai amplă de cazuri.
• Alte tipuri de cancer au fost asociate cu creșteri ale nivelurilor serice de hCG, incluzand cancerele neuroendocrine, cele de vezică urinară, rinichi, prostată, plămân, cap și gât, tract gastrointestinal, col uterin, uter și vulvă, precum și limfomul și leucemia.

 Hipertiroidismul și hCG

Hipertiroidismul clinic poate apărea la bărbații cu tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT) care prezintă niveluri serice foarte ridicate ale subunității beta a gonadotropinei corionice umane (beta-hCG), fenomen cauzat de reactivitatea încrucișată ligand-receptor între hCG și hormonul de stimulare tiroidiană.

Frecvența acestei complicații( hipertiroidism) a fost de 3,5%.

Toate cazurile au fost înregistrate la pacienți cu niveluri foarte ridicate de beta-hCG (adică >50.000 unități internaționale/L).

Simptomele și dovezile biochimice ale hipertiroidismului s-au remis odată cu tratarea tumorii cu celule germinale.

ALFA-FETOPROTEINA

Alfa-fetoproteina (AFP) este produsă în mod normal de sacul vitelin fetal și de alte organe, fiind practic nedetectabilă în serul bărbaților sănătoși.

Limita superioară a valorilor normale pentru AFP serică este sub 10–15 micrograme/L.

Timpul de înjumătățire al alfa-fetoproteinei (AFP) este de aproximativ 5-7 zile.

Multe țesuturi își recapătă capacitatea de a produce această proteină oncofetală dacă suferă o degenerare malignă.

La bărbati AFP este produsă de tumorile de sacul vitelin (tumori de sinus endodermal) și, mai rar, de carcinoamele embrionare.

In general valori ale AFP<20ng/ml nu trebuie considerata singura pe baza careia s a luat decizia de tratament. Daca cresterea AFP se datoreaza unei tumori germinale nonseminomatoase  atunci cresterea AFP va fi constanta.

În urma unei terapii eficiente, normalizarea concentrației serice de AFP într-un interval de 25–30 de zile indică o scădere corespunzătoare a nivelului acesteia.

Concentrații de AFP serică ce depășesc 10.000 micrograme/L se întâlnesc aproape exclusiv la pacienții cu:

• tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT) sau
• carcinom hepatocelular.

Valori crescute apar in:

Tumori cu celule germinale non-seminomatoase

La bărbații cu NSGCT, AFP este produsă de tumorile de sacul vitelin (tumori de sinus endodermal) și, mai rar, de carcinoamele embrionare.

Similar situației subunității beta a gonadotropinei corionice umane (beta-hCG), frecvența valorilor crescute ale AFP serice crește odată cu avansarea stadiului clinic:

• de la 10–20% în cazul bărbaților cu tumori în stadiul I,
• la 40–60% în cazul celor cu NSGCT diseminate.

Seminoame

Prin definiție, seminoamele pure nu determină o creștere a nivelului seric de AFP.

Cateva studii de caz au descris seminoame pure asociate cu creșteri la limita superioară a normalului ale AFP serice (10,4–16 ng/mL).

Concentrațiile mai mari 10,4–16 ng/mL ale AFP serice indică prezența unei componente non-seminomatoase a tumorii sau a unor metastaze hepatice.

Dacă se confirmă prezența unui nivel crescut de AFP serică, pacienții trebuie tratați ca și cum ar avea o tumoră non-seminomatoasă (NSGCT).

Rezultat fals-pozitiv pentru AFP

Creșteri fals-pozitive ale nivelului seric de alfa-fetoproteină (AFP) pot apăre în:

• Tumori tract gastrointestinal, în special carcinom hepatocelular,
• Leziuni hepatice (de exemplu, ciroză, hepatită ori tulburări legate de consumul de medicamente sau alcool).
• Liza celulelor tumorale în timpul inițierii chimioterapiei poate duce la o creștere tranzitorie a nivelului seric de AFP.

LACTAT-DEHIDROGENAZA

Concentrațiile serice de lactat-dehidrogenază (LDH) sunt crescute la 40–60% dintre bărbații cu tumori testiculare cu celule germinale (GCT).

LDH este un marker tumoral mai puțin sensibil și mai puțin specific decât subunitatea beta a gonadotropinei corionice umane (beta-hCG) sau alfa-fetoproteina (AFP) în cazul bărbaților cu GCT non-seminomatoase (NSGCT), însă poate fi singurul marker cu valori crescute în anumite seminoame.

Gradul de creștere a LDH serice are valoare prognostică la bărbații cu GCT în stadiu avansat și este inclus în sistemul de stratificare a riscului elaborat de International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG).

Nivelul seric al LDH poate crește ca urmare a unor procese diverse care determină leziuni tisulare; prin urmare, LDH serică nu reprezintă un indicator nici sensibil, nici specific al recidivei bolii la bărbații cu GCT.

PREZENTARE CLINICA

Tumorile testiculare se manifestă, de obicei, sub forma unei mase tumorale sau a unei tumefacții nedureroase la nivelul unui testicul.

Tumefacția testiculară este cel mai frecvent motiv de prezentare, iar în majoritatea cazurilor, acest simptom este descoperit chiar de către pacient.

Aproximativ 75% dintre pacienți se prezintă cu o formațiune tumorală testiculară, fără dovezi clinice de metastazare (stadiul clinic I).

Senzație de presiune, greutate sau durere testiculară de intensitate ușoară până la moderată. Aceasta este uneori confundată cu orhita sau epididimita și tratată inițial cu antibiotice.

Durerea acută sau severă este rar cauzată de cancerul testicular și sugerează o altă etiologie, precum torsiunea testiculară.

Ecografia testiculară trebuie efectuată imediat ce se suspectează o neoplazie și se observă una sau mai multe leziuni hipoecogene la nivelul testiculului. Ecografia permite diferențierea între o formațiune solidă și una chistică, precum și între localizarea intratesticulară și cea intrascrotală sau extratesticulară.

O formațiune solidă intratesticulară identificată ecografic este considerată a fi o neoplazie și constituie o indicație pentru orhiectomie inghinală radicală.

In 10% din cazuri simptomele de debut ale cancerului testicular sunt atribuibile bolii metastatice.

Tumorile primare pot fi mici și asimptomatice, chiar și în prezența bolii metastatice; uneori, acestea suferă un proces de involuție completă („burn-out”), lăsând în urmă doar o cicatrice fibroasă (tumoră primară involuată).

În astfel de cazuri, metastazele pot fi cauza simptomelor clinice la prezentare, simptome care pot include dureri lombare, dispnee, tuse, ginecomastie, hemoptizie și scădere în greutate.

Ecografia testiculară este utilă pentru stabilirea diagnosticului chiar și în absența unei formațiuni testiculare palpabile.

De asemenea, detectarea unor niveluri serice crescute ale markerilor tumorali poate fi utilă atunci când se suspectează o tumoră primară testiculară ocultă sau o tumoră cu celule germinale extragonadală.

Simptomele variază în funcție de localizarea metastazelor:

• Masă tumorală cervicală (metastază în ganglionii limfatici supraclaviculari)
• Tuse sau dispnee (metastaze pulmonare)
• Anorexie, greață, vărsături sau hemoragie gastrointestinală (metastaze retroduodenale)
• Durere lombară (boală retroperitoneală voluminoasă care implică mușchiul psoas sau rădăcinile nervoase)
• Durere osoasă (metastaze scheletice)
• Simptome neurologice centrale sau periferice (afectare cerebrală, medulară sau a rădăcinilor nervoase periferice)
• Edem unilateral sau bilateral al membrelor inferioare (obstrucție sau tromboză venoasă iliacă ori a venei cave)
• Ginecomastia, care apare la aproximativ 5% dintre bărbații cu tumori testiculare cu celule germinale (TCG), este o manifestare endocrină sistemică a acestor neoplazii.

Ginecomastia este, de obicei, asociată cu producția de gonadotropină corionică umană (hCG) de către focare de coriocarcinom sau celule trofoblastice din cadrul tumorii.

Pacienții cu o supraproducție marcată de hCG pot dezvolta o altă complicație endocrină: hipertiroidismul paraneoplazic.

Hormonul de stimulare tiroidiană (TSH) și hCG au o subunitate alfa comună și o subunitate beta cu o omologie considerabilă. Ca urmare, hCG prezintă o activitate slabă de stimulare tiroidiană.

EXAMENUL FIZIC

Examenul testicular

Orice zonă fermă, dură sau fixă ​​situată la nivelul tunicii albuginee trebuie considerată suspectă de malignitate până la proba contrarie.

Extensia procesului tumoral la nivelul epididimului sau al cordonului spermatic apare la 10-15% dintre pacienți.

Poate fi prezent un hidrocel, care poate îngreuna evaluarea unei tumori testiculare suspecte. Ecografia scrotală este o metodă rapidă și fiabilă de excludere a unui hidrocel sau a unei epididimite; aceasta este indicată oricărui pacient de sex masculin la care se suspectează o tumoră testiculară.

Examenul clinic trebuie să includă și palparea abdomenului pentru a identifica eventuale adenopatii sau afectări viscerale.

Evaluarea de rutină a ganglionilor limfatici supraclaviculari poate evidenția adenopatii la pacienții de sex masculin cu boală în stadiu avansat.

Examinarea toracelui poate releva ginecomastie sau poate sugera o afectare toracică.

Criptorhidia

Bărbații cu antecedente de criptorhidie și orhidopexie efectuată anterior prezintă un risc crescut de cancer testicular la nivelul ambelor testicule (riscul fiind mai mare pentru testiculul care a fost necoborât).

Autoexaminarea testiculară reprezintă o componentă importantă a evaluării de rutină a acestor pacienți.

TIPARE DE METASTAZARE

Cancerele testiculare pot disemina atât pe cale limfatică, cât și pe cale hematogenă.

Vasele limfatice care pornesc de la nivelul testiculului însoțesc vasele gonadale în cordonul spermatic. Unele urmează traseul vaselor gonadale până la originea acestora, în timp ce altele se ramifică și drenează în spațiul retroperitoneal.

Zona de diseminare inițială a metastazelor de la testiculul drept o reprezintă ganglionii limfatici paracavi sau interaortocavi, situați imediat inferior de vasele renale.

Zona de diseminare pentru testiculul stâng o reprezintă ganglionii limfatici para-aortici, situați imediat inferior de vasele renale stângi.

Seminomul

Metastazele apar cel mai adesea in ganglionii limfatici si plamani.

Seminomul se poate răspândi extensiv prin sistemul limfatic, afectând ganglionii retroperitoneali, retrocrurali, mediastinali, supraclaviculari și cervicali, adesea în absența metastazelor hematogene.

Metastazele pulmonare (stadiul IIIA) sunt frecvente, în timp ce metastazele la nivelul organelor extrapulmonare (stadiul IIIB) sunt mai puțin frecvente.

Markerii tumorali serici nu influențează stadializarea (cu excepția stadiului IS) și nici prognosticul în cazul seminomului.

Metastazele hematogene la nivelul organelor extrapulmonare (de exemplu, oase) în cazul seminomului implică un prognostic intermediar.

Nu există o clasificare în stadiul IIIC sau o categorie de prognostic nefavorabil pentru seminom.

Tumorile germinale non-seminomatoase (TGNS)

Metastazele apar frecvent  in ganglioni, plaman, ficat , oase, creier

Similar seminomului, diseminarea limfatică este cea mai frecventă și, de obicei, prima formă de diseminare în cazul TGNS.

Încadrarea pe stadii depinde atât de extensia anatomică a bolii, cât și de valorile markerilor tumorali serici.

Stadiul IIIC al TGNS implică un prognostic nefavorabil și, mai frecvent decât în ​​cazul seminomului, afectează multiple organe, precum ficatul și creierul.

Carcinomul embrionar prezintă, în unele cazuri, metastaze hematogene la nivelul plămânilor sau al viscerelor extrapulmonare, fără afectarea clinică a ganglionilor limfatici retroperitoneali.

Tomografia computerizată (CT) toracică este necesară pentru stadializarea completă a tumorilor care conțin o proporție ridicată de carcinom embrionar.

EVALUARE CLINICA(WORKUP)

• Istoric si examen clinic
• Ecografie testiculara
• AFP
• Beta HCG
• LDH
• Profil biochimic
• CT pelv/iabdomen cu contrast sau
• RMN pelvi/abdomen cu contrast
• Orhiectomie inghinala radicala
• Discuta posibilitatea de prezervare a spermei

Workup postdiagnostic pentru seminom

• CT sau RMN pelviabdomen cu contrast daca nu s-a efectuat anterior
• RX pulmonar
• CT pulmonar daca exista RX anormal sau CT/RMN pelviabdominal anormal
• Repeta Beta HCG< AFP si LDH deoarece stadializarea se bazeaza pe valorile post orhiectomie
• RMN cranian cu sau fara contrast daca este indicat
• Prezervarea spermei daca este clinic indicat

AFP moderat crescut si care nu creste poate sa nu indice prezenta tumorilor germinale.. Deciziile terapeutice nu trebuie sa se bazeze numai pe valori ale AFP <20ng/ml.

Nivel mai mare de AFP >20ng/ml indica prezenta elementelor tumoral nonseminomatoase.. Pentru valori AFP<20ng/ml trebuie luati in calcul  hipogonadismul si consumul de canabis.

Timpul de ½  al AFP este de 5-7 zile. Timpul de ½ al beta-HCG  este de 3 zile.

Workup postdiagnostic pentru tumori nonseminom

• CT sau RMN craniu/abdomen si pelvis
• Repeta Beta HCG, AFP si LDH deoarece stadializarea se bazeaza pe valorile post orhiectomie
• RMN cranian cu sau fara contrast daca este indicat
• Prezervarea spermei daca este clinic indicat

 Ecografia scrotala

Ecografia scrotală bilaterală poate diferenția leziunile testiculare intrinseci de cele extrinseci cu un grad ridicat de acuratețe și poate detecta leziuni intratesticulare cu diametrul de doar 1-2 mm.

Este puțin probabil ca o formațiune chistică sau plină cu lichid să fie de natură malignă.

Imagistică CT

În general, se efectuează o tomografie computerizată (CT) de înaltă rezoluție a abdomenului și pelvisului, cu administrare de substanță de contrast, precum și o radiografie toracică.

Dacă radiografia toracică prezintă anomalii sau dacă se observă metastaze la examinarea CT a abdomenului și pelvisului, se efectuează investigații imagistice suplimentare sub forma unei tomografii computerizate toracice, cu sau fără substanță de contrast.

Metastazele regionale apar, de regulă, inițial la nivelul ganglionilor limfatici retroperitoneali ipsilaterali.

Deși tomografia computerizată reprezintă metoda imagistică de elecție pentru evaluarea retroperitoneului, au fost raportate rate de rezultate fals-negative de până la 44%.

RMN

Imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a abdomenului și a pelvisului sau a scrotului, cu administrare de gadoliniu, aduce, de regulă, puține informații suplimentare față de cele obținute prin tomografie computerizată (CT) și ecografie.

RMN-ul cerebral cu administrare de gadoliniu se efectuează în cazul în care se suspectează prezența unor metastaze cerebrale.

Imagistica prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) are o utilitate limitată în stadializarea inițială a pacienților cu tumori testiculare cu celule germinale (GCT), din cauza frecvenței ridicate a rezultatelor fals-negative.

MARKERI TUMORALI SERICI

Trei markeri tumorali serici au un rol consacrat în cancerul testicular:

• alfa-fetoproteina (AFP),
• subunitatea beta a gonadotropinei corionice umane (beta-hCG; întrucât subunitatea alfa este comună mai multor hormoni hipofizari) și
• lactat-dehidrogenaza (LDH).

Nivelurile serice de AFP și/sau beta-hCG sunt crescute la 80–85% dintre bărbații cu tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT), chiar și în stadiul non-metastatic.

În schimb, nivelul seric de beta-hCG este crescut la mai puțin de 20% dintre seminoamele testiculare, iar AFP nu prezintă valori crescute în cazul seminoamelor pure.

Nici beta-hCG seric, nici AFP, fie izolat, fie în combinație, nu au o sensibilitate sau specificitate suficientă pentru a stabili diagnosticul de cancer testicular în absența confirmării histologice.

Creșteri marcate ale acestor markeri sunt rareori întâlnite la bărbați, cu excepția tumorilor cu celule germinale (GCT).

Concentrațiile serice de beta-hCG care depășesc 10.000 mili-unități internaționale/mL apar doar în cazul:

• Tumori cu celule germinale(GCT),
• cancer pulmonar sau gastric primar, cu diferențiere trofoblastică (rar)
• la femeile însărcinate sau
• boala trofoblaică gestațională.

Concentrațiile serice de AFP care depășesc 10.000 ng/mL apar aproape exclusiv în:

• GCT-uri și
• carcinomul hepatocelular.

Aceste observații sunt deosebit de relevante pentru pacienții suspectați de a avea o tumoră cu celule germinale extragonadală (GCT extragonadal).

Nivelurile crescute ale markerilor tumorali serici pot fi utilizate pentru stabilirea diagnosticului dacă biopsia nu este fezabilă sau ar putea compromite starea unui pacient cu manifestări clinice sugestive, ori dacă biopsia indică un carcinom slab diferențiat.

 Orhiectomie inghinală radicală

Trebuie efectuată o orhiectomie inghinală radicală pentru a permite evaluarea histologică a tumorii primare și pentru a asigura controlul local al tumorii.

Nici ecografia scrotală (menționată anterior), nici markerii tumorali serici nu sunt suficient de precise pentru a înlocui orhiectomia inghinală radicală.

 Limfadenectomie retroperitoneală

Limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) este singura metodă fiabilă de identificare a micrometastazelor ganglionare, având în vedere rata ridicată de rezultate fals-negative în cazul tomografiei computerizate.

De asemenea, aceasta reprezintă standardul de aur pentru stabilirea unui stadiu patologic precis al regiunii retroperitoneale. Atât numărul, cât și dimensiunea ganglionilor limfatici retroperitoneali afectați au importanță prognostică.

Markeri tumorali serici

Markerii tumorali serici reprezintă o componentă importantă a sistemului de stadializare pentru tumorile cu celule germinale.

Trei markeri – și anume AFP, hCG și LDH total – sunt luați în considerare pentru stabilirea clasificării prognostice corecte (prognostic favorabil, intermediar sau nefavorabil). Evaluarea markerilor trebuie efectuată după orhiectomie și înainte de începerea chimioterapiei.

Markerii care prezintă valori crescute înainte de orhiectomie, dar care ulterior se normalizează corespunzător, nu au semnificație prognostică.

Cazurile în care markerii nu revin la valori normale, în absența altor dovezi clinice de boală metastatică, sunt clasificate în stadiul IS.

În absența bolii reziduale, timpul de înjumătățire estimat pentru scăderea postoperatorie a nivelului seric al markerilor tumorali este de 2-3 zile pentru hCG și de 5-7 zile pentru AFP.

Nivelul crescut de AFP are o semnificație aparte în cazul seminoamelor, deoarece această proteină este produsă exclusiv de tumorile cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT).

Tumorile cu celule germinale care, din punct de vedere histologic, apar ca seminoame pure, dar prezintă niveluri serice crescute de AFP, primesc diagnosticul clinic de NSGCT.

Există mai multe cauze potențiale ale creșterii fals-pozitive a markerilor tumorali.

AFP nu este un marker specific pentru cancer; nivelul său poate fi ridicat în prezența unei afecțiuni hepatice sau poate prezenta o creștere cronică nespecifică.

Stabilitatea nivelului de AFP în timp sugerează o cauză benignă.

În cazul bărbaților, hCG este un marker specific pentru cancer, dar nu și pentru tumorile cu celule germinale; acesta poate fi asociat cu alte neoplazii, precum și cu consumul de produse pe bază de canabis.

Un rezultat pozitiv al testului hCG poate apărea și ca artefact de laborator la pacienții cu niveluri serice scăzute de testosteron, din cauza secreției crescute de hormon luteinizant și a similitudinii secvenței acestuia cu cea a hCG.

Stadializarea cancerului testicular TNM AJCC UICC ediția a VIII-a 2017
Categoria cT	Criteriile cT
cTX	Tumora primară nu poate fi evaluată
cT0	Nu există dovezi de tumoră primară
cTis	Neoplazia celulelor germinale in situ
cT4	Tumora invadează scrotul, cu sau fără invazie vasculară/limfatică
NOTĂ: Cu excepția Tis confirmată prin biopsie și T4, extinderea tumorii primare este clasificată prin orhidectomie radicală. TX poate fi folosită pentru alte categorii de stadializare clinică.
Categoria pT	Criteriile pT
pTX	Tumora primară nu poate fi evaluată
pT0	Nu există dovezi de tumoră primară
pTis	Neoplazia celulelor germinale in situ
pT1	Tumoră limitată la testicul (inclusiv invazia rete testiculului) fără invazie limfovasculară
pT1a*	Tumoră mai mică de 3 cm
pT1b*	Tumoră de 3 cm sau mai mare
pT2	Tumoră limitată la testicul (inclusiv invazia retei testiculare) cu invazie limfovasculară sau Tumora invadează tesutul moale hilar sau epididimul sau penetreaza stratul visceral mezotelial care acoperă suprafața externă a tunicii albuginei, cu sau fără invazie limfovasculară
pT3	Tumora invadează direct țesutul moale al cordonului spermatic, cu sau fără invazie limfovasculară
pT4	Tumora invadează scrotul, cu sau fără invazie limfovasculară
* Subclasificarea pT1 se aplică doar seminomului pur.
Ganglionii limfatici regionali (N)
Categoria cN	Criteriile cN
cNX	Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați
cN0	Fără metastaze regionale la ganglionii limfatici
cN1	Metastază cu o masă ganglioniară de 2 cm sau mai mică în dimensiunea maximă sau Mai mulți ganglioni, niciunul mai mare de 2 cm în dimensiunea maximă
cN2	Metastaze cu o masă ganglionică mai mare de 2 cm, dar nu mai mare de 5 cm în cea mai mare dimensiune sau Multipli ganglioni, orice masă mai mare de 2 cm, dar nu mai mare de 5 cm în cea mai mare dimensiune
cN3	Metastază cu o masă ganglioniară limfatică mai mare de 5 cm în dimensiunea maximă
Categoria pN	Criteriile pN
pNX	Ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluați
pN0	Fără metastaze regionale la ganglionii limfatici
pN1	Metastază cu o masă ganglionică de 2 cm sau mai mică ca dimensiune maximă și mai mici sau egali cu cinci ganglioni, niciunul mai mare de 2 cm în dimensiunea maximă
pN2	Metastază cu o masă ganglioniară mai mare de 2 cm, dar nu mai mare de 5 cm în dimensiunea maximă; sau mai mult de cinci ganglionari pozitivi, niciunul mai mare de 5 cm; sau dovezi de extensie extranodală a tumorii
pN3	Metastază cu o masă ganglioniară limfatică mai mare de 5 cm în dimensiunea maximă
Metastaza la distanta (M)
Categoria M	Criteriile M
M0	Fără metastaze
M1	Metastaze la distanta
M1a	Metastaze ganglionare sau pulmonare nonretroperitoneale
M1b	Metastaze viscerale non-pulmonare
Markeri serici (S)¶
Categoria S	Criteriile S
SX	Valorile nu sunt disponibile sau nu au fost realizate
S0	Valorile markerilor în limitele normale
S1	LDH <1,5 × NΔ și hCG (mIU/mL) <5000 și AFP (ng/mL) <1000
S2	LDH 1,5 până la 10 × NΔ sau hCG (mIU/mL) 5000 -50.000 sau AFP (ng/mL) 1000-10.000
S3	LDH >10 × NΔ sau hCG (mIU/mL) >50.000 sau AFP (ng/mL) >10.000
¶ Markerii folosiți pentru clasificarea riscului sunt postorhiectomie. ΔN indică limita superioară a normalului pentru testul LDH.

Cancer testicular TNM stadii prognostice AJCC UICC ediția a 8-a 2017

T	N	M	S	Stadiu
pTis	N0	M0	S0	0
pT1-T4	N0	M0	SX	I
pT1	N0	M0	S0	IA
pT2	N0	M0	S0	IB
pT3	N0	M0	S0	IB
pT4	N0	M0	S0	IB
Orice pT/TX	N0	M0	S1-3	IS
Orice pT/TX	N1-3	M0	SX	II
Orice pT/TX	N1	M0	S0	IIA
Orice pT/TX	N1	M0	S1	IIA
Orice pT/TX	N2	M0	S0	IIB
Orice pT/TX	N2	M0	S1	IIB
Orice pT/TX	N3	M0	S0	IIC
Orice pT/TX	N3	M0	S1	IIC
Orice pT/TX	Orice N	M1	SX	III
Orice pT/TX	Orice N	M1a	S0	IIIA
Orice pT/TX	Orice N	M1a	S1	IIIA
Orice pT/TX	N1-3	M0	S2	IIIB
Orice pT/TX	Orice N	M1a	S2	IIIB
Orice pT/TX	N1-3	M0	S3	IIIC
Orice pT/TX	Orice N	M1a	S3	IIIC
Orice pT/TX	Orice N	M1b	Orice S	IIIC

TRATAMENTULUI TUMORILOR TESTICULARE CU CELULE GERMINALE

INDICATIA TERAPEUTICA

EVALUAREA DIAGNOSTICĂ

Evaluarea inițială

Evaluarea diagnostică inițială a pacientului cu suspiciune de cancer testicular trebuie să includă:

• un examen fizic,
• ecografie testiculară (scrotală),
• determinarea markerilor tumorali serici (subunitatea beta a gonadotropinei corionice umane [beta-hCG], alfa-fetoproteina [AFP] și lactat-dehidrogenaza [LDH]) și
• investigații imagistice pentru evaluarea extinderii bolii.

Orhiectomie inghinală radicală (diagnostic/tratament inițial)

Diagnosticul de cancer testicular se stabilește, în general, în momentul orhiectomiei inghinale radicale, procedură care servește simultan drept tratament inițial pentru tumora primară.

Piesa chirurgicală obținută prin orhiectomie inghinală radicală este evaluată pentru a permite clasificarea histopatologică a tumorii cu celule germinale (TCG) ca seminom, tumoră cu celule germinale non-seminomatoasă (TCGNS) sau alt tip histologic.

Markeri tumorali post-orhiectomie

Markerii tumorali (AFP, beta-hCG și LDH) trebuie reevaluați după orhiectomie pentru a determina stadiul final al bolii și pentru a monitoriza răspunsul la tratament.

Conservarea fertilității

Fertilitatea reprezintă o preocupare pentru pacienții cu cancer testicular, afecțiune cel mai frecvent întâlnită la vârsta adultă tânără. În cazul pacienților cu cancer testicular, medicii trebuie să discute despre crioprezervarea spermei (adică stocarea spermei) înainte de inițierea oricărui tratament care ar putea reduce fertilitatea, cum ar fi chimioterapia, radioterapia (RT) și limfadenectomia retroperitoneală (RPLND).

Pentru pacienții cu un testicul contralateral normal, crioprezervarea spermei poate fi efectuată după orhiectomia unilaterală. Totuși, pentru pacienții care urmează să fie supuși unei orhiectomii bilaterale și pentru cei care nu au un testicul contralateral normal, crioprezervarea spermei trebuie oferită înainte de orhiectomie.

INDICATIA TERAPEUTICA IN SEMINOM

Caracteristicile clinice ale seminomului

Seminoamele prezintă următoarele caracteristici clinice și biologice care influențează conduita terapeutică.

• Pacienții cu seminom se prezintă, de regulă, cu boală localizată.

Dintre toți pacienții cu seminom, stadiul bolii stabilit la prezentare a fost:

• 80% stadiul clinic I (limitată la testicul)
• 15-20% stadiul II (limitată la ganglionii retroperitoneali)
• ≤5% boala avansata sau metastatica (care afectează ganglionii limfatici retroperitoneali și organele la distanță)

 

• Seminoamele au o rată de creștere relativ lentă (indolentă) și un tipar de diseminare

mai previzibil. Seminoamele se extind aproape întotdeauna la ganglionii limfatici retroperitoneali înainte de a se răspândi în alte zone, precum ficatul, plămânii, oasele sau creierul.

• Seminoamele nu produc alfa-fetoproteină (AFP).

Pacienții cu seminom care prezintă niveluri crescute de AFP serică (de obicei >30 ng/mL) sunt clasificați și tratați ca având o tumoră germinală non-seminomatoasă (TGNS).

In 15-20% din pacienții cu seminom pur pot prezenta niveluri crescute ale beta-hCG (subunitatea  beta a gonadotropinei corionice umane), insă aceste creșteri sunt, de regulă, moderate (<200 UI/L).

În cazul pacienților cu seminom avansat, un nivel seric de beta-hCG post-orhiectomie mai mare de 1000 UI/L indică probabilitatea prezenței unor componente non-seminomatoase, iar un nivel mai mare de 5000 UI/L este interpretat ca fiind diagnostic pentru TGNS.

• Seminoamele sunt extrem de sensibile la radioterapie (RT), aceasta reprezentând o opțiune terapeutică după orhiectomia radicală.

Seminomul în stadiul I

Indicatie terapeutica pentru pacientii tratați prin orhiectomie radicală

Optiuni terapeutice:

• monitorizare, având în vedere ratele scăzute de recidivă, supraviețuirea globală excelentă pe termen lung (>95%) și evitarea toxicității asociate tratamentului sau
• chimioterapia adjuvantă cu 1 sau 2 cicluri de Carboplatină sau
• radioterapia, cu o doză de 20 Gy în 10 fracțiuni, administrată exclusiv la nivelul benzii para-aortice sau incluzând ganglionii limfatici pelvini.

Seminom în stadiul II ( tratați prin orhiectomie radicală)

opțiunile terapeutice includ:

• monitorizarea pentru pacientii cu ganglioni limfatici retroperitoneali de mici dimensiuni (≤1 cm);
• chimioterapie pentru pacientii cu ganglioni limfatici numerosi cu dimensiuni mai mari, in jur de 2 cm

se recomanda

• 4 cicluri de etoposid și cisplatin (EP) sau
• 3 cicluri de bleomicină, etoposid și cisplatin (BEP)

• radioterapie (RT) pentru pacienti cu ganglioni limfatici mai putin numerosi si dimensiuni mai mici, intre 1 -1,5 cm.
• limfadenectomie retroperitoneală (RPLND) la pacientii care doresc să evite toxicitatea pe termen lung a radioterapiei și chimioterapiei, dar sunt dispuși să accepte un risc potențial mai mare de recidivă a bolii.

Seminom avansat și metastatic

Pacienții cu seminom avansat sau metastatic prezintă, de regulă, o boală care afectează ganglionii limfatici retroperitoneali și zonele adiacente (adică stadiul III al bolii)

Acești pacienți sunt tratați prin chimioterapie sistemică.

Pacienții cu seminom avansat sau metastatic sunt încadrați în categoria de risc favorabil sau intermediar, pe baza sistemului de stratificare a riscului elaborat de International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG).

Nu există categoria de risc nefavorabil pentru seminoamele pure.

• Pentru pacienții cu risc favorabil, opțiunile include:
  • 4 cicluri de EP  sau
  • 3 cicluri de BEP 
• Pentru pacienții cu risc intermediar, opțiunile include:
  • 4 cicluri de BEP sau
  • 4 cicluri VIP (etoposid, ifosfamidă și cisplatin)

Abordarea maselor reziduale post-tratament

În cazul pacienților cu seminom la care investigațiile imagistice inițiale de după tratament (CT sau RMN) evidențiază o masă retroperitoneală reziduală, abordarea se bazează pe dimensiunea acesteia.

Boală progresivă

Pacienții care prezintă semne de boală progresivă (creșterea dimensiunilor maselor la compararea studiilor imagistice sau creșterea nivelului markerilor tumorali) sunt tratați cu terapie sistemică de linia a doua, specifică bolii recidivante sau refractare.

Mase reziduale ≤3 cm

Pentru masele reziduale ≤3 cm identificate după tratament, în contextul unor valori normale ale markerilor tumorali serici, se recomandă monitorizarea (observația).

Aceste mase nu conțin adesea țesut tumoral viabil, iar aproximativ jumătate dintre ele dispar fără nicio intervenție.

Mase reziduale >3 cm

În cazul uneia sau mai multor mase reziduale >3 cm, cu valori normale ale markerilor tumorali serici, se recomanda efectuarea unei investigații FDG PET-CT (de la baza craniului până la jumătatea coapsei) la cel puțin șase săptămâni după finalizarea tratamentului, pentru a stabili conduita ulterioară.

• În cazul maselor reziduale cu captare negativă a FDG, se recomandă monitorizarea post-tratament.
• În cazul maselor reziduale cu captare incertă (nedeterminată) a FDG, se repetă examinarea imagistică (PET-CT sau CT cu substanță de contrast) după un interval de șase până la opt săptămâni.
• În cazul maselor reziduale cu captare pozitivă a FDG se recomandă:
• rezecția chirurgicală, având în vedere riscul de boală reziduală și posibilitatea unui rezultat fals-negativ sau a unei erori de prelevare în cazul efectuării exclusive a biopsiei.
• biopsia masei ghidată prin radiologie intervențională, luând în calcul posibilitatea unui rezultat fals-pozitiv la PET-CT și faptul că multe dintre aceste mase sunt inrezecabile.

Conduita ulterioară depinde de prezența sau absența seminomului viabil la examenul histopatologic al fragmentelor biopsiate:

• Pacienții care sunt supuși unei biopsii a masei reziduale care nu relevă nicio dovadă de seminom viabil pot continua supravegherea;
• Dacă o biopsie relevă un seminom viabil, opțiunile includ fie:
  • rezecție chirurgicală completă, fie
  • chimioterapie de linia a doua pentru boala recidivantă sau refractară.

 

INDICATIA TERAPEUTICA IN  NSGCT

Caracteristici clinice ale NSGCT

Tumorile germinale non-seminomatoase (NSGCT) prezintă următorul comportament clinic, care influențează conduita terapeutică.

• În rândul pacienților cu NSGCT, la prezentare stadiul bolii este:
• 70%, stadiul I (limitată la testicul)
• 30% boala avansata sau metastatica

 

• Majoritatea pacienților cu NSGCT avansat și metastatic prezintă niveluri crescute ale markerilor tumorali:
  • beta-hCG(subunitatea beta a gonadotropinei corionice umane) și
  • ale AFP (alfa-fetoproteinei).

• NSGCT-urile sunt relativ rezistente la radioterapie (RT), aceasta nefiind utilizată pentru tratarea acestor tumori.

NSGCT în stadiul I

Pacienții cu tumoră germinală non-seminomatoasă (NSGCT) în stadiul I tratați prin orhiectomie sunt stratificați în categorii de risc scăzut sau risc ridicat, în funcție de prezența sau absenta la nivelul piesei de rezecție:

• invazie limfovasculara (LVI),
• predominanța carcinomului embrionar (EC) și
• stadiul tumoral > T2

Pacienții cu risc scăzut nu prezintă niciunul dintre acești factori, în timp ce pacienții cu risc ridicat prezintă cel puțin unul dintre acești factori.

Alegerea terapiei se bazează pe stratificarea riscului.

pacienți cu risc scăzut

se recomanda: 

• supravegherea, având în vedere supraviețuirea globală excelentă pe termen lung și evitarea toxicității asociate tratamentului.

opțiunile alternative includ (pentru pacienții care nu doresc sau nu pot respecta protocolul de supraveghere ori pentru cei care optează pentru tratament):

• chimioterapia adjuvantă cu 1ciclu BEP cu bleomicină, etoposid și cisplatin sau
• limfadenectomia retroperitoneală (RPLND), dacă este disponibilă expertiza chirurgicală urologică adecvată.

Pentru pacienții cu risc ridicat, opțiunile terapeutice includ:

• Chimioterapia adjuvantă cu un ciclu BEP sau
• Supraveghere activa sau
• RPLND sau

NSGCT în stadiul II

Tumorile cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT) în stadiul II sunt tumori care s-au extins la ganglionii limfatici regionali (adică retroperitoneali), fără metastaze la distanță și cu valori normale (S0) sau ușor crescute (S1) ale markerilor tumorali serici după orhiectomie.

NSGCT în stadiul II poate fi clasificat fie ca stadiu clinic (pe baza studiilor imagistice și/sau a evaluării clinice a afectării ganglionare), fie ca stadiu patologic II (după limfadenectomia retroperitoneală [RPLND] primară, care confirmă histopatologic prezența bolii ganglionare). În cazul pacienților cu NSGCT al căror tratament include RPLND primară, stadializarea patologică prevalează asupra celei clinice și poate influența conduita terapeutică ulterioară.

 

Pentru pacienții cu NSGCT în stadiul clinic II, opțiunile de tratament include:

• RPLND primară(disectie ganglionara retroperitoneala) [cu tratament ulterior stabilit în funcție de stadiul patologic final] sau
• Chimioterapie
  • fie 4 cicluri EP cu etopozidă și cisplatină
  • fie 3 cicluri cu BEP

sau

• Supraveghere

Pentru pacienții cu NSGCT în stadiul patologic II care au efectuat RPLND primară, opțiunile de tratament include:

• supravegherea sau
• chimioterapia adjuvantă, în funcție de stadiul patologic al bolii și de prezența sau absența teratomului în ganglionii limfatici retroperitoneali.

NSGCT avansat și metastatic

Pacienții cu tumoră cu celule germinale non-seminomatoasă (NSGCT) avansată sau metastatică prezintă, de regulă, o boală care afectează ganglionii limfatici retroperitoneali și zonele adiacente sau la distanță (adică stadiul III).

Pacienții cu NSGCT avansat sau metastatic sunt încadrați în categorii de risc (scăzut, intermediar sau crescut) pe baza sistemului de stratificare a riscului elaborat de International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG).

Pentru pacienții cu risc scăzut, opțiunile include:

• 4 cicluri de EP sau
• 3 cicluri de BEP

Pentru pacienții cu risc intermediar sau crescut, opțiunile include:

• 4 cicluri de BEP sau
• 4 cicluri VIP cu etoposid, ifosfamidă și cisplatină

Tratamentul maselor reziduale în Tumora cu celule germinale non-seminomatoasă

(NSGCT) după terapia sistemică inițială

 

Spre deosebire de seminom, examinarea FDG-PET nu joacă niciun rol în evaluarea bolii reziduale identificate prin CT sau RMN la bărbații cu tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT).

Spre deosebire de cazul seminomului, imagistica nu poate exclude cu certitudine prezența bolii active pe baza dimensiunilor.

O masă reziduală este prezentă la aproximativ 25-30% dintre bărbații cu NSGCT după chimioterapie.

Majoritatea acestor mase sunt localizate retroperitoneal, deși pot apărea și în alte zone, inclusiv la nivelul plămânilor, mediastinului, ficatului și creierului.

În cazuri rare, masa reziduală își poate mări dimensiunile în ciuda normalizării sau scăderii nivelurilor markerilor tumorali (așa-numitul „sindrom al teratomului în creștere”) .

Limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) este indicată dacă, după chimioterapie, se observă prin metode imagistice secționale unul sau mai mulți ganglioni limfatici retroperitoneali reziduali cu dimensiuni mai mari de 1 cm.

Optiuni de tratament in cazul bărbaților cu NSGCT dupa chimioterapie:

• RPLND este indicată dacă, după chimioterapie, sunt prezenți unul sau mai mulți ganglioni limfatici retroperitoneali reziduali mai mari de 1 cm.

În mod similar, masele reziduale cu alte localizări – inclusiv ganglionii limfatici măriți din torace, gât sau pelvis și leziunile metastatice de la nivelul plămânilor, ficatului, creierului sau altor organe – ar trebui rezecate dacă acest lucru este fezabil din punct de vedere tehnic.

• Supraveghere pentru majoritatea bărbaților cu NSGCT și mase reziduale ≤1 cm, la care markerii tumorali s-au normalizat.

Strategie personalizată bazată pe scăderea markerilor tumorali( de vita)

Markerii tumorali serici (AFP, hCG) scad aproape întotdeauna în timpul primelor două-trei cicluri de chimioterapie.

Lipsa normalizării oricăruia dintre acești markeri este un indicator binecunoscut al rezistenței la chimioterapie.

Ritmul de scădere a markerilor tumorali a fost, de asemenea, studiat ca factor predictiv pentru un prognostic nefavorabil.

În cazul pacienților cu NSGCT în stadiul IIIC, este posibilă identificarea unui subgrup de aproximativ 25% dintre pacienți care vor avea o evoluție relativ bună și a unui grup mai mare, de aproximativ 75%, al cărui prognostic în urma terapiei standard este nefavorabil.

Metastaze la nivelul sistemului nervos central

Pacienții cu metastaze cerebrale pot fi vindecați.

Evaluarea imagistică a creierului, de preferință prin RMN, este indicată inițial la pacienții cu boală în stadiul II sau III și trebuie considerată obligatorie pentru pacienții cu niveluri semnificativ crescute de β-hCG, având în vedere riscul de sindrom de coriocarcinom. Managementul inițial pentru majoritatea pacienților cu metastaze cerebrale asimptomatice constă în chimioterapie sistemică.

Răspunsul terapeutic tinde să apară rapid, însă există riscul de hemoragie intracraniană. Riscul de sângerare poate fi minimizat prin modificarea primului ciclu de chimioterapie (de exemplu, administrarea schemei EP timp de 3 zile).

Tumorile cu sângerare activă pot necesita craniotomie.

Radioterapia este utilă pentru consolidarea post-chimioterapie a leziunilor cerebrale reziduale.

Tehnica Gamma Knife este preferabilă radioterapiei întregului creier la acești pacienți, având în vedere durata potențial lungă de supraviețuire și riscul de afectare cognitivă.

Creierul reprezintă un potențial sediu de „sanctuar” tumoral. Aceasta se poate manifesta printr-o recidivă cerebrală solitară la scurt timp după finalizarea chimioterapiei, caz în care rezecția chirurgicală poate fi curativă.

 

Sindromul de coriocarcinom

Coriocarcinomul metastatic se caracterizează printr-o diseminare hematogenă rapidă.

De obicei, acesta debutează ca o componentă a unei tumori testiculare non-seminomatoase cu celule germinale (NSGCT) mixte, dar poate prolifera ulterior, devenind elementul dominant al tabloului clinic.

Sindromul de coriocarcinom se recunoaște prin:

• niveluri serice foarte ridicate de hCG (în intervalul 10⁵ – 10⁶ mUI/mL și, ocazional, peste 1.000.000 mUI/mL),
• prezența unei mase tumorale testiculare (sau mediastinale),
• metastaze pulmonare difuze,
• afectarea viscerelor extrapulmonare (creier, ficat),
• hemoragie tumorală (hemoptizie, hemoperitoneu, sângerare intracraniană) și hipertiroidism.

Hipertiroidismul apare la niveluri foarte mari de hCG, deoarece această moleculă prezintă similitudini structurale cu hormonul de stimulare tiroidiană (TSH).

Pacienții cu sindrom de coriocarcinom prezintă o rată ridicată a mortalității cauzate de complicații precum hemoragia sau ca urmare a bolii recidivante ori refractare la tratament. Totuși, la momentul diagnosticului, starea clinică se stabilizează rapid odată cu administrarea chimioterapiei.

În majoritatea cazurilor, nu se recomandă utilizarea bleomicinei în prima serie de tratament, din cauza prezenței unor metastaze pulmonare voluminoase și a riscului de hemoragie pulmonară.

Pentru a evita destabilizarea pacientului, durata chimioterapiei cu regimul EP poate fi redusă la 3 zile, dar numai pentru prima serie. Pentru seriile ulterioare, regimul EP nu este suficient în cazul tumorilor germinale non-seminomatoase (NSGCT) în stadiul IIIC; în schimb, trebuie administrat fie regimul BEP, fie un regim care conține ifosfamidă.

Administrarea unui beta-blocant în timpul primei serii de tratament ameliorează simptomele de hipertiroidism (hipertensiune arterială, tahicardie).

Un pacient de sex masculin care prezintă o masă tumorală testiculară sau o masă tumorală la nivelul mediastinului anterior, un nivel seric al hCG de peste 50.000 mUI/mL și un tablou clinic sugestiv pentru sindromul de coriocarcinom nu necesită efectuarea unei orhiectomii sau a unei biopsii înainte de începerea tratamentului.

Diagnosticul clinic de coriocarcinom trebuie recunoscut și tratat ca o urgență medicală. Chimioterapia administrată imediat oferă cele mai mari șanse de supraviețuire.

Rezecția testiculului afectat trebuie efectuată în intervalul dintre ciclurile de tratament, după stabilizarea pacientului, sau concomitent cu limfadenectomia retroperitoneală (RPLND).

 

Tumora mediastinală cu celule germinale non-seminomatoasă

Tumorile cu celule germinale extragonadale apar ca urmare a întreruperii migrării celulelor germinale de-a lungul crestei urogenitale în timpul embriogenezei.

Acest țesut germinal aberant este localizat, de regulă, de-a lungul axului craniocaudal la adult, iar transformarea malignă poate surveni atât la femei, cât și la bărbați.

Cea mai frecventă formă de prezentare este localizarea în mediastinul anterior la bărbați.

Pacienții cu sindrom Klinefelter prezintă un risc crescut de a dezvolta tumori mediastinale cu celule germinale.

Tumora mediastinală cu celule germinale non-seminomatoasă (NSGCT) este curabilă, însă rata de vindecare este mai scăzută decât în ​​cazul majorității tumorilor testiculare cu celule germinale.

Rata supraviețuirii fără progresia bolii (PFS) la 3 ani, raportată într-o serie de cazuri tratate conform protocoalelor moderne, a variat între 48% și 54%.

Chimioterapia de primă linie este identică cu cea utilizată pentru alte tumori cu celule germinale în stadiul IIIC:

• 4 regimul BEP pentru pacienții cu funcție pulmonară bună sau
• 4 cicluri VIP pentru cei care, probabil, nu ar tolera bleomicina.

Unii autori au susținut că regimul VIP este preferabil, deoarece majoritatea pacienților sunt supuși unei intervenții chirurgicale toracice după chimioterapie.

Totuși, într-un studiu prospectiv multicentric, 66 de pacienți cu NSGCT mediastinală au fost tratați cu regimuri care conțineau bleomicină, fără a se înregistra complicații pulmonare excesive.

Pacienții cu tumori mediastinale primitive prezintă o incidență ridicată a prezenței celulelor maligne germinale viabile, a teratomului și a transformării în tumori maligne de tip somatic în piesele de rezecție post-chimioterapie; prin urmare, consolidarea chirurgicală este esențială.

 

TRATAMENTUL CANCERULUI TESTICULAR

 

SEMINOM TESTICULAR

SEMINOM TESTICULAR STD I

Prognosticul general al pacienților cu seminom testicular în stadiul I este excelent în urma orhiectomiei.

Recomandari de tratament:

• Supraveghere sau
• Carboplatin adjuvant 1-2 cicluri sau
• Radioterapie adjuvanta

 

Monitorizare

Pentru majoritatea pacienților cu seminom testicular în stadiul I tratați prin orhiectomie, se recomandă monitorizarea.

Alternative la monitorizare (terapie adjuvantă)

Pentru pacienții care nu doresc sau nu pot respecta regimul de monitorizare, ori pentru cei care doresc să reducă riscul de recidivă și acceptă riscul de toxicitate tardivă asociată tratamentului, sugerăm terapia adjuvantă cu carboplatină în monoterapie sau radioterapia (RT) adjuvantă, întrucât ambele strategii de tratament prezintă rate similare de supraviețuire fără recidivă.

Carboplatină adjuvantă

Pacienții care optează pentru carboplatină adjuvantă pot primi unul sau două cicluri de tratament, însă numărul optim de cicluri nu a fost stabilit.

Unii autori preferă administrarea a două cicluri de carboplatină, procedură asociată cu un risc redus de recidivă. Alți experti recomandă un singur ciclu de carboplatină, având în vedere că supraviețuirea globală (OS) este similară și că există date limitate privind toxicitatea pe termen lung a carboplatinei.

RT adjuvantă

Pacienții care optează pentru RT adjuvantă sunt tratați cu o doză de 20 Gy, administrată în 10 fracțiuni, vizând exclusiv zona para-aortică sau zona para-aortică împreună cu ganglionii limfatici pelvini.

 

SEMINOM STADIUL II

Pacienții cu seminom în stadiul clinic II prezintă un seminom pur în piesa de orhiectomie, iar investigațiile imagistice sugerează că boala este limitată la ganglionii limfatici regionali (retroperitoneali).

Markerii tumorali de după orhiectomie pot fi în limite normale (adică S0) sau crescuți într-un interval specific (S1).

SEMINOM ÎN STADIUL CLINIC IIA (S0)

Tratamentul pacienților cu seminom în stadiul clinic IIA (S0) este următorul:

Ganglioni limfatici cu dimensiuni la limita superioară a normalului(<1cm)

În cazul pacienților cu ganglioni limfatici retroperitoneali cu dimensiuni la limita superioară a normalului (aproximativ 1 cm în diametrul maxim), se recomandă monitorizarea timp de 6-8 săptămâni, urmată de repetarea investigațiilor imagistice.

-Ganglionii limfatici care își reduc dimensiunile sub 1 cm sunt probabil benigni. Acești pacienți pot continua monitorizarea sau pot fi tratați similar celor cu seminom în stadiul I.

-Pacienții la care ganglionii limfatici își măresc dimensiunile la repetarea investigațiilor imagistice pot fi tratați pentru seminom în stadiul II.

-Pacienții la care ganglionii limfatici își mențin dimensiunile stabile pot continua monitorizarea imagistică; aceasta oferă timp pentru a determina etiologia ganglionilor (benignă sau malignă) și strategia terapeutică adecvată.

 

Ganglioni limfatici cu dimensiuni între 1 și 2 cm

Pentru pacienții cu ganglioni limfatici retroperitoneali măriți, cu dimensiuni între 1 și 2 cm în diametrul maxim, opțiunile de tratament include:

• radioterapia (RT) sau,
• chimioterapia pe bază de cisplatin sau,
• chimioterapia secvențială (carboplatină) urmată de RT sau
• limfadenectomia retroperitoneală (RPLND).

Toate reprezintă abordări rezonabile, neexistând un consens privind tratamentul optim. Avantajele și dezavantajele acestor opțiuni includ următoarele aspecte:

• Chimioterapie sau RT

Pacienții cu ganglioni limfatici mai mari (apropiați de 2 cm) sau mai numeroși (în special cei distribuiți pe o arie extinsă a retroperitoneului) ar putea beneficia mai mult de pe urma chimioterapiei decât a RT, prin extrapolarea datelor provenite de la tumori în stadii mai avansate.

Cu toate acestea, RT este asociată cu o toxicitate acută mai redusă și o durată mai scurtă a tratamentului, putând fi preferabilă pentru unii pacienți, în special pentru cei cu ganglioni limfatici de dimensiuni mai mici.

Profilurile de toxicitate pe termen lung diferă între aceste modalități și trebuie discutate cu pacientul.

De exemplu, radioterapia (RT) este asociată cu apariția unor neoplazii secundare (în special la pacienții care prezintă recidivă și necesită ulterior chimioterapie), în timp ce chimioterapia este asociată cu afecțiuni cardiace, neuropatie, tinitus și infertilitate, printre alte efecte toxice.

• Limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) reprezintă o opțiune pentru pacienții

care doresc să evite potențialele efecte toxice pe termen lung ale chimioterapiei sau ale RT și care sunt dispuși să accepte un risc potențial mai mare de recidivă.

• Chimioterapie secvențială urmată de RT

Chimioterapia secvențială (cu carboplatin) urmată de RT constituie o opțiune, însă se recomandă prudență, având în vedere lipsa datelor privind toxicitatea pe termen lung asociată acestei abordări. De asemenea, studiile au demonstrat un risc semnificativ mai mare de boli cardiovasculare și neoplazii secundare la pacienții tratați atât prin chimioterapie, cât și prin RT pentru seminom, comparativ cu utilizarea uneia dintre aceste modalități în mod izolat.

SEMINOM ÎN STADIUL CLINIC IIB (S0)

se recomanda:

• chimioterapie sau
• Radioterapie sau
• Chimioterapia secvențială (cu carboplatin) urmată de RT sau
• RPLND

Pentru majoritatea pacienților cu seminom în stadiul clinic IIB (S0), se sugereaza chimioterapia combinată pe bază de cisplatină, mai degrabă decât RT.

Alternative pentru seminomul în stadiul IIB cu ganglioni limfatici ≤3 cm:

• Radioterapie (RT) sau
• chimioterapia secvențială (cu carboplatin) urmată de RT sau
• RPLND

SEMINOM ÎN STADIUL CLINIC IIA/B (S1)

• se recomanda chimioterapie

Se ofera chimioterapie pe bază de cisplatină pacienților cu seminom în stadiul clinic IIA (S1) sau IIB (S1), conform discuțiilor separate pe această temă.

• SEMINOM ÎN STADIUL CLINIC IIC
• se recomanda chimioterapie

Pentru pacienții cu seminom în stadiul clinic IIC, indiferent de statusul markerilor tumorali post-orhiectomie (S0 sau S1), se sugereaza chimioterapia pe bază de cisplatină, mai degrabă decât RT.

MODALITĂȚI DE TRATAMENT

• Chimioterapie combinată pe bază de cisplatină

Atunci când se alege chimioterapia pentru seminomul în stadiul II, opțiunile includ fie:

• trei cicluri BEP cu bleomicină, etoposid și cisplatină (BEP) fie
• patru cicluri EP cu etoposid și cisplatină (EP).

• Radioterapie

Pentru pacienții tratați prin radioterapie (RT), doza totală de radiații administrată zonelor cu adenopatii macroscopice este de:

• 30 Gy pentru seminomul în stadiul IIA și de
• 36 Gy pentru seminomul în stadiul IIB.

• Limfadenectomie retroperitoneală (RPLND)

Rezecția chirurgicală a ganglionilor limfatici retroperitoneali conform unui șablon standard, incluzând (dar fără a se limita la) ganglionii măriți vizualizați prin metode imagistice, trebuie efectuată într-un centru cu volum mare de cazuri, ori de câte ori este posibil.

• Chimioterapie secvențială (carboplatină) urmată de RT

Chimioterapia secvențială urmată de RT presupune administrarea unui ciclu de carboplatină (cu AUC 7), urmată de radioterapie vizând ganglionii afectați:

• 30 Gy în 15 fracțiuni pentru boala în stadiul IIA și
• 36 Gy în 18 fracțiuni pentru boala în stadiul IIB

Câmpul de iradiere a ganglionilor afectați este extins cu 3 cm pe axa cranio-caudală și cu 2 cm pe axele axiale.

MASĂ TUMORALĂ RETROPERITONEALĂ REZIDUALĂ

În cazul pacienților cu seminom în stadiul II care prezintă mase tumorale retroperitoneale reziduale după finalizarea tratamentului, conduita terapeutică depinde de dimensiunea bolii reziduale, aspect discutat separat.

În cazul pacienților cu seminom la care investigațiile imagistice inițiale de după tratament (CT sau RMN) evidențiază o masă retroperitoneală reziduală, abordarea se bazează pe dimensiunea acesteia.

Boală progresivă

Pacienții care prezintă semne de boală progresivă (creșterea dimensiunilor maselor la compararea studiilor imagistice sau creșterea nivelului markerilor tumorali) sunt tratați cu terapie sistemică de linia a doua, specifică bolii recidivante sau refractare.

Mase reziduale ≤3 cm

Pentru masele reziduale ≤3 cm identificate după tratament, în contextul unor valori normale ale markerilor tumorali serici, se recomandă monitorizarea (observația).

Aceste mase nu conțin adesea țesut tumoral viabil, iar aproximativ jumătate dintre ele dispar fără nicio intervenție.

Mase reziduale >3 cm

În cazul uneia sau mai multor mase reziduale >3 cm, cu valori normale ale markerilor tumorali serici, se recomanda efectuarea unei investigații FDG PET-CT (de la baza craniului până la jumătatea coapsei) la cel puțin șase săptămâni după finalizarea tratamentului, pentru a stabili conduita ulterioară.

• În cazul maselor reziduale cu captare negativă a FDG, se recomandă monitorizarea post-tratament.
• În cazul maselor reziduale cu captare incertă (nedeterminată) a FDG, se repetă examinarea imagistică (PET-CT sau CT cu substanță de contrast) după un interval de șase până la opt săptămâni.
• În cazul maselor reziduale cu captare pozitivă a FDG se recomandă:
• rezecția chirurgicală, având în vedere riscul de boală reziduală și posibilitatea unui rezultat fals-negativ sau a unei erori de prelevare în cazul efectuării exclusive a biopsiei.
• biopsia masei ghidată prin radiologie intervențională, luând în calcul posibilitatea unui rezultat fals-pozitiv la PET-CT și faptul că multe dintre aceste mase sunt inrezecabile.

Conduita ulterioară depinde de prezența sau absența seminomului viabil la examenul histopatologic al fragmentelor biopsiate:

• Pacienții care sunt supuși unei biopsii a masei reziduale care nu relevă nicio dovadă de seminom viabil pot continua supravegherea;
• Dacă o biopsie relevă un seminom viabil, opțiunile includ fie:
  • rezecție chirurgicală completă, fie
  • chimioterapie de linia a doua pentru boala recidivantă sau refractară.

TRATAMENTUL TUMORILOR NONSEMINOMATOASE STADIUL I

Tumorile cu celule germinale (TCG) reprezintă majoritatea cancerelor testiculare. Tumora non-seminomatoasă cu celule germinale (NSGCT) în stadiul I este o neoplazie cu șanse mari de vindecare.

Obiectivele terapiei sunt reducerea riscului de recidivă și minimizarea toxicității asociate tratamentului.

Stratificarea riscului

Factori de risc histologici pentru recidivă, în cazul bărbaților aflați sub supraveghere după orhiectomie pentru NSGCT în stadiul clinic I, includ:

• prezența invaziei limfovasculare (ILV),
• predominanța carcinomului embrionar (CE),
• stadiul tumoral T3 sau T4

• Pacientii prezintă un risc scăzut dacă nu au niciunul dintre acești factori de risc.
• Pacientii prezintă un risc ridicat dacă au oricare dintre acești factori de risc.
• Pacientii care prezintă atât ILV, cât și predominanța CE, au cel mai mare risc de recidivă.

Stadiul tumoral patologic T3 sau T4

Acești factori de risc permit stratificarea pacienților cu NSGCT testicular în funcție de riscul de recidivă:

Risc scăzut: Tumorile care nu prezintă niciunul dintre acești factori de risc sunt asociate cu rate de recidivă cuprinse între 10 și 14%.

Risc ridicat: Tumorile care prezintă unul sau mai mulți dintre acești factori de risc implică un risc mai mare de recidivă.

• Tumorile cu predominanță exclusivă a carcinomului embrionar (fără invazie limfovasculară) sunt asociate cu rate de recidivă cuprinse între 20 și 40%.
• În cazul tumorilor care prezintă doar invazie limfovasculară (fără carcinom embrionar), ratele de recidivă variază între 40 și 55% .
• Tumorile care prezintă atât predominanța carcinomului embrionar, cât și invazie limfovasculară sunt asociate cu rate de recidivă de peste 50%.

 

• Boală cu risc scăzut

Optiuni de tratament:

• Supraveghere
• un ciclu de chimioterapie adjuvantă cu regim BEP
• Limfadenectomia retroperitoneală (RPLND)

Pentru majoritatea pacienților cu boală cu risc scăzut tratați prin orhiectomie, se recomanda supravegherea în detrimentul tratamentului adjuvant, având în vedere supraviețuirea globală excelentă pe termen lung și evitarea toxicității inutile prin această abordare.

Cu toate acestea, supravegherea nu a fost comparată cu tratamentul adjuvant într-un studiu randomizat, iar unii pacienți pot opta pentru tratament adjuvant pentru a-și minimiza șansele de recidivă.

Pentru pacienții care nu doresc sau nu pot respecta regimul de supraveghere, ori pentru cei care doresc cu tărie să reducă riscul de recidivă și acceptă riscul toxicității tardive asociate tratamentului, un ciclu de chimioterapie adjuvantă cu regim BEP (bleomicină, etopozid și cisplatină )reprezintă o alternativă acceptabilă.

Limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) este, de asemenea, o alternativă adecvată pentru pacienții care au acces la un urolog cu experiență, în special dacă tumora este predominant teratom.

• Boală cu risc crescut

Pentru pacienții cu boală cu risc crescut tratați prin orhiectomie, opțiunile include:

• chimioterapia adjuvantă cu schema BEP 1 ciclu,
• supravegherea activă sau
• imfadenectomia retroperitoneală (RPLND)

Deoarece toate aceste opțiuni terapeutice conduc la o rată excelentă de supraviețuire specifică bolii, alegerea terapiei se bazează pe preferințele pacientului și pe expertiza disponibilă.

În cazul pacienților care optează pentru chimioterapie, se recomandă administrarea unui singur ciclu de BEP.

Supraviețuirea specifică bolii este ridicată în ambele situații, iar chimioterapia cu BEP este asociată cu o toxicitate pe termen lung dependentă de doză.

TRATAMENTUL TUMORILOR NONSEMINOMATOASE STADIUL II

NSGCT (tumoră cu celule germinale non-seminomatoasă) în stadiul II se referă la tumorile testiculare cu celule germinale (GCT) non-seminomatoase care s-au extins la ganglionii limfatici regionali (adică retroperitoneali), fără metastaze la distanță și cu valori normale (S0) sau ușor crescute (S1) ale markerilor tumorali serici după orhiectomie.

NSGCT în stadiul II este o neoplazie cu șanse mari de vindecare.

NSGCT în stadiul II: stadiu clinic versus stadiu patologic

Tumorile NSGCT în stadiul II sunt clasificate fie ca NSGCT în stadiu clinic II, fie ca NSGCT în stadiu patologic II. Fiecare categorie are un sistem de stadializare distinct:

• Boală în stadiu clinic II

În cazul pacienților cu NSGCT în stadiu clinic II, investigațiile imagistice se concentrează pe prezența sau absența măririi volumului ganglionilor limfatici, iar evaluarea clinică vizează prezența sau absența clinică a metastazelor ganglionare.

• Boală în stadiu patologic II

Pacienții cu NSGCT în stadiu patologic II sunt cei care au fost supuși unei limfadenectomii retroperitoneale (RPLND) și la care s-a confirmat histopatologic prezența tumorii în ganglionii limfatici retroperitoneali.

Pacienții cu metastaze în ganglionii limfatici pelvini și inghinali (care sunt considerate metastaze la distanță) și cei cu valori mai ridicate ale markerilor tumorali după orhiectomie (S2 sau S3) sunt clasificați ca având boală în stadiul III (avansat) și sunt tratați ca atare.

NSGCT în stadiu clinic IIA (S0)

Optiuni de terapie:

• RPLND(disectie limfoganglionara retroperitoneala) sau
• Chimioterapia sau
• Monitorizarea

Pentru pacienții cu NSGCT în stadiu clinic IIA și valori normale ale markerilor tumorali după orhiectomie (S0), se sugereaza efectuarea RPLND în detrimentul chimioterapiei.

RPLND asigură rate ridicate de vindecare, oferă o stadializare patologică mai precisă și poate scuti unii pacienți de chimioterapie sau poate reduce necesarul de chimioterapie adjuvantă. Opțiunile alternative includ chimioterapia sau monitorizarea.

NSGCT în stadiul clinic IIB și IIC (S0)

Optiuni de tratament:

• Chimioterapie tip BEP:

• 3 cicluri BEP sau
• 4 cicluri EP

• RPLND(limfadenectomie pelvina retroperitoneala)

Pentru pacienții cu NSGCT în stadiul clinic IIB (S0) sau IIC (S0), se sugereaza chimioterapia pe bază de cisplatină în detrimentul RPLND.

Opțiunile includ trei cicluri de bleomicină, etopozid și cisplatină (BEP) sau patru cicluri de etopozid și cisplatină (EP).

Pentru pacienții cu boală în stadiul IIB fără masă tumorală voluminoasă („non-bulky”) (ganglioni limfatici >2 și ≤3 cm), RPLND reprezintă o alternativă adecvată pentru cei care doresc să evite potențialele toxicități pe termen lung ale chimioterapiei și sunt dispuși să accepte un risc potențial mai mare de recidivă.

• NSGCT în stadiul clinic IIA – IIC (S1)

Se recoanda Chimioterapie:

• • 3 cicluri de BEP sau
  • 4 cicluri de EP

 

Pentru pacienții cu NSGCT în stadiul clinic II și niveluri serice persistent crescute sau în creștere ale alfa-fetoproteinei (AFP) și/sau ale subunității beta a gonadotropinei corionice umane (hCG) după orhiectomie (S1), se sugereaza chimioterapia pe bază de cisplatină în detrimentul RPLND, extrapolând datele provenite din studiile privind tumorile testiculare cu celule germinale (GCT) în stadii mai avansate.

În plus, RPLND nu se efectuează, în general, ca terapie inițială la pacienții cu NSGCT testicular și markeri tumorali în creștere după orhiectomie, din cauza riscului de boală metastatică la distanță care ar putea să nu fie tratată adecvat doar prin intervenție chirurgicală.

Opțiunile de chimioterapie includ trei cicluri de BEP  sau patru cicluri de EP.

NSGCT în stadiul patologic II

Pacienții cu NSGCT în stadiul patologic II sunt clasificați în funcție de prezența sau absența teratomului în ganglionii limfatici retroperitoneali, pe baza rezultatelor histopatologice obținute în urma RPLND.

• Ganglioni limfatici cu teratom

Pentru pacienții cu teratom pur în ganglionii limfatici retroperitoneali, se recomandă supravegherea, întrucât este puțin probabil ca astfel de tumori să beneficieze de chimioterapie adjuvantă.

• Ganglioni limfatici fără teratom

Pentru pacienții care prezintă în ganglionii limfatici elemente de GCT (tumori cu celule germinale) altele decât teratomul, conduita terapeutică este următoarea:

NSGCT în stadiul patologic IIA

Se recomanda:

• Supravegherea sau
• chimioterapia adjuvantă constând în 2 cicluri de EP

• Pentru pacienții cu NSGCT în stadiul patologic IIA, se recomandă supravegherea în detrimentul chimioterapiei adjuvante.
• Pentru pacienții care nu pot sau nu doresc să respecte protocolul de supraveghere după RPLND, ori pentru cei care doresc cu tărie reducerea riscului de recidivă și acceptă riscurile asociate toxicității tardive a tratamentului, chimioterapia adjuvantă constând în 2 cicluri de EP reprezintă o alternativă adecvată.

NSGCT în stadiile patologice IIB și IIC

• Pentru pacienții cu NSGCT în stadiul patologic IIB sau IIC, se recomandă chimioterapia adjuvantă pe bază de cisplatină în detrimentul supravegherii.

Acești pacienți, care prezintă o boală retroperitoneală mai extinsă (cu masă tumorală mai mare) comparativ cu stadiul patologic IIA, au un risc mai ridicat de recidivă în urma RPLND efectuate ca unic tratament.

• Pentru pacienții cu boală în stadiul IIB, se recomanda 2 cicluri de EP.

• • Pentru cei cu boală în stadiul IIC, opțiunile includ 3 cicluri de BEP  sau 4 cicluri de EP .

Tratamentul maselor reziduale în Tumora cu celule germinale non-seminomatoasă

(NSGCT) după terapia sistemică inițială

 

Spre deosebire de seminom, examinarea FDG-PET nu joacă niciun rol în evaluarea bolii reziduale identificate prin CT sau RMN la bărbații cu tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT).

Spre deosebire de cazul seminomului, imagistica nu poate exclude cu certitudine prezența bolii active pe baza dimensiunilor.

O masă reziduală este prezentă la aproximativ 25-30% dintre bărbații cu NSGCT după chimioterapie.

Majoritatea acestor mase sunt localizate retroperitoneal, deși pot apărea și în alte zone, inclusiv la nivelul plămânilor, mediastinului, ficatului și creierului.

În cazuri rare, masa reziduală își poate mări dimensiunile în ciuda normalizării sau scăderii nivelurilor markerilor tumorali (așa-numitul „sindrom al teratomului în creștere”) .

Limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) este indicată dacă, după chimioterapie, se observă prin metode imagistice secționale unul sau mai mulți ganglioni limfatici retroperitoneali reziduali cu dimensiuni mai mari de 1 cm.

Optiuni de tratament in cazul bărbaților cu NSGCT dupa chimioterapie:

• RPLND este indicată dacă, după chimioterapie, sunt prezenți unul sau mai mulți ganglioni limfatici retroperitoneali reziduali mai mari de 1 cm.

În mod similar, masele reziduale cu alte localizări – inclusiv ganglionii limfatici măriți din torace, gât sau pelvis și leziunile metastatice de la nivelul plămânilor, ficatului, creierului sau altor organe – ar trebui rezecate dacă acest lucru este fezabil din punct de vedere tehnic.

• Supraveghere pentru majoritatea bărbaților cu NSGCT și mase reziduale ≤1 cm, la care markerii tumorali s-au normalizat.

TRATAMENTUL TUMORILOR TESTICULARE CU CELULE GERMINALE ÎN STADIU AVANSAT(METASTATIC)

Tratamentul tumorilor cu celule germinale (GCT) în stadiu avansat este ghidat de stratificarea riscului, bazată pe următoarele variabile:

• histologia (seminom versus non-seminom),
• prezența sau absența leziunilor metastatice la nivelul altor organe decât plămânii,

• nivelurile serice ale markerilor tumorali determinate inainte de momentul începerii chimioterapiei și după efectuarea orhiectomiei radicale la pacienții cu tumori primare testiculare.

• localizarea tumorii primare (testicul sau retroperitoneu versus mediastin).

În cazul bărbaților cu boală avansată, evaluarea este completată de un model prognostic validat, elaborat de International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG).

În cadrul sistemului de clasificare prognostică IGCCCG, pacienții cu boală diseminată (stadiile IS și II-III) sunt repartizați în grupe de risc scăzut, intermediar și crescut, atât în ​​ceea ce privește supraviețuirea fără progresia bolii, cât și supraviețuirea globală (OS).

Sistemul de stratificare a riscului este esențial pentru stabilirea tratamentului adecvat la bărbații cu GCT.

Stratificarea riscului diferă între seminoame și tumorile cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT).

Sistem de stratificare a riscului pentru tumorile testiculare cu celule germinale în stadiu avansat

Seminoame

Risc bun

Toate cele de mai jos:

Orice sediu primar

Metastaze numai în plămâni și/sau ganglionii limfatici

AFP seric normal

Risc intermediar

Toate cele de mai jos:

Orice sediu primar

Metastaze in alte organe în afara de plămâni și/sau ganglionii limfatici

AFP seric normal

Tumori cu celule germinale nonseminomatoase

Risc bun

Toate cele de mai jos:

Tumori primare testiculare sau retroperitoneale

Metastaze în plămâni și/sau ganglionii limfatici

Markerii tumorali  mai mici de:

o   AFP seric <1000 ng/mL, o   beta-hCG <5000 mili-unități internaționale/mL și o   LDH < 3 ori limita superioară a normalului

Risc intermediar

Toate cele de mai jos:

Tumori primare testiculare sau retroperitoneale

Fără metastaze in alte organe în afară de plămâni și/sau ganglionii limfatici

Markerii tumorali

o   Serum AFP 1000 -10.000 ng/mL sau

o   Beta-hCG seric 5000 – 50.000 mili-unități internaționale/mL sau

o   LDH de 3 – 10 ori limita superioară a normalului

Risc scăzut

Oricare dintre următoarele:

Primar mediastinal, cu sau fără metastaze

Metastaze in alte organe decât plămânii și/sau ganglionii limfatici

Markerii tumorali  mai mari de:

o   AFP seric >10.000 ng/mL

o   Beta-hCG seric >50.000 mili-unități internaționale/mL

o   LDH de peste 10 ori limita superioară a normalului

 

SEMINOAME

Seminoamele metastatice sunt clasificate fie în:

• categoria de risc scăzut,
• categoria de risc intermediar.

Nu există o categorie de risc crescut pentru seminoamele pure.

Criteriile de risc pentru seminomul avansat sunt următoarele:

• Risc scăzut

Pacienții cu metastaze limitate la plămâni și/sau ganglioni limfatici, indiferent de localizarea primară.

Totuși, prognosticul este mai puțin favorabil dacă nivelul seric al lactat-dehidrogenazei (LDH) la începutul chimioterapiei depășește de 2,5 ori limita superioară a normalului (ULN).

• Risc scăzut cu LDH > 2,5 x ULN  Acești pacienți au un prognostic foarte asemănător cu cel al pacienților din categoria de risc intermediar.

• Risc intermediar
  • Pacienții cu metastaze localizate în alte zone decât plămânii sau ganglionii limfatici sunt încadrați în categoria de risc intermediar.

Nivelurile serice ale subunității beta a gonadotropinei corionice umane (beta-hCG) și ale LDH nu au fost utilizate pentru stabilirea categoriei de risc la pacienții cu seminom, deși unul sau ambele pot prezenta valori crescute.

Nivelurile serice ale beta-hCG și ale alfa-fetoproteinei (AFP) nu sunt utilizate ca factori de prognostic pentru seminomul avansat și metastatic.

Diagnosticul de seminom poate fi infirmat pe baza unor niveluri specifice de AFP sau a unor valori foarte ridicate ale beta-hCG.

Seminoamele nu produc AFP. Pacienții cu seminom care prezintă niveluri crescute de AFP serică (de obicei >30 ng/mL) sunt clasificați și tratați ca având o tumoră germinală non-seminomatoasă (NSGCT).

O valoare crescută a AFP indică prezența unei NSGCT.

Creșterile ușoare ale AFP serice sub 20 ng/mL ar trebui, în general, considerată normală, indiferent de intervalul de referință al laboratorului care a efectuat analiza.

Unele seminoame pure pot prezenta niveluri crescute de beta-hCG  însă aceste creșteri sunt, de obicei, moderate (<200 UI/L) și rareori depășesc 1000 UI/L.

În seminomul avansat, un nivel seric al beta-hCG post-orhiectomie > 1000 UI/L indică probabilitatea prezenței unor componente non-seminomatoase, iar un nivel > 5000 UI/L (pragul care diferențiază boala cu risc scăzut de cea cu risc intermediar în cazul NSGCT indicâ prezența unui coriocarcinom sau a unui carcinom embrionar și, prin urmare, un diagnostic de NSGCT.

 

TUMORI CU CELULE GERMINALE NON-SEMINOMATOASE

Bărbații cu tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT) în stadiu avansat sunt clasificați în categorii de risc:

• scăzut,
• intermediar
• crescut.

Deși bărbații cu NSGCT care prezintă markeri tumorali serici persistenți crescuți după orhiectomie și investigații imagistice normale sunt încadrați în stadiul clinic IS, valorile crescute ale markerilor indică, în general, prezența unei boli metastatice oculte.

Prin urmare, acești pacienți trebuie tratați similar cu bărbații care au boală în stadiu avansat (stadiul III).

Stratificarea se bazează pe extensia și localizarea bolii metastatice, precum și pe gradul de creștere a markerilor tumorali serici după orhiectomie.

Risc scăzut

Pacienții cu NSGCT metastatice sunt încadrați în categoria de risc scăzut dacă îndeplinesc toate condițiile următoare:

• Tumoră primară testiculară sau retroperitoneală
• Metastaze limitate la plămâni și/sau ganglioni limfatici
• Markeri tumorali în ziua 1 a primului ciclu de chimioterapie:

• AFP seric <1000 ng/mL
• Beta-hCG <5000 UI/mL
• LDH < 3 ori limita superioară a normalului (LSN)

Risc intermediar

Pacienții cu NSGCT sunt considerați a avea un risc intermediar dacă sunt îndeplinite toate criteriile următoare:

• Tumoră primară testiculară sau retroperitoneală.
• Metastaze limitate la plămâni și/sau ganglioni limfatici.
• Markeri tumorali determinați în momentul cel mai apropiat de începerea chimioterapiei și ulterior oricărei intervenții chirurgicale premergătoare chimioterapiei (cel puțin unul trebuie să se încadreze în intervalul definit mai jos și niciunul nu trebuie să depășească limita superioară a intervalelor menționate):
• AFP seric: 1.000 – 10.000 ng/mL
• Beta-hCG: 5.000 – 50.000 UI/mL
• LDH: de 3 – 10 ori limita superioară a normalului (LSN)

Risc crescut

Pacienții cu tumori cu celule germinale non-seminomatoase (TCGNS) sunt încadrați în categoria de risc crescut dacă este prezent oricare dintre următoarele elemente:

• Localizare primară mediastinală, cu sau fără metastaze.
• Metastaze la nivelul altor organe decât plămânii (de exemplu, metastaze hepatice, osoase sau cerebrale).
• Valori ale markerilor tumorali în ziua 1 a primului ciclu de chimioterapie (cel puțin unul trebuie să depășească pragul indicat mai jos):

• AFP seric >10.000 ng/mL
• Beta-hCG >50.000 mili-unități internaționale/mL
• LDH >10 ori LSN

 

TRATAMENT

 Boală cu prognostic favorabil

 

• Pentru pacienții cu boală cu prognostic favorabil care nu prezintă un risc crescut de toxicitate pulmonară indusă de bleomicină, se sugereaza fie:

• 3 cicluri BEP cu bleomicină, etoposid și cisplatină sau
• 4 cicluri EP cu etoposid și cisplatină

• Pentru pacienții cu tumori cu celule germinale (GCT) cu prognostic favorabil care prezintă un risc crescut de toxicitate pulmonară indusă de bleomicină, se recomanda 4 cicluri de EP.

• Categoriile de pacienți cu risc crescut de toxicitate la bleomicină includ persoanele cu:
• vârsta ≥ 50 de ani
• pacienții cu funcție renală sau pulmonară compromisă,
• fumătorii activi și/sau
• pacienții care au urmat anterior radioterapie (RT) la nivelul toracelui.

• Nu se înlocuieste cisplatina cu carboplatina în tratamentul GCT-urilor testiculare, din cauza rezultatelor mai puțin favorabile asociate schemelor terapeutice pe bază de carboplatină.

Boală cu risc intermediar sau crescut

 

• Pentru pacienții cu tumori tumorale tumorale cu risc intermediar sau crescut care nu prezintă un risc crescut de toxicitate pulmonară cauzată de bleomicină, se recomanda
• 4 cicluri de BEP în loc de alte combinații pe bază de cisplatină.
• 4 cicluri VIP (etoposidă, ifosfamidă și cisplatină) reprezintă o alternativă adecvată pentru cei care nu sunt candidați pentru bleomicină.

TRATAMENTUL TUMORILOR TESTICULARE CU CELULE GERMINALE RECIDIVANTE ȘI REFRACTARE

Diagnosticul tumorilor cu celule germinale (TCG) testiculare recidivante sau refractare se stabilește, de regulă, pe baza creșterii nivelului seric al markerilor tumorali (alfa-fetoproteina [AFP] sau fracțiunea beta a gonadotropinei corionice umane [beta-hCG]) și/sau a evidențierii unei boli progresive prin investigații imagistice.

Recidiva bolii se poate manifesta uneori prin simptome clinice sau anomalii depistate la examenul fizic.

Metastazele retroperitoneale voluminoase pot cauza dureri lombare, o formațiune tumorală palpabilă, disconfort abdominal, dureri în flanc (secundare hidronefrozei) sau edem al membrelor inferioare (cauzat de compresia venei cave inferioare, cu sau fără tromboză la acest nivel).

Embolia pulmonară și tromboza venoasă profundă pot constitui primele semne ale recidivei cancerului testicular, la fel ca și ginecomastia.

Confirmarea prin biopsie nu este, de obicei, necesară, dar poate fi obținută în situații particulare, atunci când diagnosticul este incert.

Majoritatea cazurilor de recidivă a TCG testiculare după chimioterapie sunt depistate în cursul monitorizării periodice post-tratament.

Această monitorizare constă în evaluări periodice care includ anamneza și examenul fizic, determinarea markerilor tumorali serici și investigații imagistice radiologice.

Localizarea bolii recidivante

Localizările bolii recidivante la majoritatea pacienților diagnosticați cu recidivă a tumorilor cu celule germinale (TCG) testiculare sunt foarte previzibile:

 La pacienții cu boală în stadiul clinic I, recidiva apare cel mai frecvent în retroperitoneu.

Pacienții care prezintă recidivă și care au fost diagnosticați anterior cu boală metastatică – tratată inițial prin chimioterapie – prezintă adesea o boală mai diseminată.

La acești pacienți, zonele frecvente de recidivă includ:

• retroperitoneul (60%),
• plămânii (40–50%),
• mediastinul (26–32%),
• ficatul (10–20%) și
• oasele (2–11%).

Markeri tumorali serici

Tumori cu celule germinale non-seminomatoase

Creșterea nivelului markerilor tumorali serici reprezintă primul semn de boală la peste jumătate dintre pacienții cu tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT) care prezintă recidivă, inclusiv la cei ale căror valori ale markerilor erau normale la momentul prezentării inițiale.

Valorile serice ale beta-hCG și AFP constituie cele mai sensibile mijloace de detectare a recidivei în cazul NSGCT.

Seminoame

Aproximativ 60% dintre pacienții cu seminoame (de obicei cei care au avut anterior boală în stadiul II sau III) care prezintă recidivă după chimioterapie au niveluri crescute de beta-hCG seric și/sau lactat dehidrogenază (LDH).

Prin definiție, nivelul AFP nu este niciodată crescut la pacienții cu seminom pur, nici la diagnosticul inițial, nici în caz de recidivă.

Momentul apariției recidivei

Majoritatea pacienților cu recidivă a bolii prezintă semne ale acesteia în decurs de doi ani de la finalizarea terapiei, indiferent de stadiul bolii sau de tratamentul administrat anterior. Recidivele apărute după mai mult de doi ani sunt considerate recidive tardive.

Recidivele survenite la peste cinci ani de la finalizarea tratamentului sunt considerate recidive foarte tardive; datele indică faptul că pacienții cu recidive foarte tardive reprezintă mai mult de jumătate din totalul pacienților cu recidive tardive.

Investigații imagistice

Deși markerii tumorali serici oferă adesea primele dovezi clinice ale recidivei, o proporție semnificativă (deși minoritară) de pacienți prezintă valori normale ale acestor markeri în momentul recidivei.

În această situație, investigațiile imagistice radiologice — în special tomografia computerizată (CT) a abdomenului și pelvisului — furnizează, de regulă, primele dovezi ale recidivei.

Recidiva seminomului poate fi identificată pe baza rezultatelor imagistice, în special în cazul recidivelor localizate retroperitoneal.

Rolul biopsiei

Confirmarea prin biopsie a recidivei bolii nu este, de obicei, necesară, însă aceasta poate fi efectuată atunci când evaluarea diagnostică inițială este neconcludentă sau când tabloul clinic al recidivei este atipic.

Indicațiile generale pentru biopsie includ recidivele în localizări atipice (de exemplu, absența limfadenopatiei retroperitoneale sau apariția unui nodul ori a unei mase tumorale în afara tiparului obișnuit de diseminare), însoțite de valori normale ale markerilor tumorali serici, precum AFP și beta-hCG.

De exemplu, se poate efectua o biopsie pentru a exclude alte diagnostice (cum ar fi sarcoidoza sau limfomul) la pacienții cu seminom pur, valori normale ale beta-hCG. Sarcoidoza este semnificativ mai frecventă în rândul bărbaților cu tumori cu celule germinale (TCG) comparativ cu populația generală, fiind important să nu se confunde sarcoidoza cu o recidivă a cancerului testicular.

TRATAMENT

Tratamentul optim pentru pacienții cu tumori cu celule germinale (GCT) recidivante sau refractare depinde de tratamentul inițial și de răspunsul la terapia anterioară, de localizarea și momentul recidivei (recidivă precoce versus tardivă), precum și de histologia tumorii.

Boală la pacienți care nu au primit anterior cisplatină

• Pentru majoritatea pacienților cu seminom recidivat care nu au primit anterior cisplatină și care prezintă markeri tumorali serici crescuți (alfa-fetoproteină [AFP] sau beta-gonadotropină corionică umană [beta-hCG]), ganglioni limfatici retroperitoneali afectați cu dimensiunea maximă >3 cm sau boală în afara retroperitoneului se recomanda:
  • chimioterapie pe bază de cisplatină, similar tratamentului pentru boala nou diagnosticată.
  • Limfadenectomia retroperitoneală (RPLND) reprezintă o alternativă pentru pacienții cu seminom, markeri tumorali în limite normale și ganglioni limfatici retroperitoneali afectați cu dimensiunea maximă între 2 și 3 cm.
• Pentru pacienții cu tumoră cu celule germinale non-seminomatoasă (NSGCT) care nu au primit anterior cisplatină, cu valori normale ale AFP și beta-hCG serice și boală limitată la ganglioni limfatici retroperitoneali cu dimensiunea maximă ≤2 cm, se sugereaza:
  • RPLND în detrimentul chimioterapiei, cu condiția existenței expertizei chirurgicale adecvate.
  • RPLND, anumite cazuri selecționate, cu ganglioni limfatici având dimensiunea maximă între 2 și 3 cm
  • chimioterapia pe bază de cisplatină constituie o alternativă adecvată, dacă nu este disponibilă expertiza chirurgicală adecvată,

NSGCT ÎN STADIUL CLINIC I TRATAT CU BEP

Pentru pacienții cu NSGCT în stadiul I, în următoarele situații:

• Un ciclu anterior de BEP și boală cu risc favorabil (tabelul 1) la recidivă

 – Se recomanda:

• fie 3 cicluri de chimioterapie BEP cu bleomicină, etoposid și cisplatină
• fie 4 cicluri EP cu cisplatină și etopozid
• Două cicluri anterioare de BEP și boală cu risc favorabil la recidivă

Se recomanda :

• 4 cicluri de EP în detrimentul unor cicluri suplimentare de BEP pentru a limita doza cumulativă de bleomicină.

• Unul sau două cicluri anterioare de BEP și boală cu risc intermediar/nefavorabil la recidivă

Se sugereaza chimioterapie pe bază de ifosfamidă în detrimentul EP sau al unor cicluri suplimentare de BEP.

Opțiunile include:

• 4 patru cicluri VIP cu etoposid, ifosfamidă și cisplatină  sau
• 4 cicluri TIP cu paclitaxel, ifosfamidă și cisplatină

• Indicații pentru RPLND

RPLND reprezintă o alternativă rezonabilă la chimioterapie în cazul pacienților cu NSGCT a căror boală recidivată este limitată la retroperitoneu și care prezintă markeri tumorali serici în limite normale.

• Tratamentul după trei sau patru cicluri de chimioterapie inițială pe bază de cisplatină Pentru pacienții care prezintă recidivă după trei sau patru cicluri de chimioterapie inițială pe bază de cisplatină, se recomanda:
• fie chimioterapia cu doze standard pe bază de ifosfamidă și cisplatină,
• fie chimioterapia în doze mari cu transplant autolog de celule hematopoietice (HCT), mai degrabă decât intervenția chirurgicală, radioterapia sau alte terapii sistemice

• Chimioterapia în doze standard Pentru pacienții care optează pentru chimioterapia în doze standard, opțiunile include:
• fie regimul TIP ,
• fie VeIP (vinblastină, ifosfamidă și cisplatină)
• regimul VIP pentru pacienții care nu au primit anterior etoposid
• Chimioterapia în doze mari cu HCT

Pentru pacienții care optează pentru chimioterapia în doze mari cu HCT autolog, se sugereaza chimioterapia inițială în doze mari folosind:

• carboplatină și etoposid în doze mari (EC) sau
• paclitaxel plus ifosfamidă și EC în doze mari (TI-CE)
• Indicații pentru RPLND

La pacienții cu NSGCT, masele reziduale trebuie rezecate după chimioterapia în doze standard sau după chimioterapia în doze mari cu HCT.

BOALĂ REFRACTARĂ LA PLATINĂ

Boala refractară la platină este definită ca fiind reprezentată de tumorile cu celule germinale (GCT) care recidivează după terapia de linia a doua sau care progresează în timpul chimioterapiei inițiale pe bază de cisplatină ori în decurs de o lună de la finalizarea acesteia. Pentru acești pacienți, se recomanda participarea la un studiu clinic.

Dacă acest lucru nu este posibil, opțiunile include:

• chimioterapia în doze mari cu HCT autolog sau
• chimioterapia în doze standard cu regimul TIP.

BOALĂ CU RECIDIVĂ TARDIVĂ

Aceasta este definită ca o recidivă care apare la mai mult de doi ani după finalizarea terapiei inițiale.

• Seminoame cu recidivă tardivă

Pacienții cu seminoame care recidivează tardiv trebuie tratați în același mod ca cei cu seminoame care recidivează precoce.

• Tumori non-seminomatoase cu celule germinale (NSGCT) cu recidivă tardivă

Pentru pacienții cu NSGCT cu recidivă tardivă și boală rezecabilă localizată la un singur sediu, se sugereaza rezecția chirurgicală în detrimentul chimioterapiei sistemice.

Pentru pacienții cu NSGCT cu recidivă tardivă multifocală sau nerezecabilă, se sugereaza chimioterapia în doză standard urmată de rezecție chirurgicală, dacă este fezabilă, în detrimentul chimioterapiei administrate izolat.

  

SCHEME DE CHIMIOTERAPIE

Tratament adjuvant cu carboplatină pentru seminomul testicular cu celule germinale

CARBOPLATINĂ 7 AUC

Indicații:

• Seminom în stadiul 1 cu risc crescut, în regim adjuvant după orhiectomie
• Alternativă la supraveghere sau la radioterapia para-aortică și/sau pelvină

Carboplatină 7 AUC (perfuzie i.v.) în 500 ml soluție de glucoză 5%, administrată în30 – 60 de minute.

Numar cicluri : 1

Se recomandă măsurarea directă a funcției renale – de exemplu, prin determinarea ratei de filtrare glomerulară (RFG) cu EDTA sau DTPA – ori de câte ori este posibil.

Dacă RFG estimată depășește 125 ml/min (adică o doză corespunzătoare valorii de 7 AUC mai mare de 1050 mg), se recomandă insistent obținerea unei măsurători directe, în detrimentul utilizării unei valori calculate a funcției renale.

Limitarea dozei maxime („dose capping”) este puternic descurajată.)

REGIM BEP (bleomicină, etoposid, cisplatin) pentru tumori testiculare cu celule germinale metastatic

Indicații:

• Tumori cu celule germinale metastatice

Precauții/excluderi:

• La pacienții cu vârsta peste 40 de ani există un risc crescut de toxicitate la bleomicină; se recomandă luarea în considerare a unor scheme terapeutice alternative:
  • boală cu risc scăzut: 4 cicluri de EP
  • boală cu risc intermediar sau risc crescut: 4 cicluri de VIP.

Ciclurile 1 – 3

Bleomicină 30.000 UI,  IM/IV, Zilele 1, 8, 15 în 5 ml -10 ml SF 0,9%, timp de 10 minute (în cazul administrării intramusculare, se amestecă cu 1 până la 2 ml de lidocaină 1%)

Cisplatin         20 mg/m²,Perfuzie IV, Zilele 1 – 5,  în 1000 ml de SF 0,9%, in 60 de minute

Etoposid          100 mg/m², Perfuzie IV, Zilele 1 – 5, în 500 ml SF 0,9%, timp de 30 – 60 de minute (numai în recipiente fără PVC sau fără DEHP)

Pegfilgrastim 6 mg,   Subcutanat,    Ziua 6

Frecvență: 21 de zile

Cicluri:

• 3 cicluri pentru boala cu risc scăzut
• 4 cicluri pentru boala cu risc intermediar sau crescut

Echivalența dozei de bleomicină: 1.500 Unități Internaționale sunt echivalente cu 1,5 unități USP și aproximativ echivalente cu 1,5 mg (în funcție de potență) sau 1 mg (în funcție de masă).

Doza trebuie calculată pe baza suprafeței corporale (BSA) reale și nu trebuie plafonată sau modificată, din cauza riscului de subdozare.

113,6 mg de Etopophos (fosfat de etoposid) sunt echivalente cu 100 mg de etopozid. Dozele din acest protocol sunt exprimate în etoposid.

Riscul de neutropenie în absența profilaxiei cu G-CSF este de aproximativ 10 – 20%, prin urmare administrarea acestuia ar putea să nu fie necesară.

 Totuși, pentru a menține intensitatea dozei, mulți clinicieni aleg să îl administreze ca profilaxie primară.

REGIMUL EP (etoposidă și cisplatină) pentru tumori testiculare cu celule germinale avansate sau metastatice

Indicații:

• tumori cu celule germinale metastatice (atât non-seminom, cât și seminom) la pacienții pentru care bleomicina este contraindicată
• tumori cu prognostic favorabil (conform criteriilor IGCCCG2)

Excluderi:

• tumori cu celule germinale metastatice cu prognostic intermediar sau nefavorabil

Ciclurile 1 – 4

Cisplatină       20 mg/m²         perfuzie i.v.      zilele 1 – 5  în 1000 ml SF 0,9%, in 60 de minute (doza trebuie calculată în funcție de suprafața corporală reală și nu trebuie plafonată sau modificată, din cauza riscului de subdozare)

Etoposidă     100 mg/m²        perfuzie i.v.      zilele 1 – 5 în 500 ml SF 0,9%, in 30- 60 de minute (numai în recipiente care nu conțin PVC sau DEHP)

Pegfilgrastim               6 mg    s.c.       ziua 6

Frecvență: 21 de zile

Cicluri: 4

Observații:

Problemele legate de fertilitate, inclusiv conservarea acesteia (de exemplu, crioprezervarea spermei), trebuie discutate cu pacientul înainte de începerea chimioterapiei.

Doza trebuie calculată pe baza suprafeței corporale (BSA) reale și nu trebuie plafonată sau modificată, din cauza riscului de subdozare.

113,6 mg de Etopophos (fosfat de etoposidă) sunt echivalente cu 100 mg de etoposidă. Dozele din acest protocol sunt exprimate în echivalent etoposidă.

Riscul de neutropenie în absența profilaxiei cu G-CSF este de aproximativ 10-20%, prin urmare administrarea acestuia ar putea să nu fie necesară.1 Totuși, pentru a menține intensitatea dozei, mulți clinicieni aleg să îl administreze ca profilaxie primară.

REGIMUL VIP (etoposid, ifosfamidă, cisplatină) pentru tumori testiculare cu celule germinale metastatice

Indicații și populația de pacienți

• Tumori cu celule germinale metastatice recidivante sau refractare, terapie de salvare
• Tumori cu celule germinale metastatice la pacienți care nu pot tolera bleomicina din regimul BEP (de exemplu, pacienți cu afecțiuni pulmonare preexistente)

Ciclurile 1 – 4

Etopozid          75 mg/m²         Perfuzie i.v.      Zilele 1 – 5

Cisplatină       20 mg/m²         Perfuzie i.v.      Zilele 1 – 5

Ifosfamidă      1.200 mg/m²  Perfuzie i.v.      Zilele 1 – 5

Mesna               1.200 mg/m²  Perfuzie i.v.      Zilele 1 – 5

Mesna               2.000 mg , Oral, Zilele 1 – 5, la 2 ore și 6 ore după finalizarea perfuziei cu ifosfamidă,         

Pegfilgrastim 6 mg    Subcutanat      Ziua 6

113,6 mg Etopophos (fosfat de etoposid) echivalează cu 100 mg etoposid. Dozele din acest protocol sunt exprimate în etoposid.

Frecvență: 21 de zile

Cicluri: 4

Observații:

Regimul VeIP este preferat în detrimentul acestui regim la pacienții care prezintă recidivă după tratamentul cu BEP, deoarece etoposidul este utilizat atât în ​​regimul BEP, cât și în VIP.

REGIMUL VeIP (vinblastină, ifosfamidă, cisplatină) pentru tumori germinale testiculare recidivante

Indicații și populația de pacienți

• Tumori germinale metastatice recidivante sau refractare; terapie de salvare

Ciclurile 1 – 4

Vinblastină    0,11 mg/kg     IV           Zilele 1 și 2, în 50 ml de SF 0,9%, timp de 5 -10 minute

Cisplatină       20 mg/m²         Perfuzie IV       Zilele 1 – 5 în 1000 ml de SF 0,9%, in 60 de minute

Ifosfamidă      1.200 mg/m²  Perfuzie IV       Zilele 1 – 5 în 1000 ml SF 0,9%, pe parcursul a 2 ore (cu adaos de mesnă)

Mesna               1.200 mg/m²  Perfuzie IV       Zilele 1 – 5, în 1000 ml de SF 0,9%, in 2 ore (cu adaos de ifosfamidă)

Mesna               2.000 mg,  Oral, Zilele 1 – 5,  la 2 ore și 6 ore după finalizarea perfuziei cu ifosfamidă)        

Pegfilgrastim 6 mg    Subcutanat      Ziua 6

Frecvență: 21 de zile

Cicluri: 4

Observații:

Acest regim, care utilizează vinblastină (VeIP), este preferat celui care utilizează etopozid (VIP) la pacienții cu recidivă după tratamentul cu BEP.

REGIM TIP (paclitaxel, ifosfamidă, cisplatină) pentru tumori germinale testiculare recidivante

Indicații:

• tumori germinale metastatice recidivante sau refractare, terapie de salvare

Precauții/Excluderi:

• neuropatii preexistente de grad peste 2.

Ciclurile 1 – 4

Paclitaxel        175 mg/m²      perfuzie i.v.      ziua 1, în 500 ml de clorură de sodiu 0,9%, timp de 3 ore (numai în pungi fără PVC sau fără DEHP ori în flacoane de sticlă)

Cisplatină       20 mg/m²         perfuzie i.v.      zilele 1 – 5, în 1000 ml de SF 0,9%, in 60 de minute

Mesna               400 mg/m²      perfuzie i.v.      zilele 1 – 5, în 100 ml de SF 0,9%, in 15 minute (începând cu 15 minute înainte de perfuzia cu ifosfamidă)

Ifosfamidă      1.200 mg/m²  perfuzie i.v.      zilele 1 – 5,  în 1000 ml de SF 0,9%, in 2 ore

Mesna               400 mg/m² perfuzie i.v.           zilele 1 – 5. la 4 și 8 ore după finalizarea perfuziei cu ifosfamidă, în 100 ml SF 0,9%, timp de 15 minute(dacă se utilizează mesna oral, se administrează 800 mg/m² de mesna la 2 și 6 ore după finalizarea perfuziei cu ifosfamidă)

Pegfilgrastim 6 mg    subcutanat      ziua 6

dacă se utilizează mesna orală, se administrează 800 mg/m² la 2 și 6 ore după finalizarea perfuziei cu ifosfamidă.

Frecvență: 21 de zile

Cicluri: 4

Observații:

Ordinea de administrare în cadrul studiilor a fost: paclitaxel, ifosfamidă, urmate de cisplatină.

Tratament antiemetic anterior chmioterapiei

Netupitant       300 mg (oral)  cu 60 de minute înainte de chimioterapie (preparat cu doză fixă, în combinație cu palonosetron)

Palonosetron 0,5 mg (oral)   cu 60 de minute înainte de chimioterapie (preparat cu doză fixă, în combinație cu netupitant)

Dexametazonă             8 mg (oral)       cu 60 de minute înainte de chimioterapie

Tratament de luat acasa a din a 2 a zi de la terminarea tratamantului timp de 3-5 zilezilele

Dexametazon 4mg x 2/zi

Osetron 1 tb de 8mg x 2/zi

Metoclopramid 10mg x 3/zi

TOXICITATEA ASOCIATĂ CHIMIOTERAPIEI

Bărbații cu boală cu risc nefavorabil (poor-risk) prezintă un risc mai mare de sepsis neutropenic și pneumonită indusă de bleomicină asociate chimioterapiei, comparativ cu cei cu boală cu risc favorabil (good-risk); ambele complicații pot fi fatale.

Aproape toți pacienții vor prezenta:

• mielosupresie (în special neutropenie),
• fatigabilitate,
• căderea părului și
• greață (cel puțin ușoară până la moderată);

De asemenea, se înregistrează o rată semnificativă de:

• neuropatie periferică,
• pierdere a auzului la frecvențe înalte și
• scădere a funcției renale și pulmonare măsurate.

 

Toxicitățile cronice și tardive include:

• neuropatia periferică,
• tinitusul,
• pierderea auzului,
• fenomenul Raynaud,
• bolile cardiovasculare,
• neoplaziile secundare,
• hipogonadismul,
• infertilitatea și
• reducerea funcției renale.

În general, reducerea dozelor de chimioterapie și amânarea administrării acestora din cauza mielotoxicității trebuie minimizate sau evitate, întrucât scopul tratamentului este curativ.

Pentru pacienții care urmează schema BEP și care au boală cu risc nefavorabil, au vârsta de 50 de ani sau peste, ori au efectuat anterior radioterapie, se recomandă administrarea profilactică de G-CSF, deoarece acești factori sunt asociați cu un risc crescut de neutropenie febrilă.

Se evită administrarea de G-CSF în ziua perfuziei cu bleomicină.

Pentru pacienții care urmează schema VIP și care au boală cu risc intermediar sau nefavorabil, se recomandă administrarea profilactică de G-CSF în cadrul fiecărui ciclu, din cauza riscului semnificativ de neutropenie febrilă și de infecții fatale.

Atât în ​​cazul schemei VIP, cât și al celei BEP, dacă ciclul anterior a fost complicat de neutropenie febrilă sau de un alt eveniment clinic semnificativ, poate fi justificată amânarea tratamentului pentru a permite recuperarea pacientului.

De exemplu, în cazul unui pacient cu neutropenie febrilă, administrarea ulterioară a chimioterapiei trebuie amânată până la rezolvarea neutropeniei și controlul oricărei infecții identificate.

Dacă nu s-a administrat G-CSF profilactic în timpul ciclului în care a apărut febra neutropenică, acesta trebuie administrat în ciclurile următoare pentru a preveni neutropenia febrilă.

Pentru pacienții care dezvoltă febră neutropenică în ciuda profilaxiei cu G-CSF, se recomanda administrarea profilaxiei antibiotice pentru ciclurile viitoare.

Nu se recomandă reducerea dozelor de chimioterapie în caz de neutropenie febrilă.

Astfel de reduceri ale dozelor pot duce la rezultate terapeutice oncologice inferioare, probabilitatea acestui fapt fiind mai mare decât riscul de sepsis sever în ciclurile ulterioare, în absența reducerii dozei.

Pacienții cu neutropenie febrilă care le pune viața în pericol (de exemplu, cei care necesită internare la terapie intensivă) și care pot relua chimioterapia pentru cancer testicular pot fi evaluați în vederea reducerii dozei sau a utilizării unui regim alternativ.

 

PROGNOSTIC

În cazul bărbaților cu tumori cu celule germinale (TCG) testiculare în stadiu avansat, datele indică o îmbunătățire substanțială a rezultatelor, pe fondul unor progrese remarcabile în tratament.

• Pentru pacienții cu risc scăzut, supraviețuirea globală (SG) la 5 ani este, de regulă, de 90% sau mai mare.
• Pentru cei cu risc intermediar, SG la 5 ani variază între 70% și 90%.
• Pentru cei cu risc crescut, SG la 5 ani variază între 50% și 70%.

Datele sugerează că bărbații care supraviețuiesc doi ani după diagnosticare fără a suferi o recidivă au o probabilitate ridicată de a fi vindecați și un risc foarte scăzut de a deceda din cauza cancerului.

URMARIRE

Intensitatea monitorizării este determinată, în parte, de probabilitatea recidivei în timp:

• În cazul pacienților cu seminom, intervalul median până la recidivă este de 14 luni. În plus, majoritatea recidivelor (peste 90%) apar în primii trei ani de la orhiectomie.
• În cazul pacienților cu NSGCT (tumori germinale non-seminomatoase), majoritatea recidivelor (peste 95%) apar în primii doi ani de la orhiectomie.

Deși marea majoritate a recidivelor apar în primii cinci ani, atât în ​​cazul seminomului, cât și al NSGCT, pot apărea și recidive tardive.

Prin urmare, monitorizarea este cea mai intensă în primii unu-doi ani după tratament, scăzând ulterior treptat.

Cu toate acestea, majoritatea grupurilor de experți recomandă în prezent continuarea monitorizării timp de cel puțin 10 ani după tratamentul inițial, din cauza riscului de recidivă tardivă.

 Metodele de bază utilizate pentru monitorizarea unui pacient după tratamentul definitiv al unei tumori cu celule germinale (TCG) testiculare includ:

• Anamneza și examenul fizic
• Markerii tumorali serici
• Investigații imagistice toracice, abdominale și pelvine

 

SEMINOM

Seminom std I

Istoric si ex fizic si markeri tumorali (AFP,  beta HCG si LDH) la 2- 3 luni, in primii 2 ani, la 6 luni in anii 3 -5 si apoi anual

CT sau RMN abdomen/pelvis la 6 luni in primii 2 ani si apoi anual

Rx Torace daca se indica clinic, se considera CT cu contrast.

Seminom st II  si  III

Istoric si ex. fizic si markeri tumorali (AFP,  beta HCG si LDH) la 3 luni, in primii 2 ani,  la 6 luni urmatorii 2 ani si apoi anual

CT sau RMN abdomen/pelvis la la 3 – 6 luni, in primii 2 ani, la 6 luni urmatorii 2 ani apoi anual

Rx Torace sau CT torace la 3 luni in primii 2 ani, la 6 luni urmatorii 2 ani apoi anual

   

NSGCT în stadiul I

Pentru pacienții cu tumori cu celule germinale non-seminomatoase (NSGCT) în stadiul I, tratați exclusiv prin orhiectomie și care optează pentru supraveghere, monitorizarea include:

• Anamneză, examen clinic, markeri tumorali

Anamneză, examen clinic și markeri tumorali serici (AFP, beta-hCG și LDH):

• la fiecare 3 luni în primii 2 ani
• la fiecare 6 luni în anul 3-5
• apoi anual

• Imagistică abdominopelvină

CT cu substanță de contrast al abdomenului și pelvisului:

• la fiecare 6 luni în primii 2 ani,
• la fiecare 6-12 luni în ani 3-5,
• apoi anual
• ulterior în funcție de indicațiile clinice.

IRM cu substanță de contrast al abdomenului și pelvisului reprezintă o alternativă rezonabilă la CT.

• Imagistică toracică

Radiografie toracică la 4 și 12 luni, anual în anii 2, 3 și 4, ulterior în funcție de indicațiile clinice.

CT toracic cu substanță de contrast este preferat în cazul pacienților cu simptome pulmonare.

Monitorizarea pacienților în stadiul clinic II/III tratați prin chimioterapie, cu sau fără limfadenectomie retroperitoneală (RPLND) ulterioară

• Anamneză, examen clinic, markeri tumorali

Anamneză, examen clinic și determinarea markerilor tumorali

• la fiecare 2-3 luni în primii 2 ani,
• la fiecare șase luni în anii 3, 4 și 5.
• Apoi anual

• Imagistică abdomino-pelviană

CT abdominal și pelvian

• la fiecare 6 luni în primii 2 ani
• anual în anii 2-5 ulterior conform indicațiilor clinice.

IRM-ul abdominal și pelvian reprezintă o alternativă rezonabilă la CT.

• Imagistică toracică
• Radiografie toracică la fiecare 6 luni în primii doi ani.
• Efectuarea anuală a investigațiilor imagistice în anii 3 – 5

• CT-ul toracic cu substanță de contrast este preferat în cazul pacienților care prezintă simptome pulmonare.
• Apoi anual

Detectarea bolii recurente

Creșterea nivelului markerilor tumorali și/sau prezența unei boli progresive documentate radiografic indică, de regulă, recurența sau progresia bolii.

Pacienții care prezintă oricare dintre aceste semne în timpul monitorizării sunt candidați pentru tratament suplimentar.

 Interpretarea markerilor tumorali serici

Markerii tumorali serici, luați izolat, sunt rareori un semn de recidivă la pacienții cu seminom. Valorile fals-pozitive pot avea diverse alte cauze.

• În cazul pacienților la care nivelul markerilor tumorali serici a scăzut în timpul tratamentului, dar nu s-a normalizat până la finalul acestuia, se considera o creștere a valorilor AFP sau beta-hCG drept semn de recidivă a bolii.
• În cazul pacienților cu un nivel stabil, dar crescut, al AFP (adică un nivel AFP cu 25% peste limita superioară a normalului), o creștere a valorilor AFP sau beta-hCG indică o recidivă a bolii.

 Noduli pulmonari

Pacienții care au primit bleomicină ca parte a tratamentului inițial prezintă risc de toxicitate pulmonară în perioada de monitorizare. Aceasta se poate manifesta imagistic (radiografie toracică sau CT) prin leziuni nodulare, la scurt timp după finalizarea chimioterapie. Caracteristic, aceste leziuni au localizare subpleurală, iar markerii tumorali serici sunt în limite normale.

Sindromul teratomului în creștere

Elementele teratomatoase benigne își pot mări dimensiunile în timpul sau după chimioterapie, mimând o boală progresivă sau o recidivă.

La acești pacienți, markerii tumorali pot fi normali.

Este indicată rezecția chirurgicală completă, nu chimioterapia suplimentară.

TOXICITATEA ASOCIATĂ TRATAMENTULUI ÎN TUMORILE TESTICULARE CU CELULE GERMINALE

Tumorile testiculare cu celule germinale (TCG) sunt extrem de sensibile la multiple scheme de chimioterapie și pot fi vindecate la aproximativ 95% dintre pacienți.

Deoarece majoritatea bărbaților cu TCG testiculare supraviețuiesc pe termen lung, minimizarea efectelor tardive ale tratamentului reprezintă o preocupare majoră. Efectele toxice tardive asociate tratamentului pot afecta multiple sisteme de organe.

 Pulmonar

Bleomicina poate cauza pneumonită și fibroză pulmonară.

Renal

Cisplatina este o componentă esențială a celor mai eficiente scheme de chimioterapie. Cisplatina este nefrotoxică și poate fi asociată cu o scădere a ratei de filtrare glomerulară.

Cu excepția măsurilor profilactice, precum hidratarea cu volume mari și inducerea diurezei în timpul administrării medicamentului, nu există nicio metodă utilă din punct de vedere clinic pentru a minimiza riscul de nefrotoxicitate.

În ciuda profilului său mai favorabil în ceea ce privește toxicitatea renală, carboplatina nu trebuie utilizată ca substitut pentru cisplatină în tratamentul tumorilor cu celule germinale (TCG) testiculare. Studiile au demonstrat rezultate inferioare în cazul utilizării carboplatinei.

Fertilitate

TCG testiculare sunt adesea asociate cu o spermatogeneză deficitară. Tratamentul (orhiectomia, chimioterapia, radioterapia ) poate afecta și mai mult spermatogeneza. Din cauza acestor probleme, se recomandă crioconservarea spermei înainte de inițierea chimioterapiei la pacienții tineri care ar putea dori să aibă copii în viitor.

Cardiovascular

Toxicitatea vasculară este una dintre cele mai importante consecințe tardive ale schemelor de chimioterapie pe bază de cisplatină.

Problemele cardiovasculare majore includ dislipidemia, hipertensiunea arterială, ateroscleroza precoce și boala coronariană, fenomenul Raynaud și evenimentele tromboembolice.

Bărbații tratați pentru tumori cu celule germinale (GCT) testiculare necesită o monitorizare pe termen lung, care să vizeze riscul de complicații cardiovasculare și să includă măsuri de reducere a riscului de ischemie miocardică.

Acești pacienți trebuie evaluați pentru hipertensiune arterială la fiecare doi ani (în cazul persoanelor cu vârsta peste 20 de ani) și să li se verifice profilul lipidic la fiecare cinci ani.

Neurotoxicitate

Toxicitatea neurologică este frecventă în timpul tratamentului. Aceasta este asociată în primul rând cu cisplatina – care provoacă, de obicei, neuropatie senzitivă (fără afectare motorie) și ototoxicitate –, precum și cu paclitaxelul și vinblastina.

În cele din urmă, neuropatia se ameliorează la majoritatea pacienților, deși recuperarea este adesea incompletă.

Neuropatia senzitivă simptomatică persistentă este raportată în aproximativ 20 până la 30 la sută din cazuri. Strategiile profilactice, precum tratamentul prealabil cu amifostină, au avut un succes parțial în întârzierea sau prevenirea apariției neuropatiei induse de cisplatină, însă utilizarea acestui agent nu este o practică curentă în tratamentul cancerului testicular.

Neoplasme secundare

Atât chimioterapia, cât și radioterapia au fost asociate cu apariția tardivă a unor neoplasme secundare, fenomen mai frecvent la supraviețuitorii TCG testiculare decât în ​​populația generală.

Riscul de a dezvolta o a doua neoplazie sau de a deceda din cauza acesteia este de două până la trei ori mai mare în rândul supraviețuitorilor cancerului testicular comparativ cu populația generală.

Bărbații cu tumori testiculare cu celule germinale (GCT) care urmează chimioterapie prezintă, de asemenea, un risc crescut de a dezvolta leucemie. Într-un studiu care a analizat 18.000 de supraviețuitori ai cancerului testicular, s-a estimat că, în urma chimioterapiei cu doze standard, ar fi de așteptat să apară 16 cazuri de leucemie secundară la 10.000 de bărbați tratați.

Supraviețuitorii cancerului testicular care dezvoltă o a doua neoplazie primară par să aibă o evoluție similară cu cea a pacienților comparabili care prezintă o primă neoplazie.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bibliografie

 

1. Joseph A. Moore, Shi-Ming Tu, Germ Cell Tumors, in The MD Anderson Medical Oncology, edited by Hagop M.Kantarjian, Robert A. Wolff, Alyssa G. Rieber fourth edition, Mc Graw Hill 2022, pp 1110-1131

2. Matthew T. Campbell, Jose A. Karam, and Christopher J. Logothetis, Cancer of the Testis, in Cancer Principles and Practice of Oncology by Vincent de Vita Jr , Theodore S Lawrence and Steve A Rosenberg, 12th edition 2022, pp 856-873

3. Michelle S Hirsch, MD, PhD, Anatomy and pathology of testicular tumors, last updated: Jan 30, 2026, https://www.uptodate.com/contents/anatomy-and-pathology-of-testicular-tumors#H4

4. Timothy D Gilligan, Daniel W. Lin, NCCN Guidelines Version 2.2026 Testicluar Cancer, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/testicular.pdf

5. Timothy D Gilligan, MDBegoña P Valderrama, MD, Overview of the treatment of testicular germ cell tumors, https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-testicular-germ-cell-tumors, last updated: May 09, 2025.