Cancerul pulmonar cu celule non mici (NSCLC)

Ultima Actualizare: 21 09 2026 Autor: Plesan Constantin, Plesan Dragos Mihai

CANCERUL PULMONAR CU CELULE NON MICI

Cancerul pulmonar este principala cauză de deces prin cancer în Statele Unite.

În 2026, se estimează că vor fi diagnosticate 229.410 de cazuri noi (117.300 la bărbați și 112.110 la femei) de cancer pulmonar și bronșic și se estimează că apar din cauza bolii 124.990 decese (63.700 la bărbați și 61.220 la femei).

Doar 32% din toți pacienții cu cancer pulmonar NSCLC sunt în viață la 5 ani.

ETIOLOGIA-FACTORI DE RISC

Cauzele cancerului pulmonar includ următoarele:

-Fumatul (78% la bărbați, 90% la femei)

-Expunerea la azbest

-Expunerea la Radon

-Expunerea la Halogen

-Pneumopatie interstițială cronică

-Expunere la arsenic anorganic

-Expunerea la radioizotopi, radiații ionizante

-Poluarea atmosferică

-Expunerea  la Crom, Nichel

-Expunerea clorură de vinil

Fumatul este cauza a 85%-90% din cazurile de cancer pulmonar.

Riscul este de 30 de ori mai mare la fumatori ca la nefumatori.

Riscul scade dupa întreruperea fumatului dar acest lucru devine semnificativ dupa 5 ani de la întreruperea fumatului.

Fumatul este cauza principala binecunoscuta a cancerului pulmonar.

Exista o relatie clara doza-raspuns intre riscul de cancer pulmonar si numarul tigaretelor fumate/zi, gradul inhalatiei si varsta la care s-a inceput sa se fumeze.

Un fumator pe viata are un risc de a face cancer pulmonar de 20-30 ori mai mare ca un nefumator.

Fumatul creste riscul aparitiei tuturor fomelor histologice de cancer pulmonar, desi riscul relativ este mai mare pentru carcinomul cu celule scuamoase si carcinomul cu celule mici decat pentru adenocarcinoame.

Adenocarcinomul intotdeauna a fost mai frecvent la femei decit la barbati, atit la fumatori cit si la nefumatori.

 

CLASIFICARE HISTOPATOLOGICA, TESTARE MOLECULARA, TESTARE PD-L1 ,  TIPURI HISTOLOGICE

Leziuni preinvazive

Displazia scuamoasa/carcinom in situ

Hiperplazia adenomatoasa atipica

Hiperplazia difuza idiopatica a ceulelor neuroendocrine pulmonare.

Leziuni invasive

ADENOCARCINOM(50%)

Adenocarcinomul este cel mai frecvent tip de cancer pulmonar, reprezentând aproximativ 50% din cazurile de cancer pulmonar.

Pacienților cu adenocarcinom pulmonar avansat și alte carcinoame non-mici, care nu sunt specificate altfel, trebuie să li se testeze tumorile pentru prezența unei mutații activatoare (de exemplu, receptorul mutant al factorului de creștere epidermică [EGFR], translocarea limfom kinazei anaplazice [ALK] și alte mutații.

Adenocarcinomul, care rezultă din glandele mucoasei bronsice, este cel mai frecvent cancer NSCLC in Statele Unite, reprezentand in jur de 50% din toate cazurile de cancer pulmonar.

Este subtipul observat cel mai frecvent la persoanele care nu fumează.

El apare de obicei într-o locație periferică în plămân, în unele cazuri, la locul cicatricilor, rănilor sau inflamațiilor preexistente („carcinom de cicatrice“).

Histologic formeaza glande si produce mucina.

Producția de mucină poate fi identificata prin colorare cu mucicarmine sau acid periodic Schiff.

Diagnosticul histologic al adenocarcinomului necesită dovezi fie ale formării glandelor neoplazice, ale expresiei markerului pneumocitelor (factor de transcripție tiroidian 1 [TTF-1] +/- napsină), fie ale mucinei intracitoplasmatice.

 CARCINOM ADENOSCUAMOS(0,4%-4%)

Carcinoamele adenoscuamoase sunt definite ca tumori compuse din mai mult de 10% componente maligne glandulare și scuamoase. Histologia mixtă reprezintă probabil heterogenitatea bine-cunoscută a carcinoamelor pulmonare, mai degrabă decât un subgrup distinct din punct de vedere prognostic.

Incidența raportată a carcinomului adenoscuos variază între 0,4 și 4% din carcinoamele bronhogenice.

Carcinomul adenoscuos este o tumoare agresivă și pare să aibă un prognostic mai prost decât adenocarcinomul sau carcinomul cu celule scuamoase. Deoarece aceste tumori sunt cuprinse în parte dintr-o componentă glandulara, se recomandă testarea moleculară a tumorii.

CARCINOM CU CELULE SCUAMOSE(25-30%)

Carcinomul cu celule scuamoase a fost cel mai frecvent tip histologic de tumoare pulmonară în aproape toate studiile efectuate înainte de mijlocul anilor 1980. Acum, adenocarcinomul este mai frecvent decât carcinomul cu celule scuamoase, în special la femei.

Diagnosticul carcinomului spinocelular se bazează pe prezența producției de keratină de către celulele tumorale și/sau desmozomii intercelulari (denumite „punți intercelulare”) sau prin imunohistochimie (IHC). ) în concordanță cu carcinomul cu celule scuamoase (adică, expresia p40, p63, CK5, CK5/6 sau desmogleină).

Markerul preferat este p40, deoarece p63 nu este specific pentru diferențierea scuamoasă și poate fi observat în adenocarcinoame.

SCC are o relație doză-răspuns distincta pentru fumat și de obicei se dezvolta in caile respiratorii proximale, progresând prin stadiile de metaplazie scuamoasă la carcinom in situ.

SCC bine diferențiat conține perle de keratină, în timp ce SCC slab diferențiat se poate colora pozitiv pentru cheratină.

În timp ce adenocarcinoamele sunt periferice la origine, SCC se găsește în părțile centrale ale plămânilor.

Manifestarea clasica este o leziune cavitara într-o bronhie proximala.

Acest tip este caracterizat histologic prin prezența de perle de cheratina și pot

 CARCINOMUL  CU CELULE MARI(LCC)- (10%-15%)

Carcinomul cu celule mari justifica 10-15% din cazurile de cancer pulmonar, de obicei, manifestându-se ca o masă periferică mare pe radiografia toracică. Histologic, acest tip are siruri de celule extrem de atipice cu necroza focala, cu nicio dovada de keratinizare (așa cum este SCC tipic) sau formarea de glande(așa cum este adenocarcinomul tipic).

Carcinomul cu celule mari (LCC) este un neoplasm epitelial malign lipsit de diferențiere glandulară, scuamoasă sau neuroendocrină prin microscopie optica și imunohistochimie (IHC; de obicei, p40 negativ și factorul de transcripție tiroidian 1 [TTF-1] negativ) și lipsit de caracteristicile citologice ale carcinomului cu celule mici.

LCC se prezintă de obicei ca o masă periferică mare cu necroză proeminentă. Histologic, LCC este caracterizat prin siruri de celule rotunde spre poligonale cu nucleoli proeminenti și citoplasmă abundentă cu colorare palida, fără caracteristici de diferențire.

Carcinoamele slab diferențiate sunt considerate cu celule mari numai dacă nu au markeri definitorii IHC și au așa-numitul fenotip „nul”(p40 negativ, TTF-1 negativ, cromogranian si sinaptofizina negative).

 TUMORI NEUROENDOCRINE

Mai multe tipuri de tumori sunt grupate pe baza caracteristicilor neuroendocrine comune.

Aceste tumori include:

1. carcinomul cu celule mici,
2. carcinomul neuroendocrin cu celule mari,
3. carcinoid tipic și
4. carcinoid atipic.

În cadrul grupului de tumori neuroendocrine pulmonare, carcinoidele tipice și atipice au o serie de caracteristici și sunt similare cu leziunile carcinoide care apar în alte locuri.

Carcinoamele cu celule mici și carcinoamele neuroendocrine cu celule mari sunt caracterizate clinic printr-o evoluție mai agresivă și patologic printr-o rată mitotică mult mai mare în comparație cu carcinoizii pulmonari (11 sau mai multe mitoze la 10 câmpuri de mare putere).

Un scor ridicat Ki-67 >60% (un marker al proliferării) poate ajuta la distingerea carcinomului neuroendocrin cu celule mici și cu celule mari de carcinoizii pulmonari, în special în biopsiile mici, dar colorarea pentru Ki-67 nu face parte din criteriile de diagnostic.

 1 Carcinomul cu celule mici (15%)

Carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) reprezintă aproximativ 15% din toate carcinoamele bronhogenice. SCLC prezintă o corelație puternică cu fumatul de țigară și este extrem de rar la persoanele care nu au fumat niciodată.

Carcinoamele cu celule mici sunt, de asemenea, raportate cu o frecvență crescândă la pacienții tratați cu inhibitori de tirozin kinaza.

Studiile moleculare au identificat o serie de anomalii în SCLC, inclusiv în special deleții în cromozomul 3p.

Celulele tumorale sunt de obicei pozitive pentru una sau mai multe cromogranine sau sinaptofizina, deși aproximativ 10% pot fi nereactive pentru markerii neuroendocrini clasici.

Are localizare în special centrala. Celula de origine este celula Kulcitsky. Timpul de dublare al volumului este de 33 de zile. La microscopul electronic se evidentiaza granule neurosecretorii si neurofilamente. Contine enzime ce decarboxileaza aminoacizii si sintetizeaza hormon antidiuretic cu aparitia sindromului de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic.

Doua treimi din pacienti au boala metastatica la prezentare.

Ritmul rapid de crestere, tendinta marcata de a metastaza, chimioresponsivitatea si tratamentul lui este diferit de cel al celorlalte trei subtipuri grupate sub denumirea de carcinom pulmonar cu celule nou mici.

2 Carcinom neuroendocrin cu celule mari  Carcinomul neuroendocrin cu celule mari are o arhitectură care sugerează diferențierea neuroendocrină: celulele sunt aranjate în modele organoide, trabeculare sau palisante.

Necroza este de obicei proeminentă și poate fi extinsă și asemănătoare infarctului.

Dovezile diferențierii neuroendocrine sunt de obicei demonstrate prin imunoreactivitate pentru cromogranină și sinaptofizină.

Aceste tumori sunt în general de grad înalt, cel mai frecvent localizate în plămânul periferic și asociate cu un curs clinic agresiv.

Carcinomul neuroendocrin cu celule mari cuprinde celule, în general, mult mai mari decât trei limfocite în repaus, cu citoplasmă abundentă care este adesea eozinofilă. Cromatina nucleară tinde să fie grosieră și granulară.

Rata mitotică este semnificativ mai mare decât cea observată la carcinoizii atipici și ar trebui să fie peste >10/2 mm2(10 cimpuri cu putere mare).

TUMORILE NEUROENDOCRINE (CARCINOIDE) BINE DIFERENȚIATE (NET) sunt tumori maligne epiteliale neuroendocrine cu un grad mai scăzut decât carcinomul neuroendocrin cu celule mari sau carcinomul cu celule mici; ele pot fi împărțite în continuare în NET-uri tipice (de grad scăzut) sau atipice (de grad intermediar).

3 Carcinoide tipice (NET de grad scăzut) – Aceste tumori neuroendocrine (NET) sunt compuse din celule citologic benigne, care conțin nuclei regulați rotunjiți până la ovali, cu cromatină fin dispersată și nucleoli discreti sau mici. Celulele sunt de obicei de formă poligonală și sunt aranjate în modele de creștere organoide, trabeculare sau insulare distincte, cu o stromă vasculară delicată. Cifrele mitotice sunt rare (<2-10/2 mm2), iar necroza nu este observată.

Tumorile localizate periferic diferă prin faptul că sunt adesea compuse din celule strâns împachetate, în formă de fus.

4 Carcinoid atipic (NET de grad intermediar) – Criteriile patologice pentru recunoașterea carcinoizilor atipici/NET de grad intermediar, așa cum sunt definite de OMS, includ prezența morfologiei neuroendocrine bine diferențiate și cel puțin una dintre următoarele:

• Necroză
• Mitoze (2 -10 pe 10 cimpuri de putere mare sau 2 mm2)

Atipia citologică este, de asemenea, o caracteristică, dar nu este un criteriu pentru un diagnostic de NET de grad intermediar.

Tumorile pulmonare neuroendocrine descrise mai sus pot fi diagnosticate de obicei doar pe baza microscopiei cu lumină.

Colorația imunohistochimică pentru neuropeptide (de exemplu, CD56, cromogranină, sinaptofizina) poate fi de ajutor în cazuri dificile, dar nu este necesară pentru diagnostic.

 Date histopatologice

Datele histopatologice pentru cancerul bronhopulmonar au fost revizuite pe un lot de 4.928 de pacienti studiati intre 1964 si 1985.

Carcinomul scuamos ramane cel mai frecvent tip histologic la barbati urmat de adenocarcinom.

Carcinomul cu celule mici este al doilea ca frecventa dupa adenocarcinom la femei.

Carcinomul cu celule mici a crescut in ultimii ani si poate deveni cel mai frecvent tip histologic la femei dupa adenocarcinom.

Termenul generic de carcinom cu celule non-mici(NSCLC) trebuie evitat si atunci cind se foloseste teste IHC cu TTF-1(adenocarcinom) sau p63(carcinom scuamos) sa se foloseasca terminologia: NSCLC ce favorizeaza adencarcinomul sau NSCLC ce favorizeza carcinomul scuamos.

Mutatiile activatoare ale EGFR sunt frecvent observate in adenocarinoame nonmucinoase(anterior denumite carcinom bronsioloalvelar) si in adenocarcinoamele papilare.

Termenul de carcinom bronsioloalveolar este descurajat.

Până la 40% din totalul diagnosticelor de  NSCLC sunt stabilite numai prin citologie.

NSCLC caruia ii lipsesc dovezi morfologice definitive de diferentiere scuamoasa sau glandulara într-o probă tumorala mică ar trebui să fie clasificate ca NSCLC-NOS.

Ratele raportate de  NSCLC-NOS sunt foarte variabile, de 25% -30% in probele  mici de biopsie si până la 40% în probele de citologie.

Imunohistochimia(IHC) poate reduce rata NSCLC-NOS la <10%, de obicei la 5% -6%.

Markeri, cum ar fi p63, p40 și citokeratină CK 5/6 sunt pozitivi in carcinoamele scuamoase, în timp ce TTF1, Napsin A și CK7, precum și coloratiile pentru mucină, sunt pozitive in adenocarcinoame.

 Evaluarea patologica

Scopul evaluării patologice este de a clasifica tipul histologic de cancer pulmonar si pentru a determina toți parametrii de stadializare recomandati de AJCC, incluzand dimensiunea tumorii, gradul de invazie (pleural și bronșic), caracterul adecvat al marginilor chirurgicale și prezența sau absența metastazelor ganglionilor limfatici.

În plus, determinarea anomaliilor moleculare specifice ale tumorii este critica pentru predictia sensibilitatii sau rezistenței la un număr tot mai mare de droguri directionate, în principal inhibitori ai tirozin kinazei (TKI).

Testarea mutaționala (de exemplu, receptorul factorului de creștere epidermic [EGFR]) este recomandată  in toate NSCLC ce favorizează adenocarcinoame.

– tumora fixata in formalina si inclusa in parafina este acceptabilă pentru majoritatea analizelor moleculare.

– utilizarea studiilor IHC în probe mici de țesut, este recomandata în probele care nu pot fi clasificate în mod fiabil numai pe baza examenului histologic de rutină, menținând astfel țesutul tumoral critic pentru studii moleculare, mai ales la pacienții cu boală în stadiu avansat.

Un grup limitat de markeri pentru carcinom cu celule scuamoase (de exemplu, p63, p40) și pentru adenocarcinom (de exemplu, TTF-1, napsin A) ar fi suficient pentru cele mai multe probleme de diagnostic.

In concluzie markeri, cum ar fi p63, p40 și citokeratină CK 5/6 sunt asociate cu carcinoamele scuamoase, în timp ce TTF1, Napsin A și CK7, precum și coloratiile pentru mucină, sunt asociate cu adenocarcinoame.

Diferențierea neuroendocrina

CD56, cromogranin și sinaptofizina sunt folosite pentru a identifica tumori neuroendocrine.

STUDII MOLECULARE DE DIAGNOSTIC IN CANCERUL PULMONAR

MUTAȚII EGFR SENSIBILIZANTE

Aceste mutații sensibilizante ale EGFR se găsesc la aproximativ 10% dintre pacienții caucazieni cu NSCLC și până la 50% dintre pacienții asiatici.

La pacienții cu NSCLC, cele mai frecvente mutații genice EGFR sunt delețiile din exonul 19 (Exon19del) la 45% dintre pacienții cu mutații EGFR și o mutație punctuală în exonul 21 (L858R ) în 40%.

Ambele mutații au ca rezultat activarea domeniului tirozin kinazei și ambele sunt asociate cu sensibilitatea la moleculele ITK EGFR, cum ar fi erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib și dacomitinib.

Astfel, aceste mutații EGFR sensibile la medicamente sunt denumite mutații EGFR sensibilizante.

Alte mutații mai puțin frecvente (10%) care sunt, de asemenea, sensibile la TKI EGFR includ inserțiile exonului 19, p.L861Q, p.G719X și p.S768I  si unele mutatii EGFR exon 20.

Datele sugerează că pacienții care adăpostesc tumori fără mutații sensibilizante EGFR nu ar trebui să fie tratate cu ITK EGFR în orice linie de terapie.

Mutațiile EGFR exon 20 (EGFRex20) sunt un grup eterogen, majoritatea sunt  rezistente la terapia cu ITK dar unele sunt receptive la terapia țintită(majoritatea sunt insa rezistente la terapia cu ITK):

• EGFR p.T790M este o mutație care apare ca răspuns și ca un mecanism de rezistență la Inhibitori de TK(ITK) EGFR de prima și a doua generație.

La pacienții cu progresie la prima sau a doua generație de ITK, cu mutatie p.T790M ca mecanism principal de rezistență, inhibitorii de TK de generația a treia sunt de obicei eficiente.

• Majoritatea celorlalte modificări ale EGFR exon 20 sunt un grup divers de duplicării sau mutații de inserție.

Acestea sunt în general asociate cu lipsa de răspuns la terapia EGFR TKI, cu anumite excepții:

-p.A763_Y764insFQEA este asociat cu sensibilitatea la terapia TKI

-p.A763_Y764insLQEA poate fi asociat cu sensibilitatea la terapia TKI

Majoritatea pacienților cu mutații sensibilizante EGFR sunt nefumători sau foști fumători ușori si au histologie de adenocarcinom.

Pacienții cu carcinom cu celule scuamoase pure sunt puțin probabil să aibă mutații EGFR sensibilizante.

Testarea mutației EGFR nu este de obicei recomandată la pacienții care au carcinom cu celule scuamoase, cu excepția cazului în care sunt foști fumatori sau care n-au fumat niciodată, histologia este mixtă sau dacă s-a folosit doar un mic specimen de biopsie (adică nu o rezecție chirurgicală) pentru a evalua histologia.

Pacienții cu aceste mutații EGFR (deletie exon 19 si mutatie L858 exon 21 au un răspuns semnificativ mai bun la erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib sau dacomitinib.

Datele arată că terapia cu ITK EGFR ar trebui utilizată ca monoterapie de primă linie la pacienții cu NSCLC avansat și mutații sensibilizante EGFR documentate înainte de prima linie terapie sistemică (de exemplu, carboplatină / paclitaxel).

Supraviețuirea fără progresie (SFP) este mai lungă prin utilizarea monoterapiei EGFR TKI la pacienții cu mutații EGFR sensibilizante în comparație cu terapia sistemică citotoxică, deși supraviețuirea generală nu este statistic diferită.

Neresponsivitatea la terapia cu ITK EGFR este asociată cu mutatii KRAS sau BRAF sau fuziuni ale genelor ALK sau ROS1.

Pacienți cu mutații de inserție ale exonului 20 EGFR sunt, de obicei, rezistente la erlotinib, gefitinib, afatinib sau dacomitinib, deși există rare excepții.

Pacienții progresează de obicei după ITK EGFR in monoterapie.

Mutatia in exonul 20 EGFR p.Thr790Met (T790M) este o mutație asociată cu rezistența dobândită la terapia cu ITK EGFR și a fost raportată la apro-ximativ 60% dintre pacienții cu progresie a bolii după răspunsul inițial la erlotinib, gefitinib sau afatinib.

Majoritatea pacienților cu mutatii EGFR sensibilizant devine rezistenta la erlotinib, gefitinib sau afatinib dupa o perioada medie de tratament de aproxiamtiv 1 an; SFP(supravietuirea fara progresie) este de aproximativ 9,7 până la 13 luni.

Rezistența dobândită la ITK EGFR  poate fi, de asemenea, asociată cu transformarea histologică de la NSCLC la SCLC și cu tranziția epitelială la mezenchimală.

Se sugerează că o biopsie poate fi luată în considerare la progresie pentru a exclude transformarea SCLC.

Se recomandă testarea mutațiilor EGFR sensibilizante la pacienții cu NSCLC metastazat NSCLC sau NSCLC NOS.

Metodele cele mai frecvent utilizate pentru a evalua starea mutației EGFR:

• PCR și
• NGS

 Recomandari de tratament

• Pentru pacienții cu NSCLC metastatic netratat anterior și o deleție a exonului 19 sau o mutație activatoare L858R a exonului 21 a EGFR, se recomanda osimertinib plus chimioterapie sau amivantamab plus lazertinib (Gradul 2B), dar se consideră că osimertinib în monoterapie este o alternativă acceptabilă pentru cei cu fragilitate sau o incarcatura a bolii mai mică.
  • Osimertinib plus chimioterapie sau
  • Osimertinib in monoterapie sau
  • Amivantamab plus lazertinib
• Pentru pacienții cu NSCLC avansat cu alte mutații mai puțin frecvente, se recomanda tratamentul inițial cu amivantamab plus lazertinib (Gradul 2C), dar se consideră afatinib ca fiind o alternativă rezonabilă. Osimertinib este, de asemenea, o opțiune acceptabilă, dar are mai puține date care să o susțină.
  • Amivantamab plus lazertinib sau
  • Afatinib sau
  • Osimertinib

  

REARANJĂRI GENETICE ALK

Aproximativ 5% dintre pacienții cu NSCLC au rearanjări ale genelor ALK (cunoscute și sub numele de fuziuni ALK).

Pacienții cu fuziuni ALK au caracteristici clinice similare cu cei cu mutații EGFR, cum ar fi histologie de adenocarcinom și nefumători.

Fuziunile ALK nu se găsesc în mod obișnuit la pacienții cu carcinom cu celule scuamoase.

Se recomandă testarea fuziunilor ALK la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamous pe baza datelor care arată eficacitatea alectinib, brigatinib, lorlatinib, ceritinib și crizotinib pentru pacientii cu NSCLC nonscuamos cu fuziuni ALK.

Dacă pacienții par să aibă NSCLC cu celule scuamoase, atunci testarea poate fi luată în considerare dacă s-au folosit probe mici de biopsie pentru a evalua histologia, s-a raportat histologie mixtă sau pacienții sunt nefumători.

Diferite metode de testare pentru fuziunile ALK sunt descrise.

Un test FISH de diagnostic molecular a fost aprobat de FDA pentru detectarea fuziunilor ALK.

NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziuni ALK, dacă platforma a fost proiectată și validată corespunzător pentru a detecta fuziunile ALK.

Imunohistochimia este utilizată pe scară largă pentru a detecta rearanjarea ALK ca alternativă.

Alectinib este recomandat ca terapie de primă linie la pacienții cu NSCLC metastatic pozitiv pentru rearanjamente ALK.

Pacienții cu rearanjări ALK nu răspund la ICI (inhibitori ai punctului de control imun).

Pacienții progresează de obicei după terapia de primă linie cu alectinib, brigatinib, crizotinib sau ceritinib.

Fuziunile ALK sau ROS1, rearanjamentele RET, mutațiile BRAF, mutațiile METexon14 și mutațiile sensibilizante EGFR în general, se exclud reciproc.

Recomandari de tratament

Pentru pacienții cu NSCLC ALK-pozitiv, recent diagnosticat, se recomandă un inhibitor ALK de generație următoare, în loc de crizotinib(prima generatie).

Agenții de generație următoare include:

• alectinib,
• lorlatinib,
• brigatinib si
• ensartinib.

Se sugereaza ca prima alegere, atunci când alegem între acești agenți, lorlatinib având în vedere cel mai puternic beneficiu de supraviețuire fără progresie cu acest agent, comparativ cu crizotinib.

Terapia trebuie continuată până la progresie sau toxicitate prohibitivă.

 REARANJĂRI ROS1

Rearanjări ROS1 — oncogena 1 c-ROS (ROS1) este un receptor de tirozin kinază care acționează ca o oncogenă driver în 1 până la 2% din NSCLC-uri printr-o translocație genetică între ROS1 și alte gene, cea mai frecventă fiind CD74.

Caracteristicile histologice și clinice asociate cu NSCLC ROS1-pozitiv includ histologia de adenocarcinom, pacienții mai tineri și persoanele care nu au fumat niciodată.

Translocațiile ROS1 sunt identificate printr-un test FISH, similar cu cel utilizat pentru translocațiile ALK, sau prin unele paneluri NGS.

Testarea ROS1 poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase metastatice dacă au fost utilizate specimene mici de biopsie pentru evaluarea histologiei sau histologia mixta a fost raportată.

Similar testării fuziunilor ALK, testarea fuziunilor ROS1 se face folosind tehnica FISH. NGS poate fi, de asemenea, utilizat pentru a evalua dacă sunt prezente fuziunile ROS1.

 Recomandari de tratament

Tirozin kinaza ROS1 este foarte sensibilă la inhibitorii TKI repotrectinib, taletrectinib și entrectinib (care inhibă, de asemenea, kinaza receptorului tropomiozină [TRK]) și la crizotinib; acești agenți sunt aprobați de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru pacienții cu tumori care prezintă o rearanjare a genei ROS1, inclusiv cei care au primit chimioterapie și cei care nu au primit tratament anterior.

MUTAȚII BRAF V600E

BRAF (omologul oncogen viral al sarcomului murin v-Raf) este o serină/ treonin kinază care face parte din calea de semnalizare MAP/ERK.

BRAF V600E este cea mai frecventă mutație punctuală BRAF atunci când este luată în considerare la toate tipurile de tumori; apare la 1% până la 2% dintre pacienții cu adenocarcinom pulmonar.

Deși alte mutații BRAF apar la pacienții cu NSCLC cu o rată aproximativ egală cu p.V600E, terapia specifică țintită nu este disponibilă pentru alte mutații.

Pacienții cu mutații BRAF V600E sunt de obicei fumători actuali sau foști fumatori, si histologie de adenocarcinom.

Mutațiile  BRAF nu se suprapun de obicei cu mutațiile EGFR, METexon14, rearanjamentele RET, fuziuni ALK sau ROS1.

Se recomandă testarea mutațiilor BRAF la pacienții cu NSCLC metastazat nonscuamos și poate fi luată în considerare la pacienții cu NSCLC cu celule scuamoase dacă s-au utilizat specimene mici de biopsie sau a fost raportată histologie mixtă.

Metodele cele mai frecvent utilizate pentru evaluarea mutațiilor BRAF sunt PCR în timp real și NGS.

Pentru pacienții cu NSCLC cu mutații BRAF V600E, combinațiile de inhibitori BRAF și MEK sunt eficiente; două combinații, dabrafenib plus trametinib și encorafenib plus binimetinib, sunt aprobate de FDA.

• dabrafenib plus trametinib
• encorafenib plus binimetinib

Pacienții cu mutații BRAF V600 par să aibă un prognostic mai bun decât cei cu mutații BRAF non-V600.

În general, NSCLC cu mutație BRAF (atât V600, cât și non-V600) pare să răspundă mai bine la imunoterapie decât majoritatea NSCLC oncogene driver.

 FUZIUNI GENICE NTRK

Fuziunile genei NTRK codifică proteinele de fuziune ale receptorilor kinazei tropomiozinei (TRK) (de exemplu, TRKA, TRKB, TRKC) care acționează ca factori oncogeni pentru tumorile solide, inclusiv plămânul, glanda salivară, tiroida și sarcomul.

Se estimează că fuziunile NTRK apar la 0,2% dintre pacienții cu NSCLC și nu se suprapun în mod obișnuit cu alți factori oncogeni, cum ar fi EGFR, ALK sau ROS1.

Pot fi utilizate diferite metode pentru a detecta fuziunile genelor NTRK, incluzand FISH, IHC, NGS și teste PCR.

Larotrectinib și entrectinib sunt ITK orale care inhibă TRK(kinaza tropomiozinei) într-o gamă diversă de tumori solide la pacienții mai tineri și mai în vârstă cu boală pozitivă pentru fuziunea genei NTRK.

Se recomandă testarea fuziunii genei NTRK la pacienții cu NSCLC metastatic.

Fuziunile care implică una dintre cele trei kinaze ale receptorilor de tropomiozină (TRK) apar în multe tipuri de tumori și sunt foarte rare (prevalență <1%) în NSCLC.

 MUTATII MET CU OMISIUNE EXON 14

Mutațiile METcu omisiunea exon 14 apar la 3% până la 4% dintre pacienții cu adenocarcinoame NSCLC și 1% la 2% dintre pacienții cu alte histologii NSCLC.

Modificările genomice ale driverelor oncogene în MET includ mutații MET cu omisiunea exon 14,  amplificarea numărului de copii ale genei MET  și supraexprimarea proteinelor MET.

Modificările genomice MET nu se suprapun de obicei cu variantele genetice EGFR, ROS1, BRAF și ALK.

Testele NGS și RT-PCR pot fi utilizate pentru a detecta mutațiile METexon14 și amplificarea MET.

Pacienții cu mutații METexon 14 au un răspuns modest (16%) la imunoterapie, chiar și cei cu niveluri ridicate de PD-L1.

Recomandari de tratament in caz de mutatii MET:

• capmatinib
• tepotinib,
• telisotuzumab vedotin

REARANJAMENTE RET

RET este un receptor al tirozin kinazei care afectează proliferarea și diferențierea celulelor.

Rearanjamentele (fuziuni) pot apărea în NSCLC între gena RET și alte domenii care duc la supraexprimarea proteinei RET.

Rearanjamente RET apar la aproximativ 1 % – 2% dintre pacienții cu NSCLC și sunt mai frecvente la pacienții cu histologie de adenocarcinom.

La pacienții europeni, rearanjările RET apar atât la fumători, cât și la nefumători.

Rearanjările RET nu se suprapun de obicei cu mutatiile EGFR, ROS1, BRAF, METexon 14 si variante genetice ALK.

Testele FISH, RT-PCR și NGS pot fi utilizate pentru a detecta rearanjările RET.

Pacienții cu rearanjări RET au un răspuns minim (6%) la imunoterapie.

Pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu rearanjamente RET se recomanda selpercatinib și pralsetinib.

 MUTAȚII KRAS

Mutațiile activatoare ale KRAS, care activează o serie de căi de semnalizare în aval, sunt observate în aproximativ 20% până la 25% din adenocarcinoamele pulmonare din Statele Unite și sunt în general asociate cu fumatul.

KRAS este o proteină G cu activitate GTP-azica care face parte din calea MAP/ERK; mutațiile punctuale în KRAS apar cel mai frecvent la codonul 12.

Datele sugerează că aproximativ 25% dintre pacienții cu adenocarcinoame au mutații KRAS; Mutația KRAS este asociată cu fumatul de țigări.

Au apărut mai mulți agenți care vizează în mod specific mutația KRAS G12C, care cuprinde aproape 50% din mutațiile KRAS în NSCLC.

 

Recomandari de tratament:

• Sotorasib
• Adagrasib

MUTAȚII ȘI SUPRAEXPRIMARE HER2

Receptorul 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2 [ERBB2]) este o tirozin kinază a receptorilor din familia EGFR.

Mutațiile în HER2 au fost detectate folosind PCR sau NGS în aproximativ 1-3% din tumorile NSCLC.

Acestea implică de obicei mici inserții în cadru în exonul 20, dar au fost observate și mutații punctuale în exonul 20.

Aceste tumori sunt predominant adenocarcinoame, sunt mai prevalente în rândul persoanelor care nu au fumat niciodată, iar majoritatea acestor pacienți sunt femei.

HER2 poate fi, de asemenea, supraexprimat, ca urmare a amplificării genelor sau a altor mecanisme care duc la supraexprimarea proteinelor, detectate prin IHC.

Recomandari de tratament

Fam-trastuzumab deruxtecan și zongertinib sunt ambele aprobate de FDA pentru pacienții cu NSCLC inoperabil sau metastatic ale căror tumori au mutații activatoare HER2 (care au primit anterior o terapie sistemică, pentru fam-trastuzumab deruxtecan) și se recomanda utilizarea oricăruia dintre agenți pentru acești pacienți.

Având în vedere mecanismele de acțiune diferite, este probabil ca aceștia să fie eficienți dacă sunt utilizați secvențial.

Sevabertinib este, de asemenea, aprobat în acest context și este un TKI similar zongertinibului, dar are o eficacitate mai mică și o toxicitate mai mare, în comparațiile încrucișate ale studiilor și în experiența noastră clinică în comparație cu zongertinib.

Ado-trastuzumab emtansine este aprobat pentru alte indicații și este o alternativă adecvată.

 TESTAREA BIOMARKERILOR IMUNI: NIVELURI DE EXPRESIE PD-L1

Tratamentele pentru pacienții cu NSCLC avansat sunt paliative și, prin urmare, au ca scop atât prelungirea supraviețuirii, cât și menținerea calității vieții, reducând în același timp la minimum efectele secundare datorate tratamentului.

Inhibitorii punctelor de control imun care vizează fie proteina 1 a morții celulare programate (PD-1), fie ligandul 1 al morții celulare programate (PD-L1) au îmbunătățit rezultatele atât în ​​NSCLC în stadiu incipient, cât și în stadiu avansat.

Înainte de a continua terapia, este esențial să se stabilească faptul că NSCLC avansat nu are o mutație driver.

Deși majoritatea schemelor de imunoterapie de mai jos au exclus doar NSCLC EGFR- și ALK-pozitiv în studiile pivot, s-a observat că NSCLC-ul cu rearanjare a genei driver (cum ar fi ALK, ROS1, RET, NRTK, NRG1) pozitive nu răspunde la imunoterapie;

NSCLC cu EGFR și ERBB2/HER2 pozitiv este relativ insensibil la imunoterapie, dar PD-L1 și statutul de fumător pot fi predictive;

NSCLC BRAF, MET și KRAS pozitiv pot fi la fel de sensibile la imunoterapie ca tumorile fără un alt factor determinant identificabil.

 Anticorpii ICI (inhibitorii punctului de control imun) umani inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, ceea ce îmbunătățește imunitatea antitumorală; Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate.

Se recomanda testarea IHC pentru exprimarea PD-L1 în mod ideal înainte de tratamentul de primă linie (dacă este posibil din punct de vedere clinic) la toți pacienții cu NSCLC metastatic pentru a evalua dacă regimurile cu ICI sunt o opțiune terapeutica.

Testul de diagnostic aprobat de FDA pentru expresia PD-L1 se bazează pe scorul proporțional tumoral (TPS) și este utilizat pentru a determina utilizarea pembrolizumab la pacienții cu NSCLC metastatic.

TPS este procentul de celule tumorale viabile care prezintă colorare parțială sau completă a membranei la orice intensitate.

Testarea PD-L1 nu este necesară pentru prescrierea terapiei de primă linie cu regimurile de atezolizumab plus chimioterapie sau pentru terapia ulterioară cu nivolumab sau atezolizumab cu un singur agent.

Deși nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați la inhibitori PD-1 sau PD-L1 (ICI; cunoscuți și ca agenți imuno-oncologici [IO], imunoterapie).

Pacienții cu NSCLC metastatic și PD-L1 de 1% sau mai mult – dar care au, de asemenea, o mutatie oncogenă care poate fi tintita(de exemplu, EGFR, ALK, ROS1) – ar trebui să primească in linia întâi terapia țintită pentru acea oncogenă și nu ICI de primă linie, deoarece terapiile țintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns slabe). 

In situatia de primă linie, terapia țintită este mai bine tolerată, iar la acești pacienți raspunsul la ICI este minor.

S-au adăugat, de asemenea, „fuziunile ROS1 și RET” împreună cu mutatiile BRAF și MET exon 14  la lista biomarkerilor acționabili care trebuie să fie negativi înainte de a administra inhibitori PD-1 sau PD-L1.

Cel puțin mutatiile EGFR și reanjamentele ALK trebuie cunoscută înainte de a începe terapia sistemică cu regimuri ICI; cu toate acestea, este ideal dacă situatia ROS1, BRAF, RET și MET exon 14 sunt, de asemenea, cunoscute.

Dacă nu este fezabil să se efectueze teste moleculare, atunci pacienții sunt tratați ca și cum nu ar avea oncogene driver.

 PD-1 și PD-L1/2

PD-1 Proteina 1 a morții celulare programate (PD-1) este o proteină transmembranară exprimată pe celulele T, celulele B și celulele natural killer (NK).

Este o moleculă inhibitoare care se leagă de ligandul 1 al morții celulare programate (PD-L1) si inhiba activitatea citotoxica a lifociteor T.

PD-L1 este exprimată pe suprafața mai multor tipuri de țesuturi, inclusiv multe celule tumorale și celule hematopoietice;

Interacțiunea PD-1:PD-L1/2 inhibă direct apoptoza celulei tumorale, promovează epuizarea celulelor efectoare T periferice și promovează conversia celulelor efectoare T în celule Treg.

Alte celule, cum ar fi celulele NK, monocitele și celulele dendritice, exprimă, de asemenea, PD-1 și/sau PD-L1.

Inhibitorii PD-1 și PD-L1 (adică anticorpi care vizează și blochează PD-1 și PD-L1) sunt utilizați clinic pentru a trata multiple afecțiuni maligne.

CTLA-4

Proteina 4 asociată limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) este implicată ca regulator negativ al activării celulelor T .

CTLA-4 își exercită efectul atunci când este prezentă pe suprafața celulară a limfocitelor T CD4+ și CD8+ .

CTLA-4 poate fi considerată, în general, o „frână” fiziologică în activarea celulelor T CD4+ și CD8+ declanșată de APC(celula prezentatoare de antigen).

Inhibitorii CTLA-4 (adică anticorpi care vizează și blochează CTLA-4) utilizați clinic includ ipilimumab și tremelimumab.

 LAG3

Gena 3 de activare a limfocitelor (LAG3), care este exprimată de celulele B, unele celule T, celulele NK și limfocitele care se infiltrează în tumoră (TIL), este utilizată pentru a regla căile de control imun.

Proteina LAG3 sporește activitatea Treg prin legarea complexului major de histocompatibilitate (MHC) clasa II și împiedicând diferențierea și proliferarea celulelor T.

Anticorpii blocanți LAG-3 restabilesc funcția efectoare a celulelor T epuizate și le cresc capacitatea de a ataca celulele tumorale.

Combinația de relatlimab, un anticorp blocant LAG3 și blocarea PD-1 cu nivolumab (nivolumab-relatlimab) este utilizată pentru a trata melanomul avansat și metastatic.

 Inhibitori ai punctelor de control imun prin mecanism

 Anti-PD-1

• Nivolumab
• Pembrolizumab
• Cemiplimab
• Dostarlimab
• Penpulimab
• Retifanlimab
• Tislelizumab
• Toripalimab

 Anti-PD-L1

• Atezolizumab
• Avelumab
• Durvalumab
• Cosibelimab

Anti-CTLA-4

• Ipilimumab
• Tremelimumab

 Anti-LAG-3/anti-PD-1

• Relatlimab și nivolumab

 TESTELE DE DIAGNOSTIC PENTRU PD-L1 INCLUD:

 Teste imunohistochimice PD-L1

Expresia PD-L1 poate fi detectată utilizând teste imunohistochimice (IHC) pentru diverse clone de anticorpi împotriva proteinei PD-L1.

PD-L1 IHC 22C3 și PD-L1 IHC 28-8 sunt aprobate de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA ca metode de diagnostic însoțitoare pentru imunoterapiile țintite asupra morții celulare programate 1 (PD-1)/PD-L1.

Alte teste IHC PD-L1 disponibile comercial includ SP142 și SP263.

 Scor pozitiv combinat

Scorul pozitiv combinat este definit ca numărul total de celule tumorale și celule inflamatorii (adică limfocite și macrofage) care sunt pozitive pentru PD-L1 pe IHC, împărțit la numărul total de celule tumorale viabile, apoi înmulțit cu 100.

 Scorul TAP(pozitivitatea ariei tumorale)

Scorul TAP se calculează ca procent din aria combinata a celulelor tumorale PD-L1-pozitive și a celulelor imune asociate tumorii, împărțit la aria totala a tumorii.

 Scor proporțional tumoral

Scorul proporției tumorale este definit ca numărul total de celule tumorale care sunt pozitive IHC pentru PD-L1 împărțit la numărul total de celule tumorale viabile, apoi înmulțit cu 100.

Deficiența de reparare a nepotrivirilor și sarcina mutațională tumorală

Deficiența de reparare a nepotrivirilor/instabilitatea microsateliților si sarcina mutațională tumorală ridicată sunt biomarkeri predictivi pentru răspunsul la ICI.

 Imunohistochimia(IHC) pentru expresia PD-L1 prin scorul proporției tumorale(STP) prezice răspunsul la imunoterapie în NSCLC avansat care nu are o mutație determinantă și poate fi efectuată folosind o varietate de anticorpi validați.

 O încărcătură mutațională tumorală(TMB) mai mare de 10 mutatii/megabaza este, de asemenea, un predictor al unui răspuns mai mare la imunoterapia cu inhibitori de punct de control, dar valoarea sa ca marker pentru luarea deciziilor clinice este limitată.

• Odată ce testarea mutațiilor pentru a exclude modificările genomice acționabile, scorul PD-L1 prin scorul proporției tumorale (TPS) și histologia au fost determinate, recomandările pentru terapia de primă linie sunt:
• Pentru pacienții cu expresie tumorală PD-L1 < 50%, se recomandă combinarea inhibitorului punctului de control anti-PD-1/PD-L1 și chimioterapie cu dublet de platină.
• Pacienților cu expresie tumorală PD-L1 ≥ 50% li se poate oferi terapie doar cu inhibitor punct de control anti-PD-1/PD-L1, cu opțiunea de a adăuga chimioterapie cu dublet de platină.
• Pacienților cu PD-L1 tumoral negativ (0/<1%) trebuie să li se ia în considerare combinarea imunoterapiei anti-PD-1/PD-L1 si imunoterapiei anti-antigen limfocitar T citotoxic 4 (CTLA-4), fie singure, fie în combinație cu chimioterapie.

Imunoterapia combinată pare a fi mai activă decât terapia anti-PD-1/PD-L1 singură în tumorile PD-L1 negative (0/<1%), precum și în tumorile cu o încărcătură mutațională tumorală mai mare.

SEMNE SI SIMPTOME

-tuse

-dureri în piept

-dispnee

-tuse cu sânge-hemoptizie

-wheezing(respiratie sueratoare)

-răguşeală

-infecții recurente, cum ar fi bronsita si pneumonia

-pierderea in greutate si pierderea poftei de mâncare

-oboseală

Semne și simptome metastatice pot include următoarele:

-dureri osoase

-compresiunea măduva spinării

-probleme neurologice, cum ar fi dureri de cap, slăbiciune sau amorțeală a membrelor, amețeli și convulsii

 SEMNE DE SINDROM DE VENA CAVA SUPERIOARA

-senzație de plenitudine în cap

-dispnee

-tuse

-dilatatia venelor gatului

-model venos proeminent pe fata si torace

-edem al extremitatii superioare și facial

-edem papilar

-cianoză faciala

-pletoră

-edem conjunctival (posibil)

Sindroame paraneoplazice apar la 10-20% dintre pacienți.

Sindroamele paraneoplazice nu au legătură cu mărimea tumorii primare. Uneori, sindroamele paraneoplazice preced diagnosticul unei tumori maligne, uneori acestea apar tardiv in boala, iar uneori acestea sunt primele semne ale unei recurențe.

Cele mai multe sindroame paraneoplazice sunt cauzate de cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC). Cu toate acestea multe sindroame paraneoplazice apar în cancerul pulmonar cu celule non-mici pacienți (NSCLC). Câteva exemple includ:

Hipercalcemia din cauza producției de hormon paratiroidian-apare cel mai frecvent la pacienții cu carcinom cu celule suamoase(SCC).

Clubbing și osteoartropatie pulmonară hipertrofică și sindromul Trousseau de hipercoagulabilitate sunt cauzate mai frecvent de adenocarcinoame.

Osteoartropatia hipertrofică consta in marirea extremităților și articulații dureroase, tumefiate.

Sindromul de secretie inadecvata a hormonului antidiuretic(SIADH) este mai frecvent in SCLC, dar poate apare si in NSCLC.

Sindromul Cushing datorita productiei hormonului adrenocorticotrop ectopic (ACTH) este mai probabil să apară în SCLC sau carcinoidul bronșic.

Sindromul miastenic Lambert-Eaton – debut progresiv cu slabiciune proximala a extremitatii inferioare;  slăbiciunea proximala a  extremitatii superioare este mai puțin vizibila; sindromul poate fi mai grav dimineața și se amelioreaza  în timpul zilei; deși implicarea musculaturii extraoculare este mai puțin frecventă, ptoza este adesea găsita.

 Detectarea incipienta (screening)

Screeeningul inseamna utilizarea de teste sau examinari la indivizii asimptomatici, pentru a identifica boala intr-un stadiu incipient(inainte de a deveni clinic aparenta).

Pentru ca  screeningul sa aibe o anumita valoare, este esential ca acesta sa determine o ameliorare in prognosticul bolii(scaderea riscului de deces sau a complicatiilor tratamentului).

In ceea ce priveste cancerul pulmonar, abordarea principala pina acum a fost prin utilizarea Rx. Pulmonar si examenul citologic ca metode screening.

Desi acestea pot determina detectarea cancerelor asimptomatice(pentru care durata supravietuirii este mai mare decat cea uzuala), nu exista nicio ameliorare demonstrabila  in ceea ce priveste reducerea numarului de decese prin cancerul pulmonar.

Recent s-a reinnoit interesul pentru screening, deoarece CT spiral low dose(CT-LD) poate detecta leziuni mici asimptomatice mai eficient decat radiatiile X conventionale.

Screening-ul prin CT-LD reduce mortalitatea cancerului pulmonar.

Exista consens că screening-ul anual cu tomografie computerizata cu doze mici (CT-LD) trebuie să fie oferit pacienților cu vârsta cuprinsă între 55 și 74(80) de ani și care au istoric de fumator de cel puțin 30 ani si, fie continua sa fumeze sau au renuntat in ultimii 15 ani.

 

ALGORITMUL DIAGNOSTIC ESTE IN FUNCTIE DE LOCALIZAREA TUMORII

 Cancer pulmonar posibil → Radiografie pulmonara (anormala)

 Anomalie radiografica centrala

↓

Citologie sputa

↓

Bronhoscopie cu biopsie

↓

Biopsie transtoracica

↓

Cancer pulmonar  diagnosticat

 

Anomalie radiografica periferica

↓

Biopsie transtoracica ghidata CT

↓

Toracoscopie

↓

Toracotomie

↓

Cancer pulmonar diagnosticat

EVALUARE INITIALA IN NSCLC

 Revizuire anatomo patologica

• Istoric si ex fizic(include status de performanta( si pierdere ponderala)
• CT torace si abdomen superior cu contrast include ficatul si suprarenalele
• Hemoleucograma completa
• Profil biochimic(teste hpatice, renale)
• Teste functionale pulmonare(daca nu s-au facut anterior)
• Bronhoscopie
• Testarea biomarkerilor ce incude: EGFR, ALK, PD L1
• Evaluare patologica a ganglionilor mediastinali in caz de operatie
• PPET /CT daca nu s-a efectuat anterior
• RMN cranian cu si fara contrast( pentru stad std II si IIIA)
• Pentru evaluarea ganglionilor mediastinali se recomanda(PREOPERATOR):
  • mediastinoscopie,
  • mediastinotomie,
    • ultrasonografie bronsica endoscopica(EBUS),
    • ultrasonografie esofagiana endoscopica(EUS) si
  • biopsie tumorala ghidata CT.
• Sfat de intrerupere a fumatului, consiliere, farmacoterapie
• Integreaza medicina paliativa

STADIALIZARE TNM PENTRU CANCERUL PULMONAR {AJ[(8TH EDITION-2017) STAGING SYSTEM}

Tumora primara (T)

Tx – tumora primara nu poate fi evaluata, sau tumora dovedita prin prezenta celulelor maligne în sputa sau lichidul de lavaj bronsic dar nevizualizata imagistic sau bronhoscopic.

T0 – nu exista semne de tumora primara

Tis- carcinom in situ

T1- tumora ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare, înconjurata de plamân sau pleura viscerala, fara semne bronhoscopice de invazie  mai proximal de bronhia lobara (exp. nu în bronhia principala)

T1mi-adenocarcinom minim invaziv(invzie ≤ 5 mm in diametrul cel mai mare)

T1a- tumora <1 cm în diametrul cel mai mare

T1b- tumora >1 cm dar ≤ 2 cm  în diametrul cel mai mare

T1c- tumora >2 cm dar ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare

T2 – tumora cu una din urmatoarele caracteristici de marime sau extensie:

• > 3 cm, dar ≤7cm în diametrul cel mai mare
• implica bronhia principala, la  > 2 cm distal de carina
• invadeaza pleura viscerala
• asociata cu atelectazie sau pneumonie obstructiva care se extinde la regiunea hilara dar nu implica întregul plamân.

T2a – tumora >3 cm, dar ≤ 5 cm  în diametrul cel mai mare

T2b – tumora > 5cm, dar ≤ 7 cm  în diametrul cel mai mare

T3 – tumora > 7 cm care invadeaza direct una din urmatoarele:

• peretele toracic (incluzând tumorile sulcului superior), diafragmul, pleura mediastinala, pericardul parietal
• sau tumora în bronhia principala, la < 2 cm distal fata de carina, dar fara invazia carinei.
• sau atelectazia sau pneumonie obstructiva asociata a întregului plamân sau noduli tumorali separati in acelasi lob

T4 – tumora de orice marime care invadeaza  una din urmatoarele:

• mediastinul, inima, vasele mari, traheea, esofagul, corpii vertebrali, carina, sau
• noduli tumorali separati într-un lob ipsilateral diferit de cel cu tumora primara.

Ganglioni limfatici regionali (N)

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati

N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze în ganglionii limfatici peribronhici si/sau ganglionii limfatici hilari ipsilaterali si ganglionii limfatici intrapulmonari incluzand invazia prin extensia directa a tumorii primare.

N2 – metastaze în ganglionii limfatici mediastinali ipsilaterali si/sau ganglionii limfatici subcarinali.

N3 – metastaze în ganglionii limfatici hilari si mediastinali controlaterali,  scalenici ipsilaterali si controlaterali sau ganglionii limfatici supraclaviculari.

Metastaze la distanta

Mx – prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluata

M0- fara metastaze la distanta

M1 – prezinta metastaze la distanta

M1a- Noduli separati in lobul cotrolateral; tumora cu noduli pleurali sau pericardici pleurezie maligna(sau efuziune pericardica)

M1b-metastaze la distanta unic intr-un singur organ(inclusiv invazia unui singur ganglion nonregional

M1c-multiple metastaze extratoracice intr-un singur organ sau in organe multiple

Nota 1.

Tumora cu diseminare superficiala neobisnuita de orice marime, cu componenta invaziva limitata la peretele bronsic, care se poate extinde proximal pâna la bronsia principala este de asemeni clasificata ca T1.

Nota 2. Majoritatea efuziunilor pleurale sunt datorate tumorilor. La putini pacienti multiplele examinari citopatologice sunt negative pentru tumora, lichidul nu este exudat si nu este hemoragic. Când exista aceste elemente si judecata clinica dicteaza ca efuziunea nu este legata de tumora, efuziunea trebuie sa fie exclusa ca element de stadializare si pacientul trebuie clasificat ca T1, T2 sau T3.

Nota 3.  Nodulii tumorali separati într-un lob ipsilateral diferit sunt clasificati ca T4 iar nodulii tumorali separati sincroni într-un lob contralateral sunt clasificati ca M1a.

pTNM – clasificarea patologica

Categoriile pT, pN si pM corespund la categoriile T, N, M.

pN- examenul histologic al ganglionilor hilari si mediastinali va include obisnuit 6 sau mai multi ganglioni.

  

Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar {AJCC (8th edition) 2017 staging system}

Stadiu	Tumora	Nodul(ganglion)	M(metastaza)
Carcinom ocult	Tx	N0	M0
Stadiu 0	Tis	N0	M0
Stdiu  IA1	T1mi T1a	N0	M0
Stdiu IA2	T1b	N0	M0
Stadiu IA3	T1c	No	M0
Stadiu IB	T2a	No	M0
Stadiu IIA	T2b	N0	M0
Stadiu IIB	T1a T1b T1c T2a T2b T3	N1 N1 N1 N1 N1 N0	M0 M0 M0 M0 M0 M0
Stadiu IIIA	T1a T1b T1c T2a T2b T3 T4 T4	N2 N2 N2 N2 N2 N1 N0 N1	M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0
Stadiu IIIB	T1a T1b T1c T2a T2b T3 T4	N3 N3 N3 N3 N3 N2 N2	M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0
Stadiu IIIC	T3 T4	N3 N3	M0 M0
Stadiu IV A	Orice T Orice T	Orice N Orice N	M1a M1b
Stadiu IV B	Orice T	Orice N	M1c

In stadializarea AJCC, boala local avansat este stadiul III; Boala avansata este stadiul IV.

Stadializare patologica foloseste atat informațiile clinice de stadializare (care este neinvaziva si include istoricul, examinare fizica și imagistică) și alte proceduri invazive de stadializare(de exemplu, toracotomie, examinarea ganglionilor limfatici folosind mediastinoscopia).

 

UICC TNM Classification of Malignant Tumors, 8th edition, Wiley 2017, with permission.)

 

T/M	Subcategory	N0	N1	N2	N3
T1	T1a	IA1	IIB	IIIA	IIIB
	T1b	IA2	IIB	IIIA	IIIB
	T1c	IA3	IIB	IIIA	IIIB
T2	T2a	IB	IIB	IIIA	IIIB
	T2b	IIA	IIB	IIIA	IIIB
T3	T3	IIB	IIIA	IIIB	IIIC
T4	T4	IIIA	IIIA	IIIB	IIIC
M1	M1a	IVA	IVA	IVA	IVA
	M1b	IVA	IVA	IVA	IVA
	M1c	IVB	IVB	IVB	IVB

   

Evolutie naturala

Diseminare

-pe cale limfatica in ganglionii mediastinali si peritraheali si prin diafragm in ganglionii paraaortici si pararenali.

-pe cale sanguina venoasa: metastaze cerebrale, hepatice, suprarenala, osoase, renale.

 

Complicatii

• Sindrom Pancoast Tobias pentru tumorile apexului: invazia pleurei, coastelor.
• metastaze la distanta
• sindroame paraneoplazice
• sindrom de vena cava superioara: edem cianoza faciala, hipertensiune venoasa, circulatie venoasa toracica colaterala
• suprainfectie bronhopulmonara
• pleurezie si pericardita neoplazica
• paralizia nervului frenic

Diagnostic pozitiv

Pentru diagnostic se recomanda:

• istoric si examen fizic complet,
• examen citologic al sputei,
• radiografie pulmonara fata si profil,
• bronhoscopie cu biopsie transbronsica sau examen citologic a leziunilor centrale,
• biopsia transtoracica prin ac pentru tumorile localizate periferic,
• biopsia pulmonara la vedere  atunci când alte proceduri diagnostice nu au putut stabili diagnosticul,

 

 

TRATAMENTUL CANCERULUI PULMONAR CU CELULE NON-MICI (NSCLC)

      INDICAŢIE TERAPEUTICĂ  

        Std.I A (T1N0M0) şi I B (T2N0M0)

Tratamentul recomandat este rezecţia chirurgicală.

Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii rezecaţi complet este de 65-70%  pentru T1N0M0 şi de 45-55% pentru T2N0M0.

Postoperator nu se recomanda chimioterapie pentru stadiul I A.

In stadiul IB eficacitatea chimioterapiei este controversata.

Chimioterapia adjuvanta  poate fi luata în considerare pentru pacientii cu NSCLC stadiul IB, cu grad ridicat de risc( incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  sau  margini pozitive.

Varsta nu constituie o contraindicatie pentru chimioterapie.

Radioterapia se recomandă la pacienţii cu contraindicaţie chirurgicală sau care refuză tratamentul chirurgical.

Supravieţuirea la 5 ani pentru pacienţii trataţi prin radioterapie este de 15-25%.

Std.II A (T1N1M0) Std. II B (T2N1M0; T3N0M0)

Se recomanda rezectie chirurgicala asociata cu disectia sistematica a ganglionilor limfatici. Pentru tumorile T1N1M0 si T2N1M0 supravietuirea la 5 ani prin tratamentul chirurgical este între 35-50%.

Pentru tumorile T3N0M0 supravietuirea la 5 ani este între 26-40%.

Pentru pacientii cu stadiul II complet rezecati sau boala N 1 microscopica descoperita la examenul histopatologic postoperator  se recomanda tratament adjuvant cu chimioterapie. Nu exista nicio indicatie ca radioterapia postoperatorie amelioreaza rezultatele la pacientii cu boala N0 sau N1 complet rezecata.

Pentru pacientii cu metastaze ganglionare la care nu s-a efectuat disectie ganglionara sau pacientii cu margini de rezectie pozitive, adica rezectie chirurgicala incompleta(R1) se recomanda radioterapie locoregionala.

La pacientii cu stadiul IIB(T3,N0) cu tumori ale sulcului superior se recomanda chimioradioterapie concomitenta preoperatorie urmata de rezectie chirurgicala si chimioterapie.

Pentru pacientii cu contraindicatie medicala sau care refuza tratamentul chirurgical se recomanda radioterapie.

Supravietuirea la 5 ani a pacientilor tratati prin radioterapie este între 10-22%.

Pacientii cu  T1N1M0 au rata de recidiva locala de 12%  iar rata metastazelor la distanta de 33% iar pentru pacientii cu T2N1M0 rata recidivelor locale este de 14%  iar a metastazelor la distanta de 36%.

Stadiul	Definitie	TNM	Descriere	Tratament
IIIA	N1	T3 N1	-Tumori Pancoast	CHT+RT+Chirurgie
IIIA	N2 incidental (nepravazut)	T1-T3 N2	N2 gasit in timpul interventiei chirurgicale     N2  microscopic la ex patologic final       N2 microscopic la ex patologic la ghiata	Chirurgie+CHT       Chirurgie+CHT       Chirurgie+CHT
IIIA	N2 potential rezecabil	T1-T3 N2	N2 minim/o singura statie ganglionara	CHT + chirurgie CHT+RT+Chirurgie CHT-RT definitiva
IIIA	N2 potential rezecabil Risc de rezectie incompleta	T1-T3 N2	-Tumori Pancoast, -unele tumori centrale IIIA T3-4 N1, T3 N2	CHT-RT + chirurgie
IIIA	N2 nerezecabil	T1-3 N2	La stadializare N2 bulky sau statii multiple	Chimioradioterapie concomitenta
IIIA	T4 potential rezecabil	T4 N0-1	artera pulmonara, carina, vertebrele, traheea, vena cava, atriul drept	CHT-RT + chirurgical
III B	T4 nerezecabil	T4 N0-1, T4 N2	Esofag, inima, aorta, venele pulmonare	Chimioradioterapie concomitenta
III B	N3 nerezecabil	T1-4 N3	la stadializare N3 pozitivi	Chimioradioterapie concomitent

 Std. III A (T3, N1, M0, T1-3, N2, M0)

Toti pacientii cu NSCLC stadiul III   planiificati pentru tratament definitiv trebuie sa efectueze  CT cu  rezolutie inalta urmata de tomografie cu emisie de pozitroni(PET) sau un PET-CT în scopul de a exclude metastaze extra-toracice, metastaze extra-craniene și să evalueze implicarea potențiala  a ganglionilor limfatici mediastinali, ideal în termen de 4 săptămâni înainte de începerea tratamentului.

Leziunile la distanță unice detectate prin PET-pozitiv au nevoie de confirmare patologica.

Investigatiile pot exclude metastaze cerebrale înainte de luarea deciziilor pentru orice tratament local cu scop curativ.

Stadializarea ganglionilor limfatici mediastinali poate fi initiata prin acesta metoda. Confirmarea patologica în continuare a stațiilor ganglionare suspectate ar trebui să urmeze, folosirea ultrasonografiei endoscopice bronșice (EBUS), ecografie endoscopică esofagiana (EUS), mediastinoscopia cervicala sau toracoscopie video-asistata(VATS),  incluzand mediastinoscopia video-asistata(VAMS) sau  limfadenectomia mediastinala videoasistata. Leziunile la distanță unice detectate prin PET-pozitive au nevoie de confirmare patologica, inainte de a stadializa pacientul ca NSCLC stadiul IV.

Adenopatiile mediastinale PET-pozitive ar trebui să fie evaluate patologic.

Toți pacienții planificati pentru tratamentul curativ al NSCLC std III trebui să efectueze imagistica cerebrala pentru stadializare inițială.

RMN-ul cu substanta de contrast este metoda preferată de stadializare a creierului in boala stadiul III .

Pentru managementul cu intentie curativa, pacienții ar trebui să poată să suporte chimioterapia pe baza de platina (preferabil cisplatina).

Atât pentru chimioterapie (neo)adjuvanta cuplata cu rezectia completa  in stadiul IIIA de boala, precum si pentru chimioradioterapia concomitenta sau succesivă in boala stadiu IIIB, pacienții ar trebui să poată să suporte chimioterapia pe baza de platina.

Chimioradioterapia concomitenta este definită ca administrarea simultana (in aceeasi zi) a unei chimioterapii active în paralel cu fracțiuni de radioterapie toracice în curs de desfășurare.

Chimiradioterapia secvențială este definită ca administrarea in avans a chimioterapiei pentru mai multe cicluri, urmata de radioterapie fracționata(pentru 5-7 săptămâni).

Cisplatina poate fi ușor de administrat la majoritatea pacienților cu excepția doar a celor cu insuficiență renală semnificativă sau insuficienta cardiaca.

 La pacientii cu stadiul IIIA(T3,N1)cu tumori ale sulcului superior se recomanda Chimioradioterapie concomitenta preoperatorie urmata de rezectie chirurgicala si chimioterapie.

 La pacientii cu tumori stadiul IIIA(T3-4, N0-1) ale peretelui toracic, cailor aeriene proximale si mediastinului exista mai multe optiuni:

1. Rezectia chirurgicala este tratamentul preferat
2. Chimioterapia sau chimioradioterapia inaintea interventiei chirurgicale
3. Chimioradioterapie concomitenta definitiva pentru tumorile T4, N0-1 fara efuziuni pleurale, urmata de 2 cure de chimioterapie.

 La pacientii cu stadiul IIIA(T1-3,N2) tratamentul se bazeaza pe datele evaluarii patologice ale ganglionilor mediastinali.

Pentru pacientii cu T1-3, cu boala ganglionara pozitiva N2 se recomanda :

• chimioradioterapie concomitenta definitiva sau
• chimioterapia de inductie cu sau fara Radioterapie.

Supravietuirea la 5 ani dupa rezectia completa a bolii în T3N1M0 este de 20%, iar pentru T1-3N2M0 este de 10-20%.

 Pacientii cu boala IIIA (N2) potential resecabila

Diagnosticul preoperator de stadiu IIIA (N2)

Strategii posibile includ mai multe opțiuni:

a.) Chimioterapie de inducție urmată de o intervenție chirurgicală,

b.) Chimioradioterapie urmată de o intervenție chirurgicală, sau

c.) Chimioradioterapie concomitenta definitivă.

Trebuie subliniat faptul că un astfel de tratament ar trebui să fie, de preferință, decis în avans, în prezența unui chirurg toracic experimentat, respectând intervalul de 4 săptămâni între sfârșitul radioterapiei și tratamentul chirurgical precum și faptul că orice divizare a radioterapiei trebuie să  fi evitată, dacă este posibil.

 Pacienti cu boala nerezecabila III A(N2) și boala III B

Chimioradioterapia concomitentă este tratamentul de ales la pacientii evaluati ca inoperabili în stadiul IIIA si IIIB.

Daca chimioradioterapia concomitenta nu este posibila din orice motiv, abordărea secvențiala a chimioterapiei de inductie urmată de radioterapie definitivă reprezintă o alternativă valabilă si efectivă.

Chimoradioterapia concomitenta în general, dă rezultate semnificativ(OS) mai bune decat chimioterapia secventiala si radioterapia  în  stadiile IIIA și IIIB de boala nerezecabila.

Durvalumab este recomandat (categoria 1) ca imunoterapie de consolidare după tratamentul cu chimioradioterapie simultană definitivă pentru pacienții eligibili cu NSCLC stadiul III nerezecabil.

Durvalumab nu este recomandat pacienților care au avut rezecție chirurgicală definitivă

 STADIILE IIIB ȘI IIIC NSCLC

Stadiul IIIB NSCLC cuprinde 2 grupuri nerezecabile, incluzând:

1) tumori T1-2, N3; și

2) tumori T3-4, N2; stadiul IIIC (T4, N3), care sunt, de asemenea, nerezecabile.

Dacă boala N3 este confirmată, se recomandă chimioradioterapia definitivă simultană (categoria 1), urmată de durvalumab (categoria 1).

Durvalumab este recomandat (categoria 1) ca imunoterapie de consolidare după tratamentul cu chimioradioterapie simultană definitivă pentru pacienții eligibili cu NSCLC stadiul III nerezecabil.

Durvalumab nu este recomandat pacienților care au avut rezecție chirurgicală definitivă.

 La pacientii cu noduli pulmonari separati in acelasi lob sau in plaminul ipsilateral, fara alte metastaze sistemice se recomanda interventie chirurgicala.

Dupa tratamentul chirurgical la pacientii cu margini chirurgicale pozitive se recomanda chimioradioterapie, iar la cei cu margini chirurgicale negative se recomanda numai chimioterapie.

La pacientii cu noduli solitari sincron in plaminul contralateral se recomanda tratarea lor ca 2 tumori primare pulmonare daca ambele sunt curabile, chiar daca histologia celor 2 tumori este similara.

 

STADIUL IV (ORICE T, ORICE N, M1)

Strategia terapeutica trebuie sa tina cont de histologie, patologie moleculara, varsta, status de performanta, comorbiditati si preferinta pacientului.

Terapia sistemica trebuie oferita tuturor pacientilor cu stadiul IV NSCLC cu status de performanta 0-2.

In orice stadiu de NSCLC intreruperea fumatului trebuie incurajata, deoarece amelioreaza rezultatele si pentru ca fumatul poate interactiona cu terapia sistemica. De exemplu fumatul reduce biodisponibilitatea erlotinibului.

La pacientii cu status bun de performanta(0-2) se recomanda polichimioterapie.

La pacientii cu staus de performanta prost(3-4) se recomanda BSC(best suportive care).

În general, terapia sistemică este recomandată pentru pacienții cu boala metastatica.

In plus, tratament paliativ, incluzand Radioterapie, poate fi necesar în cursul bolii pentru a trata simptomele localizate(durere, hemoptizie), metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase.

Efuziuni pleurale sau pericardice  sunt un criteriu pentru stadiul IV, boala M1a. T4 cu revărsat pleural este clasificat ca stadiul IV, M1a.

Desi efuziunile pleurale sunt maligne în 90% până la 95% din pacienți, ele pot fi legate de pneumopatie obstructiva, atelectazie, obstrucție venoasă sau limfatica sau embolie pulmonară. Prin urmare, se recomanda confirmarea patologică a unei colecții maligne prin utilizarea toracentezei sau pericardiocentezei.

În anumite cazuri în care toracenteza este neconcludenta, toracoscopia poate fi efectuată. În absența cauzelor nemaligne (de exemplu, pneumonie obstructivă), un exudat sau efuziune sanguina sunt considerate maligne, indiferent de rezultatele examinării citologice. În cazul în care efuziunea pleurală este considerată negativa pentru malignitate (M0), tratamentul recomandat se bazează pe stadiul T și N  confirmat.

Cu toate acestea, toate efuziunile pleurale, fie maligne sau nu, sunt asociate cu boala inoperabila la 95% dintre cazuri.

La pacientii cu revarsat care sunt pozitive pentru malignitate, tumora este tratata ca M1a cu terapie locala(de exemplu, drenaj prin cateter mic, pleurodeza și fereastra pericardica) în plus față de tratamentul pentru stadiul IV de boala.

 Boala metastatica Oligosimptomatica

Tratamentul pacientilor cu metastaze la distanță în sedii limitate (de exemplu, stadiul IV, M1B) și PS(status de performanta) bun depinde de localizarea și numărul metastazelor. Diagnosticul este ajutat de mediastinoscopie, bronhoscopie, scanare FDG PET/CT si RMN cerebral(cu contrast).

Sensibilitatea crescuta a scanări FDG PET/CT, in comparatie cu alte metode imagistice, poate identifica metastaze suplimentare și menajeaza pacienții de intervenții chirurgicale inutile.

Cu toate acestea, scanarea FDG PET/CT pozitiva pentru boala la distanta are nevoie de confirmare patologica sau de alta confirmare radiologica.

Dacă scanarea FDG PET/CT este pozitiva in mediastin, statusul ganglionilor limfatici are nevoie de confirmarea patologică.

Pacienții cu boală oligometastatica limitată (de exemplu, metastaze cerebrale) și boala limitată în torace pot beneficia de terapie locala agresiva atât pentru tumora toracica cat si pentru sediul metastatic.

Terapia locală agresivă poate cuprinde o intervenție chirurgicală și/sau Radioterapie  definitivă  incluzand  SRS(stereotactic radiosurgery) și SABR (stereotactic ablative radiosurgery) și poate fi precedată sau urmată de chimioterapie.

Terapia locală pot fi luata în considerare pentru a trata metastazele limitate (de exemplu, SRS la metastaze cerebrale sau alte sedii, SABR pentru boala toracică).

Metastazele in glanda suprarenală in cancerul pulmonar sunt un eveniment comun, cu aproximativ 33% dintre pacienții care au astfel de boli la autopsie.

La pacienții cu tumori primare altfel rezecabile, cu toate acestea, multe mase suprarenale solitare nu sunt maligne. Orice masă adrenală găsita pe o scanare CT preoperator, la un pacient cu cancer pulmonar ar trebui biopsiata pentru a exclude adenomul benign.

Terapia locală a leziunii glandei suprarenale a produs unele supravietuiri pe termen lung, atunci când o metastaza suprarenală a fost găsita și leziunea pulmonară a fost curabila.

Se considera că terapia locală pentru metastazele suprarenale este recomandată doar în cazul în care boala pulmonara sincrona este stadiul I sau eventual stadiul II ( rezecabila).

Terapia sistemica este o alta optiune de tratament pentru metastazele suprarenale.

Tratamentul recidivelor și metastazele la distanță

Recidivele sunt subdivizate în recidive locoregionale și metastaze la distanta. Pentru  gestionarea recidivelor locoregionale (de exemplu, obstrucție endobronsica, recurenta  ganglionilor limfatici mediastinali, obstructia venei cave superioare, hemoptizie severă) se recomanda:

1. Obstructie endobronsica:

-Terapie cu laser, stent sau alte modalitati chirurgicale

1. Recurenta rezecabila:

-Rerezectia sau Radioterapie externa sau SABR(stereotactic ablative radiosurgery)

1. Recidiva ganglionara mediastinala:

-Chimioradioterapie daca nu a fost anterior iradiata sau terapie sistemica daca a fost iradiata anterior.

1. Obstructia venei cave superioare:

-Chimioradioterapie daca nu a fost anterior administrata

-Radioterapie externa

-Stent pe vena cava superioara

După un tratament pentru recurența locoregională, observarea sau terapia sistemica) este recomandată în cazul în care boala diseminată nu este evidentă.

Rolul procedurilor minim invazive în NSCLC  stadiul IV

Endoscopia are un rol  în îngrijirea paliativa, în special în cazul obstructiei cailor respiratorii majore simptomatice sau infectie post-obstructivă, în cazul în care reducerea tumorii endoscopica cu laser, crioterapie sau plasarea unui stent poate fi de ajutor.

Endoscopia este utila în diagnosticul și tratamentul hemoptiziei (endobronsica sau ghidarea embolizarii endovasculare).

Stent vascular ar putea fi util în sindomul de compresiune al venei cave superioare.

Rolul chirurgiei paliative în stadiul IV NSCLC.

Efuziunea pleurala recurenta poate fi gestionata prin pleurodesis. Agentul sclerozant preferat este talcul, care este mai eficient decât bleomicina sau tetraciclină; insuflare toracoscopica cu talc (Poudrage) este mai eficientă decât scleroza prin suspensie cu talc.

Dacă pleurodesis nu este posibil, efuziunea pleurala recurenta poate fi gestionata cu ajutorul sistemelor de drenaj prin cateter.

Chirurgia ar putea fi necesară în cazul unor complicații locale semnificative legate de tumora primara sau metastaze, cum ar fi abcese, hemoptizie masivă necontrolată, compresie a coloanei vertebrale sau fracturi osoase patologice.

Rolul radioterapiei.

Radioterapia joacă un rol major în controlul simptomelor în caz de metastaze  oasase si cerebrale.

Este de asemenea eficace in tratarea durerii legate de peretele toracic, tesuturile  moi sau invazie neuronala.

Simptomele neurologice determinate de compresia maduvei spinării pot fi ameliorate prin radioterapie.

Radioterapia este indicată în caz de hemoptizie, compresia sau obstructia simptomatica a cailor respiratorii și dupa chirurgia SNC și uneori chirurgie osoasă.

Rolul agenților modificatori ososi .

Acidul zoledronic(zometa 4mg IVP /luna)) reduce evenimentele legate de os (fractură patologică, radioterapie sau interventii chirurgicale pentru os sau compresia coloanei vertebrale) și este recomandat în stadiul IV de boala metastatica  osoasa.

Denosumab(xgeva 120mg/luna SC) nu este inferior și arată o tendință spre superioritate fata de acidul zoledronic in cancerul pulmonar în ceea ce privește prevenirea evenimentelor legate de schelet(SRE).

Rolul interventiei timpurii a ingrijirilor paliative.

Ingrijirile paliative timpurii sunt recomandate în paralel cu îngrijirea oncologică standard.

METASTAZELE LA DISTANTA

Principii generale terapie sistemica

Terapia sistemică este recommandata pentru bola diseminata.

Tipul terapiei sistemice depinde de tipul histologic, dacă sunt prezente modificări genetice care pot fi tratate cu terapie directionata  si PS.

Se recomandă  evaluarea răspunsului după 2 cicluri de tratament sistemic apoi, după fiecare 2 până la 4 cicluri de tratament sau atunci când este indicat clinic;

Evaluarea se realizează cu ajutorul CT (cu sau fără contrast) a sediilor cunoscute de boala.

Paliatia simptomelor pe tot parcursul bolii poate fi realizat cu Radioterapie externa pentru metastazele la distanta  cu simptome localizate, metastaze cerebrale difuze sau metastaze osoase.

Pentru pacienți cu risc de fracturi în oasele purtatoare de greutate sunt recomandate stabilizarea ortopedica și Radioterapia paliativa.

Boala metastatica si recurenta au fost istoric considerate incurabile.

Cu toate acestea, recurente locoregionale limitate selectate pot fi tratate cu terapia in scop curativ (o intervenție chirurgicală sau Radioterapie cu [sau fără] chimioterapie). În mod similar, pacienții cu boala oligometastatica in sedii limitate și PS bun pot beneficia de terapii locale agresive la sediile metastatic si primar existand posibilitatea de supraviețuire pe termen lung.

In plus, datele clinice emergente sugerează fezabilitatea reiradierii definitive a recidivei locale din cadrul campurilor anterioare de Radioterapie folosind tehnici inalt conformale.

Denosumab sau bifosfonați intravenos pot fi considerate la pacienții cu NSCLC si metastaze osoase.

Datele sugerează că denosumab creste supravietuirea mediana globala in comparatie cu acidul zoledronic (9,5 vs. 8 luni). Denosumab si terapia cu bifosfonati pot fi asociate cu hipocalcemie severă; pacientii cu hipoparatiroidism și deficit de vitamina D au un risc crescut pentru hipocalcemie.

Se recomanda utilizarea acidului zoledronic și denosumab la pacienții cu metastaze osoase determintae de tumori solide.

Contraindicatiile pentru tratament cu inhibitori PD1, PD L1 poate include boala autoimuna documentata si/sau utilizarea concomitenta de agenti imunosupresivi

Unele mutatii oncogenice(EGFR deletie exon 19, mutatie L858R , fuziuni ALK, RET sau ROS1 au fost asociate cu un beneficiu mai mic de la tratamentul cu inhibitori PD1, PD L1.

Un biosimilar aprobat de FDA este un substitut adecvat pentru orice terapie biologica sistemica recomandata.

Atezolizumab si hialuronidaza subcutanat poate substitui Atezolizumab intravenos.

Nivolumab si hialuronidaza subcutanat nu este aprobat pentru utilizare concomitenta cu Ipilimumab Intravenos.. Pentru Nivolumab IV in monoterapie se poate inlocui cu Nivolumab si Hialuronidaza SC.

Pembrolizumab si berahialuronidaza SC poate inlocui Pembrolizumab IV.

Amivantamab si hial;uronidaza SC poate substitui Amivantamab IV.

Nabpaclitaxel(paclitaxel legat de albumina) poate inclocui paclitaxelul sau docetaxel daca au prezentat reactii de hipersensibilitate chiar daca au primit premedicatie sau la pacientii la care premedicatia cu dexametazon, ranitidina si clorfeniramina este contraindicata.

Regimul de chimioterapie pe baza de Carboplatin se foloseste la pacientii cu comorbiditati sau care nu pot tolera Cisplatinul.

Daca progresia bolii a aparut dupa utilizare de ICI(imunoterapia) nu se mai recomanda inhibitori PD1, PD L1.

Criteriile pentru tratamentul cu bevacizumab include NSCLC nonscuamos si fara istorie recenta de hemoptizie. Orice regim cu un risc crescut de trombocitopenie si un risc potential de sangerare trebuie utilizat cu atentie in asociere cu Bevacizumab. Bevacizumab trebuie administrat pana la pana la progresia bolii.

Pentru terapia cu lazertinib si amivantamab se recomanda profilactic anticoagulare la initierea terapiei pentru a preveni evenimentele trombotice.

Pentru terapia cu lazertinib si amivantamab se recomanda profilactic terapie cu doxiciclina sauminociclina oral, lotiune cu clindamicina pe scalp, clorhedina aplicat in nari pentru a reduce evenimentele dermatologice adverse. Profilaxia cu dexametazon 8m/zi timp de 2 zile este recomandata  pentru a reduce reactiile adverse legate de amivantamab.

TERAPIA DIRECTIONATA, TINTITA

Pentru pacientii cu recurente si boala metastatică, se recomanda ca subtipul histologic să fie determinat înainte de tratament, astfel încât cel mai bun tratament sa poata fi selectat. In plus, testarea pentru modificarile genetice (de exemplu, mutatii activatoare) se recomandă la pacienții cu NSCLC, deoarece terapia directionata s-a dovedit ca reduce incarcatura  tumorala, reduce simptomele și imbunatateste in mod dramatic calitatea vietii pentru pacientii cu modificari specifice genetice.

1. Pentru pacientii cu NSCLC non scuamos(adenocarcinom, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS) se recomanda testare moleculara pentru EGFR, ALK, ROS1, BRAF, NTRK1/2/3, MET exon14, RET, HER2, NRG1 si testare PD-L1.
2. Pentru NSCLC scuamos se ia in considerare testarea pentru ROS1 si  EGFR si ALK la pacientii nefumatori, specimene mici la biopsie si histologie mixta; se recomanda si testarea PD-L1.

 PENTRU PACIENTII CU MUTATII ACTIVATOARE EGFR

• Pentru pacientii cu mutatii activatoare EGFR(deletia exon 19 sau mutaie exon 21, L858R) se recomanda:

 Preferat:

Osimertinib(categoria 1) pana la progresia bolii sau

Osimertinib/Chimioterapie(carbo/pemetrexed) sau

Amivantamab + Lazertinib pana la progresia bolii

Alte recomandari:

Afatinib(categoria 1)

Nota:  Daca mutatia EGFR a fost diagnosticata in timpul terapiei sistemice de linia 1 se intrerupe tratamentul si incepe terapia tintita singura sau in combinatie cu chimioterapia

 Pentru pacientii cu mutatii activatoare EGFR exon 19(mutatie S768I, L861Q sau G719) se recomanda

Preferat

Afatinib pana la progresie sau

Osimertinib pana la progresie

Pentru pacientii cu mutatii sensibilizante EGFR descoperite in timpul chimioterapiei de prima linie se recomanda fie se intrerupe chimioterapia si se continua cu Osimertinib(preferat) sau se aduga Osimertinib la Chimioterapie.

 Pacientii care progreseaza pe Osimertinib sau Lazertinib/Amivantamab

 

• Chimioterapie(carboplatin/pemetrexed)+amivantamab sau
• Lazertinib+Amivantamab sau
• Terapie sistemica(carboplatin/pemetrexed sau taxol)

Pacientii care progreseaza pe terapie cu Afatinib,   Erlotinib sau Gefitinib  se testeaza pentru mutatia

La Pacientii cu test pozitiv pentru T790M  se recomanda Osimertinib 

• Pentru pacientii cu mutatii activatoare EGFR(mutatie pozitiva insertie exon 20-sunt rezistente la inhibitori EGFR) se recomanda:

Terapie sistemica

Adenocarcinom, celule mari, NOS

Carboplatin/Pemetrexed + Amivantamab(nonscuamos) pana la progresie

Carboplatin/Paclitaxel

Carcinom Scuamos

Carboplatin/paclitaxel

Carboplatin/Gemcitabina

Evaluare raspuns: dupa 2-4 cicluri:

 Progresia bolii►Amivantanab daca a facut numai chimioterapie sau

                                    Sunvozertinib daca a primit anterior amivantamab+chimioterapie

 Boala stabila sau raspuns►Terapie de mentinere

 

SCHEME DE TRATATMENT

 AFATINIB 40 mg o dată pe zi, administrare orală

Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 OSIMERTINIB 80 mg Oral O dată pe zi

Avansat sau metastatic: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Adjuvant: până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau până la maximum 3 ani.

 3.LAZERTINIB CU AMIVANTAMAB

Premedicație necesara pentru dozele de amivantamab

Paracetamol 1g IV/PO

Clorfenamină 10mg IV sau PO 4mg

Dexametazonă 20mg IV/PO

LAZERTINIB 240 mg Oral O dată pe zi, continuu, împreună cu Amivantamab.

AMIVANTAMAB daca < 80kg: 1600mg,  daca ≥ 80kg: 2240mg  Subcutanat, zilele 1, 8, 15, 22

Până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile.

Medicație de susținere(pentru Lazertinib cu Amivantamab).

Se recomandă anticoagulante profilactice în primele 4 luni de tratament.

Reacțiile cutanate sunt frecvente și se recomandă următoarele măsuri profilactice:

• Profilaxie antibiotică: Doxiciclină 100 mg de două ori pe zi în timpul primelor 3 cicluri, apoi loțiune topică cu clindamicină 1% aplicată zilnic pe scalp.
• Profilaxie paronichiană: Clorhexidină 4% utilizată zilnic pentru curățarea unghiilor de la picioare și de la mâini.
• Hidratare a pielii cu acțiune îndelungată: Se recomandă o cremă hidratantă pe bază de ceramidă, aplicată zilnic pe corp și față, consultați formularul local pentru produsele disponibile.

 4.ERLOTINIB 150 mg Oral O dată pe zi, continuu

Până la toxicitate inacceptabilă sau progresie a bolii, oricare dintre acestea survine prima.

 

 PENTRU PACIENTII CU TESTE POZITIVE PENTRU REARANJAMENTE ALK SE RECOMANDA:

Preferat:

Alectinib(categoria 1) sau

Lorlatinib (categoria 1) sau

Brigatinib(categoria 1)  sau

Ensartinib(categoria 1) sau

Alte recomandari

Ceritinib(categoria 1)

Ceritinib(categoria 1)

a). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK descoperite anterior administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda Alectinib(preferat) sau  Lorlatinib(preferat) sau Ensartinib sau Brigatinib(preferat) sau mai putin preferat Ceritinib sau Crizotinib

b). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ALK descoperite in timpul administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda intreruperea chimioterpiei si continuare cu Alectinib(preferat) sau Lorlatinib(preferat) sau Brigatinib(preferat) sau Ceritinib sau Crizotinib.

La Pacientii care progreseaza pe  Alectinib sau Lorlatinib sau Ensartinib sau Brigatinib Ceritinib se recomanda continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Ceritinib sau Lorlatinib

la pacientii asimptomatici , cu leziuni cerebrale sau leziuni isolate  se recomanda:

• continuare cu Alectinib sau Brigatinib sau Lorlatinib(ALKG1202R) sau Ceritinib plus
• terapie locala definitva(exp. SABR-radioterapie ablativa stereotactca sau chirurgie).
• la pacientii cu leziuni multiple se recomanda
• terapie sistemica initiala (Cisplatin/Pemetrexed, Carboplatin/Paclitaxel, Cisplatin/Gemcitabina) sau
• Lorlatinib daca nu a primit anterior

SCHEME DE TRATAMENT

 1.ALECTINIB 600 mg de două ori pe zi, continuu

Durata:

Boala metastatica:

• Tratament continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 Adjuvant:

• Tratament continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau până la maximum 2 ani.

2.LORLATINIB 100 mg o dată pe zi,  28 de zile continuu

Se continuă până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă

 

3.CRIZOTINIB 250 mg PO de două ori pe zi, continuu

Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 

PENTRU PACIENTII CU TEST POZITIV PENTRU REARANJAMENTE ROS1 se recomanda;

a). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ROS1 descoperite anterior administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda:

• Crizotinib sau
• Entrectinib sau
• Repotrectinib sau
• Taletrectinib

b). Pentru pacientii cu teste pozitive pentru rearanjamente ROS 1 descoperite in timpul administrarii chimioterapiei de prima linie se recomanda:

• • intreruperea chimioterpiei si continuare cu
  • Crizotinib sau Entrectinib sau Repotrectinib sau Taletrectinib

Daca se produce progresie si pacientul este asimptomatic sau leziuni cerebrale sau leziuni sitemice localizate se recomanda:

• terapie locala definitiva(SABR sau chirurgie)  si continuare cu
• Lorlatinib sau Entrectinib, Crizotinib sau Repotrectinib sau Taletrectinib

Daca se produce progresie si pacientul are leziuni multiple se recomanda:

• Repotrectinib sau Taletrectinib daca nu a primit anterior
• terapie sistemica de linia I

SCHEME DE TRATAMENT

 

ENTRECTINIB 600 mg o dată pe zi, administrare orală, continuu

Continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 

CRIZOTINIB 250 mg PO de două ori pe zi, continuu

Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 

RECOMANDARI DE TRATAMENT anti BRAF

Se recomandă Dabrafenib plus trametinib  la pacienții cu mutații BRAF V600E.

Dacă terapia asociată cu dabrafenib/trametinib nu este tolerată, se poate recomanda terapia cu un singur agent, cu dabrafenib sau vemurafenib.

Regimuril initiale de chimioterapie (de exemplu, carboplatină/pemetrexed pentru NSCLC nonscuamous) sunt utile în anumite circumstanțe.

Pacienții cu mutații BRAF răspund (24%) la inhibitori ai punctului de control imun (ICI)

 

SCHEMA DE TRATAMENT

 DABRAFENIB 150 mg de DOUĂ ORI pe zi Oral

TRAMETINIB 2 mg o dată pe zi Oral

Boala avansata: Până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă

Adjuvant în melanom: maximum 12 luni

INHIBITORI TRK

Entrectinib și repotrectinib sunt inhibitori TRK aprobați de FDA pentru tumorile solide cu fuziuni/rearanjamente NTRK.

Inhibitorii TRK nu au fost comparați direct.

Pentru pacienții cu NSCLC avansat, NTRK-pozitiv, oferim tratament cu un inhibitor TRK, fie în prima linie, fie în tratamentul ulterior.

• Larotrectinib
• Entrectinib și
• Repotrectinib

 Schema de tratament

Entrectinib 600 mg o dată pe zi, administrare orală, continuu

Continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 

RECOMANDARI DE TRATAMENT INHIBITORI MET

Inhibitorii MET, capmatinib și tepotinib, sunt aprobați de FDA pentru pacienții adulți cu o mutație MET care omite exonul 14 și se sugereaza utilizarea oricăruia dintre aceștia în tratamentul de primă linie pentru acești pacienți, mai degrabă decât imunoterapie și/sau chimioterapie.

Expresie ridicată a proteinei c-Met – Conjugatul telisotuzumab vedotin, anticorp direcționat către c-Met și inhibitor de microtubuli, are aprobare în Statele Unite pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos, avansat local sau metastatic, care au primit terapie anterioară și prezintă o supraexpresie ridicată a proteinei c-Met [≥50% din celulele tumorale cu colorare puternică (3+)], determinată printr-un test aprobat de FDA.

 

Recomandari de tratament in caz de mutatii MET:

• capmatinib
• tepotinib,
• telisotuzumab vedotin

Schema de tratament

TEPOTINIB 450 mg Oral, O dată pe zi, continuu

Până la toxicitate inacceptabilă sau progresie a bolii, oricare survine prima.

La fiecare vizită de tratament se va elibera o cantitate pentru patru săptămâni.

RECOMANDARI DE TRATAMENT INHIBITORI RET

• selpercatinib și
• pralsetinib.

Se recomanda utilizarea selpercatinib, inhibitor al RET, în prima linie, mai degrabă decât imunoterapie și/sau chimioterapie, dar se consideră că pralsetinib este o alternativă acceptabilă (deși cu mai puține date care să o susțină decât selpercatinib).

 Schema de tratament

 SELPERCATINIB

Pacienți cu greutatea de 50 kg și peste

SELPERCATINIB 160 mg oral, de DOUĂ ori pe zi, continuu

Pacienți sub 50 kg

SELPERCATINIB 120 mg oral, de DOUĂ ori pe zi, continuu

La fiecare 28 de zile până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă, oricare dintre acestea survine prima.

RECOMANDARI DE TRATAMENT INHIBITORI KRAS G12C

• Sotorasib
• Adagrasib

Sotorasib Este aprobat de FDA pentru pacienții cu NSCLC local avansat sau metastatic cu mutație KRAS G12C, care au primit cel puțin o terapie sistemică anterioară.

Adagrasib este o moleculă înrudită care are, de asemenea, aprobarea FDA pentru pacienții cu NSCLC local avansat sau metastatic cu mutație KRAS G12C care au primit cel puțin o terapie sistemică anterioară.

 Schema de tratament

 SOTORASIB  960 mg Oral O dată pe zi, continuu

Până la toxicitate inacceptabilă sau progresie a bolii, oricare survine prima.

La fiecare vizită de tratament se va elibera o cantitate pentru patru săptămâni.

PENTRU PACIENTII NSCLC NONSCUAMOS CU EXPRESIE POZITIVA PENTRU PD-L1 ≥ 50% SI TESTE NEGATIVE PENTRU EGFR, ALK SI ROS1 SI FARA CONTRAINDICATII LA INHIBITORII PD-1, PD-L1 se recomanda:

ADENOCARCINOM (PS 0-2)

Preferat

• Pembrolizumab urmat de  mentinere cu pembrolizumab sau
• Pembrolizumab plus Chimioterapie (Carboplatin sau Cisplatin/Pemetrexed  urmat de mentinere cu Pemetrexed + Pembrolizumab apoi numai Pemetrexed sau
• Atezolizumab urmat de mentinere cu Atezolizumab
• Cemiplimab urmat de mentinere cu Cemiplimab

Alte recomandari

• Atezolizumab/Bevacizumab/Carboplatin/Paclitaxel(ABCP) urmat de mentinere cu Atezolizumab /bevacizumab
• Carboplatin sau Cisplatin /Pemetrexed + Ipilimumab/Nivolumab

 CARCINOM SCUAMOS( PS 0-2)

Preferat

• Pembrolizumab urmat de  mentinere cu pembrolizumab sau
• Pembrolizumab plus Chimioterapie (Carboplatin sau Cisplatin/Paclitaxel  urmat de mentinere cu Pembrolizumab  sau
• Atezolizumab urmat de mentinere cu Atezolizumab
• Cemiplimab urmat de mentinere cu Cemiplimab
• Chimioterapie (Carboplatin sau Cisplatin/Paclitaxel  ) + Cemiplimab urmat de mentinere cu Cemiplimab

Alte recomandari

• Carboplatin sau Cisplatin /Paclitaxel +Ipilimumab/Nivolumab
• Carboplatin sau Cisplatin /Paclitaxel +Durvalumab+Trememilumab

PD L1 > 50% PS 3-4 ADENOCARCINOM, CARCINOM SCUAMOS

• Atezolizumab urmat de mentinere cu atezolizumab
• Best suportive care

LA PACIENTII CU NSCLC (ADENOCARCINOM, CARCINOM CU CELULE MARI, NSCLC NOS) CU TESTE NEGATIVE PENTRU EGFR, ALK, ROS1 SI SCORUL TUMORAL PROPORTIONAL (STP) AL PD-L1 1-49%  PS 0-2 se recomanda 

 

ADENOCARCINOM (PS 0-2)

Preferat

• Chimioterapie (Carboplatin sau Cisplatin/Pemetrexed  plus Pembrolizumab urmat de mentinere cu Pemetrexed +Pembrolizumab apoi numai Pemetrexed sau
• Chimioterapie (Carboplatin sau Cisplatin/Pemetrexed) + Cemiplimab urmat de mentinere cu Cemiplimab+/- Pemetrexed

Alte recomandari

• Atezolizumab/Bevacizumab/Carboplatin/Paclitaxel(ABCP) urmat de mentinere cu Atezolizumab /Bevacizumab
• Carboplatin sau Cisplatin /Pemetrexed +Ipilimumab/Nivolumab urmat de mentinere cu Ipilimumab/Nivolumab
• Carboplatin sau Cisplatin /Pemetrexed + Durvalumab/Trememilumab urmat de mentinere cu Durvalumab +/-Pemetrexed

CARCINOM SCUAMOS( PS 0-2)

Preferat

• Chimioterapie (Carboplatin sau Cisplatin/Paclitaxel) + Pembrolizumab urmat de mentinere cu Pembrolizumab  sau
• Chimioterapie (Carboplatin sau Cisplatin/Paclitaxel  ) + Cemiplimab urmat de mentinere cu Cemiplimab

Alte recomandari

• Carboplatin sau Cisplatin /Paclitaxel +Ipilimumab/Nivolumab urmat de mentinere cu Ipilimumab+Nivolumab
• Carboplatin sau Cisplatin /Paclitaxel + Durvalumab+Trememilumab urmat de mentinere cu durvalumab

PD L1 >1-49 % PS 3-4 ADENOCARCINOM, CARCINOM SCUAMOS

• Atezolizumab urmat de mentinere cu atezolizumab
• Best suportive care

 

LA PACIENTII CU NSCLC NONSCUAMOS CU TESTE NEGATIVE PENTRU EGFR, ALK, ROS1 SI TUMORAL PROPORTIONAL (STP) AL PD-L1 <1% SE RECOMANDA  si fara contraindicatii la inhibitori PD-1, PD L1

 ADENOCARCINOM, NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS (PS 0-2)

Preferat

-Carboplatin sau Cisplatib/Pemetrexed+ Pembrolizumab(categoria 1)

-Carboplatin sau Cisplatib/Pemetrexed + Cemiplimab

Alte recomandari

-Carboplatin/paclitaxel + Bevacizumab/Atezolizumab (categoria 1)

-Carboplatin sau Cisplatin/Pemetrexed + Nivolumab/Ipilimumab

-Carboplatin sau Cisplatib/Paclitaxel + Cemiplimab

-Carboplatin sau Cisplatin/Pemetrexed + Durvalumab/Trememilumab

Carcinom cu celule scuamoase(PS 2)

-Carboplatin sau Cisplatib/Pemetrexed+ Pembrolizumab(categoria 1)

-Carboplatin sau Cisplatib/Pemetrexed + Cemiplimab

-Carboplatin/nab-paclitaxel + Pembrolizumab

Alte recomandari

-Carboplatin/Paclitaxel + Ipilimumab/Nivolumab

-Carboplatin sau Cisplatin/Gemcitabina + Durvalumab/Trememilumab

LA PACIENTII CU NSCLC NONSCUAMOS CU TESTE NEGATIVE PENTRU EGFR, ALK, ROS1 SI TUMORAL PROPORTIONAL (STP) AL PD-L1 <1% si CU CONTRAINDICATII la inhibitori PD-1, PD L1 se recomanda

ADENOCARCINOM, NSCLC cu celule mari, NSCLC NOS (PS 0-2)

-Carboplatin/Paclitaxel si Bevacizumab

-Carboplatin /Pemetrexed si Bevacizumab

– CisplatiN/Pemetrexed si Bevacizumab

-Carboplatin/nabpaclitaxel

-Carboplatin sau Cisplatin/Docetaxel

-Carboplatin sau Cisplatin/Etoposid

-Carboplatin sau Cisplatin/Gemcitabina

-Carboplatin sau Cisplatin/Paclitaxel

-Carboplatin sau Cisplatin/Pemetrexed

-Docetaxel/Gemcitabina

-Gemcitabina/Vinorelbine

-NabPaclitaxel

-Docetaxel

-Gemcitabina

-Paclitaxel

-Pemetrexed

LA PACIENTII CU NSCLC SCUAMOS CU TESTE NEGATIVE PENTRU EGFR, ALK, ROS1 SI TUMORAL PROPORTIONAL (STP) AL PD-L1 <1% si CU CONTRAINDICATII la inhibitori PD-1, PD L1 se recomanda

-Carboplatin/nabpaclitaxel

-Carboplatin sau Cisplatin/Docetaxel

-Carboplatin sau Cisplatin/Etoposid

-Carboplatin sau Cisplatin/Gemcitabina

-Carboplatin sau Cisplatin/Paclitaxel

-Docetaxel/Gemcitabina

-Gemcitabina/Vinorelbine

-NabPaclitaxel

-Docetaxel

-Gemcitabina

-Paclitaxel

 

►CARBOPLATIN/PACLITAXEL(in orice histologie adenocarcinom sau scuamos)

Clorură de sodiu 0,9% 250 ml i.v. Spalare

Premedicatie

Dexametazonă IV perfuzie 16 mg bolus IV cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Ondansetron 16 mg  orală cu 30 de minute înainte Chimioterapie

Clorfenamină de 10 mg bolus IV cu 30 de minute înainte de  Chimioterapie cu Paclitaxel

Paclitaxel 200 mg/m2 perfuzie intravenoasă, in 250-500 ml SF 0,9% in 3 ore, utilizând un set de administrare non-PVC cu un filtru de 0,22 microni, ziua 1 ziua 1 la 3 saptamani

Carboplatină 5 AUC  perfuzie intravenoasă in 500 ml glucoză 5% in 30 – 60 de minute, ziua 1 la 3 saptamani

Repeta la 21 de zile  timp de 4-6 cicluri

►CARBOPLATIN/PACLITAXEL SI BEVACIZUMAB(in adenocarcinom)

Clorură de sodiu 0,9% 250 ml i.v. Spalare

Dexametazonă IV perfuzie 16 mg bolus IV cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Ondansetron 16 mg  orală cu 30 de minute înainte Chimioterapie

Clorfenamină de 10 mg bolus IV cu 30 de minute înainte de  Chimioterapie cu Paclitaxel

Paclitaxel 200 mg/m2 perfuzie intravenoasă, in 250-500 ml SF 0,9% in 3 ore, utilizând un set de administrare non-PVC cu un filtru de 0,22 microni, ziua 1 ziua 1 la 3 saptamani

Carboplatină 5 AUC  perfuzie intravenoasă in 500 ml glucoză 5% in 30 – 60 de minute, ziua 1 la 3 saptamani

Bevacizumab 15 mg/kg IV in 100 ml-250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 90 de minute pentru ciclul 1. Dacă este bine tolerat, se reduce la 60 de minute de la ciclul 2, apoi ciclul 3 ulterior poate fi administrat pe parcursul a 30 de minute(se administreaza numai in adenocarcinom)

Repeta la 21 de zile  timp de 4-6 cicluri

Dupa 4-6 cicluri continua terapie de mentinere  cu Bevacizumab daca este boala stabila sau remisiune

►CISPLATIN/PEMETREXED (numai adenocarcinom)

Premedicatie

Dexametazonă 16 mg bolus intravenos cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Ondansetron 16 mg Oral cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Vitamina B12 2000mcg IM/IV  la 9 saptamani si acid folic 1 tb/zi pe perioada tratamentului cu pemetrexed

Prehidratare: Clorură de sodiu 0,9% cu 20 mmol KCl in 1000 ml IV in  90 de minute

Manitol 10% 200 ml IV in 30 de minute imediat înainte de cisplatină

Cisplatină 75 mg/m2 IVP în 1000 ml SF 0,9% timp de 90 de minute.

Posthidratare: Clorură de sodiu 0,9% cu 20 mmol KCl și 10 mmol sulfat de magneziu in 1000 ml intravenos, timp de 90 de minute.

Pemetrexed 500mg/m2 in 100ml SF 0,9% in 10 minute

Dupa 4-6 cicluri continua terapie de mentinere  cu Pemetrexed daca este boala stabila sau remisiune

 

TRATAMENTE DE SUSȚINERE

Vitamina B12 1000 micrograme se repeta la 9 saptamani( 1f la 3 cicluri)

Acid folic 400 micrograme o dată pe zi

Ambele până la 21 de zile după ultima doză de pemetrexed.

Dexametazonă 4 mg de două ori pe zi timp de 3 zile, începând cu ziua dinaintea tratamentului cu pemetrexed(profilaxia alergiei cutanate la Pemetrexed).

Metoclopramidă 10 mg oral de până la 3 ori pe zi, după cum este necesar. Administrare timp de maximum 5 zile consecutive.

Ondansetron 8 mg de două ori pe zi, la nevoie, pentru greață și vărsături.

Aprepitant 125 mg oral cu 1 oră înainte de tratament în ziua 1, apoi 80 mg o dată pe zi cu 1 oră înainte de tratament în zilele 2 și 3 (antiemetic de linia a doua).

Filgrastim se administrează ca profilaxie primară (≥ 1 factor de risc*) sau secundară – injecție subcutanată (SC) zilnic timp de 7 zile, începând cu ziua 5, doza fiind următoarea:

• Greutate < 70 kg – Filgrastim 300 micrograme zilnic SC.
• Greutate ≥ 70 kg – Filgrastim 480 micrograme zilnic SC.

►CISPLATIN/PEMETREXED SI BEVACIZUMAB (numai adenocarcinom)

 Bevacizumab 15 mg/kg IV in 100 ml-250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 90 de minute pentru ciclul 1. Dacă este bine tolerat, se reduce la 60 de minute de la ciclul 2, apoi ciclul 3 ulterior poate fi administrat pe parcursul a 30 de minute.

Premedicatie

Dexametazonă 16 mg bolus intravenos cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Ondansetron 16 mg Oral cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Vitamina B12 1000 micrograme se repeta la 9 saptamani( 1f la 3 cicluri), Acid folic 400 micrograme o dată pe zi. Ambele până la 21 de zile după ultima doză de pemetrexed

Prehidratare: Clorură de sodiu 0,9% cu 20 mmol KCl in 1000 ml IV in  90 de minute

Manitol 10% 200 ml IV in 30 de minute imediat înainte de cisplatină

Cisplatină 75 mg/m2 IVP în 1000 ml SF 0,9% timp de 90 de minute.

Posthidratare: Clorură de sodiu 0,9% cu 20 mmol KCl și 10 mmol sulfat de magneziu in 1000 ml intravenos, timp de 90 de minute.

Pemetrexed 500mg/m2 in 100ml SF 0,9% in 10 minute

Dupa 4-6 cicluri continua terapie de mentinere  cu Bevacizumab+/- Pemetrexed daca este boala stabila sau remisiune

 

TRATAMENTE DE SUSȚINERE

Vitamina B12 1000 micrograme se repeta la 9 saptamani( 1f la 3 cicluri)

Acid folic 400 micrograme o dată pe zi

Ambele până la 21 de zile după ultima doză de pemetrexed.

Dexametazonă 4 mg de două ori pe zi timp de 3 zile, începând cu ziua dinaintea tratamentului cu pemetrexed(profilaxia alergiei cutanate la Pemetrexed).

Metoclopramidă 10 mg oral de până la 3 ori pe zi, după cum este necesar. Administrare timp de maximum 5 zile consecutive.

Ondansetron 8 mg de două ori pe zi, la nevoie, pentru greață și vărsături.

Aprepitant 125 mg oral cu 1 oră înainte de tratament în ziua 1, apoi 80 mg o dată pe zi cu 1 oră înainte de tratament în zilele 2 și 3 (antiemetic de linia a doua).

►CARBOPLATIN/PEMETREXED SI BEVACIZUMAB (numai adenocarcinom)

Bevacizumab 15 mg/kg IV in 100 ml-250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 90 de minute pentru ciclul 1. Dacă este bine tolerat, se reduce la 60 de minute de la ciclul 2, apoi ciclul 3 ulterior poate fi administrat pe parcursul a 30 de minute.

Premedicatie

Dexametazonă 16 mg bolus intravenos cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Ondansetron 16 mg Oral cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Clorfenamină 10 mg bolus intravenos cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Vitamina B12 1000 micrograme se repeta la 9 saptamani( 1f la 3 cicluri), Acid folic 400 micrograme o dată pe zi. Ambele până la 21 de zile după ultima doză de pemetrexed

Pemetrexed 500mg/m2 in 100ml SF 0,9% in 10 minute

Carboplatină AUC6 IV  in 500 ml Glucoză 5% timp de 30 până la 60 de minute

Dupa 4-6 cicluri continua terapie de mentinere  cu Bevacizumab+/- Pemetrexed daca este boala stabila sau remisiune

►CISPLATIN SAU CARBOPLATIN + GEMCITABINA(IN SCUAMOS)

Premedicatie

Aprepitant 125 mg PO cu 60 de minute înainte de chimioterapie continua cu 80mg/zi  in ziua 2 si 3

Ondansetron 24 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Dexametazone 12 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie

 

CU CISPLATIN

Ziua 1

Prehidratare: Clorură de sodiu 0,9% cu 20 mmol KCl in 1000 ml IV in  90 de minute

Manitol 10% 200 ml IV in 30 de minute imediat înainte de cisplatină

Cisplatină 75 mg/m2 IVP în 1000 ml SF 0,9% timp de 90 de minute.

Posthidratare: Clorură de sodiu 0,9% cu 20 mmol KCl și 10 mmol sulfat de magneziu in 1000 ml intravenos, timp de 90 de minute.

Gemcitabină 1250 mg/m2 IV in Clorură de sodiu 0,9% 250 ml în decurs de 30 de minute

 

Repeta la fiecare 21 de zile, timp de 4  cicluri si poate continua cu terapie de mentinere cu gemcitabina daca este boala stabila sau remisiune

CU CARBOPLATIN

Ziua 1

Ondansetron 24 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Dexametazone 12 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Carboplatin 5 AUC (perfuzie intravenoasă) in ziua 1 în 500 ml glucoză 5%  in 30-60 de minute

Gemcitabină 1250 mg/m2 IV in Clorură de sodiu 0,9% 250 ml în decurs de 30 de minute

Repeta la fiecare 21 de zile, timp de 4  cicluri.

►CARBOPLATIN SAU CISPLATIN/DOCETAXEL( IN SCUAMOS)

Premedicatie

Aprepitant 125 mg PO cu 60 de minute înainte de chimioterapie continua cu 80mg/zi  in ziua 2 si 3

Ondansetron 24 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Dexametazonă 8 mg administrată oral de două ori pe zi, timp de 3 zile, începând dimineața, cu 24 de ore înainte de doza de docetaxel.

 

CU CISPLATIN

Ziua 1

Prehidratare: Clorură de sodiu 0,9% cu 20 mmol KCl in 1000 ml IV in  90 de minute

Manitol 10% 200 ml IV in 30 de minute imediat înainte de cisplatină

Cisplatină 75 mg/m2 IVP în 1000 ml SF 0,9% timp de 90 de minute.

Posthidratare: Clorură de sodiu 0,9% cu 20 mmol KCl și 10 mmol sulfat de magneziu in 1000 ml intravenos, timp de 90 de minute.

Docetaxel 75 mg/m2 IV în 250 ml clorură de sodiu 0,9% timp de 60 de minute

CU CARBOPLATIN

Ziua 1

Ondansetron 24 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Dexametazonă 8 mg administrată oral de două ori pe zi, timp de 3 zile, începând dimineața, cu 24 de ore înainte de doza de docetaxel.

Carboplatin 5 AUC (perfuzie intravenoasă) in ziua 1 în 500 ml glucoză 5%  in 30-60 de minute

Docetaxel 75 mg/m2 IV în 250 ml clorură de sodiu 0,9% timp de 60 de minute

 

Tratamente de susținere la domiciliu dupa terminarea tratamentului

• Metoclopramidă 10 mg oral, de până la trei ori pe zi, pentru greață și vărsături, maxim 5 zile consecutiv.
• Dexametazonă 8 mg oral, de două ori pe zi, timp de 3 zile, începând dimineața, cu 24 de ore înainte de doza de docetaxel.
• Profilaxie secundară GCSF – injecție subcutanată zilnic, timp de 7 zile, începând cu ziua 3, doza după cum urmează:
  • Greutate < 70 kg – Filgrastim 300 micrograme zilnic, subcutanat.
  • Greutate ≥ 70 kg – Filgrastim 480 micrograme zilnic, subcutanat.

 

 ►DOCETAXEL(orice histologie)

Premedicație (pentru a preveni reacțiile de hipersensibilitate și retenția de lichide):

Dexametazonă 1 Doză 8 mg de două ori pe zi timp de 3 zile A se începe cu 24 de ore înainte de Docetaxel

Osetron 16 mg IV/PO cu 30-60 minute inainte

Docetaxel 75 mg/m2 IV în 250 ml clorură de sodiu 0,9% timp de 60 de minute

Repeta la 21 de zile 4-6 cicluri sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabile

 

Tratamente de susținere

• Metoclopramidă 10 mg oral, de până la trei ori pe zi, pentru greață și vărsături, maxim 5 zile consecutiv.
• Dexametazonă 8 mg oral, de două ori pe zi, timp de 3 zile, începând dimineața, cu 24 de ore înainte de doza de docetaxel.
• Profilaxie secundară GCSF – injecție subcutanată zilnic, timp de 7 zile, începând cu ziua 3, doza după cum urmează:
  • Greutate < 70 kg – Filgrastim 300 micrograme zilnic, subcutanat.
  • Greutate ≥ 70 kg – Filgrastim 480 micrograme zilnic, subcutanat.

►GEMCITABINA(scuamos)

Gemcitabină 1250 mg/m2 IV in Clorură de sodiu 0,9% 250 ml în decurs de 30 de minute, zilele 1 si 8

Repeta la 21 de zile 4-6 cicluri sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabile

►PACLITAXEL(orice histologie)

Dexametazonă 16,5 mg bolus intravenos cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Ondansetron 16 mg Oral cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Clorfenamină 10 mg bolus intravenos cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Paclitaxel 200 mg/m² IV in 500 ml clorură de sodiu 0,9% timp de 3 ore, utilizând un set de administrare fără PVC cu filtru de 0,22 microni

Repeta 4-6 cilcuri sau pana la progresia bolii sau toxicitate intratabila

Sau

Paclitaxel 80 mg/m² IV in 500 ml clorură de sodiu 0,9% timp de 1 ora, utilizând un set de administrare fără PVC cu filtru de 0,22 microni, zilele 1,8 si 15 la 21 de zile

Repeta 4-6 cilcuri sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabile

 

►PEMETREXED (numai adenocarcinom)

Dexametazon 4mg x2/zi timp de 3 incepe cu 1 zi inante de pemetrexed pentru prevenirea reactiilor alergice cutanate

Ondansetron 16mg IV sau PO cu 30-60 minute inainte de tratament

Pemetrexed 500mg/m2 se administrează în 100 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 10 minute.

Repeta la 3 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabile

 

►NABPACLITAXEL(la pacientii cu reactii adverse la paclitaxel)

Dexametazonă 8 mg PO cu 30 de minute înainte de chimioterapie.

Albumină Paclitaxel (Abraxane) 260 mg/m2, Administrare in  peste 30 de minute. IV.

NU SE ADMINISTRA PRIN FILTRU DE 0,2 MICRONI.

Repeta la 21 de zile x 4-6 cilcuri

Se continuă până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile, cu reevaluare după 6 cicluri în total

 

 TERAPIA DE MENTINERE PENTRU BOALA METASTATICA

Terapia de mentinere

Terapia de mentinere in continuare se refera la utilizarea cel putin a unui agent din prima linie, peste cele 4-6 cicluri, in absenta progresiei bolii.

Terapia de mentinere comutata  se refera la initierea unui agent diferit, neinclus ca parte a regimului de prima linie, in absenta progresiei bolii, dupa 4-6 cicluri de terapie initiala.

Pacientii trebuie sa primeasca terapie de mentinere timp de 2 ani daca au primit imunoterapie in prima linie

Pacientii trebuie sa primeasca terapie de mentinere pana la progresia bolii daca au primit imunoterapie in linia a doua.

 

Adenocarcinom, carcinom cu celule mari, NSCLC NOS(PS 0-2)

-Bevacizumab (categoria 1)

-Pemetrexed (categoria 1)

-Pemetrexed + Bevacizumab

-Atezolizumab + Bevacizumab

-Ipilimumab + Nivolumab

-Atezolizumab

-Cemiplimab

-Pemetrexed + Cemiplimab

-Durvalumab

-Pemetrexed + Durvalumab

Carcinom scuamos

-Pembrolizumab

-Ipilimumab+Nivolumab

-Gemcitabina

-Cemiplimab

-Durvalumab

►BEVACIZUMAB(in adenocarcinom)

Bevacizumab 15 mg/kg IV in 100 ml-250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 90 de minute pentru ciclul 1. Dacă este bine tolerat, se reduce la 60 de minute de la ciclul 2, apoi ciclul 3 ulterior poate fi administrat pe parcursul a 30 de minute(se administreaza numai in adenocarcinom)

Repeta la 21 de zile  pana la progresie sau toxicitate inacceptabile

►PEMETREXED (numai adenocarcinom)

Premedicatie

Dexametazonă 16 mg bolus intravenos cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Ondansetron 16 mg Oral cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Vitamina B12 2000mcg IM/IV  la 9 saptamani si acid folic 1 tb/zi pe perioada tratamentului cu pemetrexed

Pemetrexed 500mg/m2 in 100ml SF 0,9% in 10 minute

Continua terapie de mentinere  cu Pemetrexed daca este boala stabila sau remisiune pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Tratamente de susținere

Vitamina B12 1000 micrograme se repeta la 9 saptamani( 1f la 3 cicluri) si Acid folic 400 micrograme o dată pe zi

Ambele până la 21 de zile după ultima doză de pemetrexed.

 

►PEMETREXED SI BEVACIZUMAB (numai adenocarcinom)

Bevacizumab 15 mg/kg IV in 100 ml-250 ml clorură de sodiu 0,9% pe parcursul a 90 de minute pentru ciclul 1. Dacă este bine tolerat, se reduce la 60 de minute de la ciclul 2, apoi ciclul 3 ulterior poate fi administrat pe parcursul a 30 de minute.

Premedicatie

Dexametazonă 8 mg/zi PO timp de 3 zile pentru profilaxia reactiilor alergice cutanate la Pemetrexed, incepand cu 1 zi inainte de Pemetrexed

Ondansetron 16 mg Oral cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Clorfenamină 10 mg bolus intravenos cu 30 de minute înainte de chimioterapie

Vitamina B12 1000 micrograme se repeta la 9 saptamani( 1f la 3 cicluri), Acid folic 400 micrograme o dată pe zi. Ambele până la 21 de zile după ultima doză de pemetrexed

Pemetrexed 500mg/m2 in 100ml SF 0,9% in 10 minute

Continua terapie de mentinere  cu Bevacizumab+/- Pemetrexed daca este boala stabila sau remisiune pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

►ATEZOLIZUMAB + BEVACIZUMAB

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV in 250 ml clorură de sodiu 0,9% in 60 de minute pentru ciclul 1, dacă este bine tolerat, din ciclul 2 încoace se poate administra pe parcursul a 30 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni.

urmat de

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV in 100 ml clorură de sodiu 0,9% in 60 de minute pentru ciclul 1, dacă este bine tolerat, din ciclul 2 încoace se poate administra pe parcursul a 30 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni.

Repeta ciclul la 3 saptamani  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

terapie de mentinere numai

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

►ATEZOLIZUMAB

CALEA DE ADMINISTRARE SUBCUTANATĂ ESTE CEA PREFERATĂ, CU EXCEPȚIA CAZULUI ÎN CARE PACIENTUL PREZINTĂ INTOLERANȚĂ.

Atezolizumab 1875 mg (doză fixă) Injecție subcutanată la  3 săptămâni

SAU

Atezolizumab 1680 mg (doză fixă) perfuzie intravenoasă la fiecare 4 săptămâni

SAU

Atezolizumab 1200 mg (doză fixă) perfuzie intravenoasă la 3 săptămâni

Prima linie : Până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

A doua linie : pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă sau la finalizarea a 2 ani (35 de cicluri) în durată totală, oricare survine prima

 

►IPILIMUMAB + NIVOLUMAB

Zilele  1, 15, 29: Nivolumab 3mg/kg in SF 0,9% 100ml in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in SF 0,9% 100ml in 30 minute

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim 2 ani sau pana la progresie su toxicitate intratabila

Sau

 

Nivolumab  360 mg in SF 0,9% 100ml in 30 minute perfuzie intravenoasă ziua 1 și 22

Ipilimumab  1 mg/kg perfuzie intravenoasă  in SF 0,9% 100ml in 30 minute ziua 1

Repeta la 42 de zile

17 cicluri la 42 de zile sau pana la progresie su toxicitate intratabila

 

INHIBITORI AI RECEPTORILOR VEGF sau EGFR

Bevacizumab

Bevacizumab se leagă de factorul de creştere endotelio vascular (FCEV), factorul cheie al vasculogenezei şi angiogenezei, şi în consecinţă, inhibă legarea FCEV de receptorii săi R FCEV1 şi R FCEV2, la suprafaţa celulelor endoteliale.

Neutralizarea activităţii biologice a FCEV determină regresia vascularizării tumorilor, normalizează vascularizaţia tumorală restanta şi inhibă formarea unei noi vascularizaţii tumorale inhibând astfel creşterea tumorală.

Bevacizumab poate fi adăugat la:

• carboplatină/paclitaxel /bevacizumab(categoria 1),
• carboplatină / pemetrexed / bevacizumab sau
• cisplatină/pemetrexed /bevacizumab

Bevacizumab nu este recomandat pacienților cu NSCLC cu celule scuamoase.

Ramucirumab

Ramucirumab este un anticorp monoclonal recombinant care vizează receptorii VEGF. Receptorul 2 pentru factorul de creştere a endoteliului vascular (VEGF) este mediatorul principal al angiogenezei induse de factorul de crestere vasculo-endotelial(VEGF). Ramucirumab este un anticorp uman cu acţiune ţintită împotriva receptorului care se leagă în mod specific de receptorul 2 pentru VEGF şi blochează legarea VEGF-A,VEGF-C şi VEGF-D.

Se recomandă ramucirumab/docetaxel (categoria 2A) ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu NSCLC metastatic, indiferent de histologie, care a progresat după chimioterapia de primă linie.

Cetuximab

Cetuximab este un anticorp monoclonal care vizează receptorul factorului de crestere epidermic(EGFR).

Cetuximab este un anticorp monoclonal chimeric de tip IgG1 care acționează în mod specific asupra receptorului pentru factorul de creștere epidermic (RFCE).

Căile de semnalizare ale RFCE sunt implicate în controlul supraviețuirii celulare, progresiei ciclului celular, angiogenezei, migrării celulelor și invaziei celulare/metastazei.

Cetuximab blochează legarea liganzilor endogeni de RFCE, determinând astfel inhibarea funcției receptorului.

NCCN NSCLC recomandă luarea în considerare a unui regim afatinib/cetuximab pentru pacienții care au progresat după administrarea erlotinib, afatinib, dacomitinib sau gefitinib și chimioterapie(linia a III-a).

Afatinib 40 mg oral zilnic plus

Cetuximab 500 mg/m2 intravenos  la  2 saptamani

Continua pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

TESTAREA BIOMARKERILOR IMUNI

PD-L1 (ligand de moarte programată 1)- Niveluri de expresie PD-L1

PD-L1 este o moleculă de coreglare care poate fi exprimată pe celulele tumorale și poate inhiba moartea celulară mediată de celulele T.

Celulele T exprimă PD-1, un regulator negativ, care se leagă de liganzi incluzând PD-L1 sau PD-L2. În prezența interactiuni intre PD1 si PD-L1, activitatea celulelor T este suprimată.

Anticorpii inhibitori ai punctului de control blochează interacțiunea PD-1 și PD-L1, îmbunătățind astfel efectele antitumorale ale celulelor T endogene.

Testele IHC pentru detectarea PD-L1 poate fi utilizat pentru a identifica boala cel mai probabil să răspundă la inhibitorii anti-PD-1/PD-L1 de primă linie.

Anticorpii umani ICI (inhibitorii punctului de control) inhibă receptorul PD-1 sau PD-L1, care îmbunătățește imunitatea antitumorală.

Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celulele T citotoxice activate.

• Nivolumab, pembrolizumab și cemiplimab-rwlc inhibă receptorii PD-1.

Atezolizumab și durvalumab inhibă PD-L1.

Se recomanda testarea IHC pentru expresia PD-L1 în mod ideal înainte de tratamentul de primă linie (dacă este fezabil din punct de vedere clinic) la toti pacienţii cu NSCLC metastatic pentru a evalua dacă regimurile ICI sunt o opțiune terapeutica eficienta bazată pe date clinice.

Deși nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 (ICI; cunoscuți și ca agenti imuno-oncologici [IO], imunoterapie).

► Testarea pentru PD-L1 nu este necesara pentru prescrierea terapiei de primă linie cu anumiti ICI, cum ar fi monoterapie cu  atezolizumab cu sau fără chimioterapie — sau pentru terapie ulterioară cu un singur agent nivolumab sau atezolizumab.

►Panelul NCCN NSCLC subliniază că ar trebui să se  rezultatele testelor moleculare pentru biomarkeri acționabili înainte de administrarea terapiei cu ICI de primă linie, dacă este fezabil clinic, incluzand ALK, BRAF, EGFR, METex14 omis, NTRK1/2/3, RET și ROS1.

Daca nu este fezabil să se facă teste moleculare, pacienții sunt tratați ca și cum nu ar avea oncogene driver.

► Pacienți cu NSCLC metastatic și niveluri de expresie PD-L1 de 1% sau mai mult, dar care au și o oncogena driver care poate fi vizata — ar trebui să primească terapie țintită de primă linie pentru acea oncogenă și nu ICI de primă linie, deoarece terapiile țintite produc rate de răspuns mai mari (de exemplu, osimertinib, 80%) decât ICI (rate de răspuns mai scăzut) în cadrul primei linii, terapia țintită este mai bine tolerată și acești pacienți este puțin probabil să răspundă la ICI cu un singur agent.

Testare ADN tumoral circulant(biopsie lichida):

Testarea ADN-ului tumoral fără celule/circulant nu trebuie utilizată în locul unui diagnostic histologic de țesut.

Utilizarea testării ADN-ului tumoral fără celule/circulant poate fi luată în considerare în circumstanțe clinice specifice, în special:

-dacă un pacient este inapt din punct de vedere medical pentru prelevarea de țesut invaziv

-in cadrul diagnosticului inițial, dacă în urma confirmării patologice a diagnosticului de NSCLC nu există material suficient pentru analiza moleculară.

 

TMB (tumour mutational burden- incarcatura mutionala tumorala-)

TMB este o măsură aproximativă a numărului total de mutatii somatice. Teoretic, nivelurile ridicate de TMB se vor corela cu niveluri ridicate de neoantigen care vor activa un răspuns imun antitumoral.

Este considerat mare(incarcatura tumorala mare) cand  este > 10 mutatii/megabaza.

TMB nu este un biomarker imun ideal deoarece unii pacienţi cu niveluri scăzute de TMB răspund la imunoterapie iar altii cu niveluri ridicate nu răspund la imunoterapie.

Ghidurile NCCN nu recomandă măsurarea nivelurilor de TMB înainte de a decide dacă să utilizezi nivolumab plus ipilimumab sau pentru a utiliza alte ICI, cum ar fi pembrolizumab.

 

PD-L1 ≥ 1% – 49%

• Terapie de linia Ia(chimioterapie plus imunoterapie)

(Carboplatin sau cisplatin)/pemetrexed/pembrolizumab (nonsquamous)

Carboplatin/paclitaxel/bevacizumab/atezolizumab (nonsquamous)

Carboplatin/(paclitaxel or albumin-bound paclitaxel)/pembrolizumab (squamous)

Carboplatin/albumin-bound paclitaxel/atezolizumab (nonsquamous)

Nivolumab/ipilimumab/pemetrexed/ (carboplatin sau cisplatin) (nonsquamous)

Nivolumab/ipilimumab/paclitaxel/carboplatin(squamous)

 

PD-L1 ≥50% (in plus fata de cele de mai sus)

• Terapie de linia Ia(monoterapie)

Pembrolizumab in monoterapie

Atezolizumab in monoterapie

Cemiplimab-rwlc in monoterapie

 

NIVOLUMAB PLUS/MINUS IPILIMUMAB

Nivolumab și ipilimumab sunt inhibitori ai punctului de control( ICI) care au mecanisme complementare de acțiune asupra celulelor T; nivolumab este utilizat cu sau fără ipilimumab, in functie de situatie.

Nivolumab inhibă receptorii PD-1 si îmbunătățește imunitatea antitumorală. Receptorii PD-1 sunt exprimați pe celule T citotoxice activate.

Ipilimumab este un anticorp blocant al antigenului 4 al limfocitelor T citotoxice umane (CTLA-4) – care se leagă de CTLA-4 și care induce de novo răspunsurile celulelor T împotriva tumorilor; CTLA-4 inhibă activarea celulelor T.

Nivolumab/ipilimumab este recomandat pentru pacienții cu NSCLC metastatic, indiferent de nivelurile PD-L1 sau histologie, rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver actionabile (adică ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omise, NTRK1/2/3, RET, ROS1) și nu exista contraindicații la imunoterapie.

Terapie de intretinere cu nivolumab/ipilimumab de asemenea, se recomandă.

 

NIVOLUMAB + IPILIMUMAB (CATEGORIA 1)

Zilele  1, 15, 29: Nivolumab 3mg/kg in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru maxim 2 ani

 

NIVOLUMAB + IPILIMUMAB + PEMETREXED + CARBOPLATIN (CATEGORIA 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonscuamos indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutatii driver acționabile  si nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1

Premedicatia este necesara

Ziua  1 si 22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, la 3 saptamani urmat de:

Ziua 1:  Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute, la 6 saptamani urmat de:

Ziua 1 si 22  Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute la 3 saptamani X 2 cicluri

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute la 3 saptamani  x 2 cicluri

Repeta la 6 saptamani X 3 cicluri,

urmat de terpia de mentinere cu:

Zilele  1 si 22: Nivolumab 360mg IV in 30 minute, la 3 saptamani urmat de:

Ziua 1: Ipilimumab 1mg/kg IV in 30 minute la 6 saptamani

Repeta ciclul pentru maxim 2 ani.

 

NIVOLUMAB + IPILIMUMAB + PACLITAXEL + CARBOPLATIN (CATEGORIA 1)

Indicatie: NSCLC metastatic scuamos, indiferent de nivelurile PD-L1; rezultate negative ale testelor pentru mutatii driver actionabile și nu există contraindicații pentru inhibitorii PD-1/PD-L1

Ciclul 1

Nivolumab 360 mg, perfuzie intravenoasă, ziua1 și 22(1 doza la 3 saptamani)

Ipilimumab  1 mg/kg, perfuzie intravenoasă, ziua  1(1 doza la 6 saptamani)

Paclitaxel 200 mg/m2 perfuzie intravenoasă, ziua  1 și 22 (o doza la 3 saptamani)

Carboplatină 6 ASC * perfuzie intravenoasă , ziua 1 și 22(o doza la 3 saptamani)

Repeta la 42 de zile sau pana la progresie su toxicitate intratabila

Ciclurile 2 până la 17

Nivolumab  360 mg perfuzie intravenoasă ziua 1 și 22

Ipilimumab  1 mg/kg perfuzie intravenoasă  ziua 1

Repeta la 42 de zile

17 cicluri la 42 de zile sau pana la progresie su toxicitate intratabila

TRATAMENT ULTERIOR(in linia a II, a IIIa si ulterior)

Se recomandă nivolumab (categoria 1), ca tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

NIVOLUMAB (CATEGORIA 1)

Indicatie: Tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC non-scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

Ziua 1:

Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani pana la progresie su toxicitate intratabila

sau

Ziua 1:

Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani pana la progresie su toxicitate intratabila

Nivolumab (Categoria 1)

Indicatie: Tratament ulterior pentru pacienții cu NSCLC scuamos metastatic, cu teste negative sau rezultate necunoscute pentru mutatii EGFR, rearanjamente ALK și rearanjamente ROS,  care au progresat pe sau după prima linie de chimioterapie.

Ziua 1:

Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani pana la progresie su toxicitate intratabila

sau

Ziua 1:

Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani pana la progresie su toxicitate intratabila

 

PEMBROLIZUMAB

Pembrolizumab este un anticorp uman inhibitor al punctului de control(ICI) care inhibă receptorii PD-1, ceea ce determina o imunitatea antitumorală inbunatatita.

FDA a aprobat un test biomarker de diagnostic însoțitor pentru evaluarea expresiei PD-L1 și pentru a determina care pacienți sunt eligibili pentru terapia cu pembrolizumab.

Deși nu este un biomarker optim, expresia PD-L1 este în prezent cel mai bun biomarker disponibil pentru a evalua dacă pacienții sunt candidați pentru pembrolizumab.

 

PEMBROLIZUMAB (CATEGORIA 1) IN MONOTERAPIE

Indicatie:  Opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos sau scuamos avansat, niveluri de expresie a PD-L1 ≥ 50%, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și test negativ pentru mutații driver acționabile.

Terapia de întreținere cu pembrolizumab este, de asemenea, o opțiune recomandată în această situatie (categoria 1).

Ziua 1:

Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute la 3 saptamani

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani de terapie

OR

Ziua 1:

Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute la 6 saptamani

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru 2 ani de terapie

Terapie combinată de primă linie

Se recomandă pembrolizumab plus pemetrexed și fie carboplatină, fie cisplatină (categoria 1; de preferat) ca primă linie de terapie pentru pacienții eligibili cu NSCLC nonsquamos metastatic (adică, adenocarcinom, carcinom cu celule mari) sau NSCLC NOS pe baza datelor din studiile clinice și aprobarii FDA.

CARBOPLATIN(CISPLATIN) + PEMETREXED + PEMBROLIZUMAB (CATEGORIA 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamos, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și rezultate negative pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelurile de expresie ale PD-L1.

Premedicatia este necesara pentru chimioterapie

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua  1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute (se asociaza cu Vit B12 2000mcg IM la 8 saptamani si acid folic 1 tb/zi PO ) urmat de:

 

Ziua 1:  Carboplatin AUC 5 IV in  30 minute.

Sau

Ziua 1: Cisplatin 75mg/m2 IV in  120 minute.

Repeta la 3 saptamani X 4-6 cicluri,

urmat de terapie de mentinere cu:

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute la 3 saptamani sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute  la 6 saptamani, urmat de:

Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute la 3 saptamani

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani (pembrolizumab+pemetrexed),

urmat apoi de mentinere numai cu :

Ziua 1: Pemetrexed 500mg/m2 IV in 10 minute.

Repeta ciclul la 3 saptamani pana progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

CARBOPLATIN + PACLITAXEL + PEMBROLIZUMAB (CATEGORIA 1)

Indicatii: NSCLC metastatic cu celule scuamoase, fără contraindicații pentru inhibitorii PD-1 sau PD-L1 și negativ pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de nivelul de expresie PD-L1.

Nu se recomandă pembrolizumab/cisplatină cu paclitaxel sau nabpaclitaxel, deoarece există mai puține date pentru acest regim.

Premedicatia este necesara pentru chimioterapie

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute, urmat de:

Ziua 1: Paclitaxel 200mg/m2 IV in 3 ore

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute.

Repeta la 3 saptamani X 4 cicluri,

 

urmat de terapie de mentinere cu:

Ziua 1: Pembrolizumab 200mg IV in  30 minute la 3 saptamani

                  sau

Ziua 1: Pembrolizumab 400mg IV in  30 minute, la 6 saptamani

Repeta ciclul la 3 saptamani sau 6 saptamani  timp de 2 ani sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

ATEZOLIZUMAB

Atezolizumab este un anticorp uman, inhibitor al punctului de control imun(ICI) care inhibă PD-L1 si îmbunătățește imunitatea antitumorală.

Panelul NCCN NSCLC recomandă monoterapie cu atezolizumab (categoria 1; de preferat) ca opțiune de terapie de primă linie pentru pacienții eligibili cu NSCLC metastatic pe baza datelor din studiile clinice și a aprobării FDA.

Monoterapia cu Atezolizumab este recomandată ca terapie de primă linie pentru pacienții cu NSCLC metastatic, niveluri PD-L1 de 50% sau mai mult, și rezultate negative ale testelor pentru mutațiile driver acționabile, indiferent de histologie;

Terapia de întreținere cu atezolizumab este, de asemenea, recomandată în această situatie.

 

ATEZOLIZUMAB (CATEGORIA 1)

 

CARBOPLATIN + PACLITAXEL + BEVACIZUMAB + ATEZOLIZUMAB (CATEGORIA 1)

NSCLC nonsquamos metastatic (incluzand adenocarcinom), test negativ pentru mutații ale driverului acționabil (de exemplu, ALK, BRAF p.V600E, EGFR, METex14 omis, NTRK1/2/3, RET și ROS1), indiferent de niveluri de expresie PD-L1.

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Atezolizumab 1200mg IV urmat de :

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV urmat de :

Ziua 1: Paclitaxel 175- 200mg/m2 IV in  3 ore

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV over 30 minutes.

Repeta ciclul la 3 saptamani  X 4-6 cicluri.

 

Urmat de terapie de mentinere

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV urmat de

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

terapie de mentinere numai

Ziua 1: Bevacizumab 15mg/kg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

CARBOPLATIN + ALBUMIN-BOUND PACLITAXEL + ATEZOLIZUMAB

Ziua 1: Atezolizumab 1,200mg IV, urmat de:

Ziua 1,8,15: Albumin-Bound Paclitaxel 100mg/m2 IV in 30 minute

Ziua 1: Carboplatin AUC 6 IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani X 4-6 cicluri,

urmat de terapia de mentinere cu:

 

Ziua 1: Atezolizumab 840mg IV

Repeta ciclul la 2 saptamani  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua  1: Atezolizumab 1200mg IV

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1: Atezolizumab 1680mg IV

Repeta ciclul la 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

 

CEMIPLIMAB-RWLC

Cemiplimab-rwlc este un anticorp uman, ICI care inhibă receptorii PD-1 si îmbunătăţeşte imunitatea antitumorală.

 

Cemiplimab-rwlc (Categoria 1)

Indicatie: NSCLC metastatic, indiferent de histologie, niveluri de PD-L1 de 50% sau mai mult și rezultate negative ale testelor pentru mutații driver acționabile.

Terapia de întreținere cu cemiplimab este de asemenea recomandata

 

Ziua 1: Cemiplimab-rwlc 350mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

TERAPIA DE ÎNTREȚINERE(MENTINERE)

Terapia de întreținere se referă la terapia administrată pacienților cu NSCLC stadiu avansat după 4 până la 6 cicluri de terapie de primă linie.

Pacienții sunt candidații pentru terapia de întreținere dacă tumorile lor au răspuns la tratamentul anterior sau au boala stabila si tumorile lor nu au progresat.

Terapia de întreținere in continuare se referă la utilizarea a cel puțin unul dintre agenții care a fost administrat în regimul de primă linie.

Terapia de întreținere comutata se referă la inițierea unui agent diferit care nu a fost inclus ca parte a regimului de primă linie.

Terapia de întreținere este recomandata pentru pacienții selectați cu răspuns tumoral sau boală stabilă și nu este recomandat tuturor pacienților;

Nu este recomandat pacienților cu PS 3 până la 4 sau celor cu progresia bolii.

 

 

• Terapie de mentinere( întreținere ) in continuare

Pentru terapia de mentinere in continuare, agenții selectati (care au fost inițial administrati in terapie de primă linie) pot fi continuati până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Panelul NCCN NSCLC recomandă:

• pemetrexed ca agent unic pentru terapia de întreţinere in continuare (categoria 1) la pacienţii cu NSCLC nonsquamos
• cu bevacizumab/pemetrexed ca terapie de întreținere in continuare la pacienţii cu NSCLC nonsquamos care au primit iniţial regim cu bevacizumab/pemetrexed/platină bazat pe datele studiilor clinice.
• Bevacizumab în monoterapie (categoria 1) poate fi continuat peste 4-6 cicluri de terapie inițială (adică, chimioterapie cu dubleti de platină administrată cu bevacizumab) la pacienții cu NSCLC nonsquamos.
• Gemcitabina (categoria 2B) ca terapie de întreţinere in continuare indiferent de histologie la pacienţii cu NSCLC metastatic, rezultate negative ale testelor pentru mutații driver acționabile și expresia PD-L1 mai mică de 1%.

 

• Terapia de întreținere comutata

Panelul NCCN NSCLC recomandă schimbarea terapiei de întreținere cu

• Pemetrexed la pacienții cu carcinom cu celule nonscuamoase;

 

TERAPIA ULTERIOARĂ

Terapia ulterioara este termenul folosit pentru terapia sistemica de linia I,  Linia II si Linia III si peste aceste linii deoarece linia de tratament poate varia in functie de tratamentul anterior cu agenti tintiti, chimioterapi nu ai sau chimioterapie plus imunoterapie.

Terapia ulterioara depinde de varianta gentetica , subtipul histologic, prezenta sau absenta simptomelor si PS.

Se recomanda evaluarea raspunsului la 2-3 luni la pacientii care primesc terapie ulterioara sau terapie de mentinere.

• Daca pacientul nu a primit anterior imunoterapie cu ICI atunci in linia a IIa se recomanda Atezolizumab sau Pembrolizumab sau Nivolumab.
• Pentru pacientii care au primit anterior imunoterapie cu ICI in monoterapie, nu are mutatii (EGFR,ALK, ROS1) si PD L1 pozitiv >50%) se recomanda in linia II a chimioterapie (carboplatin +Paclitaxel).

 Pentru pacientii cu NSCLC metastatic cu progresia bolii dupa terapie sistemica cu Chimioterapie  si imunoterapie cu ICI optiunile de tratament sunt in functie de agentul primit anterior:

• • Docetaxel+/-ramucirumab
  • Gemcitabina
  • Nabpaclitaxel(paclitaxel legat de albumina)
  • Pemetrexed(nonscuamos numai)

• Pentru pacientii cu orice tip histologic PS 0-2, fara variante genetice(EGFR, ALK, ROS1) si progresie pe Chimioterapie cu dublet de platina terapia recomandata este:
  • Imunoterapie cu ICI in monoterapie (Atezolizumab, Nivolumab, Pembrolizumab)

sau

• • Chimioterapie (Docetaxel, Pemetrexed, Gemcitabina, Nabpaclitaxel)

* Daca imunoterapie nu a fost data anterior se recomanda Atezolizumab, Nivolumab sau Pembrolizumab.

LA PACIENȚII CARE NU AU PRIMIT ANTERIOR UN INHIBITOR PD-1/PD-L1 SE RECOMANDĂ INLINIA A IIA:

 

ATEZOLIZUMAB (CATEGORIA 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

 Ziua 1

 Atezolizumab 840mg IV.

Repeta ciclul la 2 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Ziua 1:

Atezolizumab 1200mg IV.

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

ziua 1:

Atezolizumab 1680mg IV.

Repeta ciclul la 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

NIVOLUMAB (CATEGORIA 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

 Ziua 1:

Nivolumab 240mg IV in 30 minute

Repeta la 2 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Sau

Nivolumab 3 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Sau

Ziua 1:

Nivolumab 480mg IV in 30 minute

Repeta la 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

PEMBROLIZUMAB (CATEGORIA 1)

Indicatie: NSCLC metastatic nonsquamous sau cu celule scuamoase

FDA a aprobat pembrolizumab ca terapie ulterioara pentru pacientii cu NSCLC metastatic a caror boala a progresat dupa chimioterapie pe baza de platina in cazul in care tumorile lor exprima PD-L1 ≥1%. 

 Ziua 1:

Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pentru 2 ani de terapie sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

    sau

ziua 1: 

Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute

Repeta ciclul la 6 saptamani pentru 2 ani de terapie sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

PENTRU PACIENȚII CU NSCLC METASTATIC ȘI PROGRESIA BOLII DUPĂ TERAPIE DE PRIMĂ LINIE CU ICI/CHIMIOTERAPIE, OPȚIUNILE DE TERAPIE ULTERIOARĂ INCLUDE:

• docetaxel (± ramucirumab),
• paclitaxel legat de albumină,
• gemcitabină sau
• pemetrexed (numai pentru nonsquamos), daca nu a fost dat anterior.

Docetaxel 75 mg/m2 IV la fiecare 21 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Paclitaxel 200 mg / m2 IV la fiecare 21 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Albumin-bound Paclitaxel 100mg/m² IV in 30 minute, zilele 1,8,15 repeta la 28 de zile saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Gemcitabina 1250 mg/m2 iv în zilele 1 și 8 la 21 zile  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Pemetrexed 500 mg/m2 IV la 21 zile (histologie non-scuamoasa, asociaza Vitamina B12 1000 gama la 2 luni si acid folic 1 tb/zi )  pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Ramucirumab/docetaxel este o optiune pentru toate subtipurile histologice ca terapie ulterioara.

Ramucirumab + Docetaxel

Premedicatia este necesara

Ziua 1: Ramucirumab 10mg/kg IV in 60 minute, urmat de:

Ziua 1: Docetaxel 75mg/m2 IV in 60 minute

Repeta ciclul la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

LA PACIENTII CU  EGFR DELETIE EXON 19 SAU MUTATIE L858R CARE AU PRIMIT ANTERIOR AFATINIB, OSIMERTINIB, LAZERTINIB+AMIVANTAMAB, LAZERTINIB, ERLOTINIB, GEFITINIB

Terapie ulterioara(linia a IIa si ulterior) recomandata este in functie de terapia anterioara:

-Osimertinib(daca nu a primit anterior)

-Carboplatin/pemetrexed +Amivantamab(nonscuamos) -daca nu a primit anterior

-Datopotamab deruxtecan(nonscuamos)

-Lazertinib+Amivantamab (daca nu a primit anterior)

La pacientii cu NSCLC cu Rearranjamente ALK  Pozitive si care au primit anterior  Terapie de linia I a cu  Alectinib,  Brigatinib, Ceritinib,Crizotinib, Lorlatinib.

Terapie ulterioara recomandata este in functie de terapia anterioara:

• Alectinib (daca nu a primit anterior)
• Brigatinib ( daca nu a primit anterior)
• Ceritinib (daca nu a primit anterior)
• Lorlatinib ( daca nu a primit anterior)
• Chimioterapie sistemica

LA PACIENȚI CU PS 3 PÂNĂ LA 4, SE RECOMANDĂ CEL MAI BUN TRATAMENT DE SUSȚINERE.

 

MODALITATI TERAPEUTICE

 TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tipuri de interventie chirurgicala

Chirurgia ramane piatra de temelie a tratamentului  in stadiu incipient al NSCLC pentru pacientii care doresc sa accepte riscurile legate de procedura chirurgicala.

Cei care nu doresc să accepte aceste riscuri trebuie să fie informati cu privire la alte opțiuni radicale, cum ar fi SABR(radioterapia ablativa stereotactica).

Lobectomia este tratamentul actual de ales. Rezecții mai limitate (segmentectomie si rezectie in pana) sunt asociate cu o recidiva locala crescuta.

Lobectoma este inca considerata  tratamentul chirurgical standard, al tumorilor ≤ 2 cm care au aspect solid la CT.

Nu există un consens cu privire la tipul optim de interventie chirurgicala pentru pacientii cu cancer pulmonar multifocal, desi lobectomia pentru tumora principala plus  rezectie sublobara pentru nodulii mai mici pare o abordare rezonabilă.

Dacă o intervenție chirurgicală nu este posibila, atunci trebuie luate in considerare alte abordări, cum ar fi radioterapia stereotactica ablativa(SABR) si/sau tratament sistemic, desi date științifice cu privire la acest lucru lipsesc.

Pentru stadiul III de boala  obiectivele optime de tratament chirurgical au ca scop rezectia completa, conservand cat mai mult posibil din parenchimul neimplicat, de preferință fiind efectuate lobectomie/rezecția in „manseta”.

Rezectia completa include în mod necesar explorarea ganglionara mediastinala sistematica.

Interventii chirurgicale curative in boala stadiul III vor include, de preferință, tehnici chirurgicale cum ar fi lobectomie, bi-lobectomie si rezectia in manson pentru a menaja tesutul pulmonar cât mai mult posibil.

Ratele de mortalitate post-lobectomie si post-pneumonectomie la 30 de zile nu trebuie să depășească 2%-3% și respectiv 3%-8 %.

Varsta in sine nu s-a demonstrat ca ar influența rezultatele dupa o interventie chirurgicala, plus chimioterapie adjuvanta sau chimioradioterapie concomitenta definitivă.

Cu toate acestea, datele sunt limitate pentru populația în vârstă și în special la pacienții peste 75 de ani.

Lobectomia și pneumonectomia

Abordarea standard chirurgicala ramane lobectomia, care ajută la păstrarea funcției pulmonare permițând în același timp o rezecție bună.

Rezectia Wedge(in pana)/ Segmentectomia

Rezecțiile sublobare sunt utilizate pentru pacienții cu rezervă pulmonara mica si sunt folosite din ce în ce mai mult in combinație cu Chirurgia prin Toracoscopie Video-Asistata (VATS).

Chirurgia prin toracoscopie videoasistata(VATS)

Chirurgia prin toracoscopie videoasistata(VATS) este o modalitate chirurgicala minim invaziva fiind folosita atat pentru chirurgia diagnostica cat si terapeutica a cancerului pulmonar NSCLC. Aceasta oferă morbiditate și mortalitate perioperatorie scăzută, precum si durere si spitalizare scazuta.

Limfadenectomia mediastinală

Rolul limfadenectomiei mediastinale de rutină, față de prelevare de speimene din ganglionii limfatici rămâne controversată.

Se recomanda ca disectia ganglionara sa includa cel putin 6 ganglioni/statii, din care 3 sa fie ganglioni mediastinali incluzand si statia subcarinala.

1. RADIOTERAPIA

 După rezecția completă a NSCLC în stadiu clinic incipient, RT postoperatorie s-a dovedit a fi dăunătoare pentru boala patologică în stadiul N0 sau N1 într-o meta-analiză a unor studii randomizate mici folosind tehnici și regimuri de dozare mai vechi.

A existat un beneficiu aparent de supraviețuire al RT postoperatorie la pacienții cu stadiu ganglionar N2 diagnosticați chirurgical.

 Radioterapia primara

La pacienții la care nu se poate efectua interventie chirurgicala, radioterapia stereotactica ablativa(SABR-sterotactic ablative radioterapy) este tratamentul de ales pentru tumorile periferice stadiul I NSCLC.

In tratamentul NSCLC stadiul I și stadiul II NSCLC, radioterapia singură este considerată numai atunci când rezecția chirurgicală nu este posibilă din cauza rezervei pulmonare limitate sau prezența comorbidităților.

Radioterapia este o optiune rezonabila pentru tratamentul cancerului pulmonar la pacientii care nu sunt candidati pentru o interventie chirurgicala.

Radioterapia singura ca terapie locala, la pacientii care nu sunt candidati chirurgicali, a fost asociata cu rate de supravietuire la 5 ani de 13-39% in NSCLC stadiu incipient(de exemplu, boala T1 și T2).

Radioterapie stereotactica corporeala (SBRT) este o altă tehnică pentru tratarea nonoperatorie a cancerelor pulmonare stadiu incipient.

SBRT utilizează direcționarea precisă a radiației în doze mari la tumora, de obicei în 1-2 fracțiuni, minimizând în același timp toxicitatea pentru țesuturile normale.

Pacientii cei mai potriviti pentru SBRT includ pe cei cu tumora periferica < de 5 cm cu ganglioni negativi, la care este contraindicată chirurgia definitivă.

Ablatie prin radiofrecventa (RFA) a fost de asemenea utilizata pentru pacientii inoperabili care au tumori periferice, mai mici de 3 cm în dimensiune și ocazional în situatie paliativa. Intr-un singur mic studiu prospectiv nerandomizat, supravietuirea generala la 2 ani a fost de 75% pentru pacientii cu NSCLC stadiul I.

Aceasta poate fi o opțiune pentru pacienții la care intervenția chirurgicala precum și radioterapia externa tradiționala poate fi contraindicata.

Radioterapia adjuvantă

Rolul radioterapiei adjuvante dupa rezectia tumorii primare rămâne controversat. Radioterapia reduce eșecurile locale la pacientii cu NSCLC complet rezecat (stadiile II și III) dar nu a fost demonstrat ca imbunatateste ratele de supravietuire generala.

In acest moment, radioterapia postoperatorie pentru cancerul pulmonar stadiul I și II este rezervata pentru cazurile cu margini pozitive dupa rezectia chirurgicala initiala.

Radioterapia postoperatorie(PORT) 

Nu există nici un indiciu că radioterapie postoperatorie (PORT) imbunatateste rezultatul la pacientii cu  boala N 0-1 complet rezecati, existand o meta-analiza, care a demonstat un efect negativ asupra supraviețuirii în aceste cazuri.

Radioterapie postoperatorie( PORT) la pacientii cu stadiu incipient I-II , complet rezecati nu este recomandată.

Radioterapia postoperatorie(PORT) se recomanda la pacientii cu tumori stadiu III complet rezecate cu invazie N2, preferabil dupa administrarea chimioterapiei.

PORT se recomanda deasemenea in caz de rezectie R1(prezenta tumorii microscopic postoperator) sau R2(prezenta tumorii macroscopic postoperator), desi supravietuirea este proasta.

Radioterapia preoperatorie

Doza standard de radiatii preoperator în protocoalele de chimioradioterapie trebuie să fie între 40 și 50 Gy în fracționare convențională sau 40-45 Gy în fractionare accelerata. Majoritatea studiilor clinice care au folosit chimioradioterapie preoperatorie au folosit o doza cumulativa de 40-50 Gy in fracționarea conventionala de 1,8-2,0 Gy pe zi.

Mai multe grupuri au folosit hiper-fracționare accelerata administrata in fractiuni de 1,5 Gy de două ori/zi, până la 40-45 Gy.

Iradierea ganglionara mediastinala de electie profilactică a ganglionilor mediastinali neinvadati nu este recomandata.

Boală microscopică la acest nivel este presupusa a fi tratata prin chimioterapie sistemică combinată cu radioterapie.

Radiochimioterapia

La pacientii cu NSCLC local avansat rezecabil (N 2) se recomanda tratament multimodal fie radioterapie in doza de 45 Gy si cisplatin-etoposid urmate de interventie chirurgicala fie chimioradioterapie concomitenta definitiva in doza totala de 61 Gy.

La pacientii cu NSCLC local avansat nerezecabil(N2, N3) se recomanda Chimioradioterapie concomitenta iar doza de radioterapie este de 60 Gy in fractii zilnice de 1,8-2 Gy, fie chimioterapie de inductie urmata de radioterapie in doza de 60-66 Gy in 30-33 de fractiuni in 6-7 saptamini.

Chimioradioterapia concomitenta este tratamentul standard. La pacientii in varsta sau la cei cu comorbiditati chimioterapia si radioterapia administrate secvential este terapia de ales. Radioterapia accelerata in doza de 60 Gy in 24 de fractiuni, 2 Gy/zi X 5/saptamana se recomanda in cazul terapiei secventiale.

 

3. TERAPIA SISTEMICA

 PRINCIPII GENERALE

Pacientii cu stadiile IB-IIIA, IIIB (T2-3, N2b;T4,N2) trebuie evaluati pentru terapie sistemica neoadjuvanta si/sau terapie sistemica adjuvanta pe baza testarilor biomarkerilor(PD L1, mutatii EGFR, fuziune genica ALK) si alti factori clinici si moleculari.

Contraindicatiile pentru tratament cu inhibitori PD1, PD L1 poate include boala autoimuna documentata si/sau utilizarea concomitenta de agenti imunosupresivi

Unele mutatii oncogenice(EGFR deletie exon 19, mutatie L858R , fuziuni ALK, RET sau ROS1 au fost asociate cu un beneficiu mai mic de la tratamentul cu inhibitori PD1, PD L1.

Un biosimilar aprobat de FDA este un substitut adecvat pentru orice terapie biologica sistemica recomandata.

Atezolizumab si hialuronidaza subcutanat poate substitui Atezolizumab intravenos.

Nivolumab si hialuronidaza subcutanat nu este aprobat pentru utilizare concomitenta cu Ipilimumab Intravenos.. Pentru Nivolumab IV in monoterapie se poate inlocui cu Nivolumab si Hialuronidaza SC.

Pembrolizumab si berahialuronidaza SC poate inlocui Pembrolizumab IV.

Amivantamab si hial;uronidaza SC poate substitui Amivantamab IV.

Nabpaclitaxel(paclitaxel legat de albumina) poate inclocui paclitaxelul sau docetaxel daca au prezentat reactii de hipersensibilitate chiar daca au primit premedicatie sau la pacientii la care premedicatia cu dexametazon, ranitidina si clorfeniramina este contraindicata.

Regimul de chimioterapie pe baza de Carboplatin se foloseste la pacientii cu comorbiditati sau care nu pot tolera Cisplatinul.

Daca progresia bolii a aparut dupa utilizare de ICI(imunoterapia) nu se mai recomanda inhibitori PD1, PD L1.

Criteriile pentru tratamentul cu bevacizumab include NSCLC nonscuamos si fara istorie recenta de hemoptizie. Orice regim cu un risc crescut de trombocitopenie si un risc potential de sangerare trebuie utilizat cu atentie in asociere cu Bevacizumab. Bevacizumab trebuie administrat pana la pana la progresia bolii.

Pentru terapia cu lazertinib si amivantamab se recomanda profilactic anticoagulare la initierea terapiei pentru a preveni evenimentele trombotice.

Pentru terapia cu lazertinib si amivantamab se recomanda profilactic terapie cu doxiciclina sauminociclina oral, lotiune cu clindamicina pe scalp, clorhedina aplicat in nari pentru a reduce evenimentele dermatologice adverse. Profilaxia cu dexametazon 8m/zi timp de 2 zile este recomandata  pentru a reduce reactiile adverse legate de amivantamab.

TERAPIE SISTEMICA NEOADJUVANTA LA PACIENTII CARE SUNT CANDIDATI PENTRU PENTRU IMUNOTERAPIE CU ICI

 Pacientii cu TUMORI ≥ 4 cm sau GANGLIONI POZITIVI trebuie evaluati pentru urmatoarele optiuni terapeutice:

• NIVOLUMAB SI CHIMIOTERAPIE cu dubleti de Platina, cu optiunea de a continua Nivolumab in monoterapie ca tratament adjuvant dupa tratamentul chirurgical (pentru pacientii fara mutatii EGFR sau fuziuni ALK)
  • Dubleti de platina includ ca optiuni:
    • Carboplatin/Paclitaxel(orice histologie)
    • Cisplatin/Docetaxel(orice histologie)
    • Carboplatin/Pemetrexed(nonscuamos)
    • Cisplatin/Gemcitabina(scuamos)
    • Carboplatin/Gemcitabina(scuamos)

 

• PEMBROLIZUMAB SI CHIMIOTERAPIE cu dubleti de Platina, si apoi continuare cu Pembrolizumab in monoterapie ca tratament adjuvant dupa tratamentul chirurgical
  • Dubleti de platina includ ca optiuni:
    • Cisplatin/Pemetrexed(nonscuamos)
    • Cisplatin/Gemcitabina(scuamos)
  • DURVALUMAB SI CHIMIOTERAPIE cu dubleti de Platina, si apoi continuare Durvalumab in monoterapie ca tratament adjuvant dupa tratamentul chirurgical (pentru pacientii fara mutatii EGFR sau fuziuni ALK)

 

• Dubleti de platina includ ca optiuni:
  • Cisplatin/pemetrexed(nonscuamos)
  • Carboplatin/Pemetrexed(nonscuamos)
  • Cisplatin/Gemcitabina(scuamos)
  • Carboplatin/Gemcitabina(scuamos)
  • Carboplatin/Paclitaxel(scuamos)

 

TERAPIE SISTEMICA NEOADJUVANTA LA PACIENTII CARE SUNT NU SUNT CANDIDATI PENTRU PENTRU IMUNOTERAPIE CU ICI

OPTIUNI DE TERAPIE TINTITA

 

• OSIMERTINIB+/-CHIMIOTERAPIE cu optiunea de a continua cu Osimertinib in monoterapie ca terapie adjuvanta dupa tratamentul chirurgical pentru pacientii cu std I-IIIA, IIIB(T2-T3, N2b; T4,N2) care sunt pozitivi pentru EGFR deletie exon 19 sau mutatie L858R
  • Dubleti de platina includ ca optiuni:
    • Cisplatin/pemetrexed(nonscuamos)
    • Carboplatin/Pemetrexed(nonscuamos)
  • CHIMIOTERAPIE NUMAI

Pacientii care sunt ineligibili pentru imunoterapie sau terapie tintita si care este probabil sa primeasca numai Chimioterapie daca se incadreaza in stadiile:

• Stadiile IB, IIA(daca factori de risc sunt prezenti)
• Stadiile IIB, IIIA, IIIB(T2-3, N2b,; T4,N2)

 

Factorii de risc crescut: tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  și eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  cu margini pozitive).

Regim preferat(nonscuamos)

• Cisplatin/pemetrexed(nonscuamos)

Regim preferat(scuamos)

• Cisplatin/Gemcitabina(scuamos)
• Cisplatin/Docetaxel(scuamos)

Alte recomandari

• Cisplatin/Vinorelbine
• Cisplatin/Etoposide

Utile in anumite circumstante

• Utile pentru pacientii care nu sunt candidati pentru terpie pe baza de Cisplatin
• Carboplatin/Paclitaxel
• Carboplatin/Gemcitabina(scuamos)
• Carboplatin/Pemetrexed(nonscuamos)

 

Toate regimurile de chimioterapie de mai sus pot fi utilizate chimioterapie/radioterapie secventiala

 

CHIMIOTERAPIA ADJUVANTA

La pacientii cu NSCLC stadiul IA, chimioterapia adjuvanta  nu este recomandata.

Chimioterapia adjuvanta  poate fi luata în considerare pentru pacientii cu NSCLC  stadiul IB, cu grad ridicat de risc (incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  viscerale  și eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  cu margini pozitive).

Se recomandă chimioterapie(categoria 1) pentru pacienți cu :

• NSCLC stadiul IIcu margini chirurgicale negative, incluzand:

1) T1ab-T2a, N1; 2) T2b, N1; sau 3) boala T3, N0.

• NSCLC stadiul IIIcare au avut o interventie chirurgicala.

Pe baza studiilor clinice, grupul NCCN NSCLC recomandă cisplatină combinată cu docetaxel, etoposidă, gemcitabină sau vinorelbină ca opțiuni de terapie neoadjuvantă sau adjuvantă (cunoscută și ca terapie preoperatorie și postoperatorie) pentru toate histologiile la pacienții eligibili cu boala avansata local.

Cisplatin plus pemetrexed este o opțiune preferată de terapie neoadjuvantă sau adjuvantă pentru NSCLC nonsquamos, în timp ce cisplatin plus fie gemcitabină, fie docetaxel este preferat pentru NSCLC cu celule scuamoase.

Cisplatină combinată fie cu vinorelbină, fie cu etoposidă sunt „alte opțiuni recomandate”. Pentru pacienții cu comorbidități sau cei care nu tolerează cisplatina,

carboplatina poate fi combinată cu pemetrexed (numai nonscuamos), paclitaxel sau gemcitabină; astfel, aceste regimuri sunt utile în anumite circumstanțe.

Aceste regimuri neoadjuvante sau adjuvante pot, de asemenea, fi folosite pentru chimioradierea secvenţială.

CHIMIOTERAPIE ADJUVANTA

• Pentru std IB si IIA(T2N0, T1N1) chimioterapia este recomandata pentru caracteristici de risc crescut (incluzand tumori slab diferentiate, invazie vasculara, rezectie in pana, tumori > 4 cm, implicarea pleurei  visceraleși eșantione necunoscute de ganglioni limfatici [Nx]) sau  cu margini pozitive).
• Pentru std IIB si std IIIA si std IIIB se recomanda chimioterapie adjuvanta
• Chimioterapia adjuvanta se recomanda indiferent de rezultatul testarilor
• Daca pacientul a primit chimioterapie neoadjuvanta, atunci nu mai trebuie administrata chimioterapie adjuvanta

 

CHIMIOTERAPIE ADJUVANTA

Regimuri preferate(nonscuamos)

• Cisplatin /Pemetrexed

 Regimuri preferate(scuamos)

• Cisplatin/Gemcitabina
• Cisplatin/Docetaxel

 Alte Regimuri recomandate

• Cisplatin/Vinorelbine
• Cisplatin/etoposide

 Utile in anumite circumstante

• Utile pentru pacientii care nu sunt candidati pentru terpie pe baza de Cisplatin
• Carboplatin/Paclitaxel
• Carboplatin/Gemcitabina(scuamos)
• Carboplatin/Pemetrexed(nonscuamos)

 ALTE TERAPII SISTEMICE ADJUVANTE

 TERAPIE TINTITA  PENTRU PACIENTII CU NSCLC REZECATI

• ALECTINIB pentru pacientii cuNSCLC cu fuziuni ALK, std IB-IIIA si IIIB(T2-3,N2B, T4,N2)
• OSIMERTINIB(pentru pacientii cu NSCLC pozitivi pentru mutatii EGFR, deletie exon 19, sau mutatie L858R
  • NSCLC std IB-IIIA, IIIB((T2-3,N2B, T4,N2) care au primit anterior chimioterapie adjuvanta sau nu sunt eligibili pentru chimioterapie adjuvanta)
  • Pentru pacientii care au primit anterior Osimertinib neoadjuvant +/- chimioterapie

 

INHIBITORII PUNCTULUI DE CONTROL(ICI) PENTRU PACIENTII CU NSCLC REZECAT

 

• ATEZOLIZUMAB pentru pacientii cu NSCLC std IB-IIIA (T>4cm sau ggl pozitivi), IIIB(T2-3,N2B, T4,N2)
  • care au primit anterior chimioterapie adjuvanta
  • cu PD-L1 ≥1% si
  • fara mutatii EGFR sau fuziuni ALK

 

• PEMBROLIZUMAB
  • Timp de 1 an
  • pentru pacientii cu NSCLC std IB-IIIA (T>4cm sau ggl pozitivi), IIIB(T2-3,N2B, T4,N2) care au primit anterior chimioterapie adjuvanta
  • fara mutatii EGFR sau fuziuni ALK
  • timp de 39 saptamani pentru cei care au primit chimioterapie neoadjuvanta + pembrolizumab

 

• DURVALUMAB

pentru cei care au primit chimioterapie neoadjuvanta anterior + Durvalumab si cu mutatii EGFR sau ALK necunoscute

 

• NIVOLUMAB

pentru cei care au primit chimioterapie neoadjuvanta anterior + Nivolumab si cu mutatii EGFR sau ALK necunoscute

 

REGIMURI DE RADIOTERAPIE CONCOMITENT CU CHIMIOTERAPIE

 

Preferate(nonscuamos)

• Carboplatin AUC 5 ziua 1, Pemetrexed 500mgm2 ziua 1 la 21 de zile x 4 cicluri plus Radioterapie toracica concomitenta
• Cisplatin 75m/m2 ziua 1, Pemetrexed 500mgm2 ziua 1 la 21 de zile x 3 cicluri plus Radioterapie concomitenta
• Carboplatin AUC2, Paclitaxel 45-50mg/m2, saptamanal; RT toracica, concomitent
• Cisplatin 50mg/m2 zilele 1,8, 29, 36, Etoposide50mg/m2, zilele 1-5 si 29-33; RT toracica concomitent

 

Preferate (scuamos)

• Carboplatin AUC2, Paclitaxel 45-50mg/m2, saptamanal; RT toracica, concomitent
• Cisplatin 50mg/m2 zilele 1,8, 29, 36, Etoposide50mg/m2, zilele 1-5 si 29-33; RT toracica concomitent

TERAPIE DE CONSOLIDARE PENTRU NSCLC, BOALA NEREZECABILA STD II/III, PS0-1 SI FARA PROGRESIA BOLII DUPA CHIMIORADIOTERAPIA CONCOMITENTA

• DURVALUMAB 10mg/kg IV la 2 saptamani sau 1500mg la 4 saptamani pentru 12 luni
• OSIMERTINIB 80mg/zi pana la progresia bolii pentru std III si II daca exista murtatie EGFR(deletie exon 19 sau mutatie L858R)

  

URMARIREA DUPA TERMINAREA TERAPIEI DEFINITIVE

Nu există dovezi ale bolii clinic/radiografic

• stadiul I-II(tratamentul primar a inclus chirurgie ± chimioterapie)

-Istoric si examen fizic și CT torace ± contrast la fiecare 6 luni pentru 2-3 ani, apoi

-Istoric si examn clinic și CT-LD non contrast anual

• Stadiul I-II (tratamentul primar a inclus RT) sau stadiul III sau stadiul IV

(oligometastatic cu toate sediile tratate cu intentie definitiva).

-Istoric si examen clinic și CT torace ± contrast la fiecare 3-6 luni pentru 3 ani, apoi

-Istoric si examen clinic și CT toracic ± contrast la fiecare 6 luni pentru 2 ani, apoi

-Istoric si examn clinic și CT-LD non contrast anual

* anomalii radiografice reziduale sau noi pot necesita imagistica cu frecventa mai mare

• Renuntarea la fumat, consiliere și farmacoterapie
• PET/CT sau RMN-ul cerebral nu este indicat de rutină

IMUNIZĂRI

-Vaccinare anuala antigripala

-Vaccin anti Herpes zoster

-Vaccinarea anti pneumococică cu revaccinare după caz

-Consiliere privind promovarea sănătății și starii de bine

• menținerea unei greutati sanatoase
• Adoptarea unui stil de viata activ fizic(activitate fizică regulată: 30 de minute de activitate fizica de intensitate moderata pe cele mai multe zile din saptamana)
• Consumati o dieta sanatoasa, cu accent pe surse vegetale
• Limiteaza consumul de alcool în cazul în care consumati băuturi alcoolice

Renuntarea la fumat

Fumatul este principala cauza a cancerului pulmonar, responsabil de 80%-90% din cazuri. Renuntarea la fumat are o valoare majoră pentru pacientii cu NSCLC, mai ales cei cu stadii incipiente și local avansate și un potențial de vindecare, deoarece este asociat cu un risc semnificativ mai scăzut de mortalitate, de dezvoltare a unui al doilea cancer pulmonar primar sau recidiva. Combinarea tehnicilor comportamentale cu farmacoterapia este cea mai bună abordare, cu rate de succes de până la 25%.

 PROGNOSTIC

Cancerul pulmonar este extrem de letal. In Europa, rata de supravietuire globala la 5 ani este de 11%.

Cu toate acestea, rata de supraviețuire relativă la 5 ani variază semnificativ, în funcție de cat de avansata este boala la diagnostic:

• 54,8% pentru boala localizată
• 27,4% pentru boala regională
• 4,2% pentru boala la distanta, metastatica.

 

Ratele de supravietuire la 5 ani estimate pe stadiile bolii:

stadiul IA  – 75%

stadiul IB  – 55%

stadiul IIA – 50%

stadiul IIB – 40%

stadiul IIIA- 10-35%

stadiul IIIB – < 5%

stadiul IV -< 5%

 

Factorii prognostici pentru NSCLC sunt:

NSCLC:

-stadiul la prezentare

-status de performanta

-scadere ponderala

 

SCLC:

-stadiu la prezentare

-status de performanta

-scadere ponderala

-LDH crescuta

-sex masculin

-hiponatremia

-fosfataza alcalina crescuta

 

Bibliografie

1. Daniel Morgensztern, Frank C. Detterbeck, Alexander Drilon, Non–small-cell Lung in Cancer in Cancer principles & practice of oncology, edited by Vincent de Vita Jr, 12th edition 2023, wolter kluwer, pp 349-390

2. Joel W Neal, MD, PhDChristine M Lovly, MD, Personalized, genotype-directed therapy for advanced non-small cell lung cancer, https://www.uptodate.com/, last updated: Sep 17, 2025.

3. Pathway of Care Kent & Medway Cancer Collaborative, Oncological Treatment of Lung Cancer, https://www.kmcc.nhs.uk/, last updated 2025

4. Marvaretta M Stevenson, MD; Chief Editor: Nagla Abdel Karim, MD, Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Treatment Protocols, https://emedicine.medscape.com/ Updated: Dec 13, 2022

5. Mehmet Altan, Joshua M Gulvin, George Simon, Bonnie Glissonin , Non–Small Cell Lung Cancer: General Principles, Management of Localized Disease, and Treatment of Metastatic Disease without Oncogene Drivers in The MD 6 Anderson Medical Oncology, edited by Hagop M.Kantarjian, Robert A. Wolff, Alyssa G. Rieber fourth edition, Mc Graw Hill 2022, pp 524-564

7. Lung cancer: diagnosis and management, https://www.nice.org.uk/guidance/ng122 Last updated: 8 March 2024

8. Alexius John, David John McMahon, and Sanjay Popat, THORACIC MALIGNANCIES in in Treatment of Cancer, edited by Price Pat, 8th Edition, Taylor & Francis; 2025, pp 122-136

 

 

Ultima Actualizare: 21 05 2026 Autor: Plesan Constantin, Plesan Dragos Mihai