Autori: Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin/Actualizat 11 09 2026

 

 

 

 

 

 

SARCOMUL EWING

 

 

Sarcomul Ewing (SE) este o malignitate rară care se prezintă cel mai adesea ca o tumoră osoasă primară nediferențiată; mai rar, apare în țesuturile moi (sarcom Ewing extraosos).

Sarcomul Ewing este a doua cea mai frecventă tumoră osoasă care afectează copiii, adolescenții și adulții tineri, localizându-se la nivelul diafizelor și metadiafizelor, cu o predilecție pentru pelvis, femur, tibie și coaste.

La 12% dintre pacienți, tumora afectează țesuturile moi ca sediu primar.

Metastazele sunt prezente la momentul diagnosticului la aproximativ 20% – 25% dintre pacienți.

Grupul sarcoamelor cu celule mici rotunde de tip SE se caracterizează prin translocații echilibrate recurente care implică gena EWSR1 (sau alte proteine ​​din familia FET, precum FUS) și un factor de transcripție din familia ETS. Sarcoamele sau tumorile „de tip Ewing” care nu prezintă aceste fuziuni caracteristice, deși sunt tratate în prezent în mod similar, au o evoluție naturală diferită, iar conduita terapeutică poate varia.

 Incidență

În Statele Unite, între 2016 și 2020, Registrul Național al Cancerului la Copilărie (NCCR) a raportat o rată de incidență a sarcomului Ewing și a sarcoamelor osoase înrudite de 3,0 cazuri la 1 milion la copii și adolescenți cu vârsta sub 20 de ani.

Saecomul Ewing(SE) reprezintă a treia cea mai frecventă tumoră osoasă malignă la om și a doua ca frecvență după osteosarcom în rândul copiilor.

Vârsta mediană la diagnosticare este de 15 ani, existând o predominanță a sexului masculin (raport 1,5:1).

SE este practic inexistent în populațiile africane și afro-americane, în timp ce incidența estimată în rândul adulților de rasă albă este de 0,3 la 100.000 de locuitori pe an.

Deși tumora primară este localizată de obicei la nivel osos (diafiza oaselor lungi, precum femurul, tibia sau humerusul, ori la nivelul pelvisului, peretelui toracic și coloanei vertebrale), până la 10–20% dintre cazuri sunt de origine extrascheletală.

 HISTOPATOLOGIE, PATOLOGIE ȘI BIOLOGIE MOLECULARĂ

Diagnosticul de Sarcom Ewing se confirmă prin evaluarea histopatologică și analiza moleculară a țesutului malign obținut prin biopsie tumorală.

La examinarea macroscopică a pieselor de sarcom Ewing netratate suprafața de secțiune este moale, de culoare gri-albicioasă și prezintă frecvent zone de hemoragie și necroză.

Histologic, majoritatea cazurilor sunt constituite din mase solide de celule mici, rotunde și uniforme, cu nuclei rotunzi ce conțin cromatină fin granulară, nucleoli puțin evidenți și citoplasmă redusă, clară sau eozinofilă, cu limite celulare imprecise.

Imunohistochimic, celulele neoplazice prezintă un tipar membranar de expresie intensă și difuză a CD99 și imunoreactivitate nucleară pentru NKX2.2. Totuși, este important de menționat că CD99 și NKX2.2 nu sunt complet specifice pentru ES.

Sarcoamele Ewing tipice prezintă o morfologie uniformă, cu celule rotunde și expresie difuză a CD99, un marker imunohistochimic sensibil, dar nespecific și evidențiază rearanjarea genei EWSR1 în cadrul analizelor de hibridizare in situ fluorescentă.

Sarcomul Ewing este sarcomul cu celule rotunde, bine caracterizat genetic prin fuziunea patognomonică între genele din familiile FET și ETS.

Sarcomul Ewing se caracterizează printr-o translocație cromozomială între cromozomii 11 și 22 (t(11;22)(q12;q24)), care duce la fuziunea genelor EWSR1 (familia FET) și FLI1 (familia ETS) în aproximativ 85% din cazuri. Această proteină de fuziune himerică reprezintă principala mutație „driver”, acționând ca un factor de transcripție aberant care dereglează numeroase gene implicate în ciclul celular, migrație și proliferare.

Tumorile cu fuziuni FET-non-ETS (așa-numitele „sarcoame de tip Ewing”) sunt distincte de sarcomul Ewing și sunt considerate în prezent entități separate și neînrudite.

Diagnosticul patologic al sarcomului Ewing necesită corelarea studiilor morfologice, imunohistochimice și moleculare.

Confirmarea genetică este necesară pentru diagnosticul de ES.

Cele mai frecvente translocații în ES sunt t(11;22)(q24;q12) și t(21;22)(q22;q12), care generează transcripte și proteine ​​de fuziune EWSR1-FLI1, respectiv EWSR1-ERG (în aproximativ 85%, respectiv 10% din cazuri); cazurile rămase prezintă translocații alternative care unesc EWSR1 sau FUS (gene care, alături de TAF15, formează familia FET) cu alți membri ai familiei ETS.

Proteinele nucleare FLI1 și ERG sunt adesea exprimate în cazurile care prezintă fuziunile genice corespunzătoare.

Toate cazurile de sarcom Ewing prezintă o fuziune FET-ETS.

Abordarea diagnostică utilizată cel mai frecvent este hibridizarea in situ prin fluorescență (FISH).

Tehnicile moleculare, precum reacția de polimerizare în lanț cu transcriere inversă (RT-PCR) – care detectează ambii parteneri ai translocației – sunt mai specifice pentru SE, în timp ce tehnicile de secvențiere de nouă generație (NGS) par să devină metoda preferată în diagnosticul molecular.

Diagnosticul definitiv de SE trebuie stabilit (sau revizuit) într-un centru de referință pentru sarcoame, pe baza unui material bioptic suficient pentru examinări de histologie convențională, imunohistochimie și patologie moleculară.

 SEMNE SI SIMPTOME

Sarcomul Ewing(ES) apare cel mai adesea în oasele lungi ale extremităților (predominant femurul, tibia, peroneul și humerusul) și în oasele plate ale pelvisului.

Coloana vertebrală, mâinile, picioarele și craniul sunt afectate mai rar.

Distribuția localizărilor primare a fost următoarea:

  • Schelet axial – 54% :
  • pelvis 25%,
  • coaste 12%,
  • coloană vertebrală 8%,
  • scapulă 3,8%,
  • craniu 3,8% și
  • claviculă 1,2%)
  • Schelet apendicular – 42%:
  • femur 16,4%,
  • peroneu 6,7%,
  • tibie 7,6%,
  • humerus 4,8%,
  • picior 2,4%,
  • radius 1,9% și
  • mână 1,2%

Pacienții cu ES se prezintă de obicei cu durere localizată sau tumefactie cu o durată de câteva săptămâni sau luni.

Traumatismul, adesea minor, poate fi evenimentul inițiator care atrage atenția asupra leziunii litice și poate afecta forța.

Pacienții cu leziuni juxta-articulare pot prezenta pierderea mobilității articulare, în timp ce leziunile care implică coastele pot fi asociate cu extensie pleurală directă și mase extraosoase mari.

Simptomele sau semnele constituționale, cum ar fi febra, oboseala, pierderea în greutate sau anemia, sunt prezente la aproximativ 10% până la 20% dintre pacienți la prezentare.

Infecția (osteomielită) este inclusă în diagnosticul diferențial al pacienților cu SE.

Aproximativ 80% dintre pacienți prezintă boală localizată clinic, deși, se presupune că boala metastatică subclinică este prezentă la aproape toți pacientii.

Metastazele pot deveni evidente în câteva săptămâni până la luni în absența unei terapii eficiente.

Pacienții cu tumori pelvine primare sunt semnificativ mai predispuși să prezinte boală metastatică în comparație cu alte localizări (25% față de 16%). Aceste tumori pelvine pot crește la dimensiuni mai mari înainte de a fi descoperite.

Alți factori care pot fi asociați cu boala metastatică evidentă clinic la prezentare includ nivelul crescut de lactic dehidrogenază(LDH), prezența febrei, un interval între debutul simptomelor și diagnostic mai mic de trei luni și vârsta mai mare de 12 ani.

Sediile bolii metastatice la momentul diagnosticului sunt similare cu cele observate în cazul bolii recurente:

  • metastazele pulmonare
  • metastazele osoase
  • metastaze măduva osoasa

Coloana vertebrală este osul cel mai frecvent implicat.

Metastazele pulmonare reprezintă primul loc de diseminare la distanță în 70% până la 80% din cazuri și sunt principala cauză de deces pentru pacienții cu SE. Implicarea ganglionilor limfatici, a ficatului și a creierului este mai puțin frecventă.

 Studii de laborator

Studiile de laborator inițiale ar trebui să includă o hemoleucogramă completă, analize chimice serice și lactat dehidrogenaza, care este un factor prognostic cunoscut la pacienții cu ES.

BIOPSIE TUMORALĂ

Chirurgul trebuie consultat înainte de efectuarea oricărei biopsii, iar procedura trebuie planificată cu atenție pentru a obține țesut diagnostic adecvat, fără a compromite o operație ulterioară, în special oportunitatea salvării membrului.

Sunt necesare cantități adecvate de țesut viabil pentru a furniza suficient material diagnostic.

Diagnosticul este cel mai adesea stabilit prin biopsie cu ac trucut ghidată prin CT sau ultrasonografie.

Dacă la biopsia trucut se obține doar material necrotic, poate fi necesară o biopsie deschisă.

O scanare PET-CT înainte de biopsie poate fi utilă în identificarea porțiunilor mai agresive și viabile ale tumorilor.

În ambele cazuri, trebuie obținute probe pentru microbiologie pentru a exclude osteomielita.

Tumorile osoase (SE) și infecția se diferentiaza de obicei prin secțiune congelată și rareori apar împreună.

Biopsia prin aspirație cu ac fin nu este de obicei adecvată ca singur material de diagnostic și ar trebui utilizată doar pentru a preleva probe din sedii metastatice sau zone suspecte de recurență atunci când diagnosticul histologic este cunoscut.

Aspirație și biopsie de măduvă osoasă

Din cauza predilecției ES pentru diseminarea in măduva osoasă, unii medici recomandă biopsia de măduvă osoasă (cel puțin unilaterală) la toți pacienții pentru a exclude boala metastatică extinsă.

Nici RMN-ul, nici scintigrafia osoasă nu sunt complet suficiente pentru a evalua posibilitatea metastazelor din măduva osoasă.

Deși RMN-ul este sensibil la modificările măduvei, acestea nu sunt specifice. Orice scădere a conținutului de grăsime din măduvă poate altera semnalul, creând dificultăți în diferențierea tumorii de hematopoieza activă.

 EVALUARE DIAGNOSTICĂ

Următoarele teste și proceduri pot fi utilizate pentru diagnosticarea sau stadializarea sarcomului Ewing:

  • Examen fizic și istoric medical.
  • Imagistica prin rezonanță magnetică (IRM) a locului tumorii primare.
  • Tomografie computerizată (CT) toracică.
  • Tomografie cu emisie de pozitroni (PET).
  • Scanografie osoasă. Scintigrafia osoasă a fost efectuată în mod tradițional în mod curent la toți pacienții cu sarcom Ewing pentru stadializare. Cu toate acestea, mulți cercetători consideră că scanarea PET poate înlocui scintigrafia osoasă.
  • Aspirație și biopsie de măduvă osoasă.
  • Radiografie a sediilor osoase primare.
  • Helmogramă completă.
  • Studii de chimie a sângelui, cum ar fi lactat dehidrogenaza (LDH).

 

TRATAMENT

INDICATIE TERAPEUTICA

 Sarcomul Ewing localizat:

  • chimioterapie
  • intervenție chirurgicală și/sau radioterapie
  • transplant de celule stem

Sarcomul Ewing metastatic:

  • chimioterapie
  • intervenție chirurgicală
  • radioterapie

Sarcomul Ewing recidivant:

  • chimioterapie combinată
  • intervenție chirurgicală
  • radioterapie pentru tumorile osoase, ca terapie paliativă pentru ameliorarea simptomelor și îmbunătățirea calității vieții.
  • radioterapie, urmată eventual de o intervenție chirurgicală pentru îndepărtarea tumorilor care au diseminat la plămâni
  • transplant de celule stem(autotransplant)

Sarcomul Ewing (SE) este o tumoră osoasă malignă primară rară, care se dezvoltă cel mai frecvent la nivelul oaselor lungi ale membrelor sau al oaselor plate ale pelvisului. Mai rar, acesta apare la nivelul țesuturilor moi (SE extraosos).

Terapia multimodală reprezintă standardul de îngrijire pentru majoritatea pacienților, întrucât această abordare a îmbunătățit semnificativ supraviețuirea pe termen lung.

EVALUAREA PRE-TERAPEUTICĂ

Tratamentul inițial al pacienților depinde de o evaluare și o stadializare precise, menite să determine dacă boala este localizată sau dacă există metastaze la distanță.

DEFINIȚIA BOLII LOCALIZATE

Prin SE localizat se înțelege boala limitată la locul de origine, fără dovezi de metastazare la distanță.

Boala metastatică se referă la prezența bolii în orice altă zonă în afara sediului primar; aceasta poate implica plămânii, oasele, măduva osoasă, ganglionii limfatici la distanță, leziuni situate la distanță de tumora primară (de exemplu, metastaze de tip „skip”) sau alte localizări la distanță, plămânul fiind însă cel mai frecvent sediu al metastazelor.

Pacienții cu afectare a ganglionilor limfatici regionali au fost, în general, incluși în studiile clinice destinate pacienților cu SE localizat.

 

TERAPIE MULTIMODALĂ PENTRU BOALA LOCALIZATĂ

Pacienții cu SE localizat sunt tratați prin terapie multimodală, adică chimioterapie combinată cu rezecție chirurgicală și/sau radioterapie (RT) a sediului tumoral primar.

Deși mai puțin de 25% dintre pacienți prezintă metastaze manifeste la momentul diagnosticului, SE este considerat o boală sistemică.

Pacienții care urmează doar terapie locală au o rată ridicată de recidivă (80%-90%), ceea ce sugerează că majoritatea pacienților au boală metastatică subclinică la momentul diagnosticului, chiar și în absența metastazelor manifeste. Chimioterapia poate eradica cu succes aceste depozite, iar toate schemele terapeutice moderne includ chimioterapia, administrată de obicei înainte (neoadjuvant) și după (adjuvant) tratamentul local.

În cazul pacienților cu boală localizată, asocierea chimioterapiei intensive cu mai mulți agenți la terapia locală a avut un impact major asupra supraviețuirii, iar ratele de supraviețuire la cinci ani raportate sunt de aproximativ 70%.

Deși reprezintă o minoritate a pacienților, adulții și cei cu ES extraosos sunt tratați în mod similar cu ceilalți pacienți cu ES.

 Chimioterapia neoadjuvantă

Chimioterapia neoadjuvantă reprezintă o componentă standard a tratamentului pentru sarcomul Ewing (SE), fiind administrată pentru a reduce volumul tumoral local, a facilita rezecția și a trata boala micrometastatică. Reducerea volumului tumoral poate permite efectuarea unor intervenții chirurgicale de conservare a membrului în cazul leziunilor localizate la nivelul extremităților, însă poate fi importantă și pentru tumorile primare situate la nivelul coastelor, peretelui toracic sau vertebrelor.

Dovezile clinice care indică faptul că chimioterapia tratează eficient tumora includ: ameliorarea durerii asociate tumorii, reducerea dimensiunilor tumorale, scăderea nivelului de lactat-dehidrogenază, ameliorarea aspectului radiologic și prezența necrozei în piesa de rezecție.

Pacienți cu vârsta de 18 ani sau peste

Pentru pacienții cu vârsta ≥18 ani cu ES localizat, se recomandă chimioterapia neoadjuvantă cu cicluri alternative de VDC/IE.

Comparativ cu VIDE, regimul VDC/IE îmbunătățește supraviețuirea globală (OS), implică o durată mai scurtă a tratamentului și prezintă o toxicitate redusă.

La pacienții cu vârsta ≥18 ani cu ES localizat, regimul VDC/IE poate fi administrat după cum urmează:

  • VDC/IE la fiecare 14 zile, cu suport prin factori de creștere hematopoietici, timp de șase cicluri (12 săptămâni de tratament înainte de controlul local), urmat de terapie adjuvantă după controlul local.
  • VDC/IE la fiecare 21 de zile, cu suport prin factori de creștere hematopoietici, timp de patru cicluri (12 săptămâni de tratament înainte de controlul local), urmat de terapie adjuvantă după controlul local.

Terapia la fiecare 14 zile este preferată terapiei la fiecare 21 de zile la pacienții mai tineri, pe baza studiului AEWS0031 care a demonstrat îmbunătățirea EFS și OS în ES localizat.

Pacienți cu vârsta <18 ani

Pentru pacienții cu vârsta <18 ani cu ES localizat, se recomandă administrarea regimului VDC/IE cu intervale comprimate (la fiecare 14 zile), cu suport prin factori de creștere hematopoietici, întrucât această abordare îmbunătățește supraviețuirea fără evenimente (EFS) și supraviețuirea globală (OS), fără a crește toxicitatea sau riscul de apariție a unei a doua neoplazii maligne (ulterioare).

TRATAMENTUL LOCAL

Atât rezecția chirurgicală, cât și radioterapia (RT) pot asigura un control local eficient. Localizarea și dimensiunea tumorii, precum și impactul asupra structurilor adiacente, influențează alegerea terapiei.

În cazul tumorilor care pot fi rezecate cu margini adecvate și cu păstrarea unei funcționalități și a unei morbidități acceptabile, se recomandă rezecția în detrimentul RT.

RT reprezintă o alternativă acceptabilă și este preferată atunci când tumora este nerezecabilă sau dacă rezecția ar antrena o morbiditate semnificativă.

Atunci când RT este utilizată ca terapie locală, chimioterapia nu trebuie întreruptă.

Aceasta trebuie administrată concomitent cu RT (cu omiterea doxorubicinei).

 Chimioterapia adjuvantă

După recuperarea pacienților în urma intervenției chirurgicale, se reia terapia sistemică cât mai curând posibil.

În cazul pacienților tratați prin radioterapie, chimioterapia se administrează concomitent cu radioterapia, cu excepția doxorubicinei, a cărei administrare este întreruptă pe durata radioterapiei.

Pentru pacienții care urmează schema VDC/IE, se administreaza, de regulă, un total de 14 până la 17 cicluri, incluzând aici și ciclurile administrate ca terapie neoadjuvantă.

Sunt acceptabile ambele variante, un total de 14 sau de 17 cicluri, întrucât ambele regimuri au fost utilizate în studii de amploare și au demonstrat rezultate favorabile.

Administrarea de rutină a chimioterapiei intensive cu mai multe medicamente, capabilă să elimine depozitele metastatice, a avut un impact major asupra rezultatelor clinice.

În cazul sarcomului Ewing (ES), în perioada 1975–2010, rata de supraviețuire la cinci ani a crescut de la 59% la 78% în rândul copiilor cu vârsta sub 15 ani și de la 20% la 60% în rândul adolescenților cu vârste cuprinse între 15 și 19 ani.

 Radioterapia adjuvantă

Pentru pacienții cu boală reziduală după rezecția chirurgicală, definită fie prin margini pozitive, fie prin prezența bolii reziduale macroscopice se recomanda radioterapia (RT) adjuvantă pentru a îmbunătăți controlul local.

RT adjuvantă reduce riscul de eșec local, deși și chimioterapia eficientă poate diminua acest risc.

În schimb, RT adjuvantă nu este, de obicei, indicată pacienților fără boală reziduală (adică celor la care rezecția s-a efectuat cu margini negative), pentru a evita expunerea acestora la riscul de apariție a unei neoplazii induse de radiații.

Indicațiile pentru RT adjuvantă includ:

  • Prezența bolii reziduale microscopice sau macroscopice după rezecție, ori margini chirurgicale inadecvate (adică rezecție marginală sau intralezională.
  • Radioterapia adjuvantă a hemitoracelui este indicată pacienților cu tumori primare ale peretelui toracic cu risc crescut (de exemplu, în caz de revărsat pleural inițial cu citologie pozitivă, infiltrare pleurală și contaminare intraoperatorie a spațiului pleural).

Margini pozitive sau inadecvate ori boală reziduală macroscopică Pentru pacienții cu margini pozitive sau boală reziduală macroscopică în urma rezecției, se sugereaza radioterapia (RT) adjuvantă. Pacienții care prezintă cantități macroscopice de tumoră viabilă în piesa de rezecție după chimioterapia neoadjuvantă au o rată de supraviețuire mai scăzută comparativ cu cei care prezintă o cantitate minimă de tumoră reziduală sau nicio urmă de tumoră.

În plus, marginile de rezecție inadecvate (adică o rezecție marginală sau intralezională sunt asociate cu un prognostic mai nefavorabil comparativ cu rezecția radicală sau largă.

În cazul pacienților care urmează RT postoperatorie adjuvantă, doza depinde de cantitatea de tumoră reziduală:

  • 50,4 Gy pentru boala microscopică (margini pozitive) și
  • 55,8 Gy pentru boala reziduală macroscopică.

Deși unele studii sugerează că doze de doar 30 Gy ar putea fi suficiente în contextul tratamentului adjuvant, sunt necesare studii suplimentare înainte ca dozele mai mici de RT să poată fi acceptate drept practică standard.

 BOALĂ METASTATICĂ

Chimioterapie

Pacienții cu SE metastatic la momentul diagnosticului urmează un tratament multimodal cu intenție potențial curativă, întrucât o subgrupă a acestor pacienți poate fi vindecată.

Pentru majoritatea pacienților cu SE metastatic, se recomanda utilizarea unor cicluri alternative de VDC/IE, pe baza extrapolării datelor din studii privind boala localizată.

Regimul VDC/IE pentru boala metastatică

Pacienții cu boală diseminată la diagnostic răspund adesea bine la același tip de chimioterapie sistemică utilizat pentru boala localizată.

În absența unui studiu clinic, se utilizează frecvent scheme terapeutice similare celor aplicate pacienților cu boală localizată nou diagnosticată.

Pentru majoritatea pacienților cu SE metastatic, se recomandă utilizarea unor cicluri alternative de vincristină/doxorubicină/ciclofosfamidă și ifosfamidă/etoposid (VDC/IE), pe baza extrapolării datelor din studiile privind boala localizată.

Spre deosebire de experiența acumulată în cazul pacienților cu boală localizată, studiile efectuate pe pacienți cu boală metastatică nu au demonstrat un beneficiu specific al adăugării regimului IE la schema de bază VDC la momentul diagnosticului. Prin urmare, unele centre utilizează regimul VDC pentru pacienții cu dovezi clare de boală metastatică. Având în vedere îmbunătățirea semnificativă a supraviețuirii observată prin utilizarea regimului IE în cazul bolii localizate, pacienții cu rezultate incerte ar trebui tratați cu schema VDC/IE.

Rezultatele sunt optime atunci când chimioterapia este combinată cu o terapie locală adecvată, incluzând radioterapia și, uneori, rezecția zonelor cu boală metastatică macroscopică.

 Controlul local al tumorii primare

Majoritatea pacienților beneficiază de rezecție chirurgicală și/sau radioterapie (RT) pentru controlul local al tumorii primare. Gestionarea sediului primar în contextul bolii metastatice necesită o abordare multidisciplinară.

Metastaze pulmonare izolate

Pentru pacienții cu metastaze pulmonare, se propune o abordare multimodală care include chimioterapia și radioterapia suplimentară a întregului plămân în doze mici.

Radioterapia întregului plămân se administrează, de obicei, după finalizarea terapiei sistemice planificate.

Rezecția chirurgicală este rezervată metastazelor pulmonare care nu dispar în urma chimioterapiei.

Metastaze osoase și ale țesuturilor moi

Pentru pacienții tineri și cu stare generală bună, care prezintă metastaze osoase sau ale țesuturilor moi unice ori localizate, se sugereaza un tratament multimodal agresiv. Aproximativ 10% dintre acești pacienți obțin o supraviețuire pe termen lung prin această abordare.

Radioterapia poate fi administrată la nivelul leziunilor metastatice (doze echivalente cu 40–50 Gy), pe lângă iradierea tumorii primare.

Radioterapia stereotactică corporală (SBRT) reprezintă un domeniu de cercetare activă în cazul pacienților cu boală oligometastatică.

Terapia locală

În cazul pacienților cu sarcom Ewing (SE) metastatic, tratamentul local al tumorii primare se efectuează la fel ca la pacienții cu boală localizată, deși o proporție mai mare dintre acești pacienți sunt selectați pentru radioterapie definitivă, mai degrabă decât pentru rezecție chirurgicală.

În plus, terapia locală a leziunilor metastatice este oferită pacienților cu metastaze pulmonare izolate sau cu metastaze osoase ori de părți moi unice sau circumscrise.

Boală recurentă

Unii pacienți cu SE recurent pot obține un control al bolii pe termen lung. Localizarea recurenței, tratamentul anterior și intervalul liber de recidivă influențează opțiunile terapeutice.

Majoritatea pacienților cu SE recurent vor primi terapie sistemică înainte de a se încerca măsuri suplimentare de control local.

Pentru pacienții care prezintă o recurență inițială a sarcomului Ewing (ES), se recomandă fie:

  • administrarea de ifosfamidă în doză mare, fie
  • asocierea irinotecanului cu temozolomida (IT), cu sau fără vincristină

Pentru pacienții care refuză oricare dintre aceste scheme terapeutice sau care nu sunt eligibili pentru acestea din cauza riscului de toxicitate, o alternativă adecvată este:

  • schema TC topotecan si Cyclophosphamide)

Întrucât scopul tratamentului este, în general, paliativ, iar fiecare schemă de chimioterapie prezintă un profil de toxicitate diferit, medicii trebuie să discute cu pacienții despre riscurile și beneficiile fiecărei opțiuni terapeutice.

Unii pacienți pot fi candidați pentru terapie locală.

Boală cu recidive multiple

Pacienții cu ES (sarcom Ewing) care prezintă recidive multiple sunt tratați cu intenție paliativă. Opțiunile includ:

Inhibitori de tirozin-kinază cu ținte multiple

Inhibitorii de tirozin-kinază cu ținte multiple cabozantinib și regorafenib reprezintă opțiuni alternative pentru liniile ulterioare de tratament la pacienții cu boală recidivantă/refractară sau metastatică.

Cabozantinib   60 mg o dată pe zi, continuu.

Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.

Regorafenib 160 mg oral, odata pe zi timp de 21 de zile, pauza de 7 zile. Se reia ciclul  in ziua 28. Se administreaza cu alimente.

Cabozantinib a demonstrat activitate la pacienții cu SE avansat, cu o rată de răspuns obiectiv de 26% și o supraviețuire mediană fără progresia bolii (PFS) de cinci luni.

 Tratamente locale

Tratamentul recidivei locale include, de obicei, rezecția chirurgicală (și, eventual, amputația, dacă recidiva locală afectează un membru iradiat anterior), radioterapia (RT) sau ambele.

Radioterapia aplicată leziunilor osoase asigură, de regulă, ameliorarea durerii, în timp ce rezecția și/sau radioterapia pot duce la eradicarea bolii la pacienții cu metastaze pulmonare izolate.

În cazul pacienților cu recidivă pulmonară care nu au beneficiat anterior de iradierea întregului plămân, utilizarea acestei metode ca parte a tratamentului pentru recidivă poate prelungi supraviețuirea fără progresia bolii (PFS).

 SCHEME DE CHIMIOTERAPIE

VDC (vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide)

Ciclurile 1-7

  • Doxorubicină 37,5 mg/m² (i.v.)  ziua 1 si 2 în decurs de 5 – 15 minute
  • Vincristină 1,5 mg/m² ziua 1 (perfuzie i.v.) (Doză maximă: 2 mg) în 50 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%, administrată în 5–10 minute (sistem tip minibag)
  • Mesna 400 mg/m² ziua 1(perfuzie i.v.) în 100 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%, administrată în 15 minute, înainte de ciclofosfamidă (doză de încărcare)
  • Ciclofosfamidă 200 mg/m² ziua 1 (perfuzie i.v.) în 500 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%, administrată în 30–60 minute
  • Mesna 800 mg/m² (oral) ziua 1 la 2 ore și 6 ore după finalizarea perfuziei cu ciclofosfamidă (se rotunjește la cea mai apropiată doză; comprimate disponibile în concentrații de 400 mg și 600 mg)

Frecvență: la 28 de zile

Cicluri:7 (Alternând cu ifosfamidă și etoposid.

Administrarea doxorubicinei se întrerupe pe durata radioterapiei, cu excepția fazei inițiale a acesteia.

În cadrul acestui protocol, doza cumulativă maximă administrată este de 375 mg/m².

IE (ifosfamide si etoposide) (partea 2 a VDC/IE)

Ciclurile1-7

  • Etoposid 100 mg/m² zilele 1-5 (perfuzie i.v.) în 500 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%, timp de 30 – 60 de minute
  • Mesna 600 mg/m² zilele 1-5 (perfuzie i.v.) timp de 15 minute, înainte de ifosfamidă (doză de încărcare)
  • Ifosfamidă 800 mg/m² zilele 1-5 (perfuzie i.v.) în 500 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%, timp de 2 ore
  • Mesna 600 mg/m² zilele 1-5 (perfuzie i.v.) la 4 și 8 ore după începerea fiecărei perfuzii cu ifosfamidă.

 

Frecvență: 28 de zile

Cicluri: 7 (Alternând cu VDC (vincristină, doxorubicină, ciclofosfamidă) (partea 1 a schemei VDC/IE).

Ca alternativă, mesna poate fi administrată pe cale orală la 2 și 6 ore după finalizarea perfuziei cu ifosfamidă.

Notă: doza orală de mesna este dublă față de doza administrată intravenos.

Etopozid fosfat 113,6 mg este echivalent cu 100 mg etopozid.

TC (topotecan si Cyclophosphamide) Sarcom Ewing recurrent sau metastatic

Ciclul 1 si ciclurile ulterioare

 

  • Topotecan 0,75 mg/m² zilele 1-5 perfuzie i.v., în 100 ml – 250 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%, timp de 30 de minute
  • Ciclofosfamidă 250 mg/m² zilele 1-5 perfuzie i.v. în 500 ml soluție de clorură de sodiu 0,9%, timp de 30 – 60 de minute

Frecvență: 21 de zile

Cicluri: Continuu, până la progresia bolii sau apariția unei toxicități inacceptabile (În studiul REECUR, în absența progresiei bolii, s-au administrat 6 cicluri de topotecan și ciclofosfamidă (TC).

Irinotecan si Temozolomide (sarcom Ewing recurrent sau metastatic)

 Temozolomidă 100 mg/m² (oral) în zilele 1-5, o dată pe zi, , cu o oră înainte de irinotecan. Se administrează pe stomacul gol, cu cel puțin o oră înainte sau la două ore după masă.^

  • Irinotecan 50 mg/m² (perfuzie i.v.) în zilele 1-5 în 250 ml soluție de glucoză 5%, timp de 60 de minute

Frecvență: 21 de zile

Cicluri: 6 sau până la progresia bolii ori apariția unei toxicități inacceptabile (decizia de a continua tratamentul peste 6 cicluri aparține clinicianului)

Există diverse scheme de dozare pentru irinotecan, cu doze cuprinse între 10 și 50 mg/m² administrate doar în zilele 1-5 sau între 10 și 20 mg/m² administrate în zilele 1-5 și 8-12.

Stabilirea dozei trebuie să se facă la latitudinea clinicianului și în funcție de factori legați de pacient, de exemplu: iradiere pelviană, vârstă sau comorbidități.

 PROGNOSTIC

Mai multe caracteristici clinice și biologice pot ajuta la definirea prognosticului și la direcționarea intensității terapiei.

Acestea includ prezența sau absența metastazelor, localizarea și dimensiunea tumorii primare, vârsta, răspunsul la terapie și prezența anumitor translocații cromozomiale.

Extensia bolii

Factorul prognostic cheie în ES este prezența sau absența metastazelor. Ratele aproximative de supraviețuire la cinci ani pentru pacienții cu boală localizată sunt de 70%, în timp ce acestea sunt în medie de 33% pentru cei care au metastaze evidente la momentul diagnosticării.

 Sediul și dimensiunea tumorii

Pentru pacienții care prezintă boală localizată, cei cu tumori primare axiale (de exemplu, pelvis, coaste, coloană vertebrală, scapulă, craniu, claviculă, stern) au un rezultat terapeutic mai slab decât cei cu leziuni ale extremităților.

În plus, pacienții cu tumori primare mici (<100 ml) au o evoluție mai bună decât cei cu tumori mai mari.

Febra, anemia și nivelurile crescute de lactat dehidrogenază serică se corelează cu un volum mai mare de boală și un prognostic mai slab.

Prognosticul mai slab al tumorilor primare mari și al celor care implică pelvisul și coloana vertebrală este atribuibil cel puțin parțial dificultății de a obține margini de rezecție negative largi și ratelor mai mari de eșec local după radioterapia pentru leziuni mari.

Răspuns la terapie

Pacienții cu boală aparent localizată au o probabilitate de vindecare de doar 10% până la 20% dacă sunt tratați doar prin intervenție chirurgicală sau radioterapie; aceasta se îmbunătățește dramatic atunci când chimioterapia este adăugată la tratament.

Atât caracterul complet al rezecției chirurgicale, cât și răspunsul la terapia de inducție sunt factori prognostici importanți.

Pacienții cu cantități semnificative de tumoră viabilă în specimenul rezecat după chimioterapia neoadjuvantă au o evoluție mai proastă decât cei cu tumoră reziduală minimă sau deloc.

Vârstă

Vârsta înaintată a fost asociată cu un prognostic slab în unele rapoarte, dar nu și în altele.

 LDH seric: Nivelurile serice crescute de LDH înainte de tratament sunt asociate cu un prognostic nefavorabil. Nivelurile crescute de LDH sunt, de asemenea, asociate cu tumori primare mari și boală metastatică.

 Alterări cromozomiale:

Cariotipul complex (definit ca prezența a cinci sau mai multe anomalii cromozomiale independente la momentul diagnosticului) și numărul de cromozomi modali mai mic de 50 par să aibă o semnificație prognostică adversă.

Câștigul cromozomului 1q și/sau deleția cromozomului 16q au fost asociate cu un prognostic prost pentru pacienții cu sarcom Ewing în mai multe cohorte.

Aceste două modificări cromozomiale apar frecvent împreună într-o gamă largă de tipuri de cancer, inclusiv sarcomul Ewing.

Coapariția lor este probabil rezultatul derivării lor dintr-o translocație t(1;16) dezechilibrată, rezultând câștigul cromozomului 1q împreună cu pierderea de material cromozomial din 16q.

 MONITORIZAREA POST-TRATAMENT

​​Majoritatea recăderilor apar în decurs de doi ani de la diagnosticul inițial, însă au fost observate și recăderi tardive.

Pentru a monitoriza eventualele recăderi și efectele tardive ale terapiei, pacienții sunt urmăriți pe termen nelimitat prin examinare fizică, analize de laborator și investigații imagistice.

Este necesară o monitorizare pe tot parcursul vieții, deoarece recăderea bolii, complicațiile asociate tratamentului și apariția unor noi neoplazii pot surveni și după o perioadă mai mare de cinci ani de la finalizarea tratamentului.

În primii doi ani de la finalizarea tratamentului, monitorizarea locală prin examen clinic și fizic, efectuată la intervale de 2–3 luni, este de obicei suficientă pentru localizările la nivelul membrelor.

–  examinări prin rezonanță magnetică (RMN) locală trimestrial, în primii doi ani. – FDG-PET/-CT  este indicată în două situații: atunci când imaginile radiologice sunt neconcludente cu privire la o recidivă locală și atunci când pacientul prezintă materiale protetice sau de osteosinteză.

Monitorizarea pulmonară pentru depistarea metastazelor se realizează, de regulă, prin radiografie toracică sau CT, iar cea pentru boala osoasă la distanță, prin PET/-CT sau scintigrafie osoasă (BS).

Atât pentru monitorizarea osoasă, cât și pentru cea ganglionară, examinarea PET/-CT „whole-body” (corp întreg) oferă o sensibilitate superioară.

Scintigrafia osoasă este rezervată cazurilor în care examinarea PET/-CT nu este disponibilă.

Dovezile recente susțin regimuri de monitorizare mai personalizate și mai puțin intensive.

 

 

 

 

Bibliografie

  

  1. Cristina Mata Fernández, Ana Sebio, Javier Orcajo Rincón, Javier Martín Brot, Antonio Martín Benlloch, Clinical practice guidelines for the treatment of Ewing sarcoma (Spanish Sarcoma Research Group‑GEIS), Clinical and Translational Oncology (2025) 27:824–836 https://doi.org/10.1007/s12094-024-03602-5
  1. Holcombe Edwin Grier MD, Andrea A. Hayes-Dixon MD, Karen J. Marcus, MD, Ewing Sarcoma and Undifferentiated Small Round Cell Sarcomas of Bone and Soft Tissue Treatment, Updated: November 27, 2024, https://www.cancer.gov/types/bone/hp/ewing-treatment
  1. Mark C Gebhardt, MDSteven G DuBois, MD, MSElizabeth H Baldini, MD, MPH, FASTRO, Treatment of Ewing sarcoma, last updated: Mar 26, 2026, https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-ewing-sarcoma
  1. Richard J. O’Donnell, Steven G. DuBois, Daphne A. Haas-Kogan, Steven E. Braunstein, and Meera Hameed, Sarcomas of Bone in in Cancer Principles and Practice of Oncology by Vincent de Vita Jr , Theodore S Lawrence and Steve A Rosenberg, 12th edition 2023, pp 1141-1076.

 

 

 

 

Autori: Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin/Actualizat 11 09 2026