Cancerul hepatic

Ultima Actualizare : 18 08 2026 /Autor: Plesan Dragos Mihai,  Plesan Constantin

 

 

 

CARCINOMUL HEPATOCELULAR (HCC)

 

 

GENERALITATI

Carcinomul hepatocelular (HCC), este o malignitate primară  a hepatocitului, care conduce la deces în termen de 6-20 luni.

HCC este acum a treia cauza a deceselor provocate de cancer la nivel mondial, cu peste 500.000 de persoane afectate.

Incidenta HCC este cea mai mare in Asia și Africa, unde prevalenta endemica mare de hepatita B și hepatita C predispune la dezvoltarea bolii hepatice cronice si ulterior a HCC.

 

EPIDEMIOLOGIE

Carcinomul hepatocelular este mai puțin frecvent, cuprinzand doar 2% din totalul afectiunilor maligne.

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 42.240 de noi cazuri de carcinom hepatocelular și cancer intrahepatic al canalului biliar vor fi fost diagnosticate în 2025. Se estimeaza ca aproximativ 30.090 de pacienti  vor fi murit de carcinom hepatocelular si cancerul al ductului biliar intrahepatic în 2025.

Cancerul hepatic și al căilor biliare intrahepatice este a șasea cea mai frecvent diagnosticată malignitate la nivel mondial, cu aproximativ 900.000 de cazuri noi raportate în 2020.

În plus, cancerul hepatic primar este a treia cea mai frecventă cauză de mortalitate legată de cancer la nivel mondial, cu peste 500.000 de decese în 2020. Cu o supraviețuire la cinci ani de aproximativ 22%, cancerul hepatic se numără printre cele mai letale tumori gastrointestinale.

FACTORI DE RISC

 Ciroză

În general, ciroza de orice etiologie este factor de risc major pentru carcinomul hepatocelular.

Aproximativ 80% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular nou diagnosticați au ciroză preexistenta.

Cauzele majore ale cirozei in Statele Unite sunt:

• alcoolul,
• infecția cu virusul hepatitei C și
• infecția cu virusul hepatitei B.

Alcool

In Statele Unite, aproximativ 30% din cazurile de carcinom hepatocelular sunt legate de consumul excesiv de alcool.

Consumul cronic de alcool (> 80 g /zi sau  > 6-7 pahare pe zi) timp de mai mult de 10 de ani, creste riscul de carcinom hepatocelular de 5 ori.

Aproximativ 50% dintre pacienții din SUA au istoric de abuz de alcool.

Aproximativ 50% dintre alcoolici pot avea carcinom hepatocelular subclinic la autopsie.

Riscul de carcinom hepatocelular la pacienții cu ciroză alcoolică decompensată este de aproximativ 1% pe an.

Infecția cu virusul hepatitei B

Incidența globală a infectiei cronice cu virusul hepatitei B (VHB) este estimata la 350 de milioane de persoane.

Infecție cronică cu VHB este cea mai frecventa cauza de carcinom hepatocelular la nivel mondial.

In Statele Unite, aproximativ 20% din cazurile de carcinom hepatocelular sunt legate de infecția cronica cu virusul hepatitei B.

Infecția cronică la persoanele cu ciroza creste riscul de carcinom hepatocelular de 1000 de ori.

Mecanismul prin care virusul hepatitei B cauzează carcinomul hepatocelular este considerat a fi dintr-o combinație de inflamație cronică și integrarea genomului viral în ADN-ul gazdei.

Într-un studiu din Taiwan, vaccinarea hepatitei B la nou- născuți și copii a arătat deja o scădere cu 75% a incidenței carcinomului hepatocelular la copii.

Infecția cu virusul hepatitei C

Infectia  cu VHC determina o rată mai mare de infecție cronică, comparativ cu infectia cu VHB (aproximativ 80% dintre subiecții infectați).

Infectia cu VHC a devenit cea mai frecventa cauza de carcinom hepatocelular în Japonia și Europa și este de asemenea responsabila pentru recenta incidenta crescuta in Statele Unite ale Americii.

Aproximativ 2,7 milioane de americani au infecție cronică cu VHC.

In Statele Unite, aproximativ 30% din cazurile de carcinom hepatocelular sunt considerate a fi legate de infecția cu VHC.

Aproximativ  5-30% dintre persoanele cu infectie VHC dezvolta boli hepatice cronice.

În acest grup, aproximativ 30% progreseaza la ciroză, iar dîn acestea, aproximativ 1-2% pe an  dezvolta carcinom hepatocelular.

Riscul pe viata de carcinom hepatocelular la pacienții cu VHC este de aproximativ 5%, care apare la 30 de ani de la infectare.

Infecția concomitentă cu VHB crește și mai mult riscul;  mulți pacienți sunt infectați concomitent cu ambele virusuri.

Consumul de alcool in caz de hepatita cronica VHC dubleaza riscul de carcinom hepatocelular, comparativ cu infecția cu VHC singura.

Studii recente sugerează că tratamentul antiviral al infecțiilor cronice cu HCV poate reduce riscul de carcinom hepatocelular semnificativ.

Hemocromatoza

Pacienții cu hemocromatoza, mai ales în prezența cirozei, prezintă un risc crescut de a dezvolta carcinom hepatocelular. Carcinomul hepatocelular justifica aproximativ 30% din totalul deceselor legate de fier in hemocromatoza.

Aflatoxină

Acest cancerigen hepatic este un produs secundar al contaminării fungice a produselor alimentare în Africa sub-sahariană și Asia de Est și de Sud – Est.  Aceasta provoacă leziuni ADN -ului si mutatii ale genei p53.  Oamenii sunt expusi la aflatoxină prin ingestia de alimente mucegăite găsite în cereale sensibile.  Nivelurile dietetice în zonele endemice se corelează direct cu incidența carcinomului hepatocelular.

Asociații  rare

Acestea includ ciroza biliară primară, steroizi androgenici, colangita sclerozantă primară, deficit de 1-antitripsina, Thorotrast, o substanta de contrast radioactiva, contraceptivele orale si porfiria cutanea tarda.

Obezitatea și diabetul au fost implicate ca factori de risc pentru carcinomul hepatocelular, cel mai probabil prin dezvoltarea steatohepatitei nonalcoolice (NASH).

SEMNE SI SIMPTOME

 Istoric

Pacienții prezintă, în general, simptome de ciroza avansata:

• prurit,  icter,  splenomegalie,  sângerare variceală,  cașexie,
• creșterea circumferinței abdominale (ocluzie a venei porte prin trombus cu dezvoltarea rapidă a ascitei),
• encefalopatie hepatica
• dureri in hipoconcrul drept

  Examen clinic

Icter,  ascită,  hepatomegalie,

stigmate alcoolice (contractura Dupuytren, angiom in păianjen), asterixis,

edeme gambiere,  circulatia venoasa colaterala periombilicală, vene hemoroidale marite.

Tumorile sunt multifocale in ficat in 75% din cazuri.

Tardiv in evolutia bolii, se pot dezvolta metastaze in plamani, vena portă, noduli periportali, os sau creier.

 Semne si simptome

dureri în hipocondrul drept sau umarul drept,

• scadere ponderala, inapetenta,
• febra, tumora hepatica,semne de ciroza hepatica decompensata (ascita, edem, icter, hepatomegalie,   splenomegalie).

 

SINDROAME PARANEOPLAZICE

1. Hipoglicemia
2. Hipercalcemia
3. Eritrocitoza în 3-12%
4. Hipercolesterolemia în 10-40%
5. Disfibrinogenemia
6. Sindrom carcinoid
7. Porfiria cutanata tardiva
8. Modificari sexuale: ginecomastie, atrofia testiculara si pubertatea precoce
9. Cresterea globulin- binding- tyroxinei.

 

DIAGNOSTICUL UNUI NODUL HEPATIC

Nodul hepatic se descopera incidental sau la screening.

Daca nodulul este < de 1 cm, se efectueaza CT/MRI la 3-6 luni.

Daca nodulul este stabil se continua urmarirea imagistica la 3-6 luni.

Daca nodulul creste si este intre 1-2cm sau ≥ 2 cm se recomanda biopsie hepatica sau FNA.

Daca este pozitiv este HCC confirmat si mai departe este supus tratamentului. Daca este negativ se urmareste in continuare prin imagistica si repetarea biopsiei.

La pacientii cu leziuni intrahepatice la ultrasonografie sau CT si cu niveluri normale ale AFP si care nu sunt adecvati pentru tratament curativ, dar sunt candidati pentru tratamentul paliativ, este necesara biopsia tumorala cu ac fin.

La pacientii la care nu se ia în considerare tratamentul paliativ nu se recomanda punctia tumorala datorita riscului hemoragiilor, rupturii tumorale si însamântarii tumorale.

STUDII DE LABORATOR

Analize precum bilirubina totală, aspartat aminotransferaza (AST), fosfataza alcalină, albumina, și timpul de protrombină arata rezultate in concordanta cu diagnosticul de ciroza.

Alfa-fetoproteina (AFP) este crescuta la 75% din cazuri.  Nivelul cresterii se corelează invers proporțional cu prognosticul. O crestere mai mare de 400 ng/ml prezice un carcinom hepatocelular cu specificitate mai mare de 95%.  În situatia unei mase tumorale care creste, ciroza si absența hepatitei acute, in mai multe centre se utilizeaza  un nivel mai mare de 1000 ng /ml , ca dovada prezumtiva de carcinom hepatocelular (fara biopsie).

AFP este inadecvat pentru screening din cauza ratei ridicate de rezultate fals pozitive în hepatita activă; ea începe sa crească numai atunci când are loc invazia vasculară. Valoarea normală a AFP nu exclude HCC (ficat cirotic și noncirrhotic)

Des-gamma-carboxi protrombina(DCP) a fost studiata ca un biomarker pentru diagnosticarea precoce a carcinomului hepatocelular.  S- ajuns la concluzia că DCP nu este optim pentru detectarea precoce HCC.

Rezultatele de laborator sugestive sau care indică severitatea bolii includ următoarele:

• Anemia – hemoglobina scăzută poate fi legată de sângerare din varice sau din alte surse.
• Trombocitopenie – Un număr de trombocite sub 100.000 /mcl este extrem de sugestiv de hipertensiune portala semnificativa / splenomegalie.
• Hiponatremia este frecvent întâlnita la pacienții cu ciroză și ascită și poate fi un marker al bolii hepatice avansate.
• Creșterea nivelului creatininei serice poate reflecta boală renală intrinsecă sau sindromul hepatorenal.
• prelungirea timpului de protrombină (TP)/INR reflectă agravarea semnificativă a funcției hepatice, care poate împiedica rezecția.
• Valori crescute ale enzimelor hepatice reflectă hepatită activă din cauza unei infecții virale, consumul actual de alcool sau alte cauze
• Nivelul crescut al bilirubinei indică de obicei o boală hepatică avansată.
• Hipoglicemia poate reprezenta o boală hepatică în stadiu terminal(nu exista depozite de glicogen).

Datele de labortor asociate cu anumite etiologii de boală includ următoarele:

• antigenul de suprafață al hepatitei B (HBsAg) / anticorpi anti-HBc, anticorpi anti HCV
• Creșterea saturației de fier ( > 50%) – hemocromatoza la baza cirozei
• Nivelurile scăzute de alfa 1-antitripsină-  deficienta de α1-antitripsina
• fenomene paraneoplazice
• Creșterea AFP – nivele mai mari de 400 ng / ml sunt considerate diagnostice cu studii imagistice adecvate.
• Hipercalcemia – producerea ectopică de hormon paratiroidian este posibila in 5-10% dintre pacienții cu HCC.
• Trombocitoză (creștere normală/rapidă a numărului de trombocite la pacienții cu antecedente de trombocitopenie).

STUDII IMAGISTICE

Se obține imagistica hepatica cu ajutorul:

• ecografiei,
• scanare CT sau

Ecografia este alegerea cea mai puțin costisitoare pentru screening, dar este foarte dependentă de operator.

O leziune suspectă pe sonograma necesită, în general, studii suplimentare imagistice pentru a confirma diagnosticul si stadiul tumorii.

Sensibilitatea ecografiei pentru detectarea micilor noduli este scăzută.

Un avantaj este ca imagistica Doppler poate fi efectuată în același timp, pentru a determina permeabilitatea venei porte.

Scanarea CT trebuie sa foloseasca tehnica trifazică atunci când se efectuează (fără contrast, apoi cu imagistica precoce[arterială] și tardiva[portala]).

Adăugarea imagisticii fazei arteriale la scanarea CT conventionala creste numarul de noduli tumorali detectati.

RMN-ul poate detecta leziuni mai mici și poate fi de asemenea folosit pentru a determina fluxul în vena portă.  Sensibilitatea generală a RMN–ului este considerata a fi similara cu cea a scanarii CT trifazic.

Cu toate acestea, la pacienții cu ciroză hepatică nodulara, RMN-ul s-a dovedit a avea o mai bună sensibilitate și specificitate.

Profilul imagistic clasic asociat cu o leziune a HCC se caracterizează prin captare sau intensificare arterială intensă urmată de eliminarea contrastului sau hipointensitate în faza venoasă neperiferică întârziată.

RMN-ul cu contrast pentru detectarea leziunilor de până la 2 cm are o sensibilitate acceptabilă (78%) și o specificitate excelentă (92%) atunci când criteriile sunt aplicate în context clinic adecvat la pacienții cu boală hepatică cunoscută.

Angiografia 

Imagistica mai putin invaziva, prin scanare CT si RMN  a scăzut necesitatea pentru acest mod de  imagistica(angiografie). Angiografia este încă folosita pentru chemoembolizare, una dintre optiunile de tratament pentru carcinomul hepatocelular.

Radiografia toracica poate demonstra metastaze pulmonare.

Scanare osoasă și CT sfera ORL au randament scăzut în absența unor simptome specifice.

Scanarea PET a fost evaluată în stabilirea experimentală, dar, până în prezent, rolul său este incert. Utilizarea de rutină a PET-CT pentru diagnostic sau stadializarea carcinomului hepatocelular nu este recomandată.

BIOPSIA HEPATICA este frecvent necesară pentru a stabili diagnosticul.

In general, este favorizata core biopsia fata de biopsie cu ac fin, deoarece pot fi obtinute cantități mai mari de tesut, de multe ori cu parenchimul normal din jur.

Există controverse în ceea ce privește riscul potențial de însămânțare a tumorii de-a lungul traectului facut de ac.

Anumite studii au raportat o creștere a riscului (aproximativ 1/1000), în timp ce altele nu arată nici o diferență.  Oricum, riscurile si complicațiile potentiale ar trebui să fie luate în considerare înainte de a efectua o biopsia.

Biopsia poate fi omisă într-un cadru clinic a unei mase tumorale care creste într-un ficat cirotic (> 2 cm) notată prin 2 tehnici imagistice coincidente cu cel puțin o imagistică care arată cresterea contrastului.

De asemenea, o masă în creștere într-un ficat cirotic pe o modalitate imagistică cu un nivel AFP asociat mai mare de 500-1000 ng/ml este clinic diagnostica de carcinom hepatocelular.

Nevoia de biopsie trebuie evaluată cu atenție, în special în cazul în care riscul de complicații este mare. Decizia de a biopsia o leziune suspectata de a fi carcinom hepatocelular este subiectul unei controverse în curs de desfășurare.

La pacienții cu tumori mari, care nu sunt candidati pentru rezectie sau transplant, biopsia în mod frecvent nu este indicata pentru a confirma diagnosticul înainte de inițierea procedurilor paliative, deoarece dovezile clinice si imagistice sunt convingatoare si biopsia este potential riscanta.

La pacienții cu leziuni mai mici de 1 cm, mai puțin de 50% din leziuni vor fi maligne, iar rata de rezultate fals negative este mare. Astfel, se recomandă gestionarea conservatoare, cu monitorizare atenta si fara nici-o biopsie.

La pacienții cu leziuni intre 1- 2 cm, o biopsie trebuie efectuata; acești pacienți au un risc semnificativ de tumori maligne.

În cazul în care rezultatul este pozitiv, acestia sunt candidati pentru rezectie, transplant, sau terapia ablativa.

Ca și în leziunile mai mici, există o rată semnificativă de rezultate fals negative și urmarirea atenta este indicata la pacienții cu un rezultat negativ la biopsie.

Pacienții cu leziuni mai mari de 2 cm, ciroza, studii imagistice caracteristice și valori crescute ale AFP pot fi administrate fără biopsie.

La acești pacienți, riscul de însămînțare tumoral trebuie luat în considerare.

La pacienții cu date mai atipice privind studiile de imagistica, valoarea AFP ar trebui să nu fie supraaccentuată, deoarece un număr excesiv de pacienți pezentati pentru transplant nu au avut HCC.

Biopsia se efectueaza în general percutanat sub control ultrasonografic sau CT. Înainte de a obține biopsie, paracenteza poate fi utilă la pacienții cu ascită masivă;  In mod similar, transfuzia de trombocite poate fi necesară la pacienții cu ciroză cu trombocitopenie severă (<50.000).

Riscul de sângerare nu se corelează cu creșteri ale timpului de protrombină.

Leziunile care sunt de 2-3 cm sau mai mici pot fi noduli displazici pe un fond cirotic.

Acestea sunt, probabil, premaligne si efectuarea unei biopsii este deosebit de importanta pentru a le distinge de carcinomul hepatocelular.

Ratele fals negative in jur de 30-40% au fost raportate pentru biopsiile tumorile mai mici de 2 cm în dimensiune.

Cu ajutorul laparoscopiei se poate face o biopsie percutanată mai ușoară.

Laparoscopia permite vizualizarea ficatului pentru a evalua gradul de ciroză în cazul în care o intervenție chirurgicală este avută în vedere.

Efectuarea unei biopsii poate fi necesară la pacienții care vor fi supusi rezecției indiferent de diagnostic.

 

CONSTATĂRI HISTOLOGICE

Aberațiile cromozomului 1 și 8 sunt caracteristici comune ale carcinomului hepatocelular, care pot fi detectate prin tehnica de hibridizare fluorescenta in situ (FISH).

TIPURI HISTOLOGICE

I.Tumori epiteliale maligne

• Carcinomul hepatocelular 90%
  • carcinomul hepatocelular fibrolamelar 1%
• Hepatoblastomul
• Colangiocarcinomul periferic si carcinomul colangiocelular 10%
• Chistadenocarcinomul hepatic, carcinomul cu celule scuamoase

  II.Tumori mezenchimale maligne (rare)

• angiosarcomul, hemangioendoteliosarcom
• leiomiosarcom, fibrosarcom
• sarcom mezenchimal

III. Tumori metastatice

Tumorile care metastazeaza cel mai frecvent în ficat în timpul evolutiei lor naturale sunt:

• melanomul,
• carcinomul vezicii biliare,
• tumorile colonului,
• pancreasului si
• carcinomul sânului.

Ca numar absolut metastazele cele mai frecvente apar în ordine descrescânda de la:

• cancerul pulmonar,
• colonic,
• pancreatic,
• sân,
• gastric

 

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

• Noduli displazici în ciroză
• Hiperplazie nodulară fibroasa
• Boala metastatica
• Limfom hepatic primar
• Colangiocarcinom
• Ciroză
• Adenom  hepatocelular

EVALUAREA PRETERAPUTICA

Evaluarea de laborator a pacienților cu carcinom hepatocelular nou diagnosticat (HCC) ar trebui să includă teste pentru a determina severitatea bolii hepatice subiacente și pentru a elucida etiologia bolii de bază.

Studiile de laborator ar trebui să includă o hemogramă completă (CBC), electroliti, teste ale funcției hepatice, studii de coagulare (raport internațional normalizat [INR] și timpul de tromboplastină parțial [PTT]) și determinarea alfa-fetoproteinei (AFP).

Biopsia hepatica este indicata la pacienții cu:

• tumori > 2 cm,
• cu nivel scazut de AFP sau
• la care este contraindicat tratamentul ablativ sau transplantul.

La pacienții cu valori crescute ale AFP si caracteristici imagistice consistente, pacienții pot fi tratați prezumptiv pentru HCC fara o biopsie.

Pacienții trebuie să fie supusi, de asemenea, evaluarii pentru boala extrahepatica (metastaze pulmonare in primul rand), cu imagistica;

Evaluarea preteraputica se bazeaza pe:

• istoric, examen clinic,
• Hemograma (CBC, trombocite),
• teste hepatice( bilirubină, transaminaze, fosfatază alcalină)
• teste pentru virusuri hepatitice(VHB, VHC)
• PT sau INR, albumina, BUN, creatinina
• markeri tumorali (alfafetoproteina > 500µg/dl),
• ultrasonografia abdominala, ultrasonografia Doppler,
• CT abdominal, rezonanta magnetica(MRI)
• Radiografie toracica, Scintigrafie osoasa daca este indicat

 

STADIALIZARE

TNM Staging for Hepatocellular Cancer (8th ed., 2017)

T-Tumora primara

-TX-tumora primara nu poate fi evaluata

-T0- nu exista dovezi de tumora primara

-T1 – tumoră solitară fără invazie vasculară ≤2cm sau >2 cm, fara invazie vasculara

– T1a –tumora solitara ≤2cm

-T1b  – tumora solitara > 2 cm fara invazie vasculara

– T2 – tumora solitara >2 cm  cu invazie vasculară sau tumori multiple, nici una mai mare de 5 cm

– T3 – tumori multiple , cel putin una mai mare de 5 cm,

– T4 – o tumora sau tumori multiple de orice marime care implică o ramură majoră a venei porte sau hepatice sau  tumora cu invazia directă a organelor adiacente, altele decât vezica biliara sau cu perforația peritoneului visceral

N- Ganglioni(noduli) limfatici regionali

– N0 – nu exista o invazie ganglionară

– NX – nu exista metastaze ganglionare limfatice regionale

– N1 – exista implicare regională ganglionară

M-Metastaza la distanta

– M0 – nu exista metastaze la distanta

– M1 -prezența metastazelor in afara ficatului

	T	N	M
Stadiul IA	T1a	N0	M0
Stadiul IB	T1b	N0	M0
Stadiul II	T2	N0	M0
Stadiul IIIA	T3	N0	M0
Stadiul IIIB	T4	N0	M0
Stadiul IVA	Orice T	N1	M0
Stadiul IVB	Orice T	Orice N	M1

Grad histologic(G)

 

GX	Gradul histologic nu poate fi evaluat
G1	Bine diferentiat
G2	Moderat diferentiat
G3	Slab diferentiat
G4	Nediferentiat

 

Scorul de Fibroza

Scorul de fibroza este recomandat datorita valorii lui prognostice in supravietuirea generala. Acest sistem de scor utilizeaza o scala de la 0-6

F0	Scor de fibroza 0-4 (fibroza absenta sau moderata)
F1	Scor de fibroza 5-6 (fibroza severa sau ciroza)

 

Sistemul de notare CLIP (Programul Italian de Cancer Hepatic)

Un scor de 0-2 este alocat pentru fiecare dintre cele 4 caracteristici enumerate mai jos(clasa Child Pugh, morfologie tumorala, alfa fetoproteina si tromboza venoasa portala);  un scor cumulativ care variază de la 0-6 este scorul CLIP.

 Clasa Child-Pugh:

• Clasa A = 0
• Clasa B = 1
• Clasa C = 2

Morfologie tumorala:

• Uninodular și extindere mai mică de 50% = 0
• Multinodular și extindere mai mică de 50% = 1
• Masiva și extensie mai mare de 50% = 2

 Alfa-fetoproteina:

• Mai mica de 400 = 0
• Mai mare de 400 = 1

 Tromboză venoasă portala:

• Absent = 0
• Prezent = 1

Supraviețuire estimată pe baza scorului CLIP

• CLIP  0  au o supraviețuire estimată de 31 luni;
• CLIP 1, supravietuire de aproximativ 27 luni;
• CLIP 2, supravietuire 13 luni;
• CLIP 3, supravietuire 8 luni;
• CLIP 4-6, supravietuire de aproximativ 2 luni.

Sistemul de notare Child-Pugh este cel mai frecvent instrument utilizat pentru evaluarea ciroze.

Acesta cuprinde cinci parametri, bilirubina, albumina, timpul de protrombină, ascita clinica și encefalopatia clinica, fiecare dintre ele fiind marcate între unu și trei, în funcție de severitate.

Limitarea cheie a sistemului de punctaj Child-Pugh este lipsa oricăror parametri ce țin de cancer în sine.

	1	2	3
Encefalopatie(Grad)	NU	Grad 1-2	Grad 3-4
Albumina(g/dl)	>35g/l	28-35g/l	< 28g/l
INR	1,7	1,7-2,3	>2,3
Ascita	NU	Moderata/suprimata prin medicatie	Severa/refractara la medicatie
Bilirubina(mg/dl) pentru ciroza biliara primara	<2 <4	2-3 4-10	>3 >10

Parametri                                             Scor(puncte) pentru Anomalie

• Clasa A=5-6 puncte: Risc operator bun
• Clasa B=7-9 puncte: Risc operator moderat
• Clasa C=10-15 puncte: Risc operator prost

 

Sistemul de stadializare  Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) pentru carcinomul hepatocelular(2020)

Stadiu	Definitie
Stadiu foarte incipient (O)	Tumora unica ≤2cm Functie hepatica prezervata, SP 0
Stadiu incipient(A)	Tumora unica, sau ≤3 noduli, fiecare ≤3cm Functie hepatica prezervata, SP 0
Stadiu intermediar  (B)	Tumora multinodulara Functie hepatica prezervata, SP 0
Stadiu avansat (C)	Invazie portala si/sau diseminare extrahepatica Functie hepatica prezervata, SP 1-2
Stadiu terminal (D)	Orice incarcatura tumorala Functie hepatica stadiu final, SP 3-4

 

SCREENING

În general, incidența anuală a carcinomului hepatocelular este de :

• 1-4%   la pacientii cu ciroza hepatica
• 0,46 la pacienții cu hepatită cronică B, fără ciroză hepatică

Pacientii cu risc crescut cuprind:

• pacientii cu ciroza hepatica de cauza virala sau non virala( HCV, AgHBs, alcool, hemocromatoza, deficit de antitripsina, ciroza biliara stadiu IV) si
• purtatorii de VHB fara ciroza.

Screening-ul are valoare în detectarea HCC într-un stadiu incipient, creste rata rezectiei si prelungeste supravietuirea cu un raport cost/eficienta acceptabil.

 

La pacientii cu risc crescut se recomanda screening prin US si AFP :

1. US negativa

• Repeta US + AFP la 6 luni

2. Nodul < 10mm la US

• repeta US si AFP la 3-6 luni

3. AFP crescut sau nodul ≥ 10 mm la US

• se recomanda analize suplimentare(CT, RMN)

 TRATAMENT

INDICATIE TERAPEUTICA

Dupa evaluare exista urmatoarele situatii:

1. Boala rezecabila sau transplantabila prin incarcatura tumorala; si operabila prin statusul de performanta sau comorbiditati

 

II.Boala limitata la ficat nerezecabila si ineligibila pentru transplant (prin rezerva hepatica inadecvata sau localizarea tumorii sau extensia bolii)

III. Boala metastatica/extrahepatica; ineligibila pentru pentru rezectie, transplant sau terapie locoregionala

 

1. Boala rezecabila sau transplantabila prin incarcatura tumorala; si operabila prin statusul de performanta sau comorbiditati

Evaluare chirurgicala:

• Clasa Child-Pugh A, B
• fara hipertensiune portala
• localizare tumorala adecvata
• rezerva hepatica adecvata
• ficat restant adecvat

Se recomanda:

• rezectia tumorala daca este adecvat(preferat) sau
• terapie locoregionala:
• Ablatie
• Terapie directionata arterial
• EBRT conformala sau stereotactica

• Se recomanda  transplatul daca este eligibil si indeplineste criteriile UNOS:
  • AFP ≤ 1000ng/ml
  • o tumora ≤ 5 cm sau 2-3 tumori ≤ 3cm fiecare
  • nu exista invazie macrovasculara
  • nu exista boala extrahepatica

Daca nu este eligibil pentru transplant se recomanda rezectie tumorala sau terapie locoregionala

Urmarirea se face prin imagistica si AFP la 3-6 luni in primii 2 ani, apoi la 6-12 luni urmatorii 3 ani si ulterior anual.

Pacientul trebuie trimis la un hepatolog pentru terapie antivirala pentru purtatorii de virusi hepatitici

 

II.Boala limitata la ficat nerezecabila si ineligibila pentru transplant (prin rezerva hepatica inadecvata sau localizarea tumorii sau extensia bolii)

Optiuni terapeutice:

• terapie locoregionala:
  • Ablatie
  • Terapie directionata arterial
  • EBRT conformala sau stereotactica

• Alte optiuni:
  • Trial clinic
  • Terapie sistemica

• Terapie de sustinere

Urmarirea se face prin imagistica si AFP la 3-6 luni in primii 2 ani, apoi la 6-12 luni urmatorii 3 ani si ulterior anual.

Pacientul trebuie trimis la un hepatolog pentru terapie antivirala pentru purtatorii de virusi hepatitici

 

III Boala metastatica/extrahepatica; ineligibila pentru pentru rezectie, transplant sau terapie locoregionala

 Se considera biopsie pentru confirmare histologica daca nu s-a facut anterior

 Optiuni terapeutice:

• Trial clinic
• Terapie sistemica
• Radioterapie

sau

• Terapie de sustinere(best suportive care)

Evaluare pentru raspuns

• Reconsidera terapie locoregionala

Sau

• Terapie sistemica de linia a II a daca apare progresia bolii dupa terapia sistemica

 

Optiuni de tratament

Opțiunile de tratament disponibile depind de:

• mărimea, numărul și localizarea tumorilor;
• prezența sau absența cirozei;
• riscul operator bazat pe gradul de extensie al cirozei și comorbiditatilor;
• statusul general de performanță;
• permeabilitatea venei porte  și
• prezența bolii metastatice.

Inainte de instituirea tratamentului definitiv, cel mai bine este de a trata complicatiile cirozei cu diuretice, paracenteză pentru ascită, lactuloza pentru encefalopatie, Ursodiol pentru prurit, scleroză sau balon de compresiune pentru sângerare variceală și antibiotice pentru peritonită bacteriană spontană.

Rezectia chirurgicala si transplantul de ficat sunt singurele sanse de vindecare, dar au aplicabilitate limitată.

Principalii factori de prognostic pentru rezecabilitate sunt mărimea tumorii și funcția hepatica.

INDICATIILE TERAPEUTICE IN FUNCTIE DE STADIUL BARCELONA CLINIC LIVER CANCER (BCLC)

STADIUL	CARACTERISTICI	Tratament recomandat	Constrângeri de indicație bazate pe incarcatura tumorală și funcția ficatului	Tratament alternativ
0-A	-tumora unica de orice marime -pana la 3 noduli ≤ 3 cm -functie hepatica prezervata -ECOG PS 0	Rezectie   Transplant   Alatie termala       TACE	Marimea si functia adecvata a ficatului restant Marimea ≤ 5cm, ≤ 3 noduli   marimea ≤ 3cm, neadiacent la vasele sanguine sau biliare   contraindicatii la rezectie sau ablatie termala. Legătura către transplant	SBRT(stereotactic body radiotherapy) HDR(high dose rate); brachitherapy SIRT(selective internal radiotherapy)
B	-noduli multipli -functie hepatica prezervata -ECOG PS 0	TACE	marimea 5-10cm noduli tumorali accesibili la cateterism supraselectiv	Transplant Rezectie Terapie sistemica SIRT-RT interna selectiva (boala limitata la ficat, functie hepatica buna, terapie sistemica neadecvata)
C	Invazie portala Diseminare extrahepatica Functie hepatica prezervata ECOG PS 0	Atezolizumab+bevacizumab Tremelimumab+Durvalumab (prima linie) Optiuni: Sorafenib(prima linie) Lenvatinib(prima linie)     Standard dupa Sorafenib Cabozantinib(categoria 1) Regorafenib (categoria 1) Ramuracimab (categoria 1) Nivolumab+ipilimumab(SUA)   Optiuni dupa atezolizumab+bevacizumab/lenvatinib: Sorafenib Lenvatinib Cabozantinib Regorafenib Ramucirumab	Child-Pugh A       Child-Pugh A Child-Pugh A     Child-Pugh A Tolerabilitate la sorafenib(regorafenib) AFP>400ng/ml pentru ramucirumab
D	Functie hepatica in stadiu avansat ECOG 3-4	BSC(best suportive care)

   

Doar aproximativ 5% dintre pacienții cu carcinom hepatocelular sunt adecvati pentru transplant;  acești pacienți pot avea o supravietuire la 5 ani mai mare de 75%, cu rate de recidivă a tumorii mici de 15% la 5 ani.

Terapiile locale sunt chemoembolizarea, ablația cu etanol, ablație prin radiofrecvență, crioablatia si radioterapia.

Pacienții a căror boală este downstadializata în urma chemoembolizarii pot fi eligibili pentru transplant.

Tratamentul sistemic cu chimioterapie poate fi utilizat pentru boala avansata.

 

Recomandări de tratament pentru pacientii cu stadiul incipient al bolii rezecabilă

– Pentru pacienții cu carcinom hepatocelular stadiu incipient, o hepatectomie parțială poate fi curativa; Cu toate acestea, funcția hepatica in general a unui pacient, evaluarea tumorii și anatomia ficatului trebuie luate în considerare.

– Rezecția este recomandată în cazul pacienților care au păstrat funcția hepatică, în general, clasa Child-Pugh A (risc operator bun) fără hipertensiune portala.

– Transplantul hepatic oferă de asemenea pacienților o opțiune de tratament potențial curativa în carcinomul hepatocelular precoce.

Recomandări de tratament pentru pacienții cu boală nerezecabila la care terapia locală nu a reușit, care nu sunt candidati pentru terapia locala sau care au boala metastatica

– Pentru pacienții care nu sunt candidati pentru rezectie, transplantul de ficat ar trebui sa fie oferit celor care au o singură tumoare ≤ 5 cm în diametru, sau 2-3 tumori fiecare ≤ 3 cm în diametru, care nu au nici o afectare macrovasculară sau care nu au nici o boala extrahepatica.

– Dacă este posibil terapiile locoregionale trebuie utilizate înainte de începerea tratamentului sistemic pentru boala inoperabila limitata, cum ar fi ablația (radiofrecventa sau cu microunde, crioablatia, injectie percutanata de alcool), chemoembolizarea transarteriala, radioembolizarea (microsfere cu ytriu-90) sau radioterapie corporeala stereotactica externa.

Recomandări de tratament sistemic pentru boala metastatică inoperabila și avansata la pacienții cu scor Child-Pugh A sau B (risc operator moderat).

MODALITATI  TERAPEUTICE

 TERAPIA  CHIRURGICALA

Hepatectomie parțială

In Statele Unite, rezecția este posibilă numai la 5% dintre pacienți.

În general, leziunile solitare de carcinom hepatocelular limitate la ficat, fără invazie vasculară, cu funcție hepatică bine conservata, au cele mai bune rezultate.

Deși nu există criterii stricte în ceea ce privește dimensiunea tumorii, mulți chirurgi folosesc un prag al marimii tumorale mai mic de 5 cm.

Ratele de supravietuire la cinci ani pentru leziunile rezecabile variază foarte mult de la 30% la  90% pentru leziunile de carcinom hepatocelular in stadiu incipient.

Evaluarea adecvată a pacienților înainte de rezectie este crucială, deoarece mortalitatea intraoperatorie este dubla la cirotici comparativ cu pacientii noncirotici.

Inspecția preoperatorie laparoscopica ajuta la diagnosticarea atat a tumorii cat si a gradului de ciroza.

Rezectia hepatica este operația de alegere pentru pacienții cu tumori mai mici de 5 cm în absența cirozei.

Acești pacienți pot tolera adesea rezecția până la 50% din volumul total al ficatului.

La acești pacienți, o mortalitate operatorie mai mică de 2%, poate fi de așteptat în centre experimentate.

La pacienții cu ciroză, gradul de rezecție hepatică, care poate fi tolerată este mult mai limitat.

Hipertensiunea portală clinic evidentă (definita ca un gradient de presiune intre vena hepatica-atriul drept mai mare de 10), varice esofagiene sau splenomegalie cu un număr de trombocite mai mic de 100000 /mcl prezice rezultatul prost cu o rezectie semnificativa.

În general, rezecția a mai mult de două segmente este contraindicata la pacienții cu ciroza clasa Child B sau C. Cu toate acestea, supraviețuirea pe termen lung la pacientii rezecati este posibila, cu rate de supravietuire la 5 ani de  74% la pacienții fără decompensare semnificativa.

După rezecția hepatică, 75% dintre pacienți vor dezvolta recurență intrahepatică în decurs de 5 ani. Această reapariție poate fi fie HCC de novo sau diseminare locală.

Caracteristicile patologice asociate cu o rată mai mare de recurență includ următoarele:

• Tumora la marginea rezecției
• Prezența cirozei
• Invazia vasculară
• gradul tumoral avansat
• Numărul de noduli tumorali
• tromboză de venă portă

Alti factori clinici asociati cu o rata mai mare de recurenta a HCC includ următoarele:

• alfa-fetoproteina (AFP) prerezectie mai mare de 10.000 ng / ml
• necesitati mari de transfuzie intraoperator
• (transaminazele AST) mai mari de două ori fata de normal
• Diagnosticul de hepatita C

 

TRANSPLANTUL HEPATIC(TH)

Mulți pacienți nu sunt candidați pentru hepatectomie parțială, ca urmare a extinderii bolii hepatice subiacente.  Unii dintre acesti pacienti sunt candidati buni pentru transplant de ficat, deoarece acesta are potențialul de a elimina cancerul precum si de a vindeca boala hepatica subiacenta.

Transplantul hepatic ortotopic poate fi luat în considerare pentru pacienții care îndeplinesc criteriiile Milano- “o tumoare mai mica de 5 cm sau până la 3 tumori mai mici de 3 cm”.  Acesti pacienti foarte selectati au rate de supravietuire excelente, similare cu cele ale pacienților care au efectuat transplant de ficat pentru boli hepatice in stadiu terminal, fără carcinom hepatocelular.

În experiența investigatorilor din Milano, la pacienții cu ciroză stabilita si fie un singur HCC, nu mai mare de 5 cm în diametru sau ≤ trei HCC, nu mai mari de 3 cm, au avut o rată de supraviețuire globală la 4 ani, de 85% și supravietuire libera de tumora de 92%.

Prin comparație, pacienții cu o încărcătură tumorală mare au avut o rată de supraviețuire la 4 ani, de 50%. După acest raport, transplantul hepatic a fost stabilit ca terapia de alegere pentru pacienții cu ciroză semnificativă și incarcatura tumorala limitata.

Rata de supravietuire in urma Transplantului Hepatic pentru carcinom hepatocelular:

Mazzefero (1996) pe 48 de pacienti SV. la 1 an 84%  si la 5 ani 74%

Bismut (1999) pe  45 de pacienti SV. la 1 an  82%  si la 5 ani 74%

Llovet (1999) pe 79 de pacienti SV. la 1 an  86%  si la 5 ani 75%

Jonas (2001) pe 120 de pacienti SV. la 1 ani  90% si la 5 ani 71%

 

TERAPII ABLATIVE

Tratamentul curativ al pacientilor cu HCC care nu sunt candidati pentru rezectie hepatica sau transplant hepatic este limitat. Cu toate acestea, terapiile ablative locale pot fi folosite, pana la efectuarea transplantului, pentru reducerea riscului de progresie a tumorii sau ca o procedura paliativa pentru a prelungi supraviețuirea fără boală.

Procedurile ablative, incluzand injectarea de etanol, RFA și crioterapia, pot fi efectuate percutan, laparoscopic sau printr-o abordare chirurgicală deschisă.

Terapiile locale, cum ar fi chemoembolizarea sau ablația prin radiofrecvență (RFA), sunt considerate uneori, pentru pacientii de pe lista de asteptare pentru transplant.

 

TERAPIA LOCALA ABLATIVA

Aceste tehnici sunt frecvent efectuate percutan, ca proceduri in ambulatoriu.

În general, aceste proceduri sunt rezervate pentru pacienții care nu îndeplinesc criteriile pentru rezecția chirurgicală, însa totusi sunt candidați pentru o procedură direcționată de ficat bazat pe prezența bolii limitate numai la ficat.

Ablatie prin radiofrecventa (RFA) este furnizarea energiei termice prin radiofrecventa pentru leziunile de carcinom hepatocellular, provocând necroza tumorii.

In timpul RFA, un curent alternativ de înaltă frecvență este livrat din vârful unui electrod în țesutul din jur.  Ionii dîn țesut incearca sa urmeze direcția curentului alternativ care determina frecare și eventuala încălzire a țesutului.

Deoarece temperatura țesutului creste peste  60 ° C, celulele tumorale incep sa moara, rezultând  o zonă de necroză tumorală. Electrodul ac este avansat în leziunea de carcinom hepatocelular, de obicei, printr-o cale percutana cu orientare ultrasonografica.

Procedura poate fi realizată chirurgical prin laparoscopie sau laparotomie.

RFA este utilizata de obicei pentru tratamentul tumorilor mai mici de 4 cm în dimensiune. Pentru tumorile mici, studiile arata un bun control inițial local al tumorii cu o rată medie de recurență locală de 5-6% în primele 20 luni. Tratamentul tumorilor mai mari determina rate mult mai mari de recurenta locala. RFA este de obicei bine tolerata, dar au fosat raportate complicații incluzand febră, durere, sângerare, revărsat pleural, hematom si cresterea intermitenta a transaminazelor.

Crioablatia, folosind o sonda cu azot lichid, poate obține rezultate similare cu RFA si este, de asemenea, utilizata pentru tumorile mai mici de 5 cm.

 

Injecție percutanata cu etanol (PEI) a fost prima tehnică ablativa utilizată pentru HCC. PEI implică injectarea de alcool direct in tumora conducand la ablatia completa la 70% din leziuni, care sunt mai mici sau egale cu 3 cm.

Aceasta se realizează, în general, cu ghidaj ecografic și necesită 4-6 sesiuni pentru a finaliza ablatia.

Deși, în general, bine tolerata, PEI poate duce la deces și rare cazuri de însămânțare a tumorii. Din nefericire, leziunile PEI tratate au o rată ridicată de recurență locală (33% pentru tumorile  ≤ 3 cm, 43% pentru tumorile mai mari).

Radioterapia este limitata de hepatita de radiații legate de doză, care exclude administrarea de radiații prin fascicul extern în doze eficiente pentru eradicarea tumorii. Dozele de 2500 cGy pot fi utilizate pentru măsuri paliative.

Sistemul CyberKnife este o nouă tehnologie care utilizează o combinație de robotica si imagini de orientare pentru a livra fascicule extrem de concentrate de radiatii la tumora, in timp ce reduce la minim expunerea la radiatii a țesutului hepatic sănătos din jur.

Radiochirurgia stereotactica Cyber Knife este un tratament nou promitator pentru leziunile de carcinom hepatocelular localizat.

În prezent, disponibilitatea sa este limitata la cateva centre medicale și eficacitatea pe termen lung pentru leziunile de carcinom hepatocelular nu este încă stabilită.

 

CHEMOEMBOLIZARE ARTERIALĂ TRANSCATETER

Terapia cel mai frecvent oferita este chemoembolizarea arteriala transcateter (TACE). TACE se realizează prin cannularea selectiva a arterei ce vascularizeaza tumora si livreaza doze locale mari de chimioterapie, incluzand doxorubicină, cisplatină sau mitomicina C. Pentru a preveni toxicitatea sistemică, artera este ocluzionata cu gel spumă sau spirale pentru a bloca fluxul sanguin.

Deoarece cele mai multe carcinoame hepatocelulare obtin 80-85% din fluxul lor de sânge din artera hepatică, terapia poate fi bine direcționata, menajind parenchimul hepatic normal, deoarece acesta este in principal aprovizionat cu sânge portal, minim afectat. O reducere a incarcaturii tumorale poate fi realizată la 16-61% dintre pacienții tratați.

Impactul TACE asupra rezultatului clinic rămâne neclar.

Deoarece tratamentul este destul de bine tolerat si are o morbiditate minima, acesta poate fi oferit pacienților bine compensati cu ciroza, ca metoda de a reduce incarcatura tumorala si potential pentru extinderea duratei de viață a acestora.

Cea mai frecventa complicatie este sindromul postembolizare, care se caracterizeaza prin febra, transaminaze crescute și dureri abdominale; apare la 32-80% dintre pacienții tratați.

Cu toate acestea, la pacienții cu ciroză avansată și decompensare hepatică, TACE este contraindicat, deoarece prejudiciul ischemic asociat cu embolizarea poate duce la o scădere rapidă a funcției hepatice cu agravarea encefalopatiei, agravarea ascitei și eventual deces.

Agenții embolizanti  cum ar fi celuloza, microsfere,  particule  lipoidale și  cu gelatină sunt utilizate pentru a furniza chimioterapie intraarterială (mitomicina, doxorubicina, cisplatin)  la tumora prin artera hepatică.

O tehnologie relativ nouă utilizând perle cu droguri eluate poate oferi o eficacitate similară cu o toxicitate mai mică .

În general, pacienții cu tromboză venoasă portala, encefalopatie semnificativă sau obstrucție biliară nu sunt candidați pentru chemoembolizare.

Rate de răspuns de 60-80% sunt observate.

Toate tumorile, indiferent de localizare, pot fi susceptibile la terapii direcționate arterial, cu condiția ca alimentarea cu sânge arterială a tumorii să poată fi izolată fără tratament excesiv nețintit.

Terapiile direcționate arterial includ embolizarea transarterială (TAE), chemoembolizarea (chemoembolizarea transarterială [TACE], TACE cu microsfere cu eluare medicamentoasă [DEB-TACE]) și radioembolizare (RE) cu microsfere de ytriu-90 (Y-90).

Toate terapiile direcționate arterial sunt relativ contraindicate la pacienții cu bilirubină > 3 mg/dL, cu excepția cazului în care poate fi efectuat un tratament segmentar.

Brahiterapie(radioembolizarea)

O altă opțiune de tratament presupune livrarea locală de brahiterapie în doze mici la tumora. Un astfel de tratament, TheraSphere (BTG, Ottawa, Ontario, Canada), foloseste 20-40 perle de sticlă de 40 um, care sunt încărcate cu ytriu radioactiv și livrate angiografic.

Radioterapia este apoi livrata in 10-12 zile cu o doză totală de aproximativ 150 Gy. Distanța maximă afectată este de 1 cm. Rapoartele inițiale au sugerat că un număr mic de pacienți pot fi downstadializati cu succes și transplantati ulterior, prin utilizarea acestei abordări. Riscurile includ leziunile cauzate de radiații la organele din apropiere ( tractul gastro-intestinal).

Radioembolizarea (sau radioterapie internă selectivă) utilizează microsfere de sticlă de 32 µm pentru a transporta ytriu-90 intraarterial în straturile capilare ale tumorii. Această tehnică poate provoca necroză  excelenta si raspusuri tumorale. Spre deosebire de chemoembolizare, care foloseste particule mai mari, embolizarea arterială și ischemia nu sunt necesare pentru efectul terapeutic, ceea ce înseamnă ca această procedură poate fi efectuată pentru pacienții cu tromboză a venei porte.

RADIOTERAPIE

EBRT( External Beam Radiation Therapy ) este o opțiune de tratament pentru pacienții cu boală nerezecabilă sau pentru cei care sunt inoperabili din punct de vedere medical din cauza comorbidității.

Toate tumorile, indiferent de localizare, pot fi supuse radioterapiei (RT) (RT conformă 3D (3D-CRT), RT cu intensitate modulată [IMRT] sau RT corporală stereotactică [SBRT]).

RT ghidata de imagine (IGRT) este recomandata atunci când se utilizează EBRT, IMRT și SBRT pentru a îmbunătăți acuratețea tratamentului și a reduce toxicitatea asociată tratamentului.

Hipofracționarea cu fotoni sau protoni este o opțiune acceptabilă pentru tumorile intrahepatice, deși se recomandă tratamentul în centre cu experiență.

SBRT este o tehnică avansată de EBRT hipofracționată cu fotoni care eliberează doze mari de radiații ablative.

Există tot mai multe dovezi privind utilitatea SBRT în managementul pacienților cu HCC. SBRT poate fi considerată o alternativă la tehnicile de ablație/embolizare sau atunci când aceste terapii au eșuat sau sunt contraindicate.

SBRT (de obicei 3–5 fracții) este adesea folosita pentru pacienții cu 1 până la 3 tumori. SBRT ar putea fi luată în considerare pentru leziuni mai mari sau boli mai extinse, dacă există suficient ficat neafectat și toleranța la radiații hepatică poate fi respectată. Nu ar trebui să existe o boală extrahepatică sau ar trebui să fie minimă și abordată într-un plan de management cuprinzător.

Majoritatea datelor privind radiațiile pentru tumorile hepatice HCC provin de la pacienții cu boală hepatică Child-Pugh A; Datele de siguranță sunt limitate pentru pacienții cu Child-Pugh B sau cu funcție hepatică mai slabă. Cei cu ciroză Child-Pugh B pot fi tratați în siguranță, dar pot necesita modificări ale dozei și respectarea strictă a constrângerii dozei.

Siguranța radiațiilor hepatice pentru HCC la pacienții cu ciroză Child-Pugh C nu a fost stabilită.Terapia cu fascicul de protoni (PBT) poate fi adecvată în situații specifice.

EBRT paliativa este adecvata pentru controlul simptomelor și/sau prevenirea complicațiilor din leziunile HCC metastatice, cum ar fi osul sau creierul.

Dozare RT:

EBRT:

– Volume inițiale: 45 Gy în 1,8 Gy per fracție

– Boost: 50 până la 60 Gy în 1,8–2 Gy pe fracție

SBRT:

– 30–50 Gy (de obicei în 3–5 fracții), în funcție de capacitatea de a îndeplini constrângerile normale ale organelor și de funcția hepatică de bază.

– Alte scheme hipofracţionate > 5 fracţii pot fi, de asemenea, utilizate dacă sunt indicate clinic

La pacienții diagnosticați cu carcinom hepatocelular avansat este adesea recomandat tratament sistemic.

  

TERAPIE SISTEMICĂ DE PRIMĂ LINIE

 Regimuri preferate

• Atezolizumab + bevacizumab (categoria 1)
• Durvalumab + Tremelimumab(ctegoria 1)
• Ipilimumab + Nivolumab(ctegoria 1)

Alte recomandari

• Durvalumab(categoria 1)
• Lenvatinib(categoria 1)
• Sorafenib (categoria 1)
• Tislelizumab(categoria 1

  

TERAPIE SISTEMICĂ IN LINIA A II A SI ULTERIOR

Optiuni

• Cabozantinib(Child-Pugh class A) (categoria 1)
• Regorafenib(Child-Pugh class A) (categoria 1)

Alte recomandari

Utile in anumite circumstante

• Ramucirumab (AFP>400ng/ml)(categoria1
• Nivolumab
• Tumori pozitive MSI-H/dMMR
  • Dostarlimab
• Tumori cu fuziuni RET
  • Selpercatinib
• Tumori cu fuziuni NTRK1/2/3
  • Entrectinib
  • Larotrectinib
  • Repotrectinib

 

SECVENTIEREA TRATAMENTULUI IN STADIUL AVANSAT/METASTATIC

TERAPIE SISTEMICĂ DE LINIA I a

 indicații pentru terapia sistemică

Terapia sistemică este o opțiune adecvată pentru pacienții cu CHC avansat, inoperabil sau metastatic, care nu este susceptibil de terapie curativă sau locoregională, au un status funcțional adecvat și o funcție hepatică subiacentă corespunzătoare.

Pacienții candidați pentru terapia sistemică au oricare dintre următoarele scenarii clinice:

• Boală metastatică extrahepatică
• Tumori limitate la ficat care progresează după terapiile locoregionale
• Tumori cu invazie vasculară extinsă
• Încărcătură tumorală intrahepatică mare (adică afectare lobară difuză și/sau bilaterală) nepotrivită pentru abordări locoregionale.

 Screening pentru hepatita virală

Se recomanda screening universal pentru virusul hepatitei B (VHB) pentru toți pacienții care încep terapia sistemică anticancerigenă (de exemplu, chimioterapie, imunoterapie, terapie molecular țintită) utilizând următoarele teste:

• antigen de suprafață al hepatitei B (HbSAg),
• anticorp anti-nucleu al hepatitei B (anti-HBc),
• anticorp anti-antigen de suprafață al hepatitei B (anti-HBs).

Mulți pacienți cu CHC au boli hepatice subiacente, în special infecție cu VHB sau virusul hepatitei C (VHC).

Prin urmare, aceștia pot prezenta risc de reactivare virală în timpul terapiei sistemice active, inclusiv inhibitori ai punctelor de control imun.

 

TERAPIE INIȚIALĂ PENTRU PACIENȚII CU CIROZĂ CHILD-PUGH CLASA A

Selecția terapiei  Pentru majoritatea pacienților cu un status de performanță ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) mai mic de 2, Child-Pugh clasa A și fără antecedente de transplant hepatic se sugereaza:

• Atezolizumab plus bevacizumab sau
• Tremelimumab plus durvalumab
• Nivolumab plus ipilimumab este o alternativă acceptabilă pentru pacienții cu un status de performanță ECOG de 0 și comorbidități minime, dar este probabil asociat cu o toxicitate mai mare decât celelalte scheme de tratament.

Toate aceste scheme de tratament au îmbunătățit supraviețuirea generală (OS) în raport cu agenții antiangiogenici în studii separate de fază III, dar nu au fost comparate direct între ele într-un studiu randomizat.

Selecția terapiei se bazează pe simptomele pacientului, comorbidități, starea generală, rata de progresie tumorală și preferința clinicianului.

• Pentru pacienții a căror boală este sever simptomatică sau rapid progresivă, se preferă atezolizumab plus bevacizumab datorită ratelor solide de răspuns obiectiv (ORR; până la 30%) observate cu acest regim.

• Pentru pacienții cu o povară minimă a bolii, se preferă tremelimumab plus durvalumab datorită beneficiului OS pe termen lung, strategiei de dozare convenabile și tolerabilității.

• Pentru pacienții cu un risc mai mare de sângerare, un eveniment trombotic arterial recent, plăgi active, perforație gastrointestinală sau o contraindicație absolută pentru bevacizumab, opțiunile includ:
  • tremelimumab plus durvalumab sau
  • nivolumab plus ipilimumab (pentru pacienții cu un status general ECOG de 0 și comorbidități minime).
  • O excepție este un pacient cu varice esofagiene tratate în ultimele șase luni, pentru care atezolizumab plus bevacizumab este, de asemenea, o opțiune.

Neeligibil pentru terapia combinată

Pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru sau se anticipează că vor tolera prost schemele inițiale bazate pe imunoterapie combinată, fie cu atezolizumab plus bevacizumab, fie cu tremelimumab plus durvalumab, alternativele adecvate include:

• un inhibitor antiangiogenic al tirozin kinazei:
  • lenvatinib se preferă
  • sorafenib
• imunoterapie cu agent unic:
  • durvalumab,
  • tislelizumab sau
  • pembrolizumab

Selecția terapiei se bazează pe starea generală a pacientului și pe comorbidități, precum și pe preferințele pacientului și ale medicului.

Agenți antiangiogenici

Selecția terapiei  Pentru pacienții cu ciroză clasa A Child-Pugh care aleg terapia inițială cu un ITK antiangiogenic, se recomanda lenvatinib în locul sorafenibului.

Lenvatinib este mai bine tolerat (în special pentru reacția cutanată mână-picior, alopecie, oboseală și anorexie) și a demonstrat o rată de răspuns obiectiv (ORR) mai mare, un timp mai lung până la progresia tumorii (TTP) și o supraviețuire globală (OS) similară în comparație cu sorafenib într-un studiu randomizat (REFLECT).

Lenvatinib

Lenvatinib, un inhibitor de tirozin kinază (TKI) antiangiogenic multi-ținta, este o opțiune pentru tratamentul inițial al pacienților cu CHC avansat inoperabil sau metastatic, ciroza Child-Pugh clasa A care nu sunt eligibili pentru sau se anticipează că nu vor tolera schemele combinate bazate pe imunoterapie.

Lenvatinib este de obicei administrat la o doză inițială de 12 mg o dată pe zi pentru greutatea corporală ≥60 kg sau 8 mg o dată pe zi pentru greutatea corporală <60 kg.

Lenvatinib este aprobat de FDA pentru tratamentul de primă linie al CHC inoperabil.

Sorafenib

Sorafenibul, un inhibitor de tirozin kinas (TKI) antiangiogenic multi-țintit, este o altă opțiune pentru tratamentul inițial al pacienților cu CHC avansat inoperabil sau metastatic și cu ciroză clasa A Child-Pugh, care nu sunt eligibili pentru sau se anticipează că nu vor tolera schemele combinate bazate pe imunoterapie.

Pentru a îmbunătăți tolerabilitatea precoce, de obicei, se începe sorafenib cu o doză de 200 mg pe cale orală de două ori pe zi și creștem doza zilnică în trepte de 200 mg aproximativ la fiecare cinci zile, până când se atinge doza țintă de 400 mg de două ori pe zi. Datele sugerează că această abordare are ca rezultat o toxicitate mai mică și rate mai mici de întrerupere a administrării medicamentului, fără a compromite eficacitatea.

Sorafenibul este aprobat de FDA pentru tratamentul sistemic al CHC inoperabil.

Imunoterapia cu agent unic

Imunoterapia cu agent unic este o opțiune pentru pacienții cu CHC avansat inoperabil sau metastatic, ciroza Child-Pugh în stadiul A și fără antecedente de transplant hepatic, care nu sunt eligibili pentru terapia combinată (fie cu atezolizumab plus bevacizumab, fie cu durvalumab plus tremelimumab).

Opțiunile de tratament include:

• durvalumab,
• pembrolizumab și

Oricare dintre acești agenți este adecvat, deoarece nu au fost comparați direct în studii randomizate.

Alte scheme de tratament

Unele scheme de tratament sunt, de asemenea, terapii inițiale eficiente pentru CHC avansat, dar sunt disponibile doar în anumite țări sau nu au aprobare de reglementare în acest context.

• Camrelizumab plus rivoceranib (apatinib)
• Sentilimab plus bevacizumab
• Toripalimab plus bevacizumab
• Anlotinib plus penpulimab
• Donafenib

 Transplant hepatic anterior 

Pentru pacienții care prezintă recidivă cu CHC avansat inoperabil sau metastatic după transplantul hepatic ortotopic, se recomanda terapia inițială cu un agent antiangiogenic, mai degrabă decât cu alți agenți sistemici.

Opțiunile include:

• sorafenib sau
• lenvatinib

Nu se recomanda scheme de tratament care conțin imunoterapie după transplantul hepatic din cauza ratei ridicate de respingere a alogrefei, care este atribuită stimulării răspunsului imun al gazdei de către acești agenți.

Deși sunt disponibile date limitate privind siguranța imunoterapiei după transplantul hepatic, ratele de respingere a alogrefei pot ajunge până la 39%.

Pacienții interesați de imunoterapie ar trebui tratați în contextul unui studiu clinic și cu suport hepatologic pentru transplant.

Pentru pacienții cu recurență a CHC după transplantul hepatic, atât sorafenib, cât și lenvatinib sunt eficiente și fezabile pentru administrare în asociere cu terapia imunosupresoare.

Tumori NTRK-pozitive pentru fuziune

Pentru pacientul rar cu CHC avansat sau metastatic, pozitiv pentru fuziunea kinazei receptorului neurotrofic tirozin (NTRK), se recomanda tratamentul inițial cu un inhibitor TRK, datorită ORR-urilor ridicate și răspunsurilor durabile la tratament observate cu acești agenți.

Opțiunile include:

• larotrectinib,
• entrectinib și
• repotrectinib

TERAPIE DE LINIA II A  PENTRU PACIENȚII CU CIROZĂ CLASA A CHILD-PUGH

Pentru pacienții cu CHC clasa A Child-Pugh care progresează după terapia sistemică inițială, selecția terapiei de a doua linie se bazează, în general, pe tratamentele anterioare primite, precum și pe starea generală a pacientului și pe comorbidități. Abordarea optimă nu este stabilită, iar înscrierea în studii clinice este încurajată, acolo unde este disponibilă.

Tratament anterior care conține imunoterapie

Lenvatinib  Pentru pacienții care progresează după terapia inițială care conține imunoterapie (de exemplu, atezolizumab plus bevacizumab, durvalumab plus tremelimumab, nivolumab plus ipilimumab sau imunoterapie cu agent unic), se recomanda terapia de a doua linie cu:

• lenvatinib.

Alternative adecvate:

• cabozantinib,
• regorafenib,
• sorafenib,
• ramucirumab (pentru alfa-fetoproteină [AFP] ≥400 ng/ml) sau
• nivolumab plus ipilimumab (pentru pacienții care nu au primit anterior un inhibitor citotoxic al proteinei 4 asociate cu limfocitele T [CTLA-4] [de exemplu, ipilimumab, tremelimumab]).

 

Tratament anterior cu Inhibitor antiangiogenic de tirozin kinază în monoterapie

Pentru majoritatea pacienților cu CHP clasa A Child-Pugh, care progresează după terapia inițială cu un inhibitor antiangiogenic de tirozin kinază (TKI) în monoterapie; de ​​exemplu, lenvatinib sau sorafenib) și nu au antecedente de transplant hepatic, se recomanda terapie de linia a doua cu imunoterapie.

Opțiunile includ:

• nivolumab plus ipilimumab pentru pacienții cu stare generală bună și comorbidități minime sau
• pembrolizumab pentru cei despre care se anticipează că nu vor tolera potențialele toxicități ale nivolumab plus ipilimumab.

Imunoterapia oferă potențialul unor ORR mai mari (inclusiv unele răspunsuri complete) cu un profil de toxicitate mai favorabil decât agenții antiangiogenici.

Pentru pacienții care progresează după terapia inițială cu sorafenib sau lenvatinib și nu sunt eligibili pentru imunoterapie, opțiunile includ agenți antiangiogenici alternativi, cum ar fi:

• regorafenib,
• cabozantinib sau
• ramucirumab (pentru AFP ≥400 ng/ml).

INHIBITORI AI TIROZIN KINAZEI

Regorafenib

Regorafenibul este o opțiune pentru pacienții cu CHC clasa A Child-Pugh, care progresează cu sorafenib sau lenvatinib și nu sunt eligibili pentru imunoterapie.

De asemenea, se recomanda pacienților care progresează cu scheme inițiale care conțin imunoterapie.

Nu se ofera regorafenib pacienților care au prezentat intoleranță la sorafenib, având în vedere asemănările farmacologice dintre aceste două medicamente.

Tratamentul inițial cu regorafenib este administrat la o doză mai mică de obicei 80 mg o dată pe zi și se crește doza în funcție de toleranță.

Regorafenibul este aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților adulți cu CHC care au fost tratați anterior cu sorafenib.

Cabozantinib

Cabozantinib, un ITK antiangiogenic multi-țintit, este o opțiune pentru pacienții cu CHC clasa A Child-Pugh, care progresează cu sorafenib sau lenvatinib și nu sunt eligibili pentru imunoterapie.

De asemenea, îl oferim pacienților care progresează cu scheme inițiale care conțin imunoterapie.

Cabozantinib este aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților adulți cu CHC care au fost tratați anterior cu sorafenib. Doza recomandata este de 60mg/zi.

Ramucirumab

Ramucirumab este o opțiune pentru pacienții cu CHC, clasa A Child-Pugh și niveluri ridicate de AFP (≥400 ng/ml) care progresează cu sorafenib sau lenvatinib și nu sunt eligibili pentru imunoterapie.

De asemenea, se ofera pacienților care progresează cu scheme inițiale care conțin imunoterapie.

Ramucirumab este un anticorp monoclonal recombinant din clasa imunoglobulinei G subclasa 1 (IgG1) care se leagă de receptorul factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR-2), blocând activarea receptorului.

Cu toate acestea, în absența unui studiu clinic care să compare direct ramucirumab cu sorafenib, ramucirumab de primă linie nu poate fi considerat o abordare standard.

Pe de altă parte, ramucirumab este o opțiune adecvată de a doua linie după eșecul sorafenibului, dar beneficiul pare limitat la cei cu niveluri inițial ridicate de AFP:

Ramucirumab este aprobat de FDA pentru tratamentul de linia a doua al pacienților adulți cu CHC care au un nivel de AFP ≥400 ng/ml și care au fost tratați anterior cu sorafenib.

 Tumori RET-pozitive

Pentru pacienții cu CHC avansat, inoperabil sau metastatic, ale căror tumori testează pozitiv pentru o fuziune genetică rearanjată în timpul transfecției (RET), care progresează cu terapii sistemice anterioare și nu au alte opțiuni de tratament acceptabile,  se ofera selpercatinib.

Selpercatinib a primit aprobarea accelerată din partea FDA pentru tratamentul pacienților adulți cu tumori solide avansate local sau metastatice cu o fuziune genetică RET care a progresat în timpul sau după un tratament sistemic anterior sau care nu au opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

Tumori dMMR/MSI-H

Majoritatea pacienților cu CHC avansat, inoperabil sau metastatic, primesc imunoterapie ca parte a tratamentului.

Pentru pacienții rari cu o tumoră cu deficit de reparare a erorilor ADN (dMMR) /instabilitate ridicată a microsateliților (MSI-H) care progresează în urma terapiilor sistemice anterioare și nu au primit imunoterapie anterioară, opțiunile includ:

• pembrolizumab sau
• dostarlimab

 

Atezolizumab plus bevacizumab este primul tratament care a demonstrat un beneficiu semnificativ al OS în comparație cu sorafenib în datele raportate.

Atezolizumab un inhibitor al ligandului-1 al morții celulare programate (PD-L1), plus bevacizumab, un inhibitor al receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR), a fost evaluat pentru tratamentul inițial al CHC avansat.

• Atezolizumab 200 mg intravenos [IV] la fiecare trei săptămâni) plus
• Bevacizumab 15 mg/kg IV la fiecare trei săptămâni.

Cu toate acestea, 20% dintre pacienți nu răspund la atezolizumab plus bevacizumab și supraviețuirea mediană fără progresie este de numai 6,8 luni.

Atezolizumab combinat cu bevacizumab a prezentat un ORR de 34% în tratamentul de primă linie pentru pacienții cu HCC nerezecabil sau metastatic.

Înainte de inițierea tratamentului cu Atezolizumab plus Bevacizumab, pacienții trebuie să aibă o evaluare endoscopică și un tratament adecvat pentru varicele esofagiene cu aproximativ 6 luni înainte de tratament sau conform practicii instituționale și pe baza evaluării riscului de sângerare.

Atezolizumab plus bevacizumab este o opțiune preferată pentru terapia inițială la pacienții cu CHC avansat inoperabil sau metastatic.

Pacienții care primesc acest regim trebuie să fi finalizat evaluarea și tratamentul adecvat (dacă este necesar) pentru varicele esofagiene în ultimele șase luni, din cauza riscului de sângerare asociat cu bevacizumab.

Combinația de atezolizumab plus bevacizumab este aprobată de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru tratamentul pacienților adulți cu CHC inoperabil sau metastatic care nu au primit terapie sistemică anterioară .

O formă subcutanată de atezolizumab (atezolizumab-hialuronidază), în combinație cu bevacizumab, este, de asemenea, aprobată în mai multe țări, inclusiv în Statele Unite.

 

Tremelimumab plus durvalumab

Tremelimumab plus durvalumab (cunoscut și sub numele de regimul STRIDE) este o altă opțiune preferată pentru terapia inițială la pacienții cu CHC avansat inoperabil sau metastatic.

Tremelimumab, un inhibitor citotoxic al proteinei 4 asociate cu limfocitele T (CTLA-4), plus durvalumab, un inhibitor PD-L1, a fost evaluat la pacientii pacienți cu CHC avansat clasa A Child-Pugh și care nu erau eligibili pentru terapia locoregională.

Într-un studiu clinic de fază III, tremelimumab plus durvalumab a îmbunătățit OS față de sorafenib și a fost bine tolerat.

În general, se preferă acest regim la pacienții cu o povară minimă a bolii datorită strategiei de dozare convenabile și tolerabilității.

• Tremelimumab o singură doză de 300 mg administrată în ziua 1 plus
• Durvalumab 1500 mg IVP in SF 100ml in 30 minute

Repeta la fiecare patru săptămâni numai Durvalumab pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Toxicitățile grave legate de tratament au fost mai mari cu tremelimumab plus durvalumab (18%) comparativ cu monoterapia cu durvalumab (9%) și monoterapia cu sorafenib (10%).

Cu toate acestea, tremelimumab plus durvalumab a conferit beneficii clinic semnificative în ceea ce privește starea generală a pacientului, calitatea vieții și simptomele.

Combinația de tremelimumab plus durvalumab este aprobată de FDA pentru tratamentul pacienților adulți cu CHC inoperabil.

Nivolumab plus ipilimumab  Pentru pacienții cu CHC inoperabil și ciroză clasa A Child-Pugh, nivolumab plus ipilimumab este o opțiune alternativă acceptabilă pentru terapia inițială.

Într-un studiu clinic de fază III, acest regim a îmbunătățit OS în comparație cu sorafenib sau lenvatinib .

Nivolumab plus ipilimumab este potrivit pentru pacienții cu stare generală bună și comorbidități minime din cauza toxicității asociate cu acest regim, care este atribuită dozelor mai mari și repetate de ipilimumab și dozei mai mici de nivolumab.

Nivolumab în combinație cu ipilimumab este aprobat de FDA pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu CHC inoperabil sau metastatic.

Nivolumab plus ipilimumab

• Nivolumab plus ipilimumab se foloseste in linia I a deoarece a obtinut 36% ORR comparativ cu 13 % la cei tratati cu sorafenib si lenvatinib

• Pentru pacienții cu CHC avansat inoperabil sau metastatic care progresează în urma terapiei inițiale cu un ITK antiangiogenic, combinația de nivolumab plus ipilimumab este o opțiune pentru terapia de linia a doua.

• Nivolumab se administrează în doză de 1 mg/kg, urmat de
• Ipilimumab 3 mg/kg în aceeași zi,

La fiecare trei săptămâni, timp de patru doze, apoi

• Nivolumab singur 240 mg la fiecare două săptămâni sau 480 mg la fiecare patru săptămâni pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Nivolumab în combinație cu ipilimumab este aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru pacienții adulți cu CHC care au fost tratați anterior cu sorafenib.

 

Pembrolizumab

La pacienții cu CHC avansat inoperabil sau metastatic, cu ciroză clasa Child-Pugh, care au progresat la administrarea de sorafenib sau lenvatinib și nu au primit anterior imunoterapie, pembrolizumab este o alternativă rezonabilă la nivolumab plus ipilimumab.

Pembrolizumab este util în special pentru pacienții despre care se anticipează că nu vor tolera potențialele toxicități ale imunoterapiei combinate(Bevacizumab plus Atezolizumab, Tremelimumab plus Durvalumab).

• Pembrolizumab 200mg IVP in 200ml SF in 30 minute pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

 

Durvalumab Într-un studiu clinic de fază III, la1171 de pacienți cu CHC clasa A Child-Pugh și neeligibili pentru terapia locoregională au fost repartizați aleatoriu fie la tremelimumab plus durvalumab, fie la durvalumab în monoterapie, fie la sorafenib.

Monoterapia cu durvalumab a demonstrat o OS non-inferioară comparativ cu monoterapia cu sorafenib. PFS a fost, de asemenea, similară între aceste grupuri de tratament.

Durvalumab a îmbunătățit, de asemenea, ORR în comparație cu sorafenib (53 față de 16%).

Durvalumab a fost mai bine tolerat decât sorafeni, iar mai puțini pacienți au întrerupt terapia (4 față de 11%).

Durvalumab a conferit, de asemenea, beneficii semnificative clinic pentru starea generală de sănătate a pacientului, calitatea vieții, funcționarea și simptomele.

• Durvalumab 1500mg IVP in 200ml SF in 30 minute la 4 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Tislelizumab Într-un studiu clinic de fază III efectuat pe pacienți cu CHC avansat inoperabil, netratați anterior prin terapie sistemică, tislelizumab a demonstrat o OS non-inferioară (dar nu superioară) (mediană 15,9 față de 14,1 luni) comparativ cu sorafenib.

Tislelizumab este un anticorp blocant al receptorului 1 al morții programate (PD-1).

• Tislelizumab 200 mg la fiecare 3 săptămâni pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Pembrolizumab  Într-un studiu clinic de fază II, nerandomizat, la pacienți cu CHC avansat și fără terapie sistemică anterioară au fost tratați cu pembrolizumab. Rata de răspuns obiectiv (ORR) a fost de 16% (toate răspunsurile parțiale), iar durata mediană a răspunsului a fost de 16 luni.

• Pembrolizumab 200mg IVP in 200ml SF in 30 minute pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

 

Sorafenib

Sorafenib, un inhibitor oral de multikinaze care suprimă proliferarea celulelor tumorale și angiogeneza.

Sorafenib inhibă activitatea ţintelor tumorale intracelulare (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT şi FLT-3) şi a celor prezente în vascularizaţia tumorală (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 şi PDGFR-ß).

Doza de Sorafenib recomandată pentru adulţi este de 400 mg sorafenib (două comprimate de  200 mg) de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 800 mg).

Tratamentul va continua atâta timp cât se observă un beneficiu clinic sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile.

Cele mai frecvente reacţii adverse au fost diareea, fatigabilitatea, alopecia, infecțiile, reacția cutanată mână-picior (corespunde sindromului eritrodisestezic palmo plantar) și erupţia cutanată tranzitorie.

 

Lenvatinib:

Lenvatinib este un inhibitor al VEGFR, al receptorului factorului de creștere fibroblastic(FGFR), al receptorului factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR) și al altor kinaze de semnalizare a creșterii.

FDA a aprobat lenvatinib în 2018 ca tratament de primă linie al pacienților cu HCC nerezecabil.

Lenvatinb este conditionat sub forma de capsule de 4mg si 10mg.

Lenvatinib se administrează pe cale orală.

Doza recomandată se bazează pe greutatea corporală reală:

• 12 mg oral o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea mai mare sau egală cu 60 kg
• 8 mg oral o dată pe zi pentru pacienții cu greutatea mai mică de 60 kg.

Capsulele trebuie administrate la aproximativ același moment în fiecare zi, cu sau fără alimente.

Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent (apărute la ≥ 30% dintre pacienți) sunt hipertensiune arterială (68,6%), diaree (62,8%), apetit alimentar scăzut (51,5%), scădere ponderală (49,1%), fatigabilitate (45,8%), greață (44,5%), proteinurie (36,9%), stomatită (35,8%), vărsături (34,5%), disfonie (34,1%), cefalee (34,1%) și sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP) (32,7%).

 

Transplant hepatic anterior

Pentru pacienții care prezintă recidivă cu CHC avansat inoperabil sau metastatic după transplant hepatic ortotopic, se sugerreaza terapia inițială cu un agent antiangiogenic, mai degrabă decât alți agenți sistemici.

Opțiunile includ:

• sorafenib sau
• lenvatinib

Nu se ofera scheme terapeutice care conțin imunoterapie după transplantul hepatic din cauza ratei ridicate de respingere a alogrefei, care este atribuită stimulării răspunsului imun al gazdei de către acești agenți.

Deși sunt disponibile date limitate privind siguranța imunoterapiei după transplantul hepatic, ratele de respingere a alogrefei pot ajunge până la 39%.

 

TERAPIA DE LINIE A II A SI ULTERIOARĂ DACĂ APARE PROGRESIA BOLII

Optiunile includ :

• Cabozantinib
• Regorafenib

Regimurile recomandate in linia Ia se recomnda in linia a IIa daca nu au fost folosite anterior:

• Atezolizumab + bevacizumab
• Tremelimumab +durvalumab
• Durvalumab
• Lenvatinib
• Sorafenib
• Tislelizumab
• Nivolumab + Ipilimumab
• Pembrolizumab

• Regimurile (atezolizumab + Bevacizumab, durvalumab, tislelizumab, si pembrolizumab) sunt recomandate pentru pacienti care nu au fost tratati anterior cu un inhibitor check points.

• Tremelimumab plus Durvalumab si Nivolumab plus Ipilimumab sunt recomandate la pacienti care nu au fost tratati cu combinatii pe baza de inhibitori CTLA4.

Cabozantinib: cabozantinib a fost evaluat în a doua și a treia linie dupa intoleranta la sau progresia sub tratament cu sorafenib.

Cabozantinib este un inhibitor oral al multikinazei cu activitate puternică împotriva VEGFR1-3 și MET.

Cabozantinib a fost aprobat de FDA în 2019 pentru pacienții cu funcție hepatică CP A care au progresie a bolii pe sau după sorafenib.

Este conditionat sub forma de comprimate de 20mg, 40mg si 60mg.

Doza recomandata de Cabozantinib este de 60 mg PO o dată pe zi, fără alimente, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad la populația CHC au inclus  diaree, scăderea apetitului alimentar, SEPP, oboseală, greață, hipertensiune arterială și vărsături.

Regorafenib

Regorafenib a fost evaluat doar în a doua linie după progresia pe sorafenib. Un criteriu de includere principal pentru studiul RESORCE a fost toleranța la sorafenib; prin urmare, medicamentul este de preferat recomandat la pacienţii care au tolerat sorafenib şi nu la pacienţii naivi de TKI.

Primul medicament care a fost aprobat pentru HCC după sorafenib a fost Regorafenib, un inhibitor oral de multi-kinaze cu activitate împotriva VEGFR1-3, PDGFRB, KIT, RET, RAF-1 și a altor kinaze de semnalizare a creșterii.

Cele mai frecvente evenimente de gradul 3 sau 4 legate de tratament fiind hipertensiunea arterială (15%), reacția cutanată mână-picior (13%), oboseala (9%) și diaree (3%).

FDA a aprobat regorafenib în 2017 pentru pacienții cu HCC care au progresat pe sau după sorafenib.

Doza recomandată de regorafenib este de 160 mg (4 comprimate de 40 mg), administrată o dată pe zi,  timp de 3 săptămâni, urmate de 1 săptămână fără tratament.

Această perioadă de 4 săptămâni este  considerată un ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie să continue atât timp cât se observă un beneficiu sau până când apar efecte toxice  inacceptabile.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă, după o masă uşoară care conţine mai puţin de 30% grăsimi.

Un exemplu de masă uşoară (cu un conţinut lipidic scăzut) include 1 porţie de cereale (aproximativ 30 g), 1 pahar cu lapte degresat, 1 felie de pâine prăjită cu gem, 1 pahar cu suc de mere şi 1 ceaşcă cu ceai sau cafea (520 calorii, 2 g grăsimi).

Ramucirumab

Ramucirumab(Cyramza) este un anticorp monoclonal uman recombinant IgG1care se leaga specific la receptorul 2 al VEGF si blocheaza legarea liganzilor VEGFR: VEGF-A, VEGF-C si VEGF-D. Ca rezultat ramucirumab inhiba activarea VEGFR2 inhibind astfel proliferarea si migrarea celulelor endoteliale umane. Ramucirumab inhba angiogeneza in vivo la animale.

Ramucirumab a fost evaluat numai în linia a doua după intoleranță la/progresie sub tratament cu sorafenib.

Ramucirumab a arătat eficacitate doar la pacienții cu un nivel de a-fetoproteină (AFP) ≥ 400 ng/ml.

Este conditionat sub forma de flacon a 10 ml ce conţine ramucirumab 100 mg.

sau flacon de 50 ml ce conţine ramucirumab 500 mg.

Doza recomandată de ramucirumab în monoterapie este de 8 mg/kg la interval de 2 săptămâni.

• Ramucirumab 8mg/kg/zi IVP la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Se administrează sub forma unei perfuzii intravenoase pe durata a aproximativ 60 de minute.

Pacienții cu CHC ar trebui selectați pe baza concentrației de AFP serică ≥ 400 ng/ml, înainte de începerea tratamentului cu ramucirumab.

Se recomandă continuarea tratamentului până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Cele mai frecvente reacţii adverse observate la pacienţii trataţi cu ramucirumab în monoterapie sunt: edem periferic, hipertensiune arterială, diaree, durere abdominală, cefalee, proteinurie și trombocitopenie.

Nivolumab plus Ipilimumab

Tratamentul combinat cu nivolumab și anticorpul CTLA-4 ipilimumab la pacienți cu CHC avansat care au fost tratați anterior cu sorafenib a condus la răspunsuri clinice îmbunătățite.

• Nivolumab 3 mg/kg IVP in 100ml SF plus
• Ipilimumab 1mg/kg IVP

Se repeta la 3 saptamani 4 cicluri si apoi se administreaza terapie de intretinere numai cu

• Nivolumab 240 mg IVP in 100mlSF la 2 saptamani sau
• Nivolumab 480 mg IVP in 100mlSF la 4 saptamani

Pembrolizumab, un anticorp anti-PD-1, a fost evaluat la pacienți cu HCC care au progresat la sorafenib sau au fost intoleranți la sorafenib. Aproximativ 17% dintre pacienți au avut un răspuns obiectiv (toate PR), 44% au avut SD și 33% au avut boală progresivă.

• Pembrolizumab 200mg IVP la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

FDA a acordat aprobarea accelerată pentru pembrolizumab pentru pacienții cu HCC care au fost tratați anterior cu sorafenib.

Dupa analiza studiului KEYNOTE-240 , Pembrolizumab și-a menținut aprobarea accelerată la pacienții tratați anterior cu sorafenib.

Dostarlimab-gxly, un alt anticorp anti-PD-1, a fost evaluat .

Dostarlimab-gxly este un anticorp monoclonal umanizat de izotip IgG4 care se leagă de receptorul PD-1 și blochează interacțiunea acestuia cu PD-L1 și PD-L2, eliberând inhibarea mediată de calea PD-1 a răspunsului imun, inclusiv a răspunsului imun antitumoral.

• Dostarlimab 1000 mg  la 6 săptămâni

Până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

NU exista  nicio indicatie stabilita pentru profilul molecular de rutina a HCC si el trebuie stabilit de la caz la caz.

Desi estrem de rar in alte tipuri de tumori , incidenta mutatiilor IDH1 poate fi mai mare in   HCC cu celule clare.

Sistemul PD-L1 functioneaza pentru a inhiba functia celuleor T. Expresia proteinei PD-L1 pe celulele maligne si inflamatorii asociate celulelor tumorale in general indica o imunitate tumorala activa suprimata de sistemul PD-1/PD-L1.

Incidenta unui PD-L1 mare in HCC variaza intre 13% si 20% pentru expresie tumorala celulara PD-L1 ≥1 si in jur de 42-59% pentru expresia PD-L1 combinata (celule tumorale si celule imune) ≥ 1%.

Nu exista niciun rol pentru MSI, MMR, incarcatura tumorala(TMB), sau testarea PD-L1 in HCC in acest moment.

Inhibitorii punctelor de control imun a aratat beneficiu clinic conducand la aprobarea de reglementare la pacientii cu HCC fara selectia prin MSI, MMR, TMB sau PD-L1.

 

SCHEME DE TRATAMENT SISTEMIC DE PRIMĂ LINIE PENTRU HCC NEREZECABIL

 Bevacizumab /Atezolizumab :

Bevacizumab 15 mg/kg IV în ziua 1 (după administrarea de atezolizumab) plus

Atezolizumab 1200 mg/kg IV în ziua 1

Repetați la fiecare 3 săptămâni

Continuați până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă

Tremelimumab + Durvalumab

Tremelimumab 300mg (sau 4mg/kg daca G<40kg) IVP ziua 1, in SF 50 ml in 60 minute in line filter de 0,2 micron o singura data

Durvalumab 1500mg (sau 20 mg/kg daca G <30kg) IVP ziua 1 in 250 ml de SF0,9% cu filtru in line

Se repeta la 4 saptamani numai Durvalumab pana la progresie sau toxicitate inacceptabila.

Nivolumab + Ipilimumab

Ipilimumab 1mg/kg IV la 3 saptamani x 4 doze

Nivolumab3mg/kg IV la 3 saptamani x 4 doze

Apoi

Nivolumab 480 mg IV la 4 saptamani sau

Nivolumab 240mg IV la 2 saptamani

Sau

Nivolumab 1200mg doza fixa SC la 4 saptamani sau

Nivolumab 600mg doza fixa SC la 2 saptamani

Continua tratamentul pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Sorafenib se administrează după cum urmează:

400 mg PO X2 /zi(2 cp X 2/zi)

Practica obișnuită este de a începe cu 200 mg pe zi, crește la 200 mg X2/zi, apoi crește la 400 mg X2/zi).

Pentru disfuncția hepatică moderată, utilizați 200 mg PO X2/zi. Utilizați cu precauție extremă la pacienții cu niveluri crescute de bilirubină.

 

Lenvatinib(cp de 4mg si 10 mg)

Doza se bazează pe greutatea corporală reală:

< 60 kg: 8 mg PO o dată pe zi

≥ 60 kg: 12 mg PO o dată pe zi

Lenvatinib se administrează până când apare progresia bolii sau toxicitatea inacceptabilă.

 

OPȚIUNI PENTRU PACIENȚII TRATAȚI ANTERIOR CU SORAFENIB

Regorafenib 160 mg PO(4 cp de 40 mg) o dată pe zi în primele 21 de zile ale fiecărui ciclu de 28 de zile; continuați tratamentul până la progresia bolii sau până la o toxicitate inacceptabilă.

Nivolumab 240 mg IV plus ipilimumab 3 mg/kg IV la 3 săptămâni (4 doze), urmat de nivolumab 240 mg IV la fiecare 2 săptămâni sau 480 mg IV la fiecare 4 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Pembrolizumab 200 mg IV la fiecare 3 săptămâni sau 400 mg IV la fiecare 6 săptămâni până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau până la 24 de luni la pacienții fără progresie a bolii.

Cabozantinib 60 mg PO o dată pe zi, fără alimente, până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

Ramucirumab 8 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

CHIMIOTERAPIE

Pentru pacienții cu CHC clasa B Child-Pugh care progresează sau nu sunt eligibili pentru sorafenib, chimioterapia poate obține răspunsuri modeste cu beneficii limitate în ceea ce privește supraviețuirea, dar pacienții trebuie să evalueze acest lucru în raport cu posibilele toxicități și speranța de viață estimată.

Pentru pacienții cu stare generală bună și comorbidități minime, opțiunile de chimioterapie include:

• Gemcitabină plus oxaliplatină (GEMOX) și
• FOLFOX

Pentru pacienții cu o formă fizică mai slabă sau cei cu hiperbilirubinemie, opțiunile includ:

• Fluoropirimidine:
  • capecitabină orală,
  • fluorouracil plus leucovorină
• Antraciclinele au fost, de asemenea, studiate în CHC avansat, dar necesită modificarea dozei la pacienții cu disfuncție hepatică:
  • doxorubicină,
  • epirubicină,
  • doxorubicină lipozomală pegilată

Date limitate susțin utilizarea chimioterapiei, iar utilizarea în contextul unui studiu clinic este preferată.

Cu toate acestea, următoarele regimuri au demonstrat activitate marginală în studiile clinice mici:

FOLFOX4

Ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m2 IV in 2 ore, cu:

Zilele 1-2: Leucovorin 200mg/m2 IV in 2 ore zilnic. Urmat de:

Zilele 1-2: Fluorouracil 400mg/m2 IV push in 15 minute zilnic, urmat de

Zilele 1-2: Fluorouracil 600mg/m2 IV infuzie continua in 22 ore zilnic.

Repeta ciclul la 2 saptamani.

Sau

Ziua 1: Oxaliplatin 85mg/m2 IV in 2 ore, cu:

Ziua 1: Leucovorin 500mg/m2 IV in 2 ore zilnic. Urmat de:

Zilele 1-2: Fluorouracil 1500-2000mg/m2 IV infuzie continua in 22 ore zilnic.

Repeta ciclul la 2 saptamani.

 

Gemcitabina/Oxaliplatin

Gemcitabină 1000 mg/m2 IV în ziua 1 plus

Oxaliplatină 100 mg/m2 în ziua 2;

repeta la fiecare 14 zile sau

 

Capecitabina/Oxaliplatin

Capecitabină 1000 mg/m2 PO X2/zi în zilele 1-14 plus

Oxaliplatină 130 mg/m2 IV în ziua 1;

repeta la fiecare 21 de zile sau

 

Capecitabină 1000 mg/m2 PO BID în zilele 1-14; apoi la fiecare de 21zile sau

 

Doxorubicină 60-75 mg/m2 IV în ziua 1; apoi la fiecare 21 de zile sau

 

Gemcitabina/Cisplatina

Gemcitabină 1250 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 plus

Cisplatină 35 mg/m2 IV în zilele 1 și 8; apoi

repeta la fiecare 21 de zile

 

ALTE TERAPII MEDICALE

Pentru majoritatea pacientilor, optiuni de tratament, altele decât cele paliative sunt limitate. Pentru pacienții cu ciroză clasa Child C  si contraindicații pentru transplant, orice intervenție are potențialul de a duce la decompensare hepatică progresivă.

La acești pacienți, tratamentul se concentreaza pe controlul durerii, ascitei, edemului și de gestionare a encefalopatiei portosistemice.

Controlul durerii poate provoca agravarea encefalopatiei portosistemice, prin aceea că, unii pacienți sunt sensibili la narcotice și, uneori, benzodiazepine. Insomnia poate fi consecinta depresiei si fricii, dar poate fi, de asemenea, o reflectare a encefalopatiei portosistemice. Acesta din urmă poate fi agravata de constipatie (indusa de narcotic), care ar trebui prevenita. Lactuloza poate fi de ajutor, iar doza ideală ar trebui să conducă la nu mai mult și nu mai puțin de două sau trei scaune pe zi.

Aspirina si produsele aspirinlike, de regulă, sunt contraindicate la pacienti cu retenție de lichide, deoarece inhibiția de prostaglandine poate spori puternic retenția de apă și sare. În plus, pot apărea consecințe ale disfunctiei plachetare.

Supraincarcarea de lichide este cel mai bine gestionata, cu o combinație de spironolactonă(50-400 mg/zi), înlocuit cu amilorid (10-20 mg/zi) în cazul ginecomastiei dureroase și furosemid (40-160 mg / zi).

Diureza excesivă care duce la o pierdere în greutate mai mare de 0,5-1 kg pe zi, de obicei, determină agravarea functiei renale și probleme electrolitice.

Paracenteză in volum mai mare de 5-7 L, chiar însoțită de albumină intravenos, poate duce la decompensare renală și agravarea encefalopatiei portosistemice.

La pacienții terminali, hipoglicemia poate fi confundata cu comă hepatica și pot fi tratati cu perfuzii de glucoza.

Pacienții cu tumori mari au o speranță de viață scurtă și ar trebui să se facă toate eforturile pentru a păstra și a îmbunătăți calitatea vieții.

PROFILAXIE

Strategii de limitare a epidemiei de HCC sunt posibile pe termen lung.

Campania de vaccinare împotriva hepatitei B a dus deja la o incidență redusă a HCC în Taiwan. Mai mult decât atât, eșecul de a finaliza vaccinarea anti-VHB continua sa conduca la HCC la pacienți.

Alte strategii pentru a reduce incidența HCC includ tratamentul infecției cu VHB și VHC pentru a eradica virusul cu terapiile eficiente, incluzand interferon pegylat, analogi nucleozidici (VHB) și ribavirină(VHC).

Alte abordări preventive includ programe de reducere a obezitatii si a diabetului de tip 2. Sunt necesare eforturi majore pentru a avertiza în mod specific pacienții cu boli hepatice cronice de a intrerupe abuzul de alcool. Hemocromatoza ar trebui să fie recunoscute în timp util.

 

PROGNOSTIC

1. Numarul si marimea leziunilor tumorale. Supravietuirea la 5 ani pentru tumorile solitare < 5 cm este de 40-45%, pentru tumorile multiple de 15-25% si de 10% pentru tumorile > 5 cm.
2. Invazia vasculara. Tromboza tumorala a venei porte sau hepatice are un prognostic prost.
3. Tipul rezectiei.  Supravietuirea la 5 ani pentru pacientii cu rezectie curativa a fost de 55% si de 5% pentru pacientii cu rezectie noncurativa.
4. Factori prognostici nefavorabili:
   • Prezenta cirozei hepatice
   • Prezenta metastazelor ganglionare
   • Timpul de protrombina crescut
   • Sexul masculin
   • Vârsta > 60 ani
   • Status prost de performanta.
   • Durata simptomelor < 3 luni
   • Ruptura tumorala

Prognosticul la pacienții cu HCC este foarte mult influențată de prezența și severitatea bolii hepatice subiacente, de asemenea.

Sistemul de notare Child-Pugh este cel mai frecvent instrument utilizat pentru evaluarea ciroza. Acesta cuprinde cinci parametri, bilirubina, albumina, timpul de protrombină, ascita clinica și encefalopatia clinica, fiecare dintre care este marcat între unu și trei, în funcție de severitate. Limitarea cheie a sistemului de punctaj Child-Pugh este lipsa oricăror parametri ce țin de cancer în sine.

                   Parametri                             Scor(puncte) pentru Anomalie

	1	2	3
Encefalopatie(Grad)	Nu	Grad 1-2	Grad 3-4
Ascita	Absenta	Usoara	Moderata
Albumina(g/dl)	>35g/l	28-35g/l	<28g/l
INR	1,7	1,7-2,3	<2,8
Bilirubina(mg/dl)   pentru ciroza biliara primara	<2   <4	2-3   4-10	>3   >10

                                                        

Clasa A=5-6 puncte: Insuficienta hepatica usoara Risc operator bun

Clasa B=7-9 puncte: Insuficienta hepatica moderata Risc operator moderat

Clasa C=10-15 puncte: Insuficienta hepatica severa Risc operator crescut

 

Sistemul de notare CLIP (Programul Italian de Cancer Hepatic)

Un scor de 0-2 este alocat pentru fiecare dintre cele 4 caracteristici enumerate mai jos;  un scor cumulativ care variază de la 0-6 este scorul CLIP.

1. Clasa Child-Pugh:

–  Clasa A = 0 puncte

–  Clasa B = 1 punct

–  Clasa C = 2 puncte

2. Morfologie tumorala:

– Uninodular și extindere mai mică de 50% = 0 puncte

– Multinodular și extindere mai mică de 50% = 1 punct

– Masiva și extensie mai mare de 50% = 2 puncte

3. Alfa-fetoproteina:

– Mai mica de 400 = 0 puncte

– Mai mare de 400 = 1 punct

4. Tromboză venoasă portala:

– Absent = 0 puncte

– Prezent = 1 punct

Supraviețuire estimată pe baza scorului CLIP

– CLIP  0  au o supraviețuire estimată de 31 luni;

– CLIP 1, supravietuire de aproximativ 27 luni;

– CLIP 2, supravietuire 13 luni;

– CLIP 3, supravietuire 8 luni;

– CLIP 4-6, supravietuire de aproximativ 2 luni.

 

URMARIRE(MONITORIZARE)

În ciuda tratamentului optim, HCC continua sa aiba o rata ridicată de recurență. HCC reapare la 50-80% dintre pacienți după rezecție, cu majoritatea recidivelor în termen de 2 ani.

Urmărirea atentă în perioada post-operatorie este obligatorie. Recurența precoce după rezecție este asociata cu un prognostic sumbru, reducand ratele de supravietuire la 5 ani de la 70% până la 30%.

Factorii care cresc probabilitatea reapariției bolii includ prezența unor focare multiple de HCC, invazia capsulei hepatice și mărimea tumorii mai mare de 5 cm. Invazia vasculară, atât microscopica cat și macroscopica se corelează cu un risc mai mare de recidivă.

Dintre pacienții care au suferit transplant de ficat, rata de recurenta depinde de caracteristicile tumorii din ficatul transferat.

Recurența totală la pacienții cu transplant în cadrul criteriilor Milano este de 4-10%.

Majoritatea acestor recurente apar precoce (8-14 luni); cu toate acestea, cam 30% din recurente pot să apară cu întârziere.

La acești pacienți:

• 23% dezvolta numai recidiva intrahepatică,
• 39% dezvolta atât recurență intrahepatică cat și extrahepatica, iar
• 39% dezvolta numai recurenta extrahepatica.

Sediile comune extrahepatice ale bolii metastatice include:

• pulmon,
• os,
• sistemul nervos central și
• glandele suprarenale.

Rezecția în populația posttransplant poate fi realizată în până la o treime din pacienți.

La acei pacienți la care s-a efectuat o rezectie de succes, ratele de supravietuire la 4 ani crește de la 14% la 57%, ceea ce justifică o abordare agresivă.

Din păcate, nu există linii directoare stabilite cu privire la frecvența procedurilor imagistice în perioada postoperatorie.

În general, CT trebuie să se efectueze la 1 lună după rezecție pentru a te asigura de eliminarea completa a tumorii.

După această scanare inițială, determinarile serice ale AFP si studiile de imagistica (ultrasonografie, CT, RMN) ar trebui să fie efectuate la fiecare 3-6 luni, în funcție de probabilitatea reapariției.

Dupa 2-3 ani, se poate mari intervalul de urmarire.

Deși datele privind rolul supravegherii la pacienții cu HCC rezecat sunt foarte limitate, recomandările se bazează pe consensul că identificarea mai devreme a bolii, primare sau recurente, poate facilita eligibilitatea pacientului pentru studii investigaționale sau alte forme de tratament de prelungire a vieții. Se recomandă supravegherea continuă în special, imagistica multifazică, de înaltă calitate, în secțiune transversală a toracelui, abdomenului și pelvisului la fiecare 3 până la 6 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6 până la 12 luni.

Imagistica transversală multifazică (adică CT sau RMN) este metoda preferată de supraveghere după tratament, datorită fiabilității sale în evaluarea vascularizației arteriale, care este asociată cu risc crescut de recidivă a HCC după tratament. Nivelurile crescute de AFP sunt asociate cu un prognostic prost după tratament și ar trebui să fie măsuratt la fiecare 3 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6 până la 12 luni.

La pacientii trasplantati sau rezecati

• Imagistica la fiecare 3–6 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6–12 luni
• AFP, la fiecare 3–6 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6–12 luni
• Consultați un hepatolog pentru o discuție despre terapia antivirală pentru purtătorii de hepatită, dacă nu a fost făcută anterior

La pacientii inoperabili

• Imagistica la fiecare 3–6 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6–12 luni
• AFP la fiecare 3–6 luni timp de 2 ani, apoi la fiecare 6–12 luni
• Luați în considerare imagistica timpurie conform protocolului local

 

 

 

Bibliografie
1. Keith E Stuart, MDTanios Bekaii-Saab, MDBhoomi Mehrotra, MD, Systemic treatment for advanced unresectable and metastatic hepatocellular carcinoma, https://www.uptodate.com/contents/last updated: Jun 24, 2026

2. Al B.Bemson, Michel I.D’Angelica, Hepatocelular carcinoma NCCN Guidelins Version 1.2026, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/hcc.pdf

3. Yuman Fong, Anne M. Covey, Mary Feng, and Daneng Li, Cancer of the Liver in Cancer Principles and practice of Oncology by Vincent De Vita, Teodor S, Lawrence, Steven A. Rosenberg’s Cancer, pp 544-569, 12th Edition Wolters Kluwer 2023.

4. Daniel H. Palmer and Philip Johnson, Daniel H. Palmer and Philip Johnson in Treatment of Cancer by Pat Price and Karol Sikora, eighth edition, Taylor & Francis 2025, pp 156-168

5. Sunyoung S. Lee, Hao Chi Zhang, Hop S. Tran Cao, Sudha Kodali, Joshua D. Kuban, Eugene J. Koay, Rony Avritscher, Ahmed O. Kaseb, Hepatocellular Carcinoma in The MD 6 Anderson Medical Oncology, edited by Hagop M.Kantarjian, Robert A. Wolff, Alyssa G. Rieber fourth edition, Mc Graw Hill 2022, pp 705-734

 

Ultima Actualizare

 

 

 

 

 

 

 

 

Ultima Actualizare : 18 08 2026 /Autor: Plesan Dragos Mihai,  Plesan Constantin