Ultima actualizare: 15 08 2026 / Autor: Dr Plesan Dragos Mihai, Dr. Plesan Constantin

 

 

 

 

CANCERUL RENAL

 

 

GENERALITATI

Carcinomul cu celule renale (RCC) reprezintă aproximativ 3% din tumorile maligne la adulti si 90-95% din neoplasmele care iau nastere in rinichi.

Se estimează că 80.450 de americani vor fi diagnosticați cu cancer renal și 15.160 vor muri de boală în Statele Unite în 2026.

Carcinomul cu celule  renale(RCC) cuprinde aproximativ 3,8% din totalul de cazuri noi de cancer, cu o vârstă medie la diagnostic de 64 de ani.

Aproximativ 85% din tumorile renale sunt RCC, iar aproximativ 70% din acestea sunt tumori cu celule clare(ccRCC).

Cei mai importanți determinanți prognostici ai supraviețuirii la 5 ani sunt stadiul tumorii, gradul, extinderea locală a tumorii, prezența metastazelor ganglionare regionale și dovada bolii metastatice la prezentare.

RCC metastazează în primul rând la plămâni, os, ficat, ganglioni limfatici, glanda suprarenală și creier.

 

EPIDEMIOLOGIE

Cancerul renal reprezintă 3% din malignităţile adultului.

In prezent, cancerul de rinichi și pelvis renal este a saptea cauza de cancer la barbati in  SUA, reprezentând 5% din cazuri si a 10-a cauza de cancer la femei, reprezentând 3% din cazuri.

Vârsta mediană la momentul diagnosticului este de 64 de ani.

FACTORI DE RISC

Genul si varsta:

Este de 2 ori mai frecvent la barbati ca la femei.

Majoritatea cazurilor de cancer renal au fost raportate intre decada a 4-a si a 6-a de varsta, dar poate apare la orice varsta.

Fumatul

Fumatul este un factor bine stabilit pentru cancerul renal.

Intreruperea fumatulului reduce riscul, dar numai pentru aceea care  au intrerupt fumatul de mai mult de 10 ani.

Riscul de cancer renal atribuit fumatului este intre 21%-23%.

Obezitatea este direct legata de riscul de cancer renal.

Proportia cancerelor renale atribuite supraponderii si obezitatii este estimata sa fie mai mare de 40% in SUA si mai mult de 30% in Europa.

Arsenicul in apa de baut  Arsenicul este carcinogen la oameni si determina anomalii cromozomiale. Riscul de cancer este cel mai crescut pentru aporturile cele mai mari de arsenic.

Expunerea la tricloroetilen se asociaza cu un risc de cancer renal ce variaza de de la 1 la 2. S-a gasit o incidenta mai mare de mutatie somatica von Hippel-Lindau la pacientii  expusi la tricloroetilen si s-a gasit o incidenta mai mare a mutatiei somatice la pacientii cu cancer renal expusi la tricloroetilen.

Istoricul familial de cancer renal constituie un risc realtiv de cancer renal de 2,21.

HTA si tratamentul antihipertensiv sunt factori de risc controversati.

Factori genetici:

In cancerul renal familial apar translocaţii ce implică cromozomul 3: translocaţia t (3:8), t (3:11) sau t (3:6). În cancerul renal sporadic apar deleţii ale cromozomului 3 p.

Cel puțin patru sindroame ereditare asociate cu carcinomul cu celule renale sunt recunoscute, după cum urmează:

  • sindrom von Hippel-Lindau (VHL)
  • carcinom renal papilar ereditar (HPRC)
  • oncocitom renal familial (FRO) asociat cu sindromul Birt-Hogg-Dube (BHDS)
  • carcinom renal ereditar (HRC)

FIZIOPATOLOGIA

Țesutul de origine pentru carcinomul cu celule renale (RCC) este epiteliul tubular renal proximal.  Cancerul renal apare într-o forma sporadică (nonereditar) și o formă ereditară, iar ambele forme sunt asociate cu modificări structurale ale brațului scurt al cromozomului 3 (3p).

Studiile genetice ale familiilor cu risc crescut de a dezvolta cancer renal a dus la clonarea de gene ale caror alterari duc la formarea tumorilor. Aceste gene sunt fie supresoare tumorale (VHL, TSC) fie oncogene (MET).

Cancerul renal similar cancerului de san si de colon apare atat sub forma sporadica(nonereditara) cat si ca forma ereditara.

S-a estimat ca 3-5% din pacientii cu cancer renal au forme mostenite de boala.

Se cunosc cel putin 4 forme de cancer renal ereditar:

  • sindromul von Hippel-Lindau,
  • carcinomul renal papilar ereditar,
  • carcinomul renal ereditar asociat cu sindromul Birt-Hogg-Dube si
  • carcinomul renal ereditar asociat cu leiomiom.

Boala von  Hippel-Lindau(VHL)

Este o boală autozomal dominantă ce se asociază cu carcinoame renale în care apar frecvent deleţii ale cromozomului 3 p.+

Boala von Hippel-Lindau este o boala familiala caracterizata prin aparitia de tumori multiple ce includ carcinom renal bilateral, feocromocitom, hemangioblastoame ale SNC, angioame retiniene si chiste pancreatice.

Carcinomul renal este un carcinom cu celule clare. Gena VHL a fost localizata pe cromozomul 3, iar modul de transmitere este autosomal dominant cu pierderea heterozigotiei regiunii 3p in cancerul renal si alte tumori cu boala VHL.

Carcinomul cu celule renale se dezvoltă la aproape 40% dintre pacienții cu boală von Hippel-Lindau și este o cauză majoră de deces la acești pacienți. Delețiile cromozomului 3p apar frecvent în carcinomul cu celule renale asociat cu boala von Hippel-Lindau.

Mutațiile genei VHL au ca rezultat acumularea de factori ce induc hipoxie (HIFs) care stimulează angiogeneza prin factorul de creștere endotelio-vascular (VEGF) și receptorul său (VEGFR).

VEGF și VEGFR reprezintă noi obiective terapeutice.

Carcinomul papilar renal ereditar(HPRC)  este un sindrom al cancerului ereditar in care indivizii afectati au un risc crescut de a dezvolta carcinoame renale papilare multifocale tip1. Gena implicata este oncogena c-Met (Met este receptorul celular de suprafata pentru factorul de crestere hepatocitar).

Sindromul Birt-Hogg-Dube este un sindrom familial mostenit autozomal dominant in care indivizii afectati pot avea manifestari cutanate (fibrofoliculoame pe fata, gat si trunchiul anterior), chisturi pulmonare care se pot manifesta prin pnumotorax spontan si au un risc crescut de a dezvolta tumori renale multifocale bilaterale.

Gena BHD a fost identificata pe cromozomul 17 si are caracteristici de gena supresoare tumorala.

Carcinomul renal ereditar asociat cu leiomiom in care indivizii afectati au risc crescut de a dezvolta leiomioame cutanate si uterine si cancere renale. Gena pentru acest sindrom este gena fumarat hidrataza o enzima a ciclului Krebs.

 

TIPURI HISTOLOGICE

  1. Adenocarcinoame (cele mai frecvente, se mai numesc şi hipernefroame sau tumora Grawitz)

Adenocarcinoamele se clasifică în 5 tipuri (clasificarea Mainz) pe baza examenului histopatologic şi cytogenetic:

  • Carcinom cu celule clare ( 75-85%) are originea  în tubii proximali şi prezintă deleţia braţului scurt al cromozomului 3 si aspectul clasic clar al celulelor datorita glicogenului si lipidelor din citoplasma lor.
  • Carcinom papilar (cromofilic), care reprezinta < de 15% din cancerele renale, nu prezintă deleţia 3p, sunt bilaterale şi multifocale
  • Carcinom cromofob(< 5%) are originea în tubii colectori corticali şi are prognostic bun.
  • Oncocitoame renale (3%) sunt considerate leziuni benigne
  • Carcinomul ductului collector (2%) ia naştere din tubii colectori medulari şi este foarte agresiv.
  1. Carcinom cu celule tranziţionale
  2. Nefroblastom (tumora Wilms) la copii
  3. Limfoame şi sarcoame
  4. Tumori  juxtaglomerulare (reninoame)
  5. Hemangiopericitoame
  6. Tumori renale metastazice de la cancerul pulmonar, ovarian, colon şi sân.

Carcinoamele cu celule clare, care au de obicei o deleție a cromozomului 3p, apar din tubul proximal. Carcinomul cu celule clare se caracterizează prin celule neobișnuit de clare, cu o citoplasmă bogată în lipide și glicogen și se asociaza cu deletie de 3p. Macroscopic, acestea pot fi solide sau, mai puțin frecvent, chistice. Pe lângă faptul că apar în boala sporadică, carcinoamele cu celule clare sunt asociate în mod specific cu boala von Hippel-Lindau (VHL). Un prognostic prost este asociat cu un grad nuclear mai mare sau cu prezența unui model sarcomatoid (în special în cazul bolii în stadiu incipient).

Un prognostic mai favorabil a fost asociat cu varianta multiloculară rară a CCR chistic cu celule clare, comparativ cu alte carcinoame cu celule clare.

Carcinoame papilare – CCR papilar reprezintă aproximativ 15% din totalul cancerelor de rinichi. Ca și în cazul cancerelor cu celule clare, CCR papilar își are originea în tubul proximal, dar aceste tumori sunt malignități distincte din punct de vedere morfologic și genetic. Tumorile papilare (cromofilice) tind să fie bilaterale și multifocale și pot avea trisomia 7 și/sau trisomia 17.

Din punct de vedere istoric, CCR papilar a fost clasificat ca tip I sau tip II, în principal pe baza constatărilor citopatologice.

Carcinoame cromofobe — Histologic, carcinoamele cromofobe sunt compuse din straturi de celule care sunt mai închise la culoare decât carcinomul cu celule clare. Le lipsește lipidele și glicogenul abundente, caracteristice majorității RCC-urilor și provin din celulele intercalate ale sistemului colector. Carcinomul cromofobic se caracterizează prin celule mari, poligonale, cu citoplasmă pal reticulara și nu prezintă deletia 3p.

Carcinoamele cromofobe au un număr hipodiploid de cromozomi, dar nu au eliminat locusul genetic cromozomial 3p .

Carcinoamele cromofobe pot avea un risc mai mic de progresie a bolii și deces în comparație cu carcinoamele cu celule clare, deși acest lucru se datorează probabil faptului că pacienții se prezintă într-un stadiu inferior.

Oncocitoame — Oncocitoamele renale sunt mai puțin frecvente și constau dintr-o populație pură de oncocite, care sunt celule neoplazice mari, bine diferențiate, cu citoplasmă granulară intens eozinofilă, datorată unui număr mare de mitocondrii. Acestea reprezintă aproximativ 3 până la 7% din totalul tumorilor renale. Distingerea histologică a unui oncocitom de un CCR poate fi uneori dificilă.

Oncocitomul renal constă în principal din celule eozinofile, într-un model de cuib, care nu prezintă deletia 3p sau trisomia 7 sau 17. Aceste tumori metastazează rar.

Oncocitoamele renale se comportă aproape invariabil într-un mod benign, în ciuda faptului că rata de creștere ar putea fi similară cu cea a CCR.

Chiar și atunci când sunt foarte mari, acestea sunt în general bine încapsulate și sunt rareori invazive sau asociate cu metastaze

Tumorile canalului colector — Deși tumorile canalului colector (canalul Bellini) sunt rare, acestea tind să apară la pacienții mai tineri și sunt frecvent agresive. Se prezintă de obicei cu hematurie macroscopică.

Din punct de vedere biologic, aceste tumori seamănă mai mult cu celulele tranziționale decât cu celulele renale (RCC).

Carcinoame renale definite molecular — Deși diagnosticul și tratamentul CCR se bazează în mare parte pe histopatologie, unele subtipuri de CCR sunt definite prin caracteristici moleculare:

  • CCR cu deficit de fumarat hidratază și leiomiomatoză ereditară și CCR asociat cu cancerul renal sunt tumori agresive și sunt asociate cu activarea căii NRF2-element de răspuns antioxidant (ARE).
  • Carcinomul renal cu translocație (RCC asociat cu MiT/TFE)
  • Carcinomul renal cu deficit de SMARCB1 și carcinomul medular renal

Pacienții cu aceste tumori au cel mai frecvent o trăsătură sau o anemia falciformă.

  • Carcinomul renal cu deficit de succinat dehidrogenază
  • Carcinom renal cu celule mutate ELOC (TCEB1)
  • Carcinoame renale cu celule rearanjate ALK

 

SEMNE ŞI SIMPTOME

Carcinomul renal poate ramine clinic ocult pe toata perioada evolutiei. Mai mult de 50% din CCR sunt in prezent detectate incidental.

Triada clasica cu hematurie, durere lombară, tumoră în flanc apare in 10% din cazuri, este indiciu de boala avansata si se asociaza cu un prognostic grav.

Douăzeci și cinci pana la treizeci la suta (25%-30%) dintre pacienti sunt asimptomatici, iar carcinoamele lor cu celule renale sunt gasite prin studiu radiologic accidental.

Frecvența componentelor individuale ale triadei clasice este următoarea:

  • hematuria – 40%
  • durere in flanc – 40%
  • masă palpabilă în flanc sau abdomen -25%

Alte semne și simptome includ:

  • scădere în greutate (33%)
  • febră (20%)
  • hipertensiune arterială (20%)
  • manifestări de hipercalcemie (5%)
  • transpirații nocturne
  • indispoziție
  • Varicocelul (2% din bărbați) apare de obicei pe partea stânga, din cauza obstrucției venei testiculare.

Aproximativ 30% din pacientii cu cancer renal se prezinta cu boala metastatica, 25% cu boala local avansata si 45% cu boala localizata.

Metastazele pe care le determina cancerul renal se localizeaza la:

  • plamin (75%),
  • tesuturi moi (36%),
  • os (20%),
  • ficat (18%),
  • cutanat (8%) si
  • sistem nervos central (8%).

Alte semne precum anemie, febră, scădere ponderală, disfunctie hepatica non-metastatica, hipercalcemie, eritrocitoza sunt prezente la 30% din pacienti in momentul diagnosticului.

Prezența varicocelului și a sindroamelor paraneoplazice ar trebui sa ridice suspiciunea clinica pentru acest diagnostic. In plus, se cauta hipertensiunea, adenopatia supraclaviculara și masa tumorala in flanc sau masă tumorala abdominală.

Anemia hipocroma datorita hematuriei si hemolizei au fost observate la 29%-80% din pacientii cu cancer renal.

Febra apare la 20% din cazuri iar casexia, oboseala, scaderea ponderala la 33% din pacienti.

Disfunctia hepatica non-metastatica (sindrom Stauffer) este un sindrom reversibil asociat cu carcinomul renal care se asociaza cu febra, oboseala si scadere in greutate, hepatomegalie, fosfataza alcalina si transaminaze crescute. Se remite cind tumora primara este inlaturata. Disfunctia hepatica nonmetastatica deobicei se asociaza cu un prognostic prost si apare la 7% din pacientii cu carcinom renal.

Policitemia a fost raportata la 1-5% din pacienti.

Nivelul reninei este crescut la pacientii cu cancer renal si aceasta revine la normal dupa inlaturarea rinichiului.

Fibrinogenul plasmatic poate fi crescut si se coreleaza cu stadiul bolii, activitatea bolii si raspunsul la terapie.

Disfibrinogenemia castigata a fost raportata in asociere cu carcinomul renal si poate fi un marker plasmatic senzitiv pentru boala si pentru progresia tumorala.

Hipercalcemia de malignitate este frecvent observata in carcinomul renal. Este datorata unui factor produs de tumora, un factor de resorbtie osoasa activ sistemic. S-a demonstrat ca tumora renala produce un factor cu activitate paratiroid like.

 

Sindroame paraneoplazice:

Eliberarea citokinelor de tumora [interleukina (IL)-6, eritropoietină, oxidul nitric] cauzează aceste condiții paraneoplazice.

Rezoluția simptomelor sau anomaliile biochimice pot urma tratamentului  cu succes al tumorii primare sau a focarelor metastatice.

  1. Policitemie
  2. Hipercalcemie apare la 25% din pacientii cu boala metastatica.
  3. Febră
  4. Hepatomegalie cu fosfatază alcalină şi transaminaze crescute, fără metastaze hepatice (sindrom Stauffer). Se remite după nefrectomie.
  5. Hipertensiune arteriala

 

EXPLORARI DE LABORATOR SI PARACLINICE

Următoarele sunt studiile inițiale de laborator în evaluarea unui carcinom cu celule renale suspectat (CCR):

  • anamneza si examen clinic
  • analiza urinei (UA)
  • hemograma completa (CBC)
  • electroliți
  • uree, creatinina
  • testarea funcției hepatice (TFH): aspartat aminotransferaza (AST) și alanin aminotransferaza (ALT)
  • calciu seric

Se recomanda si alte teste in functie de simptomatologia pacientului.

Un număr de modalități imagistice sunt folosite pentru a evalua și stadializa  masele renale, incluzand următoarele:

  • tomografie computerizata (CT) abdomino-pelvina cu sau fara contrast in functie de insuficienta renala sau
  • Imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) abdomino-pelvin cu sau fara contrast in functie de insuficienta renala
  • Imagistica toracopulmonara (radiografie sau CT)
  • RMN cerebral daca este indicat clinic
  • daca se suspecteaza carcinom urotelial (masa centrala) se recomanda citologie urinara, ureteroscopie
  • biopsie tumorala daca se indica clinic
  • urografie
  • Ultrasonografie
  • arteriografie
  • venografie
  • tomografie cu emisie de pozitroni (PET)

Determinarea dacă o masă renală este benigna sau maligna poate fi dificila. Studiile imagistice ar trebui să fie adaptate pentru a permite o caracterizare suplimentară a maselor renale, astfel încât tumorile nemaligne sa poata fi diferențiate de cele maligne.

Computer Tomografia(CT) cu contrast a devenit procedura imagistica de alegere pentru diagnostic si stadializarea cancerului cu celule renale si a inlocuit practic urografia excretorie si ecografie renala.

Examinarea ultrasonografică poate fi utilă în evaluarea leziunilor renale chistice discutabile, dacă imagistica CT este neconcludenta. Tumorile renale papilare mari sunt frecvent detectate prin ecografie renală.

Urografia excretorie nu este utilizata în mod frecvent în evaluarea inițială a maselor renale datorită sensibilității si specificitatii sale scăzute. O tumora de mici dimensiuni medii poate fi omisa prin urografie excretorie.

Imagistica prin PET ramane controversata in cancerul de rinichi. Această tehnică are o sensibilitate mai buna pentru detectarea leziunilor metastatice decât pentru determinarea prezenței cancerului la sediul principal renal.

O scintigrafie osoasa este recomandata pentru pacienții cu dureri osoase sau un nivel ridicat al fosfatazei alcaline.

Tomografie computerizata si imagistica prin rezonanta magnetica

Tomografie computerizata (CT) cu  contrast a devenit procedura imagistica de alegere pentru diagnosticul si stadializarea cancerului cu celule renale si a inlocuit practic urografia excretorie si ecografia renala. In cele mai multe cazuri, imagistica CT poate diferenția mase chistice de mase solide și furnizează informații despre ganglionii limfatici, vena renală, precum și implicarea venei cave inferioare.

Atunci când este suspectata implicarea venei cave inferioare, este utilizata fie venacavografia inferioara sau angiografia prin rezonanta magnetica (MRA).

Angiografia prin rezonanta magnetica MRA este in prezent tehnica imagistica preferata. Cunoașterea  implicarii venei cave inferioare este importantă în planificarea aspectului vascular al procedurii operative.

 

Biopsia percutană aspirativă cu ac fin poate determina însămânţarea tumorală pe traiectul acului, hemoragii. Este indicată la pacienţii cu chisturi renale complexe care nu suportă tratamentul chirurgical sau pentru pacienţii cu boală metastatică.

Puncția chistica percutanata si analiza lichidului este utilizată în evaluarea leziunilor renale chistice potential maligne detectate prin ecografie sau prin tomografie computerizată.

O biopsie tumorala renală printr-o abordare percutanata, cu sau fără aspirație cu ac fin, este indicata la pacienții pentru care rezultatele ar putea afecta abordarea tratamentului.

Biopsia este adecvata la pacienții cu dovezi clinice sau radiografice de limfom, abces sau metastaze.

DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL

  • abces
  • chist renal
  • angiomiolipom (neoplasm benign)
  • oncocitom (neoplasm benign)
  • adenomul renal (neoplasm benign)
  • sarcom
  • metastaze dintr-o leziune primară la distanță
  • melanom metastatic
  • infarct renal
  • pielonefrita acută
  • cancerul vezicii urinare
  • pielonefrita cronică
  • hodgkin, limfom nonhodgkin
  • tumora Wilms

STADIALIZARE

Pentru  diagnostic şi stadializare  se  recomandă

  • istoric, examen clinic,
  • hemoleucogramă, teste hepatice şi renale, calcemie, examenul urinii
  • radiografie pulmonară sau CT pulmonar
  • ultrasonografie abdominala,
  • T. abdomino-pelvin cu contrast
  • MRI abdominal pentru a evalua vena cava inferioara sau tumora renala si stadializarea ei (in locul C.T).
  • scintigrafia osoasa in caz de F.A. crescuta sau dureri osoase
  • CT sau RMN cerebral numai in caz de simptome sugestive de metastaze cerebrale
  • Punctie-biopsie prin ac in caz de leziuni mici pentru stabilirea diagnosticului si a ghida supravegherea activa, criochirurgia si ablatia prin radiofrecventa; sau in caz de leziuni centrale sau o infiltratie omogena a parenchimului renal pentru a elimina un carcinom urotelial sau un limfom.
  • citologie urinara, ureteroscopie si biopsie in caz ca se suspecteaza un carcinom urotelial
  • valoarea PET CT nu este determinata inca in CCR

American Joint Committee on Cancer (AJCC) TNM Staging System for Kidney Cancer (8th ed., 2017)

Stadializare TNM:

tumora primară (t)

 Tx – tumora primară nu poate fi evaluată

T0  – nu există nici o dovadă de tumoră primară

T1 – tumora < 7 cm, limitată la rinichi

T1a – tumora ≤ 4 cm, limitată la rinichi

T1b – tumora >4 – < 7cm, limitată la rinichi

T2 – tumora > 7 cm, limitată la rinichi

T2a- tumora >7- ≤ 10 cm, limitata la rinchi

T2b-tumora >10 cm, limitata la rinichi

T3- tumora se extinde la venele mari sau tesutul perinefric dar nu in glanda suprarenala ipsilaterala si nu depaseste fascia Gerota

T3a – tumora invadează macroscopic vena renala si ramurile ei segmentare sau sistemul pielocaliceal sau ţesutul perinefritic dar nu depăşeste fascia Gerota

T3b – tumora se extinde în vena cavă inferioară subdiafragmatic

T3c – tumora se extinde în vena cavă inferioară deasupra diafragmului sau invadeaza peretele venei cave

T4 – tumora depăşeşte fascia Gerota (incluzand extensia contigua la suprarenala ipsilaterala)

Nodul limfatic (N)

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi

N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici

N1 – metastază ganglionară in ganglionii limfatici regionali

Metastaza (M)

M0 – nu există metastaze la distanţă

M1 – prezente metastaze la distanţă

 

Stadiul T N M
Stadiul I T1 N0 M0
Stadiul II T2 N0 M0
Stadiul III T1-T2 N1 Mo
T3 N0-N1 M0
Stadiul IV T4 Orice N M0
Orice T Orice N M1

 Gradul Histologic

GX – Gradul nu poate fi evaluat

G1 -Nucleoli absenți sau discreti și bazofili la o mărire de 400x

G2 -Nucleoli evidenti si eozinofili la o marire de 400x, vizibili, dar nu proeminenti la o marire de 100x

G3-Nucleoli vizibili și eozinofili la o marire de 100

G4- Pleomorfism nuclear marcat și/sau celule gigantice multinucleate și/sau diferențiere rabdoidă și/sau sarcomatoidă

TRATAMENT

Evaluare initiala

  • Istoric si examen clinic
  • Hemoleucograma cu formula leucocitara
  • Examen sumar urina
  • CT/RMN abdomino pelvin
  • CT torace sau Rgrf torace
  • Daca este clinic indicat
    • Scintigrafie osoasa
    • RMN cranian
    • Biopsie tru cut(aspiratia cu ac fin nu este indicata)
  • Daca se suspecteaza carcinom urotelial se onsidera citologie urinara, ureteroscopie sau biopsie percutanata
  • Daca sunt mase renale multiple, <46 ani, sau istoric familial se conisdera evaluare genetica.

INDICAŢIE TERAPEUTICĂ

Stadiul I, pT1a.

Se recomanda:    

  • nefrectomie partiala (de preferat)sau
  • nefrectomie radicala(daca partiala nu a fost posibila sau tumora este localizata central) sau
  • radioterapie stereotatcitca corporeala
  • supraveghere activa in cazuri selectate
  • tehnici ablative pentru candidatii nonchirurgicali

Stadiul I, pT1b

Se recomanda:

  • nefrectomie radicala sau
  • nefrectomie partiala sau
  • supraveghere activa in cazuri selectate sau
  • ablatie percutanata sau
  • SBRT in cazuri selectate

Stadiul II

Se recomanda:

  • nefrectomie radicala sau
  • nefrectomie partiala daca este indicat sau
  • SBRT

Se recomanda terapie adjuvnata:

Histologie cu celule clare:

  • Supraveghere sau
  • Pembrolizumab adjuvant in caz de tumori gradul 4 +/- caracteristici sarcomatoide sau
  • Belzutifan + pembrolizumab adjuvant in caz de tumori gradul 4 +/- caracteristici sarcomatoide

Stadiul III

Se recomanda:

  • nefrectomie radicala sau
  • nefrectomie partiala daca este indicat sau
  • SBRT

 

Se recomanda Terapie adjuvanta

Histologie cu celule clare:

se recomanda:

  • Pembrolizumab adjuvant (categoria 1)
  • Belzutifan + pembrolizumab adjuvant
  • Sau supraveghere

Tratamentul trebuie să înceapă în decurs de 12 săptămâni de la operație și să continue până la 1 an.

Histologie cu celule nonclare :

  • Supraveghere sau trial clinic

STADIUL IV

  • T4M0

Rezecabila se recomanda:

Nefrectomie si

Histologie cu celule clare:

  • Pembrolizumab adjuvant sau
  • Belzutifan + pembrolizumab adjuvant sau
  • Supraveghere

Histologie cu celule nonclare

  • Supraveghere sau trial clinic

Nerezecabila

Biopsie tumorala cu stabilire diagnostic

  • Se recomanda similar ca la M1
  • Orice T, M1

Tumora primara potential rezecabila → Biopsie tumorala.

se recomanda:

  • nefrectomie citoreductiva la pacienti selectati sau
  • terapie sistemica sau
  • trial clinic

Tumora primara nerezecabila. Se recomanda Biopsie tumorala.

Histologie cu celule clare. 

Se recomanda:

  • trial clinic sau
  • Terapie sistemica de linia I-a sau
  • Metastazectomie sau SBRT sau tehnici ablative pentru boala oligosimptomatica sau
  • Metastazectomie cu rezectia completa a bolii urmata de
    • pembrolizumab 1 an in adjuvanta
  • Metastazectomie cu rezectia completa a bolii urmata de
    • belzutifan + pembrolizumab 1 an in adjuvanta

si

  • Best supportive care

 

 Histologie cu celule nonclare. 

Se recomanda:

  • trial clinic sau
  • Terapie sistemica sau
  • Metastazectomie sau SBRT sau tehnici ablative pentru boala oligosimptomatica si
  • best suportive care.

TERAPIE SISTEMICA PENTRU  STADIUL IV (M1 SAU T4 NEREZECABIL, M0) SAU BOALA RECIDIVATA            

Terapia de linia I a pentru histologie cu celule clare

Preferate

  • Axitinib–pembrolizumab
  • Cabozantinib–nivolumab
  • Ipilimumab–nivolumab
  • Lenvatinib–pembrolizumab
  • Cabozantinib

Alte recomandare

  • Axitinib + Avelumab
  • Pazopanib
  • Sunitinib

 

LINIA A II DE TERAPIE SISTEMICA

 Histologie predominent cu celule clare(terapie ulterioara):

  • Istoric de Imunoterapie anterioara
  • Axitinib
  • Belzutifan
  • Cabozantinib
  • Lenvatinib + Everolimus
  • Tivozanib
  • Fara istoric de imunoterapie anterioara
  • Axitinib + pembrolizumab
  • Cabozantinib
  • Cabozantinib+Nivolumab
  • Everolimus/Lenvatinib
  • Ipilimumab + Nivolumab
  • Lenvatinib + Pembrolizumab
  • Nivolumab

TERAPIE SISTEMICA PENTRU  STADIUL IV (M1 SAU T4 NEREZECABIL, M0) SAU BOALA RECIDIVATA   histologie cu celule non-clare

Terapia de linia I a pentru histologie cu celule non-clare

Preferate

  • Trial clinic
  • Cabozantinib
  • Cabozantinib + Nivolumab
  • Lenvatinib + Pembrolizumab

Alte recomandari

  • Erlotinib + Bevacizumab pentru RCC incluzand leiomiomatoza ereditara si RCC
  • Everolimus/Lenvatinib
  • Ipilimumab + Nivolumab
  • Nivolumab
  • Pembrolizumab
  • Sunitinib

Best suportive care(BSC) poate include:

  • radioterapie paliativa,
  • metastazectomie,
  • tehnici ablative pentru boala oligometastatica,
  • bisfosfonati sau inhibitorii liganzilor RANK pentru metastaze osoase

 TERAPIA SISTEMICA SPECIFICA PENTRU PACIENȚI CU CCR EREDITAR CONFIRMAT

 Desi RCC ereditar este relativ rar (aproximativ 3% din toate cazurile de RCC), s-a considerat că este important să se ofere recomandări pentru pacienții cu un sindrom ereditar suspectat sau confirmat asociat cu RCC.

  • Von Hippel-Lindau(VHL)/gena WHL
  • Leiomiomatoza ereditara si carcinom cu celule clare(HLRCC)
  • TSC(complex de scleroză tuberoasă)/genele TSC1, TSC2

 

Terapie sistemica recomandata

Leiomiomatoza ereditara si carcinom cu celule clare(HLRCC)

  • Erlotinib +Bevacizumab
  • Cabozantinib + Nivolumab in anumite circumstante

 

TSC (complex de scleroză tuberoasă)/genele TSC1, TSC2

Se recomanda

  • Everolimus (preferat)
  • Sirolimus (in anumite circumstante)

 

sindrom von Hippel-Lindau(VHL)

  • Belzutifan (Regim preferat)
  • Pazopanib (Util in anumite circumstante)

 

MODALITĂŢI TERAPEUTICE

 

SUPRAVEGHEREA ACTIVĂ ȘI TEHNICI ABLATIVE

Supravegherea activă este definită ca monitorizarea inițială a tumorilor folosind tehnici imagistice abdominale cu interventie intarziata atunci când este indicata.

Supravegherea activa si tehnicile ablative, cum ar fi criochirurgia sau ablatia prin radiofrecventa sunt strategii alternative pentru pacienți selectați, în special, a celor în vârstă și a celor cu riscuri concomitente pentru sănătate.

Alte opțiuni la pacienții selectați cu CCR stadiul I (pT1a) include supravegherea activa si ablatie termica.

Supravegherea activă este o optiune pentru gestionarea maselor renale localizate și ar trebui să fie o optiune primara la pacienții cu speranța de viață scăzuta sau comorbiditati extinse care i-ar plasa la un risc excesiv pentru o interventie mai invaziva.

Rezultatele oncologice pe termen mediu si scurt indica ca o strategie adecvată este de a monitoriza inițial masele renale mici si dacă este necesar, de a le trata in caz de  progresie.

Cu toate ca ratele de supravietuire libere de recurenta la distanta a tehnicilor ablative si chirurgiei conventionale sunt comparabile, tehnicile ablative au fost asociate cu un risc crescut de recurenta.

TRATAMENT CHIRURGICAL

-Nefrectomia partiala  (chirurgia de menajare a nefronilor) se recomanda la:

-tumori mici-T1a si unele T1b

-rinichi unic, insuficienta renala, tumori renale bilaterale, cancer renal familial.

Laparoscopia sau tehnici chirurgicale robotice pot fi utilizate pentru a efectua nefrectomie partiala sau radicala.

-Observatia sau tehnici ablative(criochirurgia sau ablatia prin radiofrecventa):

-pot fi considerate la pacientii cu tumori T1 clinic care nu sunt candidati chirurgicali.

-biopsia leziunilor mici poate fi considerata pentru a confirma diagnosticul de malignitate si a ghida supravegherea, criochirurgia si ablatia prin radiofrecventa.

-tehnicile ablative sunt asociate cu o rata mai crescuta a recidivelor locale decat chirurgia conventionala.

– Nefrectomia radicală presupune excizia fasciei GEROTA şi a conţinutului ei, incluzând rinichiul, suprarenala şi extensia tumorii în vena renală şi vena cavă.

Disectia ganglionilor limfatici regionali este optionala dar este recomandata pentru pacientii cu adenopatii sau imagini de adenopatie preoperatorie sau adenopatie palpabila in momentul interventiei chirurgicale.

Rezectia glandei suprarenale poate fi omisa daca nu este invadata si daca tumora nu are risc crescut pe baza marimii si locatiei.

Rezectia unui trombus din vena cava sau atrial necesita adesea asistenta unui medic cardiochirurg si poate implica tehnici de by-pas veno-venos sau cardiopulmonar, iar mortalitatea legata de tratament poate atinge 10%.

  • Nefrectomia citoreductiva.In general pacientii care sunt candidati pentru nefrectomie citoreductiva anterior terapiei sistemice trebuie sa aibe:
  • Status de performanta foarte bun (ECOG PS <2)
  • Fara metastaze cerebrale
  • Nefrectomia paliativăeste indicată la pacienţii cu metastaze pentru a ameliora unele simptome de pildă durerea, hemoragia severă sau sindromul endocrin paraneoplazic, la pacienţi selectaţi, la care se aşteaptă ca durata de viaţă să fie mai mare de 6 luni şi care întrunesc următoarele criterii:
  • Status de perfomanţă > de 70% (Karnofski)
  • Singurele simptome sunt în aria tumorii primare iar sediile metastatice de boală sunt asimptomatice.
  • Tumora trebuie să aibă o şansă rezonabilă de a fi rezecată.
  • Rezecţia metastazelor se ia în considerare în următoarele situaţii:
  • Intervalul de timp de la nefrectomie până la detectarea metastazei este de cel puţin  2 ani.
  • Metastaza este izolată.

Tratamentul dupa interventia chirurgicala

Dupa tratamentul chirurgical 20-30% din pacientii cu tumori localizate vor prezenta recidiva locala a bolii.

Plaminul este sediul de metastaza la distanta cel mai frecvent aparind la 50-60%.

Timpul mediu de aparitie al recidivei dupa tratamentul chirurgical este de 1-2 ani, majoritatea recidivelor aparind in primii 3 ani.

TRATAMENTUL ADJUVANT

stadiul I dupa nefrectomie daca s-a efectuat o rezectie completa a tumorii, se recomanda observatie

stadiile II si III dupa nefrectomie cu rezectia totala a tumorii se recomanda:

  • Pembrolizumab adjuvant
    • stad II – tumori cu hstologie clara cu gradul 4
    • stadiul III.

stadiile IV(M1 sau T4, M0 nerezecabil) sau boala recidivanta dupa nefrectomie cu rezectia totala a metastazelor si tumorii se recomanda:

  • Pembrolizumab adjuvant

 

TRATAMENTUL MEDICAMENTOS  REGIMURI PREFERATE DE TERAPIE SISTEMICA IN LINIA I-A

Histologie predominent cu celule clare:

La pacientii cu orice grupa de risc

  • Axitinib+pembrolizumab (categoria 1)
  • Cabozantinib+nivolumab (categoria 1)
  • Ipilimumab + Nivolumab(categoria 1)
  • Lenvatinib+pembrolizumab (categoria 1)
  • Cabozantinib(categoria 2A)

Alte recomandari

  • Axitinib+Avelumab(categoria 2A)
  • Pazopanib (categoria 2A)
  • Sunitinib (categoria 2A)

Doar combinațiile bazate pe ICI(inhibitori ai punctului de control) cu un avantaj de supraviețuire sunt recomandate în prima linie.

Încetarea ICI ar trebui luată în considerare după doi ani de terapie.

 

RADIOTERAPIA

În general tumorile renale sunt relativ radiorezistente.

Radioterapia are un rol important în paliaţia carcinomului renal metastatic.

Este utilizată în controlul:

  • sângerării şi durerii datorate tumorii primare
  • paliaţia simptomelor datorate metastazelor osoase şi metastazelor cerebrale.
  • metastazele scheletale
  • metastazelor pulmonare şi ale peretelui abdominal

Metastazele scheletale de obicei răspund cu ameliorarea marcată a durerii şi adesea necroza completă a tumorii.

S-a notat dispariţia metastazelor pulmonare şi ale peretelui abdominal după radioterapie în doze mici.

Radioterapia pe loja renală la pacienţii la care tumora a fost incomplet rezecată este ineficientă.

Radioterapia are un rol limitat în managementul primar al cancer renal. Cu toate acestea, este utilizata în multe situatii clinice diferite în special pentru recurente locale inoperabile si boala metastatică.

Nu există nici un rol pentru radioterapie in situatie neoadjuvanta sau adjuvanta

Radioterapia poate fi utilizata pentru a trata boala locala sau recurenta inoperabila cu scopul de a îmbunătăți controlul local.

Pentru pacienții la care o intervenție chirurgicală nu este posibilă din cauza unui status de performanta prost sau starea clinică necorespunzătoare a pacientului, radioterapia poate fi utilizată ca alternativă în cazul în care alte tratamente locale, de exemplu ablație prin radiofrecvență, nu sunt adecvate.

Paliatia bolii locale și a bolii metastatice simptomatice

Radioterapia este un tratament eficient pentru paliatia locala și boala metastatica simptomatică sau pentru a preveni progresia bolii metastatice în sedii critice: oase, creier.

Pentru metastazele osoase simptomatice, radioterapia locală poate oferi ameliorarea simptomelor în până la două treimi din cazuri cu raspunsuri simptomatice complete în 20%-25%.

Compresiei maduvei spinarii

Pentru gestionarea compresiei maduvei spinarii, un status de performanta bun si boala metastatica limitata sunt factori de prognostic favorabil. La acei pacienți care pot să se supună intervenții chirurgicale, utilizarea de chirurgie si radioterapie a fost raportată sa îmbunătățeasca supraviețuirea și mentinerea mersului, comparativ cu iradiere singură.

Metastaze cerebrale

În abordarea terapeutică a pacienților cu metastaze cerebrale, utilizarea de corticosteroizi poate oferi o ameliorare temporara eficace a simptomelor cerebrale.

Radioterapia craniana completa cu 20-30 Gy în 4-10 fracțiuni este eficienta în controlul local și poate fi îmbunătățită cu radioterapia craniană stereotactica în special pentru subgrupul de pacienți cu o singura leziune inoperabila.

Bisfosfonatii

Terapia cu acid zoledronic (bisfosfonat), a fost demonstrat ca, reduce evenimentele scheletale la pacienții cu metastaze osoase din cauza CCR.

Alti agenti noi, altii decât bifosfonați (de exemplu, alpharadin și denosumab), sunt în prezent disponibili, dar utilizarea lor specifica in cancerul de rinichi este inca cercetata.

 

TERAPIE SISTEMICĂ PENTRU PACIENȚII CU CCR CU CELULE CLARE, STADIUL IV SAU BOALA RECIDIVATA

 

TERAPIA SISTEMICA DE PRIMA LINIE

 

Axitinib cu Pembrolizumab (toate grupurile de risc)

Axitinib este un TKI selectiv de a doua generație de VEGFR, în timp ce pembrolizumab este un anticorp monoclonal care se leagă selectiv de receptorul mortii programate-1 (PD-1 exprimat pe celulele T activate) și blochează interacțiunea dintre PD-1 și liganzii mortii programate, ligand 1 (PD-L1) și ligand 2 (PD-L2; ambele exprimate pe celulele prezentatoare de antigen). See recomandă axitinib/pembrolizumab de primă linie ca opțiune preferată de categoria 1 pentru pacienții cu ccRCC din toate grupurile de risc.

Axitinib este un inhibitor de tirozin kinază cu activitate puternică şi selectivă asupra receptorilor factorului de creştere al endoteliului vascular (VEGFR)-1, VEGFR-2 şi VEGFR-3.

Aceşti receptori sunt implicaţi în angiogeneza patologică, creşterea tumorală şi progresia metastatică a neoplasmului.

S-a demonstrat că axitinib inhibă puternic proliferarea şi supravieţuirea celulelor endoteliale mediate prin VEGF.

Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.

Schema folosita este pembrolizumab 200 mg intravenos la fiecare 3 săptămâni în asociere cu axitinib 5 mg oral de două ori pe zi.

  • Axitinib 5mg PO x 2/zi continuu
  • Pembrolizumab 200mg IVP in 100 ml SF 0,9% in 30 minute la 3 saptamani

Pana la progresia bolii, toxicitate inacceptabila sau maximum 24 de luni daca nu exista progresia bolii.  

Cele mai frecvente (≥ 20%) reacţii adverse observate după tratamentul cu axitinib au fost diaree, hipertensiune arterială, fatigabilitate, scăderea petitului alimentar, greaţă, scădere ponderală, disfonie, sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (sindrom mână-picior), hemoragie, hipotiroidism, vărsături, proteinurie, tuse şi constipaţie. Doza recomandată este de axitinib 5 mg de două ori pe zi.

Cabozantinib cu Nivolumab (toate grupurile de risc)

Cabozantinib este un inhibitor de TK(TKI) multiținta al VEGFR, MET și AXL, în timp ce nivolumab este un anticorp anti-PD-1.

În ianuarie 2021, FDA a aprobat cabozantinib în combinație cu nivolumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu CCR avansat.

Se recomandă cabozantinib/nivolumab de primă linie ca opțiune preferată de categoria 1 pentru pacienții cu mRCC din toate grupurile de risc.

Cabozantinib este conditionat sub forma de comprimate de 20mg, 40mg si 60mg.

Doza recomandată:

  • Cabozantinib PO 40 mg o dată pe zi, continuu
  • Nivolumab 240mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 2 saptamani.

Tratamentul continua până la progresia confirmată a bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (la cel puțin  25% dintre pacienți) au fost diaree, oboseală, greață, scăderea poftei de mâncare, SEPP, hipertensiune arterială, scăderea greutății corporale, vărsături, disgeuzie, constipație și creșterea transaminazelor AST.

 

Ipilimumab cu Nivolumab (grupuri cu risc crescut/intermediar)

Ipilimumab este un anticorp monoclonal care blochează selectiv interacțiunea dintre antigenul 4 al limfocitului T citotoxic regulator negativ (CTLA-4; exprimat pe celulele T activate) și liganzii săi CD80/CD86 (exprimați pe celulele prezentatoare de antigen);

Nivolumab este un anticorp monoclonal de tip  imunoglobulină G4 (IgG4), care se leagă de receptorul 1 cu rol în controlul morţii celulare programate (PD-1) şi blochează interacţiunea acestuia cu liganzii PD-L1 şi PD-L2. Legarea PD-1 de liganzii acestuia PD-L1 şi PD-L2, care sunt exprimaţi în celule de tip antigen și pot fi exprimaţi la nivel tumoral sau de alte celule din micromediul tumoral, duce la inhibarea proliferării celulelor T şi a secreţiei de citokine.

Nivolumab potenţează răspunsurile mediate de celulele T, inclusiv răspunsurile anti-tumorale, prin blocarea exercitată asupra legării PD-1 de cei doi liganzi PD-L1 şi PD-L2.

Se recomandă ipilimumab/nivolumab de primă linie ca opțiune de tratament preferată de categoria 1 pentru pacienţii cu ccRCC de  orice risc .

Schema folosita

  • Nivolumab 3 mg/kg IVP in 100ml SF in 30 minute
  • Ipilimumab 1 mg per kilogram IVP in 100ml SF in 30 minute

Repeta la 3 săptămâni timp de patru doze, urmat de

  • Nivolumab 3 mg/kg IVP in 100ml SF la 2 săptămâni

pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

 

Lenvatinib cu Pembrolizumab (toate grupurile de risc)

Lenvatinib este un inhibitor de TK(TKI) multiținta al VEGFR-1, -2 și -3; receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR)-1, -2, -3 și 4; receptorul factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR-a); c-KIT și RET.

Pembrolizumab este un anticorp monoclonal care se leagă selectiv de receptorul mortii programate-1 (PD-1 exprimat pe celulele T activate) și blochează interacțiunea dintre PD-1 și liganzii mortii programate, ligand 1 (PD-L1) și ligand 2 (PD-L2), ambele exprimate pe celulele prezentatoare de antigen).

În august 2021, FDA a aprobat lenvatinib în combinație cu pembrolizumab pentru tratamentul de primă linie al pacienților cu CCR avansat.

Se recomandă lenvatinib/pembrolizumab de primă linie ca opțiune de tratament preferată de categoria 1 pentru pacienții cu CCRC din toate grupurile de risc.

Lenvatinb este conditionat sub forma de capsule de 4mg si 10mg.

Doza de Lenvatinib este de 20 mg oral odata /zi.

Reacțiile adverse raportate cel mai frecvent sunt hipertensiune arterială, diaree, apetit alimentar scăzut,  scădere ponderală, fatigabilitate, greață, proteinurie , stomatită, vărsături, disfonie, cefalee și sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (EPP).

Hipertensiunea arterială și proteinuria tind să apară în faza inițială a tratamentului cu lenvatinib.

Schema recomandata:

  • Lenvatinib 20 mg oral o dată pe zi cu
  • Pembrolizumab 200 mg IVP in SF in 30 minute la fiecare 3 săptămâni

sau

  • Pembrolizumab 400 mg IVP in SF in 30 minute la fiecare 6 săptămâni

Repeta până la 2 ani, sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 

Cabozantinib (grupuri cu risc crescut/intermediar)

Cabozantinib inhibă receptorii multipli ai tirozin-kinazei (RTK) implicați în creșterea tumorală și angiogeneză, remodelarea osoasă patologică, rezistența la medicament și progresia metastatică a cancerului.

Cabozantinib a fost evaluat din punct de vedere al activității sale inhibitorii față de o multitudine de kinaze și a fost identificat ca inhibitor al receptorilor MET (proteina receptoare a factorului de creștere al hepatocitelor) și al FCEV (factorul de creştere al endoteliului vascular ). În plus, cabozantinib inhibă și alte tirozin-kinaze, inclusiv receptorul GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptorul factorului celulelor stem (KIT), TRKP, tirozin-kinaza-3 similară Fms (FLT3) și TIE-2.

Pentru CCR doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.

Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (la cel puțin de 25% dintre pacienți) la populația CCR au fost diaree, oboseală, greață, scăderea poftei de mâncare, SEPP, hipertensiune arterială, scăderea greutății corporale, vărsături, disgeuzie, constipație și creșterea AST.

Schema recomandata:

Doza recomandata de cabozantinib este 60 mg odata pe zi pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

Se recomandă cabozantinib de primă linie ca opțiune de tratament de categoria 2A, preferată pentru pacienții cu risc crescut și intermediar cu ccRCC.

 ALTE REGIMURI RECOMANDATE IN LINIA I-a ATUNCI CAND  IMUNOTERAPIA(ICI) ESTE CONTRAINDICATA SAU NU ESTE DISPONIBILA.

 

Axitinib + Avelumab(pentru orice grupa de risc)

Avelumab este un anticorp monoclonal care se leaga selectiv de PD-L1.

In mai 2019 FDA a aprobat axitinib + Avelumab pentru tratamentul in linia I a la pacientii cu RCC avansat.

Se recomanda Axitinib + Avelumab ca terapie de linia I, ca optiune terapeutica categoria 2A alte recomandari pentru pacientii cu RCC avansat de orice grupa de risc.

  • Avelumab 800mg IVP in 250 ml SF0,9% in 60 minute zilele 1 si 15
  • Axitinib 5mg x 2/zi PO continu

Repeta la 28 de zile pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Pazopanib (toate grupurile de risc)

Pazopanib este un inhibitor oral multidirecționat de TK (TKI)/angiogeneză al VEGFR, PDGFR-α și -β și al receptorului factorului de celule stem (c-KIT). Toxicitatea notabilă de grad 3 a fost hepatotoxicitatea, indicată de niveluri crescute de alanin( 30%) și aspartat(21%) transaminaze.

Cele mai frecvente reacţii adverse de orice grad au inclus: diaree, modificarea culorii părului, hipopigmentare cutanată, erupţie exfoliativă, hipertensiune arterială, greaţă, cefalee, fatigabilitate, anorexie, vărsături, disgeuzie, stomatită, scădere ponderală, durere, creştere a valorii serice a alaninaminotransferazei şi creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei.

Pazopanib este conditionat sub forma de comprimate de 200mg sau 400mg.

Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR este de 800 mg o dată pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Sunitinib (toate grupurile de risc)

Sunitinib este un inhibitor de multikinaze care vizează mai multi receptori tirozin kinazici, inclusiv PDGFR-α și -β; VEGFR-1, -2 şi -3; c-KIT; tirozin kinaza 3 asemănătoare FMS (FLT3); receptorul factorului-1 de stimulare a coloniilor (CSF-1R); și receptorul factorului neurotrofic (RET).

Grupul NCCN include sunitinib in terapa de primă linie de categorie 2A, la alt regim recomandat pentru pacienții cu ccRCC in toate grupele de risc.

Este conditionat sub forma de capsule de 12,5mg, 25mg, 37,5mg si 50mg.

Doza recomandată de Sutent este de 50 mg pe cale orală o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (Schema 4/2)  pentru un ciclu complet de 6 săptămâni, pana la progresia bolii sau reactii adverse intratabile.

Cele mai frecvente reacţii adverse, indiferent de gradul de severitate au inclus scăderea apetitului, tulburări ale gustului, hipertensiune arterială, fatigabilitate, tulburări gastro-intestinale (de exemplu diaree, greaţă, stomatită, dispepsie şi vărsături), depigmentarea pielii şi eritrodizestezie palmo-plantară.

Aceste simptome se pot diminua pe parcursul tratamentului. Hipotiroidismul se poate dezvolta pe durata tratamentului.

Tulburările hematologice (de exemplu neutropenie, trombocitopenie şi anemie) se numără printre cele mai frecvente reacţii adverse la medicament.

 

TERAPIE SISTEMICĂ in linia a II a PENTRU PACIENȚII CU CCR CU CELULE CLARE

 

Cabozantinib

NCCN a inclus cabozantinib ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate pentru pacientii cu RCC clelule clare in terapia ulterioara indiferent de statusul imunoterapiei anterioare.

  • Doza recomandata de cabozantinib este 60 mg odata pe zi pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

 

Everolimus/lenvatinib

NCCN a inclus cabozantinib ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare indiferent de statusul imunoterapiei anterioare.

 

  • lenvatinib 18 mg oral o dată pe zi plus
  • everolimus 5 mg administrat oral o dată pe zi în cicluri continue de 28 de zile.

Pana la toxicitate inacceptabilă, progresia bolii sau retragerea consimțământului pacientului.

Nivolumab

NCCN a inclus nivolumab ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare care nu au primit imunoterapie anterioara.

 

Schema folosita

  • Nivolumab 3 mg/kg IVP in 100ml SF in 30 minute

pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

 

Axitinib

NCCN a inclus axitinib ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare care au primit imunoterapie anterioara.

 

  • Axitinib 5mg x 2/zi PO continu

Repeta la 28 de zile pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

 

Axitinib + Pembrolizumab

NCCN a inclus Axitinib+ Pembrolizumab ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare care nu au primit imunoterapie anterioara.

 

  • Axitinib 5mg x 2/zi PO continu
  • Pembrolizumab 200 mg IVP in SF in 30 minute la 3 săptămâni

sau

  • Pembrolizumab 400 mg IVP in SF in 30 minute la fiecare 6 săptămâni

Repeta până la 2 ani, sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 

Cabozantinib + Nivolumab

NCCN a inclus cabozantinib+Nivolumab ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare care nu au primit imunoterapie anterioara.

 

  • Cabozantinib 40mg PO /zi continuu
  • Nivolumab 240 mg IVP in SF 200ml in 30 minute

Repeta la fiecare 2 săptămâni

Tratamentul  continua până la progresia confirmată a bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Ipilimumab+Nivolumab

NCCN a inclus Ipilimumab+Nivolumab ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare care nu au primit imunoterapie anterioara.

Schema folosita:

  • Nivolumab 3 mg/kg IVP in 100ml SF in 30 minute

pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

  • Ipilimumab (1 mg per kilogram) IVP in 100ml SF in 30 minute

Repeta la 3 săptămâni timp de patru doze, urmat de

  • Nivolumab 3 mg/kg IVP in 100ml SF

la 2 săptămâni pana la progresia bolii sau intoleranta intratabila.

 

Belzutifan

În august 2021, FDA a aprobat belzutifanul pentru tratamentul pacienților cu RCC asociat bolii VHL care necesită terapie pentru RCC, dar nu necesită intervenție chirurgicală imediată.

Belzutifan este o moleculă mică selectivă care inhibă funcția factorului de transcripție HIF-2α. Ca rezultat, semnalizarea hipoxică în celulele canceroase este afectată, blocând transcrierea mai multor gene implicate în creșterea, proliferarea celulelor canceroase și formarea anormală a vaselor de sânge.

  • Belzutifan oral 120 mg o dată pe zi in trei doze de 40 mg.

 

NCCN a inclus Belzutifan ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare care au primit imunoterapie anterioara si inhibitori VEGF.

 

Lenvatinib+Pembrolizumab

NCCN a inclus aceasta combinatie ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare care nu au primit imunoterapie anterioara si inhibitori VEGF si categoria 2B la cei care au primit imunoterapie anterioara.

Dozele recomandate:

  • Lenvatinib 20 mg oral o dată pe zi cu
  • Pembrolizumab 200 mg IVP in SF in 30 minute la fiecare 3 săptămâni

sau

  • Pembrolizumab 400 mg IVP in SF in 30 minute la fiecare 6 săptămâni

Repeta până la 2 ani, sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 

Tivozanib

FDA a aprobat tivozanib pentru tratamentul pacienților adulți cu carcinom cu celule renale avansat (RCC) recidivat/refractar în urma a două sau mai multe terapii sistemice anterioare.

Tivozanib este un VEGF-TKI cu selectivitate ridicată pentru receptorii VEGF 1-3.

  • Tivozanib 1,5 mg pe cale orală o dată pe zi,

Timp de 3 saptamani cu 1 saptamana pauza, intr-un ciclu de 4 saptamani

Se consideră tivozanib ca o altă opțiune (categorie 2A), de terapie ulterioară recomandată pentru pacienții cu ccRCC care au primit anterior imunoterpie.

Lenvatinib

NCCN a inclus Lenvatinib ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare indiferent de statusul terapiei imune anterioare.

 

  • Lenvatinib 20 mg oral o dată pe zi

Repeta până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 

Pazopanib

NCCN a inclus Pazopanib ca o optiune de categoria 2A la regimuri recomandate in in anumite circumstante in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare indiferent de statusul terapiei imune anterioare.

Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR este de 800 mg o dată pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Sunitinib

NCCN a inclus sunitinib ca o optiune de categoria 2A la regimuri recomandate in anumite circumstante in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare indiferent de statusul terapiei imune anterioare.

Doza recomandată de Sutent este de 50 mg pe cale orală o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (Schema 4/2)  pentru un ciclu complet de 6 săptămâni, pana la progresia bolii sau reactii adverse intratabile.

 

Everolimus

NCCN a inclus everolimus ca o optiune de categoria 2A la regimuri recomandatein anumite circumstante in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare indiferent de statusul terapiei imune anterioare.

  • Everolimus 10 mg o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât  se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile

 

Bevacizumab

NCCN a inclus bevacizumab ca o optiune de categoria 2A la regimuri recomandate in anumite circumstante in terapia ulterioara pentru pacientii cu RCC clelule clare indiferent de statusul terapiei imune anterioare.

  • Bevacizumab 10mg/kg IV.

Repeta ciclul la 2 saptamani

 

 

 TERAPIE SISTEMICĂ PENTRU PACIENȚII CU CCR CU CELULE NON-CLARE (NCCRCC)

TERAPIE SISTEMICA PENTRU  STADIUL IV (M1 SAU T4 NEREZECABIL, M0) SAU BOALA RECIDIVATA            

 Terapia de linia I a pentru histologie cu celule non-clare

Preferate

  • Trial clinic
  • Cabozantinib
  • Cabozantinib + Nivolumab
  • Lenvatinib + Pembrolizumab

 Alte recomandari

  • Erlotinib + Bevacizumab pentru RCC incluzand leiomiomatoza ereditara si RCC
  • Everolimus/Lenvatinib
  • Ipilimumab + Nivolumab
  • Nivolumab
  • Pembrolizumab
  • Sunitinib

REGIMURI PREFERATE pentru histologie cu celule non-clare

Cabozantinib

Pe baza studiului randomizat de fază II SWOG 1500, s-a inclus cabozantinib ca opțiune preferată de categoria 2A pentru pacienții cu nccRCC.

Pentru nccCCR doza recomandată de Cabozantinib este de 60 mg o dată pe zi.

  • Cabozantinib 60 mg PO, o dată pe zi, continuu

Pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.

  

Cabozantinib + Nivolumab

Se recomanda ca o optiune terapeutica preferata de categoria 2A in linia I a si linie ulterioara pentru tratamentul RCC non celule clare avansat nerezecabil su M1.

  • Cabozantinib 40mg PO /zi continuu
  • Nivolumab 240 mg IVP in SF 200ml in 30 minute

Repeta la fiecare 2 săptămâni

Tratamentul  continua până la progresia confirmată a bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

Lenvatinib + Pembrolizumab

Lenvatinib este un inhibitor de TK(TKI) multiținta al VEGFR-1, -2 și -3; receptorul factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR)-1, -2, -3 și 4; receptorul factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR-a); c-KIT și RET.

Pembrolizumab este un anticorp monoclonal care se leagă selectiv de receptorul mortii programate-1 (PD-1 exprimat pe celulele T activate) și blochează interacțiunea dintre PD-1 și liganzii mortii programate, ligand 1 (PD-L1) și ligand 2 (PD-L2), ambele exprimate pe celulele prezentatoare de antigen).

  • Lenvatinib este de 20 mg oral odata /zi.
  • Pembrolizumab 200 mg IVP in 100ml SF timp de 30 de minute la fiecare 3 săptămâni

sau

  • Pembrolizumab 400 mg IVP in 100ml SF timp de 30 de minute la fiecare 6 săptămâni

Repeta tratamentul timp de  2 ani sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Se recomanda ca optiune preferata de categoria 2A pentru tratamentul RCC cu celule nonclare stadiu avansat.

 

ALTE RECOMANDARI pentru RCC noncelule clare

 Erlotinib + Bevacizumab pentru RCC  papilar avansat incluzand leiomiomatoza ereditara(uterina si cutanata) si o forma agresiva de RCC

Panelul NCCN recomanda erlotinib + bevacizumab ca o optiune terapeutica de categoria 2A la alte regimuri recomandate  pentru RCC si histologie papilara.

  • Bevacizumab IVP 10 mg/kg la 2 săptămâni,
  • Erlotinib oral 150 mg o dată pe zi,

Pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Everolimus/Lenvatinib

NCCN a adaugat combinatia everolimus +lenvatinib ca o optiune terapeutica de categoria 2A la alte regimuri recomandate  pentru pacientii cu RCC cu celule nonclare avansat.

  • Lenvatinib 18 mg oral o dată pe zi plus
  • Everolimus 5 mg administrat oral o dată pe zi în cicluri continue de 28 de zile.

Pana la toxicitate inacceptabilă, progresia bolii sau retragerea consimțământului pacientului.

 

Nivolumab   

Panelul NCCN recomanda nivolumab ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate pentru pacientii cu RCC cu celule non clare avansat.

  • Nivolumab 240mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 2 saptamani

sau

  • Nivolumab 480mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 4 saptamani

Tratamentul continua până la progresia confirmată a bolii sau până la toxicitate inacceptabilă.

 

Pembrolizumab

Panelul NCCN recomanda pembrolizumab ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate pentru pacientii cu RCC cu celule non clare avansat.

  • Pembrolizumab 200 mg IVP in 100ml SF timp de 30 de minute la fiecare 3 săptămâni

sau

  • Pembrolizumab 400 mg IVP in 100ml SF timp de 30 de minute la fiecare 6 săptămâni

Repeta tratamentul timp de  2 ani sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

 

Sunitinib

Panelul NCCN recomanda sunitinib ca o optiune de categoria 2A la alte regimuri recomandate pentru pacientii cu RCC cu celule non clare avansat.

Doza recomandată de Sutent este de 50 mg pe cale orală o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (Schema 4/2)  pentru un ciclu complet de 6 săptămâni, pana la progresia bolii sau reactii adverse intratabile.

 

TERAPIA SISTEMICA SPECIFICA PENTRU PACIENȚI CU CCR EREDITAR CONFIRMAT

Desi RCC ereditar este relativ rar (aproximativ 3% din toate cazurile de RCC), s-a considerat că este important să se ofere recomandări pentru pacienții cu un sindrom ereditar suspectat sau confirmat asociat cu RCC.

HRPC(carcinom renal papilar ereditar).

Se recomanda in anumite circumstante Erlotinib +Bevacizumab

Schema administrata:

  • Bevacizumab 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni și
  • Erlotinib 150 mg pe cale orală zilnic

Repeta pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

 

TSC(complex de scleroză tuberoasă)

Se recomanda in anumite circumstante Everolimus

Doza recomandată este de 10 mg everolimus o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât  se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile

 

VHL(sindrom von Hippel-Lindau)

Regim preferat: Belzutifan

Util in anumite circumstante: Pazopanib

Belzutifan

În august 2021, FDA a aprobat belzutifanul pentru tratamentul pacienților cu RCC asociat bolii VHL care necesită terapie pentru RCC, dar nu necesită intervenție chirurgicală imediată.

Belzutifan este o moleculă mică foarte selectivă care inhibă funcția factorului de transcripție HIF-2α. Ca rezultat, semnalizarea hipoxică în celulele canceroase este afectată, blocând transcrierea mai multor gene implicate în creșterea, proliferarea celulelor canceroase și formarea anormală a vaselor de sânge.

  • Belzutifan oral 120 mg o dată pe zi, PO, repartizat in trei doze de 40 mg.

ORR a fost de 49%.  Răspunsurile au fost observate la pacienții care prezentau leziuni pancreatice (77%) și hemangioblastoame ale sistemului nervos central (30%).

Pazopanib

Se consideră, de asemenea, pazopanib-ul ca o opțiune de categoria 2A, utilă în anumite circumstanțe pentru pacienții cu leziuni nemetastatice asociate bolii VHL.

Doza recomandată:

  • Pazopanib 800 mg o dată pe zi

pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

 

 

SCHEME DE TERAPIE SISTEMICA IN CANCERUL RENAL

 

STADIUL III ADJUVANT

Pembrolizumab in stadiile cu risc:

  • pT2 cu grading 4,
  • pT3, pT4,
  • pN1, pM1 rezecat complet

Schema de administrare

  • Pembrolizumab 200 mg in in 30 de minute la 3 saptamani timp de 1 an

 

CANCER RENAL METASTATIC CU CELULE CLARE LINIA I-A

ORICE GRUP DE RISC                                               

PREFERATE

Lenvatinib–pembrolizumab

  • Lenvatinib 20 mg oral odata /zi plus
  • Pembrolizumab 200 mg IVP in 30 de minute

Repeta la  la 3 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Axitinib + Pembrolizumab

  • Ziua 1: Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute.

Repetați ciclul la 3 săptămâni pentru maximum 35 de cicluri, cu:

  • Zilele 1-28: Axitinib 5 mg de două ori pe zi.

Repetați ciclul la fiecare 4 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Cabozantinib–nivolumab

  • Nivolumab 240 mg IV in perfuzie de 30 de minute la 2 saptamani plus
  • Cabozantinib  40 mg PO odata pe zi

Repeta la 2 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Ipilimumab–nivolumab

  • Nivolumab 3 mg/kgc IV in perfuzie de 30 minute  plus
  • Ipilimumab 1 mg per kilogram intravenos

Repeta  la fiecare 3 săptămâni timp de patru doze,

urmat de

  • Nivolumab 3 mg per kilogram la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Cabozantinib

Cabozantinib 60 mg/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

ALTE RECOMANDARI(orice grupa de risc)

 

Axitinib + Avelumab(pentru orice grupa de risc)

Avelumab este un anticorp monoclonal care se leaga selectiv de PD-L1.

  • Avelumab 800mg IVP in 250 ml SF0,9% in 60 minute zilele 1 si 15
  • Axitinib 5mg x 2/zi PO continu

Repeta la 28 de zile pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Pazopanib (toate grupurile de risc)

Pazopanib este conditionat sub forma de comprimate de 200mg sau 400mg.

Doza recomandată de pazopanib pentru tratamentul CCR este de 800 mg o dată pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Sunitinib (toate grupurile de risc)

Este conditionat sub forma de capsule de 12,5mg, 25mg, 37,5mg si 50mg.

Doza recomandată de Sutent este de 50 mg pe cale orală o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (Schema 4/2)  pentru un ciclu complet de 6 săptămâni, pana la progresia bolii sau reactii adverse intratabile.

 

TERAPIE ULTERIOARA histologie cu celule clare

  • Au primit anterior imunoterapie
  • Axitinib
  • Belzutifan
  • Cabozantinib
  • Everolimus/lenvatinib
  • Tivozanib

 

Axitinib

  • Axitinib  5 mg X2 /zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Cabozantinib

  • Cabozantinib 60 mg/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Tivozanib

Tivozanib oral 1,5 mg o dată pe zi, timp de 3 săptămâni, urmată de o săptămână de pauză.

Repeta la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Everolimus/Lenvatinib

  • lenvatinib 18 mg oral o dată pe zi plus
  • everolimus 5 mg administrat oral o dată pe zi în cicluri continue de 28 de zile.

Pana la toxicitate inacceptabilă, progresia bolii sau retragerea consimțământului pacientului.

Belzutifan

  • Belzutifan oral 120 mg o dată pe zi in trei doze de 40 mg.

 

  • NU au primit anterior imunoterapie
  • Axitinib+pembrolizumab
  • Cabozantinib
  • Cabozantinib+Nivolumab
  • Everolimus/Lenvatinib
  • Ipilimumab+Nivolumab
  • Lenvatinib+Pembrolizumab
  • Nivolumab

 

Lenvatinib–pembrolizumab

  • Lenvatinib 20 mg oral odata /zi plus
  • Pembrolizumab 200 mg IVP in 30 de minute

Repeta la  3 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Axitinib + Pembrolizumab

  • Ziua 1: Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute.
  • Repetați ciclul la 3 săptămâni pentru maximum 35 de cicluri, cu:
  • Zilele 1-28: Axitinib 5 mg de două ori pe zi.
  • Repetați ciclul la fiecare 4 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Cabozantinib

  • Cabozantinib 60 mg/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Everolimus/Lenvatinib

  • lenvatinib 18 mg t oral o dată pe zi plus
  • everolimus 5 mg administrat oral o dată pe zi în cicluri continue de 28 de zile.

Pana la toxicitate inacceptabilă, progresia bolii sau retragerea consimțământului pacientului.

 

Lenvatinib–pembrolizumab

  • Lenvatinib 20 mg oral odata /zi plus
  • Pembrolizumab 200 mg IVP in 30 de minute

Repeta la  la 3 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

 Axitinib + Pembrolizumab

  • Ziua 1: Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute.

Repetați ciclul la 3 săptămâni pentru maximum 35 de cicluri plus

  • Zilele 1-28: Axitinib 5 mg de două ori pe zi.

Repetați ciclul la fiecare 4 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Cabozantinib–nivolumab

  • Nivolumab 240 mg IV in perfuzie de 30 de minute la 2 saptamani plus
  • Cabozantinib  40 mg PO odata pe zi

Repeta la 2 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Ipilimumab–nivolumab

  • Nivolumab 3 mg/kgc IV in perfuzie de 30 minute  plus
  • Ipilimumab 1 mg per kilogram intravenos

Repeta  la fiecare 3 săptămâni timp de patru doze,

urmat de

  • Nivolumab 3 mg per kilogram la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Nivolumab

  • Nivolumab 240mg IV in perfuzie de 30 minute 

Repeta  la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 sau

  • Nivolumab 480 la fiecare 4 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

CANCER RENAL AVANSAT PAPILAR CU CELULE NONCLARE

REGIMURI PREFERATE in linia I a

Cabozantinib

  • Cabozantinib 60 mg/zi, continuu

pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Lenvatinib–pembrolizumab

  • Lenvatinib 20 mg oral odata /zi plus
  • Pembrolizumab 200 mg IVP in 30 de minute

Repeta la  la 3 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 Cabozantinib–nivolumab

  • Nivolumab 240 mg IV in perfuzie de 30 de minute la 2 saptamani plus
  • Cabozantinib  40 mg PO odata pe zi

Repeta la 2 saptamani pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

ALTE RECOMANDARI IN LINIA I A

  • Erlotinib+Bevacizumab
  • Everolimus/lenvatinib
  • Ipilimumab/Nivolumab
  • Nivolumab
  • Pembrolizumab
  • Sunitinib

Everolimus/Lenvatinib

  • lenvatinib 18 mg oral o dată pe zi continuu, plus
  • everolimus 5 mg administrat oral o dată pe zi

Pana la toxicitate inacceptabilă, progresia bolii sau retragerea consimțământului pacientului.

 

Ipilimumab–nivolumab

  • Nivolumab 3 mg/kgc IV in perfuzie de 30 minute  plus
  • Ipilimumab 1 mg per kilogram intravenos

Repeta  la fiecare 3 săptămâni timp de patru doze,

urmat de

  • Nivolumab 3 mg per kilogram la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Nivolumab

  • Nivolumab 240mg IV in perfuzie de 30 minute 

Repeta  la fiecare 2 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 sau

  • Nivolumab 480 la fiecare 4 săptămâni pana la progresia bolii sau efecte adverse intratabile

 

Sunitinib

Doza recomandată de Sutent este de 50 mg pe cale orală o dată pe zi, timp de 4 săptămâni consecutive, urmat de o perioadă liberă de 2 săptămâni (Schema 4/2)  pentru un ciclu complet de 6 săptămâni, pana la progresia bolii sau reactii adverse intratabile.

Pembrolizumab

  • Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute.

Repetați ciclul la 3 săptămâni pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau

  • Pembrolizumab 400 mg IV timp de 30 de minute.

Repetați ciclul la 6 săptămâni pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila 

 

Erlotinib+Bevacizumab

 

  • Bevacizumab IVP 10 mg/kg la 2 săptămâni,
  • Erlotinib oral 150 mg o dată pe zi,

Pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

TERAPIA SISTEMICA SPECIFICA PENTRU PACIENȚI CU CCR EREDITAR CONFIRMAT

 

HRPC(carcinom renal papilar ereditar).

Erlotinib +Bevacizumab

  • bevacizumab 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni și
  • erlotinib 150 mg pe cale orală zilnic

până la apariţia toxicităţii inacceptabile sau progresia bolii

 

TSC(complex de scleroză tuberoasă)

Everolimus

Everolimus 10 mg everolimus o dată pe zi.

Tratamentul trebuie continuat atât timp cât  se observă beneficii clinice sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile

 

VHL(sindrom von Hippel-Lindau)

Regim preferat: Belzutifan

Util in anumite circumstante: Pazopanib

Belzutifan

  • Belzutifan oral 120 mg o dată pe zi repartizat in trei doze de 40 mg.

Pazopanib

  • Pazopanib 800 mg o dată pe zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

 

PROGNOSTIC

       Supravieţuirea la 3 ani la pacienţii netrataţi este de 4%  iar la 5 ani de 1-2%.

  1. Invazia ganglionară este un factor prognostic prost şi se asociază cu o supravieţuire la 5 ani de 20%.
  2. Invazia tumorală în grăsimea perirenală reprezintă un factor prognostic nefavorabil ce scade supravieţuirea la 5 ani la ≈45%.
  3. Extensia tumorii la organele contigue este un factor prognostic nefavorabil şi se asociază cu o scădere a supravieţuirii la 5 ani.
  4. Markerii histologici nefavorabili:
    • tumorile cu componentă sarcomatoidă
    • grad histologic mare
    • aneuploidia
  5. La pacienţii cu boală metastatică supravieţuirea la 5 ani este de 5-10%.

O constatare mai sigură este numărul de situsuri metastatice prezente, ceea ce oferă o estimare aproximativa.

Cele mai multe studii au descoperit că pacienții cu un număr mai mare de situsuri metastatice (mai mult de doua) sunt asociate în mod independent cu o probabilitate de deces de cel puțin două ori mai mare.

În mod similar, pacienții cu un interval scurt de la diagnosticul inițial al CCR până la aparitia metastazelor au un rezultat mai grav, probabil ca a reflectare a bolii cu creștere mai rapidă.

Viteza crescută de sedimentare a eritrocitelor și proteina C reactivă au fost în mod constant factori independenți de prognostic prost.

Trombocitoza Pacienți cu trombocitoză (definită ca număr de trombocite >400.000/μL), un alt potențial marker al inflamației, s-a raportat că are un impact negativ asupra supraviețuirii mai ales la pacienții cu CCR localizat.

Anemia S-a constatat în mod constant ca anemia este un factor de prognostic independent pentru un rezultat advers. Pacienții cu hemoglobină pretratament sub limita valorilor normale de laborator s-a dovedit ca au un risc de deces de două ori mai mare decât pacienții cu valori normale ale hemoglobinei.

Calciu seric corectat >10 mg/dL și LDH >1,5 ori limita superioară a normalului au fost asociate cu un risc de deces de două până la trei ori mai mare.

Factori prognostici favorabili sunt:

  • apariţia metastazelor la mai mult de 2 ani după nefrectomie
  • status de performanţă bun
  • prezenţa metastazelor pulmonare

Boală localizată  Două sisteme pot fi utilizate pentru a evalua riscul de progresie in tumorile renale localizate: scorul SSIGN( stadiul, gradingul si necroza) si UISS (Sistem Integrat de stadializare Universitatea Los Angelos,California). UISS furnizeaza informatii atat in boala localizata cat si in boala metastatica.

 

 

 

 

 

 

 

Caracteristici

  

 

 

 

 

 

Scor
Categoria T patologic pT1 0
pT1b 2
pT2 3
pT3a-4 4
Ganglioni pNx sau pN0 0
pN1 sau pN2 2
Marimea tumorala(cm) <10 0
≥ 10 1
Grad nuclear 1 sau 2 0
3 1
4 3
Necroza tumorala Nu 0
DA 1
 

 

 

Scor

  

 

 

Grup de risc

  

 

 

SV fara semne de boala la 5 ani(%)
0-2 Risc scazut 97,1
3-5 Risc intermediar 73,8
≥ 6 Risc crescut 31,2

Boala avansata

Scorul MSKCC(Memorial Sloane Kettering Cancer Centre) sau scorul Motzer  este folosit in aprecierea prognosticului in stadiul avansat de boala. Pacientii sunt clasificati in functie de prezenta sau nu a sase factori de risc:

–Statusul de performantă Karnofsky (PS) < 80%

-Hemoglobina < limita inferioară a valorilor normale (11,5g la F si 13 g la B)

-Timp < 1 an  de la diagnostic la inceputul  tratamentului sistemic

-calciu corectat peste limita superioară a valorilor normale (10 mg/dL)

-LDH >1,5 limita superioara a valorilor normale

In functie de numărul factorilor de risc prezenti, riscul este stratificat după cum urmează:

Numarul factorilor de risc Grupa de risc SV generala in luni SV generala la 2 ani(%)
0 Favorabil 43 luni 75 %
1-2 Intermediar 27 luni 53 %
3-6 Prost 8,8 luni 7 %

 

International Metastatic Renal Cell Carcinoma Database Consortium Criteria (IMDC).

-Timp < 1 an  de la diagnostic la inceputul  tratamentului sistemic

–Statusul de performantă Karnofsky (PS) < 80%

-Hemoglobina < limita inferioară a valorilor normale (11,5g/dl la F si 13 g/dl la B)

-calciu corectat peste limita superioară a valorilor normale (10 mg/dL)

-Neutrofilele mai mari decât limita superioară a valorilor normale(normal-2000-7000/mcl)

–Trombocitele mai mari decât limita superioară a valorilor normale(normal150.000-400.000/mcl)

Grupe de risc prognostic

  • Favorabil: niciun factor Supraviețuirea medie 20 de luni

prognostic-

  • Intermediar: unul sau doi Supravietuirea medie 10  luni

factori prognostici prezenti

  • Prost: trei pana la sase

factori prognostici                                    Supravietuirea medie 4  luni

SUPRAVIEŢUIRE

Rata  supravieţuirii la 5 ani în funcţie de stadiul boli:

> 90%                                                      I

75-96%                                                   II

59-70%                                                   III

16%                                                        IV

UMĂRIREA PACIENŢILOR

Urmărirea după tratamentul bolii localizate

După excizia chirurgicală, 20% până la 30% dintre pacienții cu tumori localizate prezintă recidivă.

Metastaza pulmonară este cel mai frecvent loc de recidivă la distanță, care apare la 50% până la 60% dintre pacienți. Timpul median până la recidivă după intervenție chirurgicală este de 1 până la 2 ani, majoritatea recidivelor apar în decurs de 3 ani.

Pentru pacienții cu stadiul I

Pentru pacienții cu stadiile pT1a și pT1b care au suferit o nefrectomie parțială sau radicală, se recomandă:

– un istoric, un examen fizic și teste de laborator la 6 luni in primii 2 ani si ulterior, conform indicațiilor clinice.

-CT abdominală inițială, RMN (de preferat) sau ecografie în decurs de 3 până la 12 luni după intervenția chirurgicală renală, apoi anual timp de 3 – 5 ani, după cum este indicat clinic.

Pentru pacienții cu CCR în stadiul II-III, tumorile mai mari au un risc substanțial mai mare de recidivă locală și metastatică, ceea ce justifică o frecvență crescută de urmărire în comparație cu pacienții cu stadiile pT1a sau pT1b. Prin urmare, pentru acești pacienți, se recomandă:

– o anamneză și un examen fizic la fiecare 3 până la 6 luni timp de 3 ani, apoi anual timp de 5 ani.

Evaluarea ulterioară poate fi prelungită peste 5 ani la la discreția medicului, conform indicațiilor clinice.

-CT abdominal sau RMN inițial în decurs de 3 până la 6 luni după intervenție chirurgicală, urmat de CT, RMN (de preferat) sau ecografie la fiecare 3 până la 6 luni timp de cel puțin 3 ani și ulterior anual până la 5 ani.

-CT toracic inițial în decurs de 3 până la 6 luni după intervenție chirurgicală, urmată de imagistică (de preferință CT) la fiecare 3 până la 6 luni timp de cel puțin 3 ani și ulterior anual până la 5 ani.

Imagistica de peste 5 ani poate fi efectuată conform indicațiilor clinice, iar imagistica suplimentară specifică sediului(de exemplu, scanarea osoasă, imagistica creierului) poate fi efectuată în funcție de simptome.

Pentru pacienții cu stadiul IV si boala nerezecabila chirurgical se recomandă o frecvență crescută a examinărilor comparativ cu pacienții cu stadiul III.

Se recomanda:

– istoric si examen fizic la fiecare 6-16 saptamani pentru pacientii care necesita terapie sistemica sau in functie de starea clinica.

-teste biochimice sunt recomandate in functie de necesitatile impuse de terapia folosita.

-imagistica toracică (cu CT) și scanare abdominala (CT sau RMN) initial inainte de terapie si apoi la 6-16 saptamani si in functie de starea pacientului.

 

Bilbliografie

  1. Andres F. Correa, Brian I. Rini, W. Marston Linehan, Laura S. Schmidt, Brian R. Lane, and Robert G. Uzzo, Cancer of the kidney in Vincent T DeVita Jr; Steven A Rosenberg; Theodore S Lawrence, Cancer principles & practice of oncology, 12th Edition,, pp 729-755,  Wolters Kluwer 2023.
  1. Michael B Atkins, MDZiad El Bakouny, MDToni K Choueiri, MD, Epidemiology, pathology, and pathogenesis of renal cell carcinoma, last updated: Jan 30, 2026, https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-pathology-and-pathogenesis-of-renal-cell-carcinoma
  1. Robert J Mozer, Eric Jonasch Kidney cancer, NCCN Clinical practice Guidelines in Oncology version 1 2027, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/kidney.pdf
  1. Toni K Choueiri, MDSumanta K Pal, MD, The treatment of advanced and metastatic non-clear cell renal cell carcinoma, last updated: Apr 20, 2026, https://www.uptodate.com/contents/the-treatment-of-advanced-and-metastatic-non-clear-cell-renal-cell-carcinoma
  1. Sina Yadollahi, Joanna Hack, Sarah Ellis, and Matthew Wheater, Renal cell cancer, in Treatment of Cancer edited by Pat Price and Karol Sikora, eighth edtion 2025, pp 300-325

 

 

 

 

 

 

 

 

Ultima actualizare: 15 08 2026 / Autor: Dr Plesan Dragos Mihai, Dr. Plesan Constantin