Ultima actualizare: 23 07 2026/Autor: Dr.Plesan Constantin, Dr.Plesan Dragos MIhai 

 

 

 

 

 

 

CANCERUL GASTRIC

 

 

 

EPIDEMIOLOGIE

Cancerul gastric este al șaselea cel mai frecvent cancer și a treia cea mai frecventă cauză de deces prin cancer in lume.

Societatea Americană de Cancer estimează că aproximativ 30.300 de cazuri de cancer de stomac vor fi diagnosticate si aproximativ 10.780 de persoane vor  fi murit prin aceasta boala în 2025. Vârsta medie la diagnosticare este de 68 de ani.  Cancerul gastric este al 15-lea cel mai frecvent cancer din SUA.

Cancerul de stomac este a treia cea mai frecventă cauză de deces prin cancer.

Există o variație geografică enormă în incidența acestei boli în întreaga lume. Ratele bolii sunt scăzute în America de Nord și Europa de Nord și cele mai mari în țările asiatice (de exemplu, Mongolia, Japonia, Republica Coreea).

Cele mai mari rate ale mortalității sunt înregistrate în țările din Asia de Vest (Iran, Turkmenistan, Kârgâzstan)

Incidenta si  Mortalitatea

In Statele Unite, cancerul gastric reprezintă 1,5 % din toate cazurile noi de cancer si 1,8% din decesele prin cancer

La nivel mondial, cancerul gastric este a treia cauză de deces prin cancer, cu cele mai mari rate raportate în Asia de Est, America de Sud și Europa de Est.

 Rasă

Ratele cancerului gastric sunt mai mari în țările din Asia și America de Sud decât în ​​Statele Unite ale Americii; în Japonia, de exemplu, cancerul de stomac este cel mai frecvent sediu  de cancer la bărbați.

In Statele Unite, incidența cancerului de stomac la bărbați este cea mai mare la negri, urmati de asiatici, hispanici si indieni americani nativi din Alaska. La femei, ratele sunt cele mai mari la asiatice, urmate de negrese, hispanice si americance indiene native din Alaska.

 Sex

La nivel mondial, cu toate acestea, ratele de cancer gastric sunt aproximativ de două ori mai mare la barbati ca la femei.

Vârstă

Cei mai multi pacienti sunt in varsta la diagnostic.

Vârsta mediană pentru cancerul gastric in Statele Unite, este de 69 de ani; mai puțin de 2% din cazuri apar la persoanele mai tinere de 35 de ani.

Tipurile de cancer gastric care apar la pacienții mai tineri pot reprezenta o varianta mai agresiva sau poate sugera o predispoziție genetică pentru dezvoltarea bolii.

 

FACTORI DE RISC 

Cancerul gastric poate fi de multe ori multifactorial, implicand atat predispozitia mostenita cat si factorii de mediu.

Factorii de mediu implicați în dezvoltarea cancerului gastric includ următoarele:

  • dieta
  • infecția cu Helicobacter pylori
  • chirurgie gastrica anterioara
  • polipi adenomatosi,
  • anemie pernicioasa
  • gastrita atrofică cronică
  • expunerea la radiații

 Dieta

O dieta bogata in legume murate, pește sărat, sare și carne afumată se corelează cu o incidență crescută a cancerului gastric.

O dieta care include fructe si legume bogate in vitamina C, poate avea un efect protector.

 Fumat

Fumatul este asociat cu o incidență crescută a cancerului de stomac într-un mod dependent de doză, atât pentru numărul de țigarete cat și pentru durata fumatului.  Fumatul creste riscul formelor cardiale si noncardiale de cancer gastric.  Încetarea fumatului reduce riscul.

 Infecția cu Helicobacter pylori

Infecție bacteriană cronică cu H pylori este cel mai puternic factor de risc pentru cancerul de stomac.

H pylori poate infecta 50% din populația lumii, dar mai puțin de 5% dintre persoanele infectate dezvolta cancer.

Infectia cu H pylori este asociata cu gastrita atrofică cronică, iar pacienții cu antecedente de gastrita cronica au un risc de sase ori mai mare de a dezvolta cancer gastric.

Interesant, această asociere este deosebit de puternică pentru tumorile localizate în antru, corpul și fundusul stomacului, dar nu pare să dețină vreun rol pentru tumorile originare in cardia.

Infecția cu Helicobacter pylori joacă un rol important în carcinogeneza gastrică.

Se estimează că 90% din toate cancerele gastrice non-cardiale  sunt cauzate de H. pylori.

Netratată, infecția cu H. pylori inițiază un proces carcinogen lent, care se dezvoltă de-a lungul deceniilor și duce în cele din urmă la gastrită cronică activă predominant antrală și, în cele din urmă, la gastrită atrofică multifocală, care este un factor de risc pentru adenocarcinoamele intestinale și, mai rar, cele gastrice difuze.

Cu toate acestea, doar o minoritate de indivizi infectați cu H. pylori dezvoltă cancer gastric și se crede că modularea efectelor infecției cronice prin susceptibilitatea genetică,  factorii de mediu (în special dieta) și diferențele dintre tulpinile bacteriene de H. pylori influențează evoluția către un proces neoplastic sau non-neoplasic

Spre deosebire de cancerele gastrice non-cardiale, se pare că există o relație inversă puternică între H. pylori și cancerele joncțiunii gastroesofagiene (GEJ.

 Chirurgia gastrica anterioara

Chirurgia anterioara este  implicata ca un factor de risc. Raționamentul este că o intervenție chirurgicală modifică pH-ul normal al stomacului, care la rândul său poate duce la modificari metaplazice și displazice  ale celulelor luminale.

Studiile retrospective demonstrează că un procent mic de pacienți care au suferit  indepartarea polipilor gastrici au dovezi de carcinom invaziv în cadrul polipului. Aceasta descoperire a condus pe unii cercetători la concluzia ca polipii ar putea reprezenta condiții premaligne.

 Factorii genetici

 Agregarea familială a cancerului gastric apare la aproximativ 10 până la 20% dintre pacienții cu cancer gastric, dar mai puțin de 5% din cazuri rezultă dintr-o predispoziție moștenită la cancer.

  • Sindromul cancerului gastric difuz și canceruluimamar lobular

Unul dintre aceste sindroame, sindromul cancerului gastric difuz și al cancerului mamar lobular, cunoscut anterior sub numele de cancer gastric difuz ereditar, este un sindrom de susceptibilitate la cancer autosomal dominant, caracterizat prin cancer gastric cu celule in pecete (difuz) și cancer mamar lobular; este cauzat în majoritatea cazurilor de o variantă patogenă germinală fie în gena CDH1, fie în gena CTNNA1.

  • Adenocarcinomul gastric și polipoza proximală a stomaculuiAdenocarcinomul gastric și polipoza proximală a stomacului (GAPPS) este un sindrom de predispoziție la cancer autosomal dominant, cu un risc semnificativ de adenocarcinom gastric.

GAPPS este cauzat de mutații punctuale în exonul 1B al genei adenomatous polyposis coli (APC).

 Virusul Epstein-Barr

Infecția cu virusul Epstein-Barr poate fi asociata cu o formă rară (<1%) de cancer gastric, carcinomul limfoepitelial.

Infecția cu virusul Epstein-Barr (EBV) este asociată cu diverse tipuri de cancer, în special carcinomul nazofaringian.

S-a estimat că între 5 și 10% din cancerele gastrice la nivel mondial sunt asociate cu EBV. Cu toate acestea, rolul exact al EBV în carcinogeneza gastrică rămâne discutabil.

Cancerele gastrice asociate cu EBV (EBVaGCs) au caracteristici clinicopatologice distincte, inclusiv predominanță masculină, localizare preferențială în cardia gastrică sau bontul gastric postchirurgical, infiltrare limfocitară, o frecvență mai mică a metastazelor ganglionare limfatice, probabil un prognostic mai favorabil și un tip difuz de histologie în majoritatea seriilor, dar nu în toate.

În plus, parțial datorită supraexprimării ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1) în EBVaGCs, aceste tumori sunt sensibile la tratamentul cu inhibitori ai punctelor de control imun.

Anemie pernicioasă

Anemia pernicioasă asociată cu gastrita atrofică avansata și deficit de factor intrinsec este un factor de risc pentru carcinomul gastric.

 Polipi gastrici

Polipii epiteliali gastrici, atât neoplastici, cât și non-neoplasici, pot fi asociați cu dezvoltarea cancerului gastric

Ulcere gastrice

Cancerul gastric se poate dezvolta în porțiunea restanta a stomacului ca urmare a unei gastrectomii partiale pentru ulcer gastric.

Ulcere gastrice benigne se pot dezvolta în tumori maligne.

Expunerea la radiatii

Supraviețuitorii exploziei bombei atomice  au avut o rata crescuta de cancer la stomac. Alte populații expuse la radiații pot avea, de asemenea, o rată crescută de cancer la stomac.

ANATOMIE

Tratamentul cancerului de stomac necesita o intelegere aprofundata a anatomiei gastrice.

Stomacul începe la joncțiunea gastroesofagiana și se termină la duoden.

Stomacul are trei părți: partea cea mai de sus este cardia; la mijloc și cea mai mare parte este corpul, sau fundusul și porțiunea distală, pilorul, care  se conectează la duoden.

Aceste zone anatomice au caracteristici distincte histologice.

Cardia conține predominant celule secretoare de mucină.

Fundusul conține celule mucoide, celule principale și celule parietale.

Pilorul este compus din celule producătoare de mucus și celule endocrine.

Peretele stomacului este alcătuit din cinci straturi. Dinspre  lumen in afară, straturile sunt după cum urmează: mucoasa, submucoasa,  musculara,  subserosa, seroasa.

Exterior peritoneul acoperă suprafața anterioară a stomacului. O parte din peritroneu acopera posterior stomacul.

Joncțiunea gastroesofagiana are o seroasa  limitata sau nu este acoperit deloc de seroasa.

Porțiunea dreaptă a suprafeței gastrice anterioare este adiacenta lobului stâng al ficatului și peretelui abdominal anterior. Partea stângă a stomacului este adiacenta splinei, glandei suprarenale stângi, porțiunii superioare a rinichiului stâng, partea ventrală a pancreasului si colonul transvers.

Sediul cancerului gastric  este clasificat pe baza relației sale cu axul lung a stomacului:

  • 40% din cazurile de cancer se dezvolta in partea inferioara,
  • 40% in partea de mijloc, iar
  • 15% în partea superioară;
  • 10% implică mai mult de o parte a organului.

Cea mai mare parte a scăderii incidenței cancerului gastric si a mortalitatii in Statele Unite a implicat cancerul  din partea inferioara a stomacului; incidența adenocarcinomului  la nivelul cardiei a aratat o creștere treptată.

FIZIOPATOLOGIE

Ooi și colab au identificat trei cai oncogene care sunt dereglate în majoritatea (> 70%) cazurilor de cancer gastric:

  • proliferare/celula stem,
  • NF/kappaβ si
  • caile Wnt / beta-catenin.

Studiul lor sugereaza ca interacțiunile dintre aceste căi poate juca un rol important în influențarea comportamentului bolii și a supraviețuirii pacientului.

 Tipul intestinal de cancer gastric non-cardia este in general gandit ca i-a nastere de la  infectia cu Helicobacter pilorii, care inițiază o secvență care progresează de la gastrită cronică non-atrofica la gastrita atrofica, apoi metaplazie intestinală și în cele din urmă displazie. Aceasta progresie este cunoscuta sub numele de cascada Correa.

Cercetatorii au estimat ca riscul de cancer gastric la 20 de ani, la pacienții cu anumite constatări gastroscopice a fost după cum urmează :

  • mucoasa normala – 1 din 256
  • gastrita –1 din 85
  • gastrita atrofică – 1 din 50
  • metaplazie intestinala – 1 din 39
  • displazia -1 din 19

 

CLASIFICARE HISTOLOGICA 

Localizare macroscopica a tumorii: 

  • 51% implica antrul;
  • 18% mica curbura,
  • 21% corpul gastric,
  • 7% cardia
  • 3% marea curbura.

Tipuri Histologice

  1. Adenocarcinom 95%
  2. Limfom malign 3%
  3. Tumori stromale gastrointestinale 2%
  4. Carcinom cu celule scuamoase 1%
  5. Adenoacantom 1%
  6. Tumori carcinoide 1%
  7. Leiomiosarcoame

Adenocarcinomul stomacului constituie 90-95% din totalul tumorilor maligne gastrice.

Cea de a doua tumora maligna gastrica ca frecventa este limfomul gastric. Tumorile stromale gastrointestinale anterior clasificate fie ca leiomioame sau leiomiosarcome reprezinta 2% din neoplasmele gastrice.

Tumorile carcinoide (1%), adenoacantoamele (1%) și carcinoamele cu celule scuamoase (1%) sunt tipuri histologice tumorale mai rare.

Adenocarcinomul stomacului este subclasificat  în conformitate cu descrierea histologica după cum urmează: tubular, papilar, mucinos sau inel cu pecete și leziuni nediferențiate.

Lauren in 1965, a impărțit adenocarcinoamele gastrice în două subtipuri histomorfologice distincte, intestinale (adică, care formează glande) și difuze (compuse din celule discoezive), care au un aspect morfologic, o epidemiologie, o patogeneză și un profil genetic distincte

Cancerul gastric intestinal (tip I), tip epidemic, este asociat cu gastrita atrofică cronică, păstreaza structura glandulară, invazivitate mica și o margine clara de delimitare.

În tumorile de tip intestinal, celulele tumorale aderă una la cealaltă și tind să se aranjeze în formațiuni tubulare sau glandulare, similar adenocarcinoamelor care apar în altă parte a tractului intestinal (de unde și denumirea lor de tip intestinal). Tipul intestinal este mai frecvent la bărbați și la grupele de vârstă mai înaintată și au un prognostic mai bun.

Al doilea tip, difuz (tip II), infiltrativ, cancer endemic, este format din grupuri de celule dispersate cu diferențiere proasta și margini imprecise.

Lipsa moleculelor de adeziune în carcinoamele slab coezive permite celulelor tumorale individuale să crească și să invadeze țesuturile învecinate fără formarea de glande.

Tumora de tip endemic invadează zone mari ale stomacului. Acest tip de tumora, de asemenea, nu este influențata de mediul sau dieta si apare mai frecvent la pacienții relativ tineri.

Principalul eveniment carcinogen în carcinoamele difuze este pierderea expresiei E-caderinei(CDH1), o proteină cheie de la suprafața celulară pentru stabilirea conexiunilor intercelulare și menținerea organizării țesuturilor epiteliale. Pierderea expresiei E-caderinei(CDH1) duce la aderențe intercelulare defectuoase.

Mutațiile somatice ale genei CDH1 sunt identificate în 40%-83% din cazurile de cancer gastric de tip difuz sporadic.

Cancer gastric de tip special

  • Cancer gastric asociat cu virusul Epstein-Barr

Carcinomul gastric cu stromă limfoidă sau carcinomul asemănător limfoepiteliomului sunt asociate cu infecția cu virusul Epstein-Barr (EBV) și sunt desemnate ca cancere gastrice asociate cu EBV (EBVaGCs).

O morfologie similară poate fi observată în cancerele gastrice cu instabilitate a microsateliților.

În general, frecvența găsirii dovezilor de infecție cu EBV în carcinoamele gastrice variază de la 2 la 20%, cu o medie mondială de aproape 10% .

EBVaGCs prezintă anumite caracteristici macroscopice și histologice distinctive. Pacienții sunt mai tineri decât în ​​cazul carcinomului convențional, iar bărbații sunt afectați mai des.

În mod notabil, majoritatea, dar nu toate, cancerele gastrice cu stromă limfoidă par a fi legate de EBV.

Parțial datorită supraexprimării/amplificarii ligandului 1 al morții celulare programate (PD-L1) în cancerele gastrice asociate cu EBV, aceste tumori sunt candidați buni pentru terapia cu inhibitori ai punctelor de control imun.

  • Carcinom adenoscuamos și scuamos

Leziunile carcinomului adenoscuamos și scuamos sunt extrem de rare. În carcinomul adenoscuamos, componenta scuamoasă neoplastică cuprinde cel puțin 25% din volumul tumorii, caracterizată prin formarea de perle de keratină și punți intercelulare, pe lângă elementul glandular.

Carcinoamele scuamoase pure ale stomacului sunt rare și de obicei diagnosticate într-un stadiu avansat și au un prognostic rezervat.

  • Carcinomul micropapilar

Carcinomul micropapilar (CMP) este un subtip mai puțin frecvent de cancer gastric (incidență 6%).

Carcinomul CMP este un subtip agresiv, cu o incidență ridicată a metastazelor ganglionare la momentul diagnosticului și rate de supraviețuire mai mici decât pentru cei cu carcinoame gastrice non-CMP.

  • Adenocarcinomul gastric de tip glanda fundicăeste o variantă rară de cancer gastric.

Subtiparea moleculară

Cancerele gastrice au o frecvență ridicată de mutații somatice, precum și o variabilitate interindividuală substanțială a încărcăturii mutaționale.

Un studiu, bazat pe estimări bazate pe secvențiere de generație următoare(NGS), a raportat că fiecare caz de cancer gastric (cu excepția cazurilor hipermutate) prezintă 50 până la 70 de mutații nesinonime.

Frecvența mutațiilor somatice ale genelor observate în cancerul gastric a permis o clasificare pe trei niveluri:

  • gene cu o rată de frecvență ridicată a mutațiilor (>5-10%) în cancerele gastrice non-multiple,
  • gene cu o rată de frecvență scăzută (mutații recurente în intervalul 1-10%) și
  • mutații de tip „bystander/passager” care apar secundar proceselor mutaționale subiacente, dar nu contribuie la carcinogeneza gastrică.

De exemplu, TP53 este gena cea mai frecvent mutată în cancerul gastric, cu mutații detectate în aproximativ 50% din cazuri.

Atlasul Genomului de Cancer(TCGA) a confirmat:

  • mutații somatice frecvente (>10%în total) într-un număr mic de gene (TP53, PIK3CA și ARID1A).
  • genele SMAD4, RhoA(familia de gene omoloage RAS, membru A), KRAS și APC (polipoză adenomatoasă coli) au prezentat mutații în 6 – 8% din cazuri, în timp ce
  • majoritatea mutațiilor au fost descoperite într-o proporție mică (1- 3%) din cazuri.

Pe baza caracteristicilor moleculare, acești cercetători au identificat patru subtipuri moleculare majore de cancer gastric:

  • Cancere gastrice stabile genetic

Aceste cazuri reprezintă aproximativ 20% din cazurile de cancer gastric.

Aceste tumori sunt de obicei aneuploide și diagnosticate la o vârstă mai fragedă. În acest subgrup, mutațiile somatice CDH1 sunt prezente în 37% din cazuri, dar aberațiile extinse ale numărului de copii sunt rare.

Subtipul stabil genetic este asociat cu cea mai slabă supraviețuire.

  • Cancere gastrice cromozomial instabile

Aceste neoplasme reprezintă aproximativ 50% din cancerele gastrice, iar frecvența acestui subtip este crescută în cancerele joncțiunii gastroesofagiene. Instabilitatea cromozomială este caracterizată prin aneuploidie a ADN-ului, modificări structurale ale cromozomilor (de exemplu, translocații) și mutații în diverse proto-oncogene și gene supresoare tumorale.

Aceste cancere prezintă în mare parte o morfologie intestinală, un număr mare de mutații TP53 (70%), reflectate histologic prin supraexprimarea P53 (imaginea 15) și amplificări ale receptorilor tirozin kinazici.

Fosforilarea receptorului factorului de creștere epidermală (EGFR) este semnificativ crescută în acest grup, în timp ce aneuploidia este, de asemenea, frecventă.

  • Cancere gastrice cu instabilitate microsatelita(cu deficit de reparare a nepotrivirilor)

Instabilitatea microsateliților este amprenta biologică a deficienței în repararea nepotrivirilor ADN (dMMR).

Cancerele gastrice instabile reprezintă aproximativ 22% din cazurile de cancer gastric și sunt caracterizate printr-o rată ridicată de mutație (cu o medie de 50 de mutații per neoplasm, comparativ cu aproximativ ≤5 în celelalte subtipuri).

În cancerele gastrice sporadice instabile cu microsatelitoza , defectul de reparare a nepotrivirilor este cel mai frecvent cauzat de un eveniment epigenetic (hipermetilare în regiunea promotorului MLH1).

Cancerele gastrice instabile cu microsatelitoza (dMMR) pot fi identificate imunohistochimic prin pierderea expresiei uneia dintre genele de reparare a nepotrivirilor ADN.

Hipermutațiile sunt frecvente în calea KRAS, kinaza limfomului anaplazic (ALK), ARID1A și PI3K-PTEN (anterior numită calea țintei rapamicinei la mamifere) mecanistică (mTOR).

Aceste leziuni apar la adulții în vârstă și tind să afecteze disproporționat femeile.

Majoritatea apar în antrum, au un fenotip intestinal și sunt mai probabil să fie diagnosticate într-un stadiu mai timpuriu.

Repararea nepotrivirilor ADN identifică, de asemenea, tumorile care pot răspunde la imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control imun.

  • Cancere gastrice cu infecție cu virusul Epstein-Barr

Aceste tumori constituie aproximativ 9% din cazurile de cancer gastric și tind să afecteze preferențial bărbații.

Caracteristicile acestor tumori includ hipermetilarea promotorului CDKN2A și mutația non-silent a PIK3CA (în 80% din cazuri). Alte gene frecvent mutate includ ARID1A, care codifică o proteină antiapoptotică.

Amplificările JAK2 și ERBB2 (HER2) sunt, de asemenea, frecvente.

In aproximativ 10% din cazuri exista amplificare CD274 și PDCD1LG2, ceea ce este semnificativ deoarece CD274 și PDCD1LG2 codifică PD-L1 și ligandul 2 al morții celulare programate (PD-L2).

Aceste molecule sunt deosebit de relevante ca ținte pentru imunoterapia cu inhibitori ai punctelor de control imun.

Din punct de vedere prognostic, subtipul legat de EBV este asociat cu cel mai bun prognostic, iar subtipul stabil genetic este asociat cu cea mai slabă supraviețuire.

IMPLICAȚII CLINICE

Caracterizarea moleculară a cancerelor gastrice a identificat semnături genetice relevante din punct de vedere prognostic și clinic, în special în selecția terapiei sistemice pentru cancerul gastric metastatic.

Pentru pacientele cu adenocarcinom, boala avansata recurenta sau metastatica se recomanda evaluarea supraexpresiei HER2-neu prin imunohistochimie (IHC) sau fluorescenta in situ hibridizare (FISH), PD-L1, dMMR/MSI-H, CLDN18.2, BRAF V600E, fuziuni RET.

  • Expresia HER2

Aproximativ 10 – 20% din adenocarcinoamele gastrice prezintă o amplificare a genei receptorului 2 al factorului de creștere epidermal uman (HER2), ceea ce duce la supraexprimarea HER2, un receptor tirozin kinază și membru al familiei EGFR. Supraexprimarea HER2 este cea mai frecventă în subsetul de cancere gastrice instabile cromozomial definit de TCGA.

Supraexprimarea HER2 identifică pacienții cu boală avansată care ar putea beneficia de adăugarea trastuzumabului la chimioterapie.

  • Expresia PD-L1

PD-1 este un receptor cheie pentru punctul de control imunitar, exprimat de celulele T activate. Tumorile utilizează calea PD-1 pentru a evita supravegherea imună. PD-1 se leagă de liganzii săi, ligandul 1 al morții celulare programate (PD-L1; B7-H1) și PD-L2 (B7-DC), care sunt supraexprimați pe celulele tumorale, împiedicând astfel sistemul imunitar să respingă tumora.

Sunt disponibile tratamente care vizează atât moleculele PD-1, cât și cele PD-L1, eliminând „frâna” supravegherii imune, permițând astfel sistemului imunitar al organismului să recunoască și să distrugă celulele tumorale, în ciuda supraexprimării PD-L1 și PD-L2.

Pembrolizumab și Nivolumab, anticorpi terapeutici care vizează PD-1, oferă o activitate antitumorală durabilă în cancerul esofagian avansat care exprimă PD-L1; răspunsurile par a fi mai puțin frecvente (dar nu absente) la pacienții cu tumori care nu exprimă PD-L1.

Prin urmare, se consideră că statusul PD-L1 evaluat prin IHC este un marker predictiv pentru răspunsul tumoral la inhibitorii punctelor de control imun.

Sunt disponibile trei sisteme de scor: scor pozitiv combinat (CPS), scor proporțional tumoral (TPS) și pozitivitatea ariei tumorale (TAP).

CPS este utilizat cel mai frecvent, deoarece este un sistem de scor mai sensibil, pare să prezică mai bine răspunsul pacientului la inhibitorii punctelor de control imun și este mai reproductibil.

Un scor tumoral CPS sau TPS de 1 sau mai mare este clasificat drept PD-L1 pozitiv.

La fel ca în cazul HER-2, este important să se evalueze doar tumora invazivă, evitând zonele de displazie.

Trebuie să rețină că există diferite teste PD-L1 (22C3, 28-8, SP263 și SP142). Studiile de armonizare au arătat că performanța testelor 22C3 și SP263 pe platforma Ventana a fost apropiată de cea a testului de referință Dako 22C3.

  • Statusul proteinelor de reparare a nepotrivirilor(dMMR/MSI-H)

S-a emis ipoteza că, într-un spectru larg de tumori, inclusiv cancerul gastric, cele cărora le lipsește mecanismul de reparare a nepotrivirilor (adică dMMR) prezintă mult mai multe mutații (adică sunt hipermutate) decât tumorile de același tip fără astfel de defecte de reparare a nepotrivirilor și că neoantigenele generate din mutații au potențialul de a fi recunoscute ca antigene imunogene „non-self”. Amprenta biologică a tumorilor dMMR este reprezentată de niveluri ridicate de instabilitate a microsateliților (MSI-H).

Pacienții cu cancer gastric metastatic ale căror tumori sunt MSI-H sau dMMR (dar nu și cei cu tumori cu reparare eficientă a nepotrivirilor [pMMR]), precum și cei cu o încărcătură mutațională tumorală ridicata(TMB>10mut/megabaza) experimentează beneficii clinice de la inhibitorii PD-1, iar unele răspunsuri sunt durabile.

Imunoterapia este utilizată pentru tratamentul bolilor avansate într-o varietate de tipuri de tumori, inclusiv cancerul gastric, fie cu dMMR, fie cu niveluri ridicate de încărcătură mutațională tumorală(TMB-H).

  • Alți biomarkeri

Se evalueaza si alți biomarkeri utilizați pentru selectarea terapiei, cum ar fi proteinele de fuziune ale kinazelor neurotrofice de tropomiozină-receptor NTRK  și Claudin 18.2.

  TESTAREA BIOMARKERILOR

Evaluarea supraexprimării sau amplificării HER2 în cancerul gastric

Pentru pacienții cu adenocarcinom gastric inoperabil local, recurent sau metastatic pentru care se ia în considerare terapia cu trastuzumab, se recomanda evaluarea supraexprimării HER2 tumorale utilizând imunohistochimie (IHC) și hibridizare in situ in fluorescență (FISH) sau altă metodă de hibridizare in situ (ISH).

NGS oferă posibilitatea de a evalua simultan numeroase mutații, împreună cu alte evenimente moleculare, cum ar fi amplificarea, delețiile, incarcatura mutaționala tumorala și instabilitatea microsatelita.

NGS poate fi luat în considerare în locul testării secvențiale pentru biomarkeri individuali atunci când este disponibil un țesut diagnostic limitat sau când pacientul nu este capabil să facă o biopsie tradițională.

Trebuie remarcat faptul că NGS are mai multe limitări inerente și, prin urmare, ori de câte ori este posibil, utilizarea testelor standard de aur (IHC / ISH) ar trebui efectuate mai întâi și, dacă este disponibil un țesut suficient, pot fi luate în considerare teste NGS suplimentare.

Testarea instabilității microsatelite (MSI) sau a reparației nepotrivite (MMR)

Testarea universală pentru MSI prin reacția în lanț a polimerazei (PCR) sau MMR prin IHC ar trebui efectuată pentru toate cancerele gastrice nou diagnosticate. Testarea se efectuează pe țesut fixat în formalină, încorporat în parafină (FFPE) și rezultatele sunt interpretate ca MSI- ridicat (MSI-H) sau deficit de reparare (dMMR). Testarea MMR sau MSI trebuie efectuată numai în laboratoarele aprobate de CLIA.

Interpretare MMR

-Nicio pierdere a expresiei nucleare a proteinelor MMR: Nu există dovezi ale dMMR (probabilitate scăzută de MSI-H)

-Pierderea expresiei nucleare a uneia sau mai multor proteine ​​MMR: dMMR

Interpretare MSI

– MSI-Stabila (MSS)

– MSI-Low (MSI-L)

  • 1% –29% dintre markeri prezintă instabilitate
  • 1 din cei 5 markerii mononucleotidici sau NCI prezintă instabilitate

– MSI-H

  • ≥30% dintre markeri prezintă instabilitate
  • 2 sau mai mulți dintre cei 5 markeri NCI sau mononucleotidici prezintă instabilitate

Testarea PD-L1

Testarea PD-L1 poate fi luată în considerare in carcinoamele gastrice local avansate, recurente sau metastatice la pacienții care sunt candidați la tratament cu inhibitori PD-1. Un test diagnostic aprobat de FDA ar trebui utilizat pe țesutul FFPE pentru identificarea pacienților care pot necesita tratamentul cu inhibitori PD-1. Testarea PD-L1 trebuie efectuată numai în laboratoarele aprobate de CLIA.

Evaluarea expresiei proteinelor PD-L1 în cancerele gastrice

Acesta este un test imunohistochimic calitativ care utilizează anticorpi anti-PD-L1 pentru detectarea proteinei PD-L1 în țesuturile FFPE din adenocarcinomul gastric. Un minim de 100 de celule tumorale trebuie să fie prezente pe lamela colorata pentru ca specimenul să fie considerat adecvat pentru evaluarea PD-L1.

Se consideră că un specimen are expresia PD-L1 dacă Scorul Pozitiv Combinat (CPS) ≥1.

CPS este numărul de celule de colorate PD-L1 (adică, celule tumorale, limfocite, macrofage) împărțit la numărul total de celule tumorale viabile, înmulțit cu 100.

Secvențierea de generație ulterioara (NGS):

În prezent, mai multi agenți terapeutici vizați, trastuzumab, pembrolizumab, nivolumab au fost aprobați de FDA pentru utilizarea în cancerul gastric. Trastuzumab se bazează pe testarea pozitivității HER2.

Pembrolizumab se bazează pe testarea MSI prin PCR / MMR prin IHC, exprimarea PD-L1 prin CPS sau incarcatura mutațiilor tumorale (TMB) de către NGS.

FDA a acordat aprobarea pentru utilizarea anumitor inhibitori TRK pentru tumorile solide pozitive la fuziunea genei NTRK.

Atunci când țesutul disponibil este limitat pentru testare sau pacientul nu este capabil să facă o biopsie tradițională, testarea secvențială a biomarkerilor individuali sau utilizarea panelulilor de diagnostic molecular limitat pot epuiza rapid proba.

În aceste scenarii poate fi utilizată un profil genomic cuprinzător printr-un test NGS validat efectuat într-un laborator aprobat de CLIA pentru identificarea amplificarii HER2, mutații MSI, MMR, fuziuni genetice NTRK si incarcatura mutationala tumorala(TMB).

Trebuie remarcat faptul că NGS are mai multe limitări inerente și, prin urmare, ori de câte ori este posibil, utilizarea testelor standard de aur (IHC / FISH / PCR țintit) ar trebui efectuată mai întâi și dacă este disponibil un țesut suficient, pot fi luate în considerare teste NGS suplimentare.

Testarea CLDN18.2 prin IHC

  • Pozitiva – >75% din celulele tumorale demonstreaza o colorare membranara CLDN18.2 puternica(intensitate 2+, 3+)
  • Negativa- <75% din celulele tumorale demonstreaza o colorare membranara CLDN18.2 puternica(intensitate 2+, 3+)

TESTAREA PENRU BIOMARKERI

In prezent mai multi agenti teraeutici tintiti au fost aprobati de FDA pentru utilizare in cancerul gastric.

Modalitatea diagnostica preferata pentru evaluarea intiala este IHC, ISH si  PCR al genelor tintite.

IHC

  • Supraexpresia HER2
  • Expresia PD-L1
  • Expresia proteinei MMR
  • Expresia CLDN18.2
  • Mutatia BRAF V600E
  • NTRK1/2/3

Testarea citogenetica

  • Amplificare HER2(daca IHC este echivoc)
  • Fuziune genica NTRK1/2/3
  • Fuziune genica RET

Testare moleculara

  • Amplificare HER2
  • BRAF codon 600
  • Testare MSI
  • Fuziune genica NTRK 1/2/3
  • Fuziune genica RET
  • NGS care include evaluare TMB

ADN circulant tumoral (ctADN) Biopsie lichidă

Modificările genomice ale cancerelor solide pot fi identificate prin evaluarea ADN-ul tumoral circulant (ADNct) în sânge, deci o formă de „biopsie lichidă”.

Biopsia lichidă este utilizată mai frecvent la pacienții cu boală avansată care nu pot face o biopsie clinică pentru supravegherea și gestionarea bolii. Detectarea mutațiilor/modificărilor ADN-ului diseminat de carcinoamele gastrice poate identifica modificări vizabile sau evoluția clonelor cu profiluri modificate de răspuns la tratament.

Prin urmare, pentru pacienții care au cancer gastric metastatic sau avansat și nu pot fi supuși unei biopsii tradiționale, poate fi luată în considerare testarea utilizând un test validat de profilare genomică bazat pe NGS efectuat într-un laborator aprobat de CLIA.

Un rezultat negativ trebuie interpretat cu prudență, deoarece acest lucru nu exclude prezența mutațiilor tumorale sau a amplificărilor.

 Evaluarea răspunsului histologic la tratament

Trebuie raportat răspunsul tumorii primare la chimioterapia sau radioterapia anterioara.

Cu toate ca sistemul de notare pentru raspunsul tumoral în cancerul gastric n-a fost adoptat în mod uniform, în general, sistemele cu trei categorii asigura o bună reproductibilitate între patologi.

Sistemul expus mai jos pentru carcinomul rectal este folosit si pentru cancerul gastric.

Zone impresionabile de mucină acelulara pot fi prezente după chimioradioterapie, dar nu trebuie interpretată ca reprezentând tumora reziduală.

Deși nu există nici un număr minim universal acceptat al ganglionilor necesari pentru stadializarea exacta a cancerului gastric, recuperarea a cel putin 15 ganglioni limfatici este recomandata pentru a evita migrația stadiala.

Scorul de regresie tumorala Descriere
0 (Raspuns complet) Nicio celula canceroasa, inclusiv ganglioni limfatici
1 (Raspuns moderat) Celule maligne izolate sau grupe mici de celule maligne
2 (Raspuns minim) Cancer rezidual inconjurat de fibroza
3 (Raspuns prost) Efectul tratamentului este minim sau absent

 

Semne si simptome

Aproximativ 25% dintre pacienții cu cancer de stomac se prezinta cu boala localizata, 31% se prezinta cu boala regională, iar 32% se prezinta cu boala metastatica la distanta; restul cazurilor au fost nestadializate.

Boala precoce nu are simptome asociate; cu toate acestea, unii pacienți cu acuze ocazionale sunt diagnosticati cu cancer gastric precoce.

Cele mai multe simptome de cancer gastric reflecta boala avansata.

Pacienții se pot plânge de unul sau mai multe dintre următoarele :

  • indigestie, greață sau vărsături,
  • disfagie, plenitudine postprandială, pierderea poftei de mâncare,
  • melena, hematemeza, slăbire.

Complicațiile tardive includ următoarele:

  • efuziuni peritoneale și pleurale patologice
  • obstrucția orificiului de evacuare gastrică, joncțiunii gastroesofagiene sau intestinului subțire
  • sângerare  de la varicele esofagiene sau de la anastomoza după o intervenție chirurgicală
  • icter intrahepatic cauzate de hepatomegalie
  • icter extrahepatic
  • inanitie care rezultă prin infometare sau cașexie de origine tumorală

În stadiile avansate apare anorexie, varsaturi, scadere ponderala, anemie, masa tumorala. Hematemeza sau melena apar la 25% din cazuri.

Metastazele apar în ficat, plamân, peritoneu, ganglioni limfatici supraclaviculari, ombilic (nodulul Sister Joseph), ovare (tumori krukenberg).

Examenul Fizic

Toate semnele fizice sunt evenimente tardive.

Semnele pot include:

  • un stomac mărit palpabil ;
  • hepatomegalie;
  • metastaza periombilicală (nodul Sister Mary Joseph) și a
  • metastaza ganglionilor limfatici, cum ar fi ganglionii Virchow( supraclavicular stâng) și ganglionul Irish (axilar anterior).
  • Scutul Blumer(tumora la nivelul peretelui rectal anterior) poate fi de asemenea prezent.
  • Unii pacienți prezintă o pierdere în greutate, iar altii pot prezenta melena sau paloare datorita anemiei.

Alte anomalii asociate includ tromboflebită periferica și anemia hemolitică microangiopatică.

Sindroame paraneoplazice: 

Sindroamele paraneoplazice, cum ar fi dermatomiozita, acanthosis nigricans si eritemul circinat sunt caracteristici de prognostic prost.

  1. Acantozis nigricans
  2. Polimiozita, dermatomiozita
  3. Eritem circinat, penfigoid
  4. Dementa, ataxie cerebelara
  5. Tromboza venoasa idiopatica

 

Diseminarea hematogenă și limfatica

Intelegerea aprovizionarii vasculare a stomacului permite înțelegerea cailor de diseminare hematogene.

Aprovizionarea vasculară a stomacului este derivata din artera celiacă. Artera gastrică stângă, o ramură a arterei celiace, vascularizeaza partea dreapta superioara a stomacului.  Artera hepatica se ramifica în artera gastrică dreaptă, care vascularizeaza partea inferioară a stomacului, iar ramura gastroepiploică dreapta vascularizeaza partea inferioară a curburii mari.

Intelegerea drenajului limfatic poate clarifica zonele cu risc pentru invazia ganglionara prin cancer. Drenajul limfatic al stomacului este complex.

Drenajul limfatic primar este de-a lungul axului celiac.

Drenajul limfatic minor are loc de-a lungul hilului splenic, grupelor ganglionare suprapancreatice, spatiului port  și zonele gastroduodenale.

Intr-un studiu de la Universitatea din Minnesota cercetătorii au reexplorat chirurgical pacienții la 6 luni după intervenția chirurgicală inițială și au înregistrat meticulos tiparele de diseminare a bolii.

Rata totală de recidive  loco-regionale s-a apropiat de 67%. Patul gastric a fost locul recidivei în 54% dintre aceste cazuri, iar ganglionii limfatici regionali au fost locul recidivei în 42%.

Aproximativ 26% dintre pacienți au avut dovezi de recidiva la distanță.

Tumorile primare care implică joncțiunea gastroesofagiană au avut tendința de a recidiva în ficat și plămâni.

Leziunile care implică esofagul au recidivat în ficat.

Metastazele apar în ficat, plamân, peritoneu, ganglioni limfatici supraclaviculari, ombilic (nodulul Sister Joseph), ovare (tumori krukenberg).

Diagnostic si Stadializare

  • endoscopia si biopsia tractului gastro-intestinal superior (GI),
  • tomografie computerizata (CT) torace / abdomen / pelvis cu contrast pe cale orală și intravenoasă
  • tomografie cu emisie de pozitroni (PET) -CT  în cazul în care nu se constată nici o dovada a bolii M1, si daca este indicat clinic
  • hemograma completă (CBC) și profil de biochimie
  • Ultrasunografie endoscopica, dacă nu se constată nici o dovada a bolii M1
  • Rezecția endoscopică pentru cancerul în stadiu incipient
  • Biopsia bolii metastatice daca este clinic indicata
  • Testarea HER2-neu daca este documentat sau suspectat adenocarcinom metastatic

 Studii imagistice

Esophagogastroduodenoscopia are o precizie de diagnosticare de 95%. Această procedură relativ sigură și simplă furnizeaza  o inregistrare permanenta fotografica color a leziunii.

Această procedură este de asemenea, metoda principală pentru obținerea unui diagnostic tisular al leziunilor suspecte.

Biopsia oricărei leziuni ulceroase trebuie să includă cel puțin 6 probe prelevate din jurul leziunii din cauza transformării maligne variabile. In cazurile selectate, ecografie endoscopică poate fi de ajutor în evaluarea adâncimii de penetrare a tumorii sau implicarea structurilor adiacente.

Rezecția endoscopică a mucoasei (EMR) sau disecția endoscopică a mucoasei (ESD) pot fi efectuate în evaluarea leziunilor mici.

EMR sau ESD a nodulilor focali ≤2 cm pot fi efectuate în siguranță pentru a oferi un eșantion mai mare care poate fi evaluat mai bine de către patolog, oferind mai multe informații despre gradul de diferențiere, prezența invaziei limfovasculare (LVI) și adâncimea infiltrației, oferind astfel o stadializare T precisă. Astfel de biopsii excizionale au potențialul de a fi terapeutice.

Periajele sau spălarile citologice sunt rareori adecvate în diagnosticul inițial, dar pot fi utile în confirmarea prezenței cancerului atunci când biopsiile nu sunt diagnostice.

 Radiografia GI cu dublu-contrast și bariu poate fi de ajutor în delimitârea extensiei bolii, atunci când sunt prezente simptome obstructive sau atunci când tumora proximala voluminoasa împiedică trecerea endoscopului pentru a examina stomacul distal unei obstrucții (mai frecventa in tumorile de jonctiune gastroesofagiana). Aceste studii sunt corecte doar in 75% și ar trebui să fie utilizate în cea mai mare parte doar când endoscopia gastro-intestinala nu este fezabilă.

 Radiografia toracica se face pentru a evalua pentru leziunile metastatice.

 Scanare CT sau RMN a toracelui, abdomenului, pelvisului evalueaza boala la nivel local precum și potențiale domenii de diseminare (de exemplu, ganglionii limfatici, posibile metastaze hepatice).

 Ultrasonografia endoscopica(EUS)  permite o evaluare preoperatorie mai precisă a stadiului tumorii.

Sonografia endoscopica devine din ce în ce mai utila ca instrument de stadializare atunci când scanarea CT nu găsește dovezi de T3, T4, sau boala metastatică.

Instituțiile care favorizează chimioradioterapia neoadjuvantă pentru pacienții cu boală avansată local se bazează pe datele ultrasonografiei endoscopice pentru a imbunatati stratificarea pacientulor.

EUS efectuată înainte de orice tratament este importantă în stadializarea clinică inițială a cancerului gastric. Urmarirea atentă a imaginilor cu ultrasunete oferă dovezi ale profunzimii invaziei tumorale (categoria T), prezența ganglionilor limfatici anormali sau măriți susceptibili de a găzdui cancer (evaluare N) și ocazional semne de diseminare la distanță, cum ar fi leziuni în organele înconjurătoare (categoria M) sau prezența ascitei. Acest lucru este deosebit de important la pacienții care sunt luați în considerare pentru rezecția endoscopică (EMR sau ESD).

 Pentru stadializare se recomanda:

  • istoric, examenul clinic
  • hemoleucograma, teste hepatice, markeri tumorali (ACE), Helicobacter pylori
  • endoscopie gastrica cu biopsie tumorala si citologie exfoliativa,
  • ultrasonografie endoscopica(EUS) cu FNA daca exista boala in stadiu incipient sau pentru a diferntia de boala local avnsata-preferata
  • CT abdominal /pelvis/torace cu contrast oral sau IV
  • Evaluare PET-CT pentru boala local avansata sau boala metastatica(M1) sau daca este clinic indicat
  • Rezectia endoscopica(RE) poate contribui la stadializarea corecta a cancerelor in stadii initiale(T1a sau T1b). Cancerele in stadiu incipient pot fi diagnosticate cel mai bine prin RE.
  • Biopsia bolii metastatice daca se indica clinic
  • Testarea pentru MSI prin PCR si MMR prin IHC este recomandata la toti pacientii nou diagnosticati
  • Testare Her 2 neu si PD-L1 daca se dovedeste adenocarcinoma metastatic
  • Secventierea de generatie urmatore(NGS) daca este disponibil tesut suficient dupa testarile anterioare
  • Testarea CLDN18.2 daca este boala avansata /metastatica.
  • Evaluarea categoriei Siewert
  • Evaluare si consiliere nutritionala
  • Intreruperea fumatuluii, consiliere , farmacoterapie
  • Screening pentru istoric familial
  • Testare pentru infectia cu Helicobacter ployrii si eradicarea infectiei la toti pacientii cu cancer gastric incipient daca este pozitiva
  • Laparoscopia cu citologie se realizează pentru  a evalua diseminarea peritoneala atunci când se considera chimioradioterapia sau o intervenție chirurgicală.

Laparoscopia cu citologie nu este indicata daca este planificata o rezectie paliativa.

Laparoscopia cu citologie este indicata in boala locoregionala, pentru stadiul clinic T1b sau mai mare.

 Numărul de ganglioni limfatici preluați

Deși se sugerează ca cel puțin 16 ganglioni limfatici regionali să fie evaluați patologic, este de dorit îndepărtarea și evaluarea a peste 30 de ganglioni limfatici.

  • evaluarea categoriei Siewert
  • Evaluare si consiliere nutritionala
  • Intreruperea fumatului, consiliere, farmacoterapie daca este indicat
  • screning pentru istoric familial

 Markerii tumorali cei mai utilizati sunt: ACE, CA 19.9 si CA 50.

 Stadializare TNM (TNM Staging Classification for Carcinoma of the Stomach

8th ed., 2017)

Tumora primara(T)
Tx – tumora primara nu poate fi evaluata
T0 – nu exista semne de tumora primara
Tis – carcinom in situ: tumora intraepiteliala fara invazia laminei propria (corion), displazia high grade
T1 – tumora invadeaza lamina proprie, muscularis mucosae sau submucoasa

T1a- tumora invadeaza lamina proprie, musularis mucosae

T1b- tumora invadeaza  submucoasa
T2 – tumora invadeaza musculara proprie
T3 – tumora penetreaza tesutul conjunctiv subseros fara invazia peritoneului visceral sau  organelor adiacente
T4 – tumora invadeaza seroasa sau structurile adiacente
T4a – tumora invadeaza seroasa(peritoneul visceral)

T4b – tumora invadeaza structurile adiacente

Structurile adiacente stomacului includ: splina, colonul transvers, ficatul, diafragmul, pancreasul, peretele abdominal, suprarenala, rinichiul, intestinul subtire si retroperitoneul.

 Ganglioni limfatici regionali (N)

Deși se sugerează ca cel puțin 16 ganglioni limfatici regionali să fie evaluați patologic, este de dorit îndepărtarea și evaluarea a peste 30 de ganglioni limfatici.

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati
N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastaze în 1-2 ganglioni limfatici regionali
N2 – metastaze în 3-6 ganglioni limfatici regionali
N3 – metastaze în 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3a – metastaze în 7-15 ganglioni limfatici regionali
N3b– metastaze în ≥ 16 ganglioni limfatici regionali

 Metastaze la distanta (M)
Mx – metastazele la distanta nu pot fi evaluate
M0 – nu exista metastaze la distanta
M1 – metastaze la distanta

 Grad Histologic(G)

Gx-gradul nu poate fi evaluat

G1-bine diferentiat

G2-moderat diferentiat

G3-slab diferentiat, nediferentiat

 Stadializare TNM (TNM Staging Classification for Carcinoma of the Stomach

8th ed., 2017)

   STADIALIZARE CLINICA cTNM                              STADIALIZARE pTNM

STADIU

 

Stadiu 0

 

 cT

 

Tis

 cN

 

N0

 M

 

M0

       STADIU

 

      Stadiu 0

 pT

 

Tis

 pN

 

N0

 M

 

M0
Stadiu I T1 N0 M0      Stadiu IA T1 N0 M0
T2 N0 M0      Stadiu IB T1 N1 M0
Stadiu IIA T1 N1, N2, N3 M0 T2 N0 M0
T2 N1, N2, N3 M0      Stadiu IIA T1 N2 M0
Stadiu IIB T3 N0 M0 T2 N1 M0
T4a N0 M0 T3 N0 M0
Stadiu III T3 N1, N2, N3 M0       Stadiu IIB T1 N3a M0
T4a N1, N2, N3 M0 T2 N2 M0
Stadiu IVA T4b Any N M0 T3 N1 M0
Stage IVB Any T Any N M1 „
  Stadiu IIIA  

T4a

  

N0

  

M0
   

T2

  

N3a

  

M0
   

T4a

 N1 sau N2  

M0
   

T4b

  

N0

  

M0
  Stadiu IIIB  

T1

  

N3b

  

M0
   

T2

  

N3b

  

M0
   

T3

  

N3a

  

M0
   

T4a

  

N3a

  

M0
   

T4b

 N1 sau N2  

M0
   

Stadiu IIIC

  

T3

  

N3b

  

M0
   

T4a

  

N3b

  

M0
   

T4b

  

N3a sau 3b

  

 

M0
  Stadiu IV  

Orice T

  

Orice N

  

M1
 

STADIALIZARE POSTTERAPIE NEOADJUVANTA (ypTNM)

 

 

Stadiu I

 ypT

T1

 ypN

N0

 M

M0

  
T2 N0 M0
T1 N1 M0
Stage II T3 N0 M0
T2 N1 M0
T1 N2 M0
T4a N0 M0
T3 N1 M0
T2 N2 M0
T1 N3 M0
Stage III T4a N1 M0
T3 N2 M0
T2 N3 M0
T4b N0 M0
T4b N1 M0
T4a N2 M0
T3 N3 M0
T4b N2 M0
T4b N3 M0
T4a N3 M0
Stage IV Any  T Any N M1

 Clasificarea Siewert

Tipul tumoral Siewert trebuie evaluat la toți pacienții cu adenocarcinoame care implică joncțiunea esofagogastrica (EGJ).

Tip I Siewert: adenocarcinom esofagian inferior (de multe ori asociat cu esofag Barrett), cu centrul tumoral situat în interiorul a 1 cm pana la 5 cm deasupra jonctiunii EG anatomice.

Tip II Siewert: carcinom adevarat al cardiei la jonctiunea EG, cu centru tumoral la 1 cm deasupra și 2 cm sub jonctiunea EG.

Tip III Siewert: carcinom subcardial cu centrul tumorii între 2 și 5 cm mai jos de jonctiunea EG, care infiltrează jonctiunea EG și esofagul inferior dinspre inferior.

Tratamentul tipurilor SIEWERT I și II este descris la carcinomul jonctiunii EG si esofagian

Leziunile de tip Siewert III sunt considerate cancere gastrice și astfel ar trebui

să fie tratate așa cum sunt descrie pentru cancerul gastric. În unele cazuri rezecția esofagiana suplimentara poate fi necesara pentru a obține margini adecvate.

 

 TRATAMENT

Evaluarea inițială le permite pacienților să fie clasificați în trei grupe clinice:

  • Cancer localizat (stadiile cTis sau cT1a)
  • Cancer locoregional (stadiile cT1b – cT4a; cM0)
  • Cancer metastatic (stadiul cT4b; cM1)

Sunt necesare evaluări suplimentare pentru a evalua starea medicală a pacientului, capacitatea acestuia de a tolera intervenții chirurgicale majore și fezabilitatea rezecției. Aceste evaluări pot include studii ale funcției pulmonare, teste cardiace și evaluare nutrițională.

Laparoscopia cu citologie poate fi efectuată pentru a evalua diseminarea peritoneală atunci când se ia în considerare chimioradierea și/sau intervenția chirurgicală pentru pacienții cu boala locoregionala nerezecabila, dar nu este indicată dacă este planificată rezecția paliativă.

Laparoscopia cu citologie este indicată pentru stadiul cT1b sau superior (categoria 2B).

Evaluarea suplimentară permite pacienților cu cancer locoregional să fie clasificați în continuare în următoarele grupuri:

  • Pacienți apți din punct de vedere medical cu boală potențial rezecabilă
  • Pacienți apți din punct de vedere medical cu boală nerezecabilă
  • Candidați neoperabili (incapabili din punct de vedere medical să tolereze intervenții chirurgicale majore sau pacienți apți din punct de vedere medical care refuză intervenția chirurgicală)

INDICATIE TERAPEUTICA.

Deciziile de tratament ar trebui să fie făcută cu o echipă multidisciplinară  și se bazează pe următoarele:

-stadiul bolii

-daca pacientul este apt pentru interventia chirurgicala

-preferinta pacientului

-comorbiditățile pacientului

Stadiul 0- IA (Tis, T1a)

Rezectia mucoasei  endoscopic  sau intervenția chirurgicala este tratamentul primar pentru cancerul gastric stadiu incipient.

  • Rezectia mucoasei  endoscopicsau
  • Intervenția chirurgicala

Rezectia chirurgicala completa ofera un potential pentru supravietuirea pe termen lung.

Stadiul IB (T1b, T2) – IIIC(T3a, T4a, T4B, N3a, N3b) potential rezecabil,  apt medical

  • T1b– se recomanda: rezectia chirurgicala
  • T2 sau mai mare, orice N-se recomanda:
    • Rezectia chirurgicala sau
    • Terapie sistemica perioperatorie (categoria 1) sau
    • Neoadjuvant sau perioperator Imunoterapie(ICI) daca tumora este MSI-H, dMMR

Chimioterapie perioperatorie, neoadjuvanta(categoria 1) urmată de  intervenția chirurgicală este atitudinea adecvată.

Stadiul  IB – IIIC, chrurgical nerezecabil, medical adecvat

Chimioradioterapie sau chimioterapie

Stadiul IV

Chimioterapie pentru boala metastatică; Terapia locală nu este indicata

TRATAMENTUL PE STADII

Cancerul gastric Tis sau T1 

Recomandarile NCCN pentru tratamentul stadiului precoce (Tis sau T1A) de  cancerul gastric, sunt după cum urmează :

– rezecția mucoasei endoscopice sau intervenții chirurgicale sunt opțiunile standard de tratament

– rezectia chirurgicala completa ofera potentialul de supravietuire pe termen lung

Niciun tratament suplimentar nu este necesar în cazul în care nu există nici o boală reziduală.

Cancerul gastric stadiul IB – IIIC

Ghidurile  NCCN pentru tratamentul  cancerului gastric stadiul IB – IIIC sunt după cum urmează :

-Pentru pacienții adecvati medical cu tumori rezecabile, se recomanda  chimioterapie preoperatorie (categoria 1 de recomandare) urmată de intervenție chirurgicală

  • T1b– se recomanda: rezectia chirurgicala
  • T2 sau mai mare, orice N-se recomanda:
    • Rezectia chirurgicala sau
    • Terapie sistemica perioperatorie (categoria 1) sau
    • Neoadjuvant sau perioperator Imunoterapie(ICI) daca tumora este MSI-H, dMMR

sau

-Pentru pacienții adecvati medical cu tumori nerezecabile, se recomanda  chimioradioterapia urmată de intervenție chirurgicală daca devine rezecabila.

Chimioterapie perioperatorie, neoadjuvanta(categoria 1) urmată de  intervenția chirurgicală este atitudinea adecvată

La pacientii cu tumori MSI-H/dMMR imunoterapia perioperatorie poate obtine un raspuns complet endoscopic si radiologic.

Totusi aceste metode de evaluare nu prezic un raspuns patologic complet de incredere.

Prin urmare chiar daca se obtine remisiune completa se recomanda gastrectomie cu limfadenectomie.

Daca un pacient alege modalitatea de tratament nonoperatorie atunci imunoterapia trebuie administrata 1 an (perioperator si adjuvant) si supravegherea include CT torace/abdomen/pelvis +/-PET/CT (daca este clinic indicat) la 3 luni in primii 2 ani si la 6 luni in urmatorii 3 ani.

TUMORI INOPERABILE, STADIUL IV

Pentru pacienții cu tumori inoperabile, medical adecvati este recomandat  tratamentul cu:

  • chimioradioterapia pe baza de fluoropirimidine (categoria 1) sau
  • chimioterapie

RECOMNADARI POSTOPERATORII LA PACIENTII CARE NU AU PRIMIT TERAPIE PREOPERATORIE, CHIMIO SAU CHIMIORADIOTERAPIE

R0 = Fără cancer la marginile rezecției,

R1 = cancer rezidual microscopic,

R2 = cancer rezidual macroscopic sau M1.

Caracteristicile cu risc ridicat includ:

  • cancer slab diferențiat sau de grad superior,
  • invazie limfovasculară, invazie neurală sau
  • varsta < 50 de ani sau
  • pacienți care nu au suferit disecția ganglionilor limfatici D2.

REZECTIE R0:

– pentru  pTis or pT1, N0 se recomanda

  • supraveghere

– pentru pT2,N0 se recomanda:

  • Supraveghere sau
  • Fluoropirimidină(fluorouracil sau capecitabină)  apoi chimioradioterapie pe bază de fluoropirimidină, apoi fluoropirimidină (fluorouracil sau capecitabină)  pentru pacienții selectați cu risc crescut de recidiva

-pentru pT3,pT4,orice N sau orice pT, N+ se recomanda:

Fluoropirimidină (fluorouracil sau capecitabină)  apoi chimioradioterapie pe bază de fluoropirimidină, apoi fluoropirimidină (fluorouracil sau capecitabină)  dacă disectia ganglionara este mai mică decât o disecție D2 (categoria 1)

sau

Chimioterapia pentru pacienții care au suferit disecție primară a ganglionilor limfatici D2(categoria 1)

REZECTIE R1:

Se recomnada chimioradioterapie pe baza de fluoropirimidine

REZECTIE R2:

  • Se recomnada chimioradioterapiepe baza de fluoropirimidine

Sau

  • Terapie paleativain functie de simptomatologie
    • Terapie sistemica
    • Best supportive care

pM1

Se recomnada Terapie paleativa in functie de simptomatologie

  • Chimioradioterapie  daca este nerezecabil si nu a fost tratata anterior
  • Terapie sistemica
  • Best supportive care

RECOMNADARI POSTOPERATORII LA PACIENTII CARE AU PRIMIT TERAPIE PREOPERATORIE, CHIMIO SAU CHIMIORADIOTERAPIE

R0 = Fără cancer la marginile rezecției,

R1 = cancer rezidual microscopic,

R2 = cancer rezidual macroscopic sau M1.

Prefixul yp este folosit pentru a indica cazurile în care stadializarea este efectuată în urma terapiei preoperatorii.

Rezectie R0

          Se recomanda

  • Chimioterapia (categoria 1)

Rezectie R1

         Se recomanda:

  • Chimioradioterapie,(pe bază de fluoropirimidină), numai dacă nu a fost administrata preoperator

sau

  • se ia in considerare re-rezecția

Rezectie R2

Se recomanda:

  • Chimioradioterapie(pe bază de fluoropirimidină), numai dacă nu a fost administrata preoperator

sau

  • Terapie paleativain functie de simptomatologie
    • Chmioradioterapie daca este nerezecabil si nu a fost tratata anterior
    • Terapie sistemica
    • Best supportive care

ypM1

Se recomnada terapie paleativa in functie de simptomatologie

  • Chmioiradieredaca este nerezecabil si nu a fost tratata anterior
  • Terapie sistemica
  • Best suportive care

 

BOALA LOCAL AVANSATA SAU BOALA BOALA METASTATICA

Karnofski ≥ 60 sau

ECOG  ≤ 2

  • Se recomanda:
    • HER 2, CLDN18.2 SI MSI-H
    • ChimioRadioterapiedaca este nerezecabil si daca nu a primit anterior sau
    • Terapie sistemica sau
    • Best suportive care

CARCINOMATOZA PERITONEALA(fara alte metastaze)

Se recomanda:

  • Terapie sistemica pentru minim 3 luni urmat de restadializare
  • Restadializare:

CT, laparoscopie cu spalare, cu PCI documentat, PET/CT FDG

 

  • Index cancer perioneal(PCI) ≤ 10
  • Boala stabila sau ameliorata, fara progresia bolii metastatice

 

  • Gastrectomie cu chirurgie citoreductiva si chimioterapie intraperitoneala (IC) sau HIPECdaca se presupune o citoreductie completa

Sau

  • Continua terapia sistemicadaca se presupune o citoreductie completa sau incompleta

  • Progresia bolii, PCI >10, boala extraperitoneala
    • Terapie sistemica sau
    • Best suportive care

 

MODALITATI TERAPEUTICE

Terapia endoscopica pentru cTis or cT1a

Tumorile Tis sau T1 limitate la mucoasă (T1a) pot fi candidate pentru EMR (Endoscopic mucosal resection) sau ESD (endoscopic submucosal dissection) dacă îndeplinesc criteriile adecvate.

EMR( Endoscopic mucosal resection) sau ESD (endoscopic submucosal dissection) in cancerul gastric în stadiu incipient poate fi considerată o terapie adecvată atunci când leziunea are diametrul ≤2 cm, histopatologic pare a fi bine sau moderat bine diferențiată, nu pătrunde dincolo de submucoasa superficială, nu prezintă LVI, și are margini laterale și profunde clare.

Ghidurile japoneze pentru cancerul gastric recomandă ca EMR sau ESD să fie luate în considerare pentru leziunile de cancer gastric în stadiu incipient ≤2 cm în diametru fără formarea de ulcer asociat.

EMR sau ESD ale cancerelor gastrice care sunt slab diferențiate, prezintă semne de LVI, invadează submucoasa profundă sau au margini laterale sau profunde pozitive sau metastaze ganglionare trebuie considerate incomplete.

Ar trebui luată în considerare terapia suplimentară prin gastrectomie cu limfadenectomie.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Pentru  T1b–T3: Rezecție gastrică adecvată pentru a obține margini microscopice negative împreună cu limfadenectomie.

◗ Gastrectomie distală

◗ Gastrectomie subtotală

◗ Gastrectomie totală

Tumorile T4b necesită rezecția în bloc a structurilor implicate.

Rezecția gastrică ar trebui să includă limfaticii regionali – ganglionii limfatici perigastrici (D1) și cei de-a lungul vaselor axului celiac (D2), cu scopul de a examina cel puțin 16 ganglioni limfatici sau mai multi.

Disecția ganglionara D1 presupune gastrectomia și rezecția atât a omentului mare cât și a celui mic (care ar include ganglionii de-a lungul curburi  mici și mari, suprapiloric de-a lungul arterei gastrice drepte și zona infrapilorică);

Disecția D2 este un D1 plus toți ganglionii de-a lungul arterei gastrice stângi, arterei hepatice comune, arterei celiace și arterei splenice.

Splenectomia de rutină nu este indicată decât dacă este implicată splina sau dacă se observă o adenopatie hilară extinsă.

Se recomanda gastrectomie subtotala cu margini neinvadate de 5 cm, cu disectia ganglionilor limfatici regionali si gastrojejunostomie retrocolica.

În caz de invazie contigua a ficatului si pancreasului se recomanda rezectie partiala a acestora.

Rata mortalitatii este de 8%, iar rata complicatiilor este de 28%.

Supravietuirea la 5 ani dupa rezectie curativa este între 30%-40%.

Rezectia gastrica limitata, paliativa este utila la pacientii cu tumori gastrice polipoide ulcerate, suprainfectate, obstructive, hemoragice.

În general, cei mai mulți chirurgi din Statele Unite efectueaza o gastrectomie totală (dacă este necesar pentru margini negative), o esofagogastrectomie pentru tumori ale joncțiunii cardia și gastroesofagiene, sau o gastrectomie subtotală pentru tumori ale stomacului distal.

Datorită rețelei limfatice extinse din jurul stomacului și înclinația pentru această tumoare de a se extinde microscopic, metoda tradiționala este de a încerca să obtina o margine chirurgicala de 5 cm proximal și distal fata de leziunea primara.

 Disectia ganglionilor limfatici

Două studii clinice randomizate au  comparat  limfadenectomia D1 (ganglionii limfatici perigastrici) cu limfadenectomia D2 (ganglionii din jurul arterei hepatice, gastrica stânga, celiacă si arterele splenice, precum și cele din hilul splenic) la pacienții care au fost tratați in scop curativ.

In cel mai mare dintre aceste studii, morbiditatea postoperatorie (43% față de 25%) și mortalitate (10% fata de 4%) au fost mai mari în grupul D2.

Disecția ganglionara D1 presupune gastrectomia și rezecția atât a omentului mare cât și a celui mic (care ar include ganglionii de-a lungul curburi  mici și mari, suprapiloric de-a lungul arterei gastrice drepte și zona infrapilorică);

Disecția D2 este un D1 plus toți ganglionii de-a lungul arterei gastrice stângi, arterei hepatice comune, arterei celiace și arterei splenice.

Disecția D2 este recomandata de catre National Cancer Network Comprehensive fata de disecția D1.

Gastrectomia cu disectie limfatica D1 este asociata cu scurgeri anastomotice mai mici, o rată de complicații postoperatorii mai mică, o rată mai scăzută a reintervenției, scăderea duratei de spitalizare, precum și o rată de mortalitate la 30 de zile mai mică.

Rata de supravietuire la 5 ani la pacientii care au suferit gastrectomie D1 a fost similara cu a pacientilor ce au suferit gastrectomie D2.

Dupa interventia chirurgicala, la pacientii netratati anterior, se constata:

I     Rezectie R0(margini de rezectie libere):

a.-pT2 se recomanda supraveghere sau chimioradioterapie

b.-pT3-4, orice N+,  se recomanda chimioradioterapie

  1. Rezectie R1( cancer rezidual microscopic):  se recomanda Chimioradioterapie

III. Rezectie R2(cancer rezidual macroscopic): se recomanda Chimioradioterapie

  1. pM1(boala metastatica): se recomanda chimioterapie sau tratament paliativ

Criterii de nerezecabilitate curativa

  • boala avansata locoregiona
  • Boala infiltrativa a rădăcinii mezenterului sau ganglionilor limfatici para-aortici extrem de suspecte pe imagistica sau confirmate prin biopsie
  • Invazie sau incorsetarea structurilor vasculare majore (cu excepția vaselor splenice)
  • metastaze la distanta sau însămânțare peritoneală (incluzand citologie peritoneala pozitiva)

 Proceduri paliative

  • rezecțiile gastricetrebuie rezervate pentru paliatia simptomelor(obstrucție sau sângerare incontrolabilă) la pacienții cu boala incurabila. Nu este necesară disecția ganglionilor limfatici.
  • gastrojejunostomia (deschisa sau laparoscopica) este preferabila stentarii endoluminale la pacienții cu obstrucție de evacuare gastrică.
  • gastrostoma și/sau tubul de alimentarepot fi luate în considerare.

 

RADIOTERAPIA

Câmpul de iradiere trebuie sa cuprinda patul gastric si ganglionii limfatici regionali.

Doza totala este de 45-50 Gy timp de 5 saptamâni în doza zilnica de 1,8 Gy.

Se utilizeaza:

  • în scop adjuvant în stadiile I B – III,
  • în scop curativ asociat cu chimioterapia la pacientii cu boala avansata local (T4, N3, M0),
  • ca tratament definitivin asociere cu chimioterapia la pacientii cu boala avansata sau neadecvati pentru interventie chirurgcala sau
  • in scop paliativ la pacientii cu boala metastatica.

Supravietuirea pentru pacientii cu boala local avansata tratata cu radioterapie este de 16 – 24 luni.

Terapie suportiva

Trebuie evitate întreruperile tratamentului sau reducerea dozei pentru toxicități acute gestionabile. Monitorizarea atentă a pacientului și îngrijirea agresivă de susținere sunt preferabile întreruperilor de tratament.

În timpul unui ciclu de radioterapie, pacienții trebuie consultați pentru o verificare a stării cel puțin o dată pe săptămână, cu notarea semnelor vitale, a greutății și a hemogramelor.

Antiemeticele trebuie administrate pe o bază profilactică, iar medicamentele antiacide și antidiareice pot fi prescrise atunci când este necesar.

Dacă aportul caloric estimat este <1500 kcal/zi, trebuie luată în considerare nutriția orală și/sau enterală.

Atunci când este indicat, pot fi plasate jejunostomii de hrănire (tuburi J) sau sonde de alimentare nazogastrice pentru a asigura un aport caloric adecvat. În timpul intervenției chirurgicale, un tub J poate fi plasat pentru suport nutrițional postoperator.

Este necesară o hidratare enterală și/sau IV adecvată în timpul chimioiradierii și recuperării.

 Chimioradioterapia preoperatorie

Valoarea chimioiradierii preoperatorii în tratarea cancerului gastric rezecabil rămâne nesigură, deoarece lipsesc studiile controlate randomizate de fază III care demonstrează un beneficiu de supraviețuire în cancerul gastric.

Chimioterapia secvenţială preoperatorie şi terapia prin chimioradioterapie

Mai multe studii au arătat că chimioterapia secvenţială preoperatorie, urmată de chimioiradiere şi intervenţie chirurgicală, produc un răspuns patologic la pacienţii cu cancer gastric rezecabil.

Chimioterapia de inducție înainte de chimioiradierea preoperatorie este fezabilă și poate fi adecvată pentru pacienți selectați.

Radioterapie intraoperator

Unii autori sugerează că radioterapia intraoperatorie (IORT) ar avea rezultate promițătoare.

Această metodă alternativă de a oferi radioterapie permite o doză mare care urmează să fie administrata într-o singură fracție în sala de operație, astfel încât alte structuri critice pot fi evitate.

Chimioradioterapia postoperatorie

Chimioradioterapia postoperatorie este recomandată pacienților care au primit o disecție ganglionilor limfatici mai puțin de D2, în timp ce pacienții care au primit o disecție a ganglionilor limfatici D2 trebuie tratați cu chimioterapie postoperatorie.

Chimioradioterapia pentru boala nerezecabilă

Chimioradioterapia poate fi oferită pacienților apți din punct de vedere medical cu boală nerezecabilă.

Regimurile preferate în această situație includ FOLFOX, precum și fluorouracil și cisplatin.

Chimioterapia de inductie folosita(2 cicluri urmata de chimioradioterapie):

  • FOLFOX
  • CAPEOX
  • FUFOL
  • DCF

Chimioterapia folosita in timpul Radioterapiei:

  • Fluorouracil 200 mg/m2 IVP zilele 1-5 x 5 saptamani in timpul RT
  • Capecitabina 825 mg/m2 x 2/zi pe perioada iradierii

După tratamentul primar, pacienții ar trebui restadializati pentru a determina dacă intervenția chirurgicală este o opțiune.

Chirurgia este preferată pentru pacienții cu boală rezecabilă după chimioradiere, în timp ce cei care au încă boala nerezecabilă ar trebui să primească un tratament paliativ.

 

TERAPIE NEOADJUVANTA si ADJUVANTA IN CANCERUL GASTRIC

PACIENȚI CU TUMORI cT2N0M0 SAU MAI MARI POTENȚIAL REZECABILE

TUMORI PMMR/MSS

Se recomanda patru cicluri de terapie sistemică preoperator și patru cicluri postoperator.

Recomandari de chimioterapie perioperatorie in T2 , T3, T4

  • 4 cicluri properator
  • 4 cicluri postopoerator

 

  • FLOT
  • FLOT + Durvalumab(in caz de PD-L1 >1)
  • FOLFOX
  • CAPEOX

TUMORI dMMR/MSI-H

Recomandari de tratament in TUMORI dMMR/MSI-H:

  • 3 luni imunoterapie preoperatorie
  • 9 luni imunoterapie postoperatorie

 

  • Nivolumab + Ipilimumab urmata de nivolumab adjuvant
  • Tremilimumab + Durvalumab si durvalumab adjuvant
  • Pembrolizumam perioperator
  • Dostarlimab neoadjuvant

 

  • Nivolumab + Ipilimumab urmata de nivolumab adjuvant

Nivolumab 240mg la 2 saptamani (6 cicluri) + Ipilimumab 1m/kg la 6 saptamani(2 cicluri)- in total 3 luni de tratament

Nivolumab 480 mg la 4 saptamani timp de 9 luni dupa tratamentul chirurgical

 

TERAPIE POSTOPERATORIE

  • Pacienți deja rezecați fără terapie sistemică neoadjuvantă:boală pN+ sau T3/T4 N0 sau boala incomplet rezecata R1, R2

Pentru pacienții cu stadiu clinic al bolii mai mic de cT2N0M0 care au suferit rezecție gastrică potențial curativă și nu au primit terapie sistemică neoadjuvantă, recomandăm terapia adjuvantă mai degrabă decât intervenția chirurgicală singură pentru cei cu boală patologică (p) cu ganglioni limfatici pozitivi (inclusiv boală pT1N1 [stadiul IB]) și pentru cei cu boală pT3-4N0 .

TUMORI REZECATE pT1pN1; pT2N0N1; pT3N0N1; pT4N0N1; R1; R2; FARA TERAPIE NEOADJUVANTA

Opțiunile pentru terapia adjuvantă include:

  • CHIMIORADIOTERAPIA (CRT) PLUS CHIMIOTERAPIE

Disecție inadecvată a ganglionilor limfatici, pT2

  • RadioChimioterapie plus chimioterapie

Disecție adecvată a ganglionilor limfatici

Recomandari  de ChimioRadioterapie adjuvanta(T3-T4, N +)

  • 2 cicluri de CHT tip FLOT, FOLFOX , CAPEOX sau FUFOL(De Gramont)
  • RADIOTERAPIE 1,8 Gy/zi x 5 zile/saptamana 6 saptamani(DT=50Gy) plus CHT concomitent

Chimioterapie concomitenta:

  • FUR 200mg/m2 IVP x 5 zile timp de 6 saptamani sau
  • Capecitabină (850 mg/m2 de două ori pe zi) x 5 zile timp de 6 saptamani
  • Chimioterapie 4 cicluri FLOT, FOLFOX , FUFOL(De Gramont) sau CAPEOX(2 cicluri)

CHIMIOTERAPIE ADJUVANTĂ

  • CAPEOX X 6 luni
  • FOLFOX X 6 luni

Dacă se alege doar chimioterapia, preferința este să se administreze CAPOX  timp de șase luni. Șase luni de FOLFOX  reprezintă o alternativă acceptabilă.

Alte opțiuni acceptabile includ S-1 (unde este disponibil) cu sau fără docetaxel și S-1 (unde este disponibil) plus oxaliplatină.

TUMORI LOCAL AVANSATA INOPERABILA

Abordarea optimă pentru pacienții cu boală avansată local, inoperabilă, dar nemetastatică este incertă. O abordare rezonabilă pentru un pacient apt cu un PS bun este încercarea inițială de reducere a stadializării cu chimioterapie, CRT sau o combinație, urmată de o restadializare atentă și explorare chirurgicală la pacienții care au răspuns la tratament și nu prezintă dovezi de boală metastatică.

Recomandare:

  • Chimioterapiesau
  • CRT concomitent sau
  • Combinatie Chimioterapie urmata de ChimioRadioterapie
    • CHT 2 cicluri urmata de
    • RadioChimioterapie + Chimioterapie concomitenta urmata de
    • Restadializare si interventie chirurgicala la cei fara metastaze

Chimioterapia folosita:

  • FOLFOX
  • CAPEOX
  • FUFOL
  • DCF

CHIMIOTERAPIA

PRINCIPIILE TERAPIEI SISTEMICE

Regimurile de terapie sistemică recomandate pentru adenocarcinomul esofagian și EGJ avansat, carcinomul cu celule scuamoase ale esofagului și adenocarcinomul gastric pot fi utilizate în mod interschimbabil. (cu excepția cazurilor indicate).

Regimurile trebuie alese în contextul statusului de performanță (PS), al comorbidităților medicale și al profilului de toxicitate.

Trastuzumab trebuie adăugat la chimioterapia de primă linie pentru adenocarcinomul pozitiv cu supraexpresie HER2.

Pembrolizumab se asociaza la schemele de chimioterapie in situatie de PD-L1 + CPS > 1%.

Regimurile citotoxice cu două medicamente sunt preferate pentru pacienții cu boală avansată din cauza toxicității mai mici.

Sunt permise combinații și scheme alternative de citotoxice bazate pe disponibilitatea agenților, preferințele de practică și contraindicații.

Polichimioterapia nu este superioara monochimioterapiei.

Regimurile trebuie alese în contextul statutusului de performanță (PS), comorbiditatilor medicale și profilul de toxicitate.

Chimioterapia perioperatorie sau chimioterapia postoperatorie plus chimioiradierea este abordarea preferată pentru cancerul gastric localizat.

Chimioterapia postoperatorie este recomandată după gastrectomie cu disecția primară a ganglionilor limfatici D2.

Fluorouracil in perfuzie și capecitabina pot fi folosite alternativ, fără a compromite eficacitatea (cu excepția celor indicate).

Fluorouracil in infuzie este cale preferată în comparație cu fluorouracil în bolus.

Cisplatin si oxaliplatina pot fi folosite alternativ, în funcție de profilul de toxicitate.

Toți pacienții trebuie să aibă statusul DPYD documentat inainte de tratamentul cu fluorouracil sau Capecitabina, iar dozele de capecitabină ajustate în consecință înainte de începerea tratamentului, conform practicilor locale.

Terapia sistemică de primă linie

Regimurile preferate pentru terapia sistemică de primă linie includ o fluoropirimidină (fluorouracil sau capecitabină) combinată fie cu oxaliplatină, fie cu cisplatină.

S-a arătat că FOLFOX (denumit FLO) a fost asociat cu o toxicitate semnificativ mai mică și a arătat o tendință spre îmbunătățirea PFS mediană (5,8 față de 3,9 luni; ) în comparație cu fluorouracil și cisplatină (FLP)

FOLFOX are o toxicitate redusă și o eficacitate similară în comparație cu fluorouracil plus cisplatină și poate fi, de asemenea, asociat cu o eficacitate îmbunătățită la pacienții adulți în vârstă.

Regimurile care combină un agent de platină cu capecitabină au fost, de asemenea, evaluate în mai multe studii pentru pacienții cu cancer gastric avansat.

Capecitabina în asociere cu oxaliplatina(CAPEOX) este activă și bine tolerată ca terapie de primă linie pentru cancerul gastric avansat.

Se recomandă FOLFIRI ca opțiune pentru terapia de primă linie la pacienții cu cancer gastric avansat sau metastatic.

DCF a demonstrat, de asemenea, activitate la pacienții cu cancer gastric local avansat sau nonmetastatic.

Recomandare terapie sistemica de linia Ia :

  • FOLFOX
  • CAPEOX
  • FOLFIRI
  • DCF

 Terapia sistemica de linia a doua și terapia ulterioară

Selectarea regimurilor pentru terapia de linia a doua sau terapia ulterioară depinde de terapia anterioară și de statusul de performanța.

Ghidurile au inclus terapia țintită cu ramucirumab ca agent unic (categ 1) sau în combinație cu paclitaxel (categ 1) ca opțiuni de tratament pentru terapia de linia a doua sau terapia ulterioară.

Ramucirumab cu FOLFIRI este, de asemenea, o opțiune care poate fi utilă în anumite circumstanțe (categ 2B)

Opțiunile de chimioterapie preferate pentru terapia de linia a doua sau terapia ulterioară includ docetaxel, paclitaxel și irinotecan în monoterapie.

Terapia de linia a doua cu FOLFIRI s-a dovedit, de asemenea, a fi activă și bine tolerată la pacienții cu cancer gastric metastatic.

FOLFIRI este considerată o opțiune de tratament preferată care poate fi utilizată în siguranță în a doua linie, dacă nu a fost utilizat anterior în terapia de primă linie.

Trifluridina și tipiracilul sunt recomandate ca opțiune preferată de tratament de categoria 1 pentru pacienții cu cancer gastric recurent sau metastatic în linia a treia sau în situația ulterioară.

Regimul cu trifluridină și tipiracil, care a fost aprobat de FDA în 2019 pentru adenocarcinomul gastric recurent sau metastatic tratat anterior și adenocarcinomul EGJ

Recomandare terapie sistemica de linia a IIa si ulterior:

  • Ramucirumab+Paclitaxel
  • Ramucirumab
  • Docetaxel
  • Paclitaxel
  • Irinotecan
  • Trifluridina+Tipiracil

 

TERAPII ȚINTITE

Pembrolizumab a fost inclus ca opțiune preferată de linia IA  in monoterapie sau combinatie cu FOLFOX sau CAPEOX si linia a II a si a III a de terapie pentru tumorile MSI-H/dMMR avansate sau metastatice indiferent de nivelul de expresie PD-L1.

Pembrolizumab in combinatie cu FOLFOX sau CAPEOX este o optiune de linia I a in tratamentul pacientilor cu tumori gastrice avansate cu HER 2 negative si PD-L1 >1 si optiune preferata cand PD-L1 este > 5

Pembrolizumab a fost aprobat in linia a IIa sau ulterior pentru tratamentul tumorilor gastroesofagiene cu incarcatura mutationala mare(TMB-H).

Nivolumab in asociere cu chimioterapie tip FOLFOX sau CAPEOX este o optiune terapeutica de linia Ia  pentru pacientii cu tumori gastrice HER2negative cu PD-L1 CPS >1 daca nu a primit anterior imunogterapie sau nu a progresat pe imunoterapie. Este o optiune preferata daca PD-L1CPS >5

Nivolumab plus chimioterapie FOLFOX SAU CAPEOX este aprobat in linia Ia pentru pacientii cu cancer gastric avansat/metastatic cu dMMR/MSI-H independent de nivelul PD-L1.

Nivolumab plus Ipilimumab este o optiune terapeutica de linia Ia si linia a IIa la pacientii cu cancer gastric avansat/metastatic cu dMMR/MSI-H.

 Trastuzumab

Trastuzumab a fost aprobat în luna octombrie  2010, pentru tratamentul adenocarcinomului de joncțiune esogastrica sau gastroesofagian metastatic cu supraexpresia HER2.

Se sugerează că combinațiile de trastuzumab cu capecitabină și oxaliplatină sau cu FOLFOX modificat sunt regimuri eficiente in linia I a la pacienții cu cancer gastroesofagian avansat/metastatic, HER2-pozitiv.

 Fam Trastuzumab deruxtecan este un conjugat drog-anticorp anti HER2

ce consta din trastuzumab si inhibitor de topoizomera. Este o optiune de terapie de linia a II a sau ulterioara  pentru tratamentul adenocarcinomului gastric HER pozitiv dupa progresia bolii pe un tratament pe baza de trastuzumab.

 Ramucirumab (un anticorp anti VEGFR-2)) a fost aprobat de FDA pentru tratamentul pacienților cu adenocarcinom gastric sau EGJ avansat refractar la sau progresiv după terapia de primă linie cu platină sau fluoropirimidină.

Ghidurile recomandă ramucirumab ca agent unic sau în combinație cu paclitaxel ca opțiuni de tratament pentru terapia de linia a doua sau ulterioară la pacienții cu adenocarcinom gastric avansat sau metastatic.

 Larotrectinib, Entrectinib si repotrectinib

Fuziunile genice care implică NTRK1, NTRK2 sau NTRK3 codifică proteinele de fuziune TRK (TRKA, TRKB, TRKC), care au o funcție crescută a kinazei și sunt implicate în oncogeneza multor tumori solide, inclusiv cap și gât, tiroidă, țesuturi moi, plămâni și colon.

FDA a aprobat inhibitorii TRK  larotrectinib, entrectinib si repotrectinib in linia Ia(cat. IIB) si linia a II a (cat IIA) pentru tratamentul pacienților adulți și copii (cu vârsta de 12 ani și peste) cu tumori solide care au o fuziune a genei NTRK fără o mutație de rezistență dobândită cunoscută, care sunt fie metastatice, fie în care rezecția chirurgicală poate duce la morbiditate severă și care nu au tratamente alternative satisfăcătoare sau al căror cancer a progresat după tratament

Entrectinib, larotrectinib si repotrectinib sunt recomandate ca optiuni terapeutice in a doua linie sau opțiuni de tratament ulterioare pentru pacienții cu tumori solide cu fuziune pozitivă a genei NTRK.

 Dostarlimab este un anticorp anti PD-1 care a fost aprobat de FDA in linia IA si linia a IIa in tratamentul tumorilor avansate, recurente cu dMMR/MSI-H, care au progresat pe tratamentul anterior si care nu au tratament alternativ satisfacatorsi care nu au primit anterior inhibitori anti PD1 sau PD-L1.

Tislelizumab este un inhibitor PD1 aprobat in asociere cu chimioterapie tip FOLFOX sau CAPEOX ca optiune terapeutice de linia Ia pentru tratamentul pacientilor cu tumori gastrice avansate/metastatice HER2 negative si PD-L1 CPS >1 daca nu au primit anterior sau nu au progresat anterior pe imunoterapie.

 Dabrafenib(inhibitor BRAF) si trametinib(inhibitor MEK) au fost aprobati in linii ulterioare pentru tratamentul tumorilor solide nerezecabile sau metastatice cu mutatii BRAF V600E si care nu au optiuni terapeutice alternative satisfacatoare.

 Selpercatinib un inhibitor de ITK(tirozin kinaza)  este aprobat ca terapie in linia a 2 a sau linie ulterioara  pentru tratamentul pacientilor cu tumori solide avansate sau metastatice cu fuziune genica RET care au progresat pe tratamentul anterior si nu exista optiuni terapeutice alternative.

Zolbetuximab este un anticorp monoclonal care tinteste proteina CLDN18.2.

Zolbetuximab in asociere cu cu FOLFOX sau CAPEOX este o optiune terapeutica de linia I a pentrucare sunt HER negative si CLDN18.2 pozitive. pacientii cu tumori gastrice avansate/metastatice

CHIMIOTERAPIE PERIOPERATORIE

 Regimuri preferate

  • FLOT(Fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin si docetaxel(categoria1)
  • FLOT+ Durvalumab
    • PD-L1 ≥ 1sau TAP ≥ 1( Categ 1)
    • Tumori cu ggl clinic negativi(categ 2 A)
  • Fluoropirimidine si oxaliplatin

 Alte regimuri Preferate

  • Fluorouracil si Cisplatin(categ 1)

IMUNOTERAPIE NEOADJUVANTA SI PERIOERATORIE

Tumori MSI-H/dMMR

  • Dostarlimab numai pentru terapie neoadjuvanta
  • Nivolumab+Ipilimumab urmata de Nivolumab
  • Pembrolizumab
  • Tremelimumab si Durvalumab numai pentru terapie neoadjuvanta

CHIMIOTERAPIE POSTOPERATORIE(pentru pacientii carora li s-a efectuat disectie ganglionara primara D2)

Regimuri preferate

  • Capecitabina si Oxaliplatin(categoria1)
  • Fluorouracil si oxaliplatin

CHIMIORADIOTERAPIE POSTOPERATORIE(pentru pacientii care au primit disectie ganglionara primara mai putin de D2)

  • Fluoropirimidine(fluorouracil infuzional sau capecitabina) inainte si dupachimioradioterapie pe baza de fluoropirimidine

CHIMIORADIOTERAPIE PENTRU BOALA NEREZECABILA(fluorouracilul infuzional poate fi inlocuit cu capecitabina)

Regimuri preferate

  • Fluoropirimidine
  • Fluorouracil si oxaliplatin
  • Fluorourcil si Cisplatin

Alte regimuri recomandate

  • Fluoropirimidine(fluorouracil sau capecitabina) si paclitaxel(categoria2B)

 

REGIMURI DE TRATAMENT

CHIMIOTERAPIA PERIOPERATORIE

Regimuri Preferate

 

  • FLOT(fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, docetaxel)

Fluorouracil 2600mg/m2 IV in perfuzie continua de 24 de ore, ziua 1

Leucovorin 200mg/m2 IV in ziua 1

Oxaliplatin 85 mg/m2 IV ziua 1

Docetaxel 50 mg/m2 IV in ziua 1

Ciclul se repeta la 14 zile

4 cicluri preoperator si 4 cicluri postoperator

  

  • FLOT +Durvalumab

2 cicluri la 28 de zile ca tratament Neoadjuvant

 

 FLOT +Durvalumab(fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, docetaxel)

Durvalumab 1500mg IV in perfuzie de 30 minute la 28 de zile

Fluorouracil 2600mg/m2 IV in perfuzie continua de 24 de ore, ziua 1 si 15

Leucovorin 350mg IV in ziua 1 si 15

Oxaliplatin 85 mg/m2 IV ziua 1 si 15

Docetaxel 50 mg/m2 IV in ziua 1 si 15

Ciclul se repeta la 28 de zile zile

2 cicluri preoperator

 Postoperator se administreaza tratament adjuvant cu Durvalumab 10 cicluri

Durvalumab 1500mg IV in perfuzie de 30 minute la 28 de zile

Se administrea 10 cicluri (in total 12 cicluri cu Durvalumab)

 

  • Fluorouracil leucovorin si Oxaliplatin

Oxaliplatin     85 mg/m2 IV ziua 1

Leucovorin   200mg/m2 IV in ziua 1

Fluorouracil 400mg/m2 IV in bolus , ziua 1

Fluorouracil 1200mg/m2 IV in perfuzie continua de 24 de ore, ziua 1 si 2

Ciclul se repeta la 14 zile

3 cicluri preoperator si 3 cicluri postoperator

 

Alte regimuri recomandate

  • Fluorouracil si cisplatin

Fluorouracil 2000mg/m2 IV in perfuzie continua de 48 de ore, ziua 1-2

Cisplatin 50mg/m2 IV ziua 1

Ciclul se repeta la 14 zile

4 cicluri preoperator si 4 cicluri postoperator

 

sau

 

  • Fluorouracil + Cisplatin

Cisplatin 15 mg/m2 IV zilnic, zilele 1–5

Fluorouracil 800 mg/m2 IV continuous infusion in 24 ore, zilele  1–5

Ciclu la 21 de zile, 2 cicluri

 

 

CHIMIOTERAPIE POSTOPERATORIE(pentru pacientii carora li s-a efectuat disectie ganglionara primara D2)

 

Capecitabina si oxalpiplatin

Capecitabina 1000mg/m2 PO X2/zi zilele 1-14

Oxaliplatin 130mg/m2 in ziua 1

Ciclul se repeta la 21 de zile timp de 8 cicluri

 

Fluorouracil, leucovorin si Oxaliplatin

Oxaliplatin     85 mg/m2 IV ziua 1

Leucovorin   200mg/m2(sau 350mg doza fixa) IV in ziua 1

Fluorouracil 400mg/m2 IV in bolus , ziua 1

Fluorouracil 1200mg/m2 IV in perfuzie continua de 24 de ore, ziua 1 si 2

Ciclul se repeta la 14 zile

sau

Fluorouracil,  leucovorin si Oxaliplatin

Oxaliplatin     85 mg/m2 IV ziua 1

Leucovorin   200mg/m2(sau 350mg doza fixa)  IV in ziua 1

Fluorouracil 2600mg/m2 IV in perfuzie continua de 24 de ore, ziua 1

Ciclul se repeta la 14 zile

 

CHIMIORADIOTERAPIA POSTOPERATORIE

  • Fluorouracil +Radioterapie

Fluorouracil 200–250 mg/m2 IV continuous infusion in 24 ore zilele 1–5

saptamanal  X  5 saptamani cu Radioterapie 6 saptamani

 

  • Capecitabine + Radioterapie

Capecitabine 625–825 mg/m2 PO X2/zi  zilele 1–5

saptamanal X  5 saptamani cu Radioterapie 6 saptamani

 

CHIMIORADIOTERAPIA PENTRU BOALA NEREZECABILA

Regimuri preferate

  • Fluorouracil and oxaliplatin

Oxaliplatin 85 mg/m2 IV in ziua 1

Leucovorin 200 mg/m2(sau 350mg doza fixa) IV in ziua 1

Fluorouracil 400 mg/m2 IV Push in ziua 1

Fluorouracil 800 mg/m2 IV continuous infusion in 24 ore zilele  1 si 2

la 14 zile  3 cicluri cu radioterapie urmat de 3 cicluri fara radioterapie

 

  • Cisplatin +Fluorouracil

Cisplatin 15 mg/m2 IV zilnic , zilele 1–5

Fluorouracil 800 mg/m2 IV continuous infusion in 24 ore, zilele  1–5

Ciclu la 21 de zile, 2 cicluri plus radioterapie

 

  • Fluorouracil

Fluorouracil 300 mg/m2 IV continuous infusion in 24 ore timp de 4 zile (in 96 hours) saptamanal cu Radioterapie

Alte recomandari

  • Paclitaxel/Capecitabina Plus Radioterapie

Paclitaxel 45–50 mg/m2 IV in ziua 1 saptamanal

Capecitabine 625–825 mg/m2 PO X2/zi in zilele 1–5 saptamanal

Pentru 5 saptamani cu radioterapie

 

  • Fluorouracil/Paclitaxel +Radioterapie

Fluorouracil 200–250 mg/m2 IV continuous infusion in 24 ore zilele 1–5

saptamanal  X  5 saptamani

Paclitaxel 50mg/m2 IV  saptamanal X  5 saptamani

cu Radioterapie 

 

 

CANCER GASTRIC LOCAL AVANSAT, RECURENT SAU METASTATIC (ÎN CAZUL ÎN CARE NU ESTE INDICATA TERAPIA LOCALĂ)

 

     PRIMA LINIE DE CHIMIOTERAPIE

Oxaliplatin este preferat fata de cisplatin datorita unei toxicitati mai scazute.

 

Preferat

HER 2 pozitiv (toate categ 1)

 

  • FOLFOX sau CAPEOX + Trastuzumab
  • FOLFOX sau CAPEOX + Trastuzumab + Pembrolizumabpentru PD-L1 CPS ≥1
  • Fluorouracil(Capecitabina) + Cisplatin + Trastuzumab
  • Fluorouracil(Capecitabina) + Cisplatin + Trastuzumab + Pembrolizumabpentru PD-L1 CPS ≥1

HER 2 Negative

  • FOLFOX sau CAPEOX +Pembrolizumab pentru PD-L1 CPS ≥1(categ 1 pentru PD-L1 CPS ≥5)
  • FOLFOX sau CAPEOX + Nivolumab pentru PD-L1 CPS ≥1(categ 1 pentru PD-L1 CPS ≥5)
  • FOLFOX sau CAPEOX + Tislelizumab pentru PD-L1 CPS ≥1(categ 1 pentru PD-L1 CPS ≥5)
  • FOLFOX sau CAPEOX + Zolbetuximab pentru CLDN18.2 pozitive (categ 1)
  • FOLFOX sau CAPEOX
  • Fluorouracil(Capecitabina) + Cisplatin +Pembrolizumab pentru PD-L1 CPS ≥1(categ 1 pentru PD-L1 CPS ≥5)
  • Fluorouracil(Capecitabina) + Cisplatin +Tislelizumab pentru PD-L1 CPS ≥1(categ 1 pentru PD-L1 CPS ≥5)

MSI-H/dMMR (independent de statusul PD-L1)

 

  • Pembrolizumab
  • Dostarlimab
  • Nivolumab +Ipilimumab
  • FOLFOX sau CAPEOX +Pembrolizumab
  • FOLFOX sau CAPEOX + Nivolumab

 

Alte Recomandari

  • Fluorouracil si Irinotecan
  • Paclitaxel +/_Carboplatin sau Cisplatin
  • Docetaxel+/- Cisplatin
  • Fluoropirimidine(Fluorouracil sau capecitabina)
  • Docetaxel+Fluorouracil+Oxaliplatin sau Cisplatin

A II A LINIE DE TRATAMENT SAU LINII ULTERIOARE

Preferate

  • Ramucirumab si Paclitaxel(categ 1)
  • Trastuzumab deruxtecan pentru HER2 Pozitiv(categ 1)
  • Docetaxel(categ 1)
  • Paclitaxel(categ 1)
  • Irinotecan(categ 1)
  • Fluorouracil si Irinotecan
  • Trifluridina si tipiracil in linia a III a sau linii ulterioare

Alte recomandari

  • Ramucirumab(categ 1)
  • Irinotecan si cisplatin
  • Fluorouracil + Irinotecan + Ramucirumab
  • Irinotecan si Ramucirumab
  • Docetaxel si irinotecan(categ 2B)

Utile in anumite circumstante

  • Fuziune genica NTRK 1/2/3
    • Entrectinib
    • Larotrectinib
    • Repotrectinib
  • MSI-H/dMMR
    • Pembrolizumab
    • Nivolumab si Ipilimumab
    • Dostarlimab
  • TMB high >10mut/megabaza
    • Pembrolizumab
  • Mutatii BRAF V600E
  • Dabrafenib si Trametinib
  • Fuziuni genice RET
  • Selpercatinib

 

REGIMURI PREFERATE

 

Stadiul IV

TRASTUZUMAB

  • Pentru adenocarcinoame care supraexprima HER2-NEU,trastuzumab poate fi adăugat la regimuri cu cisplatina, fluoropirimidine   cu excepția regimurilor ce conțin o antraciclină:

Trastuzumab 8 mg /kg, doză de încărcare IV în ziua 1 a ciclului 1, apoi 6 mg / kg IV;  la fiecare 21 zile cu chimioterapie  sau

Trastuzumab  6 mg/kg, doză de încărcare IV în ziua 1 a ciclului 1, apoi 4 mg/kg iv la fiecare 14 zile cu chimioterapie

 

PEMBROLIOZUMAB

  • Pentru adenocarcinoame HER 2 Negativecu PD-L1 CPS ≥1(categ 1 pentru PD-L1 CPS ≥5) se recomanda asocierea de Pembrolizumab la regimuri pe baza de platina, fluorouropirimidine
  • Pentru Cancer gastric, al intestinului subțire sau biliar inoperabil sau metastatic, cu MSI-H/dMMR{instabilitate ridicată a microsateliților (MSI-H) sau deficit de reparare a nepotrivirilor ADN (dMMR)}:
  • Pentru Cancer gastric avansat local sau metastatic, cu TMB >10mut/megabaza

 

Pembrolizumab in monterapie sau in asociere cu FOLFOX(12 cicluri) sau CAPEOX(6 cicluri)

 

Pembrolizumab 200 mg* (doză fixă) la 3 săptămâni in 100 ml clorură de sodiu timp de 30 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni

 

sau

 

Pembrolizumab 400 mg* (doză fixă) la 6 săptămâni in 100 ml clorură de sodiu timp de 30 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni

 

Pana la progresia a bolii sau toxicitate inacceptabilă sau la finalizarea a 2 ani (35 de cicluri) în durată totală, oricare dintre acestea survine prima

   

NIVOLUMAB

  • Pentru adenocarcinoame HER 2 Negativecu PD-L1 CPS ≥1(categ 1 pentru PD-L1 CPS ≥5) se recomanda asocierea Nivolumab in asociere cu FOLFOX sau CAPEOX

 

Nivolumab in asociere cu FOLFOX(ca inductie)

Nivolumab 240 mg in 100 ml clorură de sodiu 0,9%. Infuzată timp de 30 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni

SAU

Nivolumab 600 mg prin injecție S.C. la fiecare 2 săptămâni, timp de 12 cicluri

Urmata de terpie de mentinere

 

Nivolumab in asociere cu CAPEOX(ca inductie)

Nivolumab 360 mg IVP in 100 ml clorură de sodiu 0,9%. Perfuzat timp de 30 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni la 3 saptamani x 3 cicluri

Urmat de terapie de mentinere

 

Terapia de mentinere cu durata de 2 ani sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Nivolumab 240 mg IVP in 100 ml clorură de sodiu 0,9%. Perfuzat timp de 30 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni

SAU

Nivolumab 600 mg doză fixă S.C.  5 ml administrat timp de 3-5 minute

La fiecare 14 zile

Nivolumab 480 mg IVP in 100 ml clorură de sodiu 0,9%. Perfuzat timp de 60 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni

SAU

Nivolumab 1200 mg doză fixă ​​s.c. 10 ml administrat timp de 3-5 minute

La fiecare 28 de zile

TISLELIZUMAB

  • Tislelizumab in asociere cu Fluorouracil/Cisplatin sau CAPEOXpentru PD-L1 CPS ≥1(categ 1 pentru PD-L1 CPS ≥5)

Tislelizumab 200 mg la 3 săptămâni IVP  în 50 ml – 100 ml clorură de sodiu 0,9% in 60 de minute; dacă prima doză este bine tolerată, dozele ulterioare pot fi administrate in 30 de minute

Frecvență: la 21 de zile

Continuu până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (tratament maxim 24 de luni sau 35 de cicluri).

Zolbetuximab

Zolbetuximab pentru tumori gastrice cu CLDN18.2 pozitive (categ 1) in asociere cu CAPEOX. Se asociaza cu o frecventa crescuta de greturi si varsaturi.

Zolbetuximab 800 mg/m2(doza de încărcare pentru ciclul 1) IVP in 600ml in SF 0.9% in 4 ore iar

dozele ulterioare de mentinere

Zolbetuximab 600 mg/m2 IVP in 600ml SF0.9% in 3 ore la 3 saptamani sau

Zolbetuximab 400 mg/m2 IVP in 320ml SF  0.9% in 3 ore  la 2 săptămâni

Continuați tratamentul până la progresia bolii sau până la apariția unei toxicități inacceptabile.

REGIMURI PREFERATE DE CHIMIOTERAPIE

Regimurile cu două medicamente sunt preferate datorită toxicității mai mici; regimuri cu trei medicamente se recomanda pentru pacienții care sunt apti medical și au acces la urmarire frecventa:

  • Fluorouracil /leucovorin si Oxaliplatin

Oxaliplatin 85 mg/m2 IV ziua 1 in 500ml G5% in 2 ore

Leucovorin 350mg doza fixa sau 200mg/m2 IV in ziua 1 in 250ml G5% in 2 ore

Fluorouracil 400mg/m2 IV in bolus in 5 minute

Fluorouracil 2400mg/m2 IV in perfuzie continua de 48 de ore , ziua 1

Ciclul se repeta la 14 zile x 12 cicluri

  • Capecitabina +Oxaliplatin

Capecitabina 1000mg/m2 PO X2/zi zilele 1-14

Oxaliplatin 130mg/m2 in ziua 1

Ciclul se repeta la 21 de zile

  • Capecitabina +Oxaliplatin

Capecitabina 625mg/m2 PO X2/zi zilele 1-21

Oxaliplatin 85 mg/m2 in ziua 1

Ciclul se repeta la 21 de zile x 6 cicluri

  • Fluorouracil si cisplatin

Fluorouracil 4000mg/m2 IV in perfuzie continua de 120 de ore, zilele 1-5

Cisplatin 75-80mg/m2 IV ziua 1

Ciclul se repeta la 21 zile

  • Cisplatin plus Capecitabina

Cisplatin 75mg/m2 IV ziua 1

Capecitabina 1000mg/m2 PO X2/zi zilele 1-14

Repeta la 21 de zile

  • Fluorouracil si cisplatin

Fluorouracil 1000mg/m2 IV in perfuzie continua de 24 de ore , ziua 1-4

Cisplatin 75mg/m2 IV ziua 1

Ciclul se repeta la 21- 28 zile

  • Capecitabina + Oxaliplatin + Nivolumab

Capecitabina 1000mg/m2 PO X2/zi zilele 1-14

Oxaliplatin 130mg/m2 in ziua 1

Nivolumab 360 mg IV ziua 1

Ciclul se repeta la 21 de zile

  • Fluorouracil, leucovorin,  Oxaliplatin plus Nivolumab

Nivolumab 240 mg IV ziua 1

Oxaliplatin     85 mg/m2 IV ziua 1

Leucovorin   200mg/m2 IV in ziua 1

Fluorouracil 400mg/m2 IV in bolus , ziua 1

Fluorouracil 1200mg/m2 IV in perfuzie continua de 24 de ore, ziua 1 si 2

Ciclul se repeta la 14 zile

 

ALTE REGIMURI RECOMANDATE

  • Irinotecan+ Fluorouracil

Irinotecan 80 mg/m2 IV in ziua 1

Leucovorin 350 mg doza fixa IV in ziua 1

Fluorouracil 2000 mg/m2 IV continuous infusion in 24 ore ziua 1

Saptamanal X 6 saptamani urmat de 2 saptamani pauza

  • Cisplatin + Paclitaxel

Paclitaxel 90 mg/m2 IV in Ziua 1

Cisplatin 50 mg/m2 IV in Ziua 1

Repeta la 14 zile

  • Paclitaxel

Paclitaxel 80 mg/m2 IV saptamanal

Repeta la 28 de zile

  • Capecitabina+Oxaliplatin

Capecitabine 625 mg/m2 PO x2/zi zilele 1–14

Oxaliplatin 85 mg/m2 IV in  ziua 1

Repeta la 21 de zile

 

A DOUA LINIE DE CHIMIOTERAPIE

Regimuri terapeutice preferate:

  • Ramucirumab+paclitaxel

Ramucirumab 8 mg / kg iv în zilele 1 și 15, plus

Paclitaxel IV 80 mg / m2 în zilele 1, 8 și 15;

la fiecare 28 zile

  • Paclitaxel 80 mg / m2 IV în ziua 1, săptămânal;

la fiecare 28 zile sau

  • Paclitaxel80 mg / m2 iv în zilele 1, 8 și 15;

la fiecare 28 zile  sau

  • Irinotecan150-180 mg / m2 IV în ziua 1;

la fiecare 14 zile  sau

  • Irinotecan125 mg / m2 iv în zilele 1 și 8;

la fiecare 21 zile

  • Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki

(pentru adenocarcinom HER2  pozitive)

5.4 mg/kg IV in ziua 1

Repeta la  21 de zile

  • Trifluridine and tipiracil

Trifluridine and tipiracil 35 mg/m2pana la doza maxima de 80 mg pe doza

PO X2/zi, zilele 1-5 si 8–12

Repeta la 28 de zile

 Alte regimuri recomandate

  • Ramucirumab

Ramucirumab 8 mg/kg IV in ziua 1 IVP in 250 ml SF in 60 minute

La 14 zile

 

  • Irinotecan  si cisplatin

Irinotecan 65 mg/m2 IV in zilele 1 si 8

Cisplatin 25–30 mg/m2 IV in zilele 1 si 8

La fiecare 21 de zile

  • Irinotecan and ramucirumab

Irinotecan 150 mg/m2 IV in ziua 1

Ramucirumab 8 mg/kg IV in ziua 1

La 14 zile

  • Docetaxel and irinotecan

Docetaxel 35 mg/m2 IV in zilele 1 si 8

Irinotecan 50 mg/m2 IV in ziele 1 si 8

la fiecare 21 de zile

Utile in anumite circumstante

 

  • pentru tumori pozitive pentru fuziunea genei NTRK

Entrectinib sau Larotrectinib

  • Entrectinib 600 mg PO zilnic sau

 

  • Larotrectinib 100 mg PO X2/zi zilnic

 (pentru tumori MSI-H/dMMR sau TMB-high (≥10 mutatii/megabaza)

  • Pembrolizumab 200 mg IV in ziua 1

La fiecare 21 zile

  • Pembrolizumab 400 mg IV in ziua 1

la 6 saptamani

 

 (pentru tumori MSI-H/dMMR

  • Nivolumab si Ipilimumab

Terapie de inductie

Ipilimumab 1 mg/kg i.v. la fiecare 3 săptămâni, timp de maximum patru doze, în combinație cu nivolumab

Nivolumab 3 mg/kg (în timpul tratamentului cu ipilimumab) i.v. la fiecare 3 săptămâni, timp de maximum patru doze, în combinație cu ipilimumab

Terapie de mentinere

Cale intravenoasa

Nivolumab 480 mg doză fixă ​​(după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) IV in 100 ml clorură de sodiu 0,9%. in 60 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni la fiecare 4 săptămâni

SAU

Nivolumab 240 mg doză fixă ​​(după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) IV in 100 ml clorură de sodiu 0,9%, Perfuzată timp de 60 de minute într-o linie apirogenă cu filtru de 0,2 microni la fiecare 2 săptămâni începând cu ciclul 5

 

Cale Subcutanata

Nivolumab 1200 mg doză fixă S.C., 10mL in 3-5 minute ​​(după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) la fiecare 4 săptămâni începând cu ciclul 5

SAU

Nivolumab 600 mg doză fixă (după finalizarea tratamentului cu ipilimumab) S.C. 5mL in 3-5 minute, la fiecare 2 săptămâni începând cu ciclul 5

 

  • Dostarlimab

Dostarlimab 500 mg in clorură de sodiu 0,9% 100 ml administrată intravenos timp de 30 de minute, utilizând un filtru de polietersulfonă (PES) în linie de 0,2 microni x 4-6 cicluri asociat cu chimioterapie si

apoi terapie de intretinere

Dostarlimab 1000mg IV in Sodium Chloride 0.9% 250mL in 30 minutes folosind un filtru in line  0.2 de  polyethersulfone (PES).

Până la maximum 3 ani sau până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă.

Tumori pozitive pentru BRAF V 600

  • Dabrafenib si Trametinib

Dabrafenib 150 mg de DOUĂ ORI pe zi Oral

Trametinib 2 mg o dată pe zi Oral

Repetat la fiecare 28 de zile până la progresia bolii/toxicitate inacceptabilă

 

Tumori pozitive pentru fuziuni RET

  • Selpercatinib

Doza 160mg x2/zi PO  continuu, pentru G>50kg

Doza 120mg x2/zi PO  continuu, pentru G < 50kg

TRATAMENTUL SECHELELOR PE TERMEN LUNG ALE BOLII SAU TRATAMENTULUI

 Scaderea ponderala

  • Monitorizeaza greutatea regulat dupa gastrectomie pentru a asigura stabilitate
  • Incurajeaza mese mai frecvente si evita aport lichidian in timpul meselor
  • Trimite la un dietetician sau nutritionist pentru consiliere individualizata

 Diaree

  • Considera agenti antidiareici, dieta

Neuropatia indusa de chimioterapie

  • Considera duloxetina pentru durerea neuropatica ( nu pentru parestezii)
  • Terapie ocupationala, reabilitare

Oboseala

  • Incurajeaza activitatea fizica si masuri de conservare a energiei
  • Evalueaza factorii medicali si psihosociali

Sanatatea osoasa

  • Screening si tratamentul densitatii osoase scazute la intervale regulate
  • Considera testarea vitaminei D si tratamentul cu vit D

Senzatia de satietate postprandiala

  • Mese mici si frecvente
  • Evita aportul de lichide in timpul meselor

Sindrom Dumping

Incipient

  • Apare in 30 minute dupa mese
  • Se asociaza cu palpitatii, diare, greturi si crampe

Tardiv

  • Apare in 2-3 ore de la masa
  • Asociaza ameteli , senzatie de foame, transpiratii reci, ameteli

Se recomanda:

  • Mese mici si frecvente
  • Dieta bogata in proteine si fibre si saraca in glucide sau dulciuri concentrate
  • Evita consumaul de apa in timpul meselor

 Deficienta de Vitamina B12

  • Suplimenteaza Vitamina B12
  • Monitorizeaza nivelul vit B12 la cel puti 6 luni(daca nu este suplimentata parenteral)

Deficienta de fier

  • Monitorizeaza Hemograma si sideremia cel putin annual
  • Suplimenteaza fierul oral sau IV ; evita formularile cu eliberare sustinuta sau enterice

Incarcatura bacteriana mare in intestinul subtire(ansa oarba)

  • Considera tratament cu antibiotice
    • Rifaximin 550mg x3/zi timp de 7-10 zile
  • Consuma o dieta bogata in proteine si scazuta in carbohidrati

Alte deficiente in micronutrienti

  • Complex de multivitamine si minerale pentru a include vitamima A, C, E, D, folati,B1, magneziu, zinc, seleniu, cupru si fier cu monitorizarea nivelului seric

Suplimentare de vitamina D si Calciu

  • Suplimentare de vit D ( calciu cu vit D 2 cp/zi)
  • Asigura un aport de calciu adecvat

Screening pentru Osteopenie/osteoporoza

  • Considera testarea densitatii osoase la 3 ani postgastrectomie si la indivizii in posmenopauza sau >50 de ani

Limiteaza consumul de alcool

Recomanda intreruperea fumatului

 

PRINCIPIILE TERAPIEI DE SUSTINERE

Scopul celui mai bun tratament de susținere este de a preveni și de a ușura suferința și pentru a sprijini cea mai bună calitate a vieții pacienților și a familiilor acestora, indiferent de stadiul bolii sau nevoia de alte terapii.

Pentru cancerul gastric, intervențiile întreprinse pentru a calma simptomele majore pot duce la prelungirea vieții.

Acest lucru pare a fi valabil în special atunci când este urmărită o abordare interdisciplinară multimodală și prin urmare, este încurajată o abordare interdisciplinară multimodala pentru îngrijiri paliative a pacientului cu cancer gastric.

Sângerare

Sângerarea acuta este frecventă la pacienții cu cancer gastric și poate apărea direct din tumora, sau ca urmare a tratamentului. Pacienților cu sângerare acută severă (hematemeza sau melena), ar trebui să li se efectueze o evaluare promptă endoscopica.

Tratament endoscopic

  • Interventii hemostatice endoscopice adecvate constatărilor facute: terapie cu injectii, terapie mecanica(clipsuri endoscopice), terapie ablativa(coagulare plasmatica cu argon)
  • Radiologie intervențională (tehnici de embolizare angiografica) pot fi utile în acele situații în care endoscopia nu este de ajutor.
  • Gastrectomie paliativa la pacienti selectati

Pierderea cronica de sange din cancer gastric

  • Inhibitorii pompei de protoni reduc riscul de sangerare dar nu exista date suficiente
  • Radioterapie externa s-a aratat eficienta in tratamentul sangerarilor acute sau cronice

Obstrucţie

Scopul principal al paliatiei pentru pacientii cu obstructie gastrica maligna este de a reduce greturile si varasaturile si daca este posibil reluarea dietei orale

  1. Reducerea sau scurtcircuitarea obstrucției
  • Plasarea unui stent enteric pentru ameliorarea obstrucției de evacuare  sau stent esofagianpentru obstructia jonctiunii EG/obstrucția cardiei
  1. Interventie chirurgicala
  • By-pass gastrojejunal
  • Gastrectomie la pacienții selectați
  1. Radioterapie externa
  2. Chimioterapie

Cand obstructia nu poate fi ameliorata sau scutcircuitata, scopul principal este de a reduce simptomele obstructiei prin gastrostoma de evacuare.

Gastrostoma de evacuare (dacă marirea lumenului pe cale endoscopica nu este realizată sau nu are succes)

  • plasarea unui tub de gastrostoma pe cale endoscopica percutana sau radiologie interventionala, pentru decompresiune gastrica în cazul în care localizarea tumorii permite
  • Ascită, dacă este prezenta, trebuie evacuata înainte de plasarea tubului de gastrostoma pentru a reduce riscul de complicații infecțioase.

Stabilirea accesului enteral în scop de hidratare și de nutriție, dacă marirea lumenului pe cale  endoscopica nu este realizată sau nu are succes.

  • Hrănirea prin gastrostoma endoscopica percutanata pentru pacienții cu obstructia jonctiunii EG/ cardiei daca va permite localizarea tumorii
  • plasarea endoscopica sau chirurgicala a tubului de alimentare jejunala pentru pacienții cu obstrucție gastrică mijlocie și distala

Durere

  • Radioterapie externa
  • Chimioterapie
  • Terapia durerii daca pacientul prezinta dureri datorate tumorii
  • Durerea severă necontrolată în urma implantării de stent gastric trebuie tratata cu indepartarea endoscopica a stentului o dată ce s-a stabilit natura durerii.

Greață si vărsături

  • Dacă pacientul se confruntă cu greață și vărsături, atunci pacientul trebuie să fie tratat conform ghidurilor de tratament.
  • Greața și vărsăturile pot fi asociate cu obstrucția lumenului, astfel încât evaluarea endoscopică sau radioscopica trebuie efectuată pentru a determina dacă este indicat largirea lumenului.

 

PROGNOSTIC

Din păcate, doar o minoritate dintre pacienții cu cancer gastric care sunt supuși rezecției chirurgicale se vor vindeca de boala lor.

Majoritatea pacienților au o recidivă.

Prognosticul pacienților cu cancer gastric este legat de extinderea tumorii și include atât implicarea ganglionilor, cât și extinderea directă a tumorii dincolo de peretele gastric. Gradul tumorii poate oferi, de asemenea, unele informații de prognostic.

În cancerul gastric distal localizat, mai mult de 50% dintre pacienți pot fi vindecați. Cu toate acestea, boala în stadiu incipient reprezintă doar 10% până la 20% din toate cazurile diagnosticate în Statele Unite.

Restul pacienților prezintă boală metastatică fie regional, fie la distanță.

Chiar și cu o boală aparentă localizată, rata de supraviețuire la 5 ani a pacienților cu cancer gastric proximal este de doar 10% până la 15%.

Deși tratamentul pacienților cu cancer gastric diseminat poate duce la atenuarea simptomelor și o oarecare prelungire a supraviețuirii, remisiile lungi sunt mai puțin frecvente.

1.Stadiul patologic al bolii pTNM: Supravietuirea la 5 ani pentru stadiul I -65%, stadiul II – 35%, stadiul III -25%, stadiul IV -5%.

2.Localizarea tumorii. Tumorile localizate proximal au un prognostic mai bun ca tumorile localizate distal.

3.Histologia tumorii. Tumorile difuze (clasificare Laurren) au un prognostic prost.

4.Tipul rezectiei. Rezectia curativa are un prognostic bun fata de rezectia paliativa.

Supravietuirea pacientilor cu cancer gastric «rezecat curativ» a fost de 30%, supravietuirea la 5 ani pentru toate stadiile a fost 10%.

SUPRAVIETUIREA pacientilor în functie de stadiu a fost de:

65% pentru std.I,
35% pentru std.II,
25% pentru std. III,
0-5% pentru std.IV.

20 % din pacientii cu std IV sunt in viata la 1 an

URMARIREA

  • În timp ce majoritatea recidivelor cancerului gastric apar în decurs de 2 ani (70% -80%) și aproape toate recidivele la 5 ani (~ 90%) de la terminarea terapiei locale, este important de menționat că au fost recunoscute ocazional recidive la mai mult de 5 ani după terapia cu intenție curativă.
  • Prin urmare, după 5 ani poate fi luată în considerare o urmărire suplimentară pe baza factorilor de risc și a comorbidităților.
  • Supravegherea de rutină specifică cancerului gastric (de exemplu, imagistică radiologică, evaluare endoscopică, markeri tumorali) nu este recomandată peste 5 ani.

Urmarirea pacientilor se face prin:

  • istoric, examen clinic la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în urmatorii 3 ani, apoi anual.
  • Hemograma si profil biochimic se efectueaza daca este indicat.
  • Toracic, Ecografie abdominala (sau CT abdominal),
  • Endoscopie digestiva superioara(EDS) se efectueaza daca este clinic indicat.
  • Se monitorizeaza pentru deficiente nutritionale (fier, vit. B12) la pacienti rezecati chirurgical si se trateaza daca este indicat.

 Tis (tratat cu succes prin rezectia endoscopica(ER))

  • Hemograma si examen fizic(H&P) la fiecare 3-6 luni timp de 1-2 ani, la fiecare 6-12 luni timp de 3-5 ani și anual ulterior
  • CBC(hemograma) și profilul chimic, conform indicațiilor clinice
  • Endoscopie digestivă superioară (EDS) la fiecare 6 luni timp de 1 an, apoi anual timp de 3 ani
  • Imagistica de rutină (CT torace / abdomen / pelvis cu contrast oral și IV) conform indicațiilor clinice pe baza simptomelor și îngrijorării pentru recidivă

Pentru pacienții supuși gastrectomiei totale cu intenție curativă, supravegherea trebuie să urmeze aceste recomandări, cu excepția endoscopiei.

Endoscopia nu are niciun rol în supravegherea de rutină a gastrectomiei totale, cu excepția cazului în care pacienții sunt simptomatici.

  stadiul I (T1a, T1b, N0-1 tratat prin rezecție chirurgicală sau T1a tratat prin ER)

  • H&P la fiecare 3-6 luni timp de 1-2 ani, la fiecare 6-12 luni timp de 3-5 ani și anual ulterior
  • CBC și profilul chimic, conform indicațiilor clinice
  • Pentru pacienții tratați prin ER, se recomanda EDS la fiecare 6 luni timp de 1 an, apoi anual până la 5 ani

◗ Ulterior, după cum este necesar, pe baza simptomelor și/sau a constatărilor radiografice

  • Pentru pacienţii trataţi prin rezecţie chirurgicală, se recomanda EDS conform indicaţiilor clinice(daca are simtomatologie)
  • CT torace / abdomen / pelvis cu contrast oral și IV conform indicațiilor clinice
  • Se monitorizeaza deficiența nutrițională (de exemplu, B12 și fier) ​​la pacienții rezecați chirurgical (în special după gasrectomia totală) și tratați conform indicațiilor

stadiul II / III sau yp stadiul I-III (tratat cu terapie neoadjuvant ± adjuvant)

  • H&P la fiecare 3-6 luni timp de 1-2 ani, la fiecare 6-12 luni timp de 3-5 ani și anual ulterior
  • CBC și profilul chimic, conform indicațiilor clinice
  • Pentru pacienţii cărora li s-a efectuat gastrectomie parţială sau subtotală, se recomanda EGD conform indicaţiilor clinice(daca are simtomatologie).
  • CT toracic / abdomen / pelvis cu contrast oral și IV (de preferat) se recomanda la fiecare 6-12 luni în primii 2 ani, apoi anual până la 5 ani și/sau se poate lua în considerare FDG-PET/CT ca fiind indicat clinic
  • Monitorizați deficiența nutrițională (de exemplu, B12 și fier) ​​la pacienții rezecați chirurgical (în special după gastrectomia totală) și tratați conform indicațiilor

 

 

 

 

 

 

Bibliografie

 

  1. Jaffer A. Ajani, Thomas A.D’Amico, Gastric Cancer , NCCN Guidelines Version 3.2026, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gastric.pdf
  2. Douglas Morgan, MD, MPHFabian Emura, MD, PhD, Early gastric cancer: Management and prognosis, last updated: Jan 02, 2025. https://www.uptodate.com/contents/early-gastric-cancer-management-and-prognosis
  3. Harvey Mamon, MD, PhDPeter C Enzinger, MD, Neoadjuvant and adjuvant therapy for gastric cancer, last updated: Apr 16, 2026., https://www.uptodate.com/contents/neoadjuvant-and-adjuvant-therapy-for-gastric-cancer
  4. Einat Shacham-Shmueli, Ofer Margalit, Aviram Nissan, Alexander Stojadinovic, Yaacov Richard Lawrence, and Itzhak Avital, Cancer of the Stomach in Cancer Principles and practice of Oncology by Vincent De Vita, Teodor S, Lawrence, Steven A. Rosenberg’s Cancer, pp 487-508, 12th Edition Wolters Kluwer 2023.
  5. Michelle Mathews, Hala Shareef, Mark A. Baxter, and Russell D. Petty, GASTRIC CANCER in Treatment of Cancer by Pat Price and Karol Sikora, eighth edition, Taylor & Francis, 2025.
  6. Mariela Blum Murphy, Elena Elimova, Ahmed Abdelhakeem, Jaffer Ajani, Gastric, Gastroesophageal Junction, and Esophageal Cancers in The MD Anderson Manual of Medical Oncology, edited by Hacop M, Kantarjian, Robert A. Wolff, Alyssa G Rieber, fourth edition 2022, pp 607-648

 

  

 

 

 

 

 

Ultima actualizare: 23 07 2026/Autor: Dr.Plesan Constantin, Dr.Plesan Dragos MIhai