CANCERUL OVARIAN

Ultima actualizare: 21 05 2026/Autori: Dr Plesan Dragos Mihai, Plesan Constantin

 

 

                                 

 

 

 

                               CANCERUL OVARIAN

 

 

 

Generalitati

Neoplasmele ovariene constau din mai multe entități histopatologice, cancerul ovarian epitelial reprezentând majoritatea neoplasmelor ovariane maligne (aproximativ 90%). Cancerul ovarian epitelial este cauza principală de deces prin cancer ginecologic în Statele Unite și este a cincea cea mai frecventă cauză de mortalitate prin cancer la femei.  În 2026 este estimat că 21.010 din cazurile noi diagnosticate și 12.450 de decese din aceasta malignitate vor apărea în Statele Unite

Etiologia

Cauza exactă a cancerului ovarian nu este cunoscută, dar au fost identificați mai mulți factori de risc.

Factori de risc

1.Factori de reproducere

Paritatea este un factor de risc important. Riscul apariției cancerului ovarian epitelial este crescut la femeile care nu au avut copii și la cele cu menarha sau menopauză precoce. Femeile care au rămas însărcinate au un risc scăzut, de 50% pentru dezvoltarea cancerului ovarian în comparație cu femeile nulipare. Sarcinile multiple oferă un efect din ce în ce mai protector. Utilizarea contraceptivelor orale scade semnificativ riscul de apariție a cancerului ovarian.

2 Factori genetici

Istoricul familial joacă un rol important în riscul de apariție al cancerului ovarian. Riscul pe viață pentru dezvoltarea cancerului ovarian este de 1,6% în populația generală.

Acest risc este de 4-5% atunci când este afectat un membru de familiei de gradul întâi si crește la 7% atunci când sunt afectate 2 rude.

5-10% din cazurile de cancer ovarian apar la o persoana cu istoric familial de boala.

Cancerul ovarian epitelial ereditar apare la o vârstă mai mică (cu aproximativ 10 ani mai tânăra) decât cancerul ovarian epitelial neereditar, dar prognosticul poate fi oarecum mai bun.

Cancerul ovarian seros de grad înalt, s-a aratat prin analize genomice ca, este caracterizat prin mutații TP53 în aproape toate tumorile.

a). Sindromul cancerului san/ovar este asociat cu debutul precoce al cancerului mamar sau ovarian. Cancerul ovarian la aceste familii este caracterizat prin multiple cazuri de de cancer ovarian si san la generatii succesive, un debut relativ timpuriu(premenopauza) si dovada unei transmisii atat paterne cat si materne.

Cele mai multe cazuri sunt legate de mutația genei BRCA1. BRCA1 este o genă supresoare tumorală care inhibă creșterea celulelor atunci când funcționează corespunzător; moștenirea alelelor mutante ale BRCA1 conduce la o creștere considerabilă a riscului de apariție a cancerului ovarian.

Persoanele cu mutație genetică BRCA1 au un risc de 50-85% pe durata vieții de aparitie a cancerului de sân și un risc de aparitie  a cancerului ovarian epitelial de 15-45%.

Cei care au o mutație genetică BRCA2 au un risc de 50-85% pe durata vieții de aparitie a cancerului de sân și un risc de aparitie a cancerului ovarian epitelial de 10-20%.

Mutațiile germinale în genele BRCA1 și BRCA2 sunt asociate cu risc crescut de cancer mamar și ovarian; totuși, într-o investigație a variații genetice comune la locusul 9p22.2, a fost observat un risc scăzut de cancer ovarian la purtătorii unei mutații BRCA1 sau BRCA2.

b). Familiile cu sindrom Lynch II sau cu cancer colorectal non-polipoid ereditar( HNPCC) se caracterizează printr-un risc crescut de apariție a cancerului colorectal, endometrial, stomac, intestinul subțire, sân, pancreas și ovar.  Acest sindrom este cauzat de mutații în genele de reparare a ADN neadecvat. Mutațiile au fost demonstrate în genele MSH2, MLH1, PMS1 și PMS2.

Femeile cu antecedente de cancer mamar prezintă un risc crescut de apariție a cancerului ovarian epitelial.

Ooforectomia profilactica. Pacientele cu istoric familial sugestiv de cancer ovarian mostenit trebuie sa li se ofere un consult si testare genetica.

In prezent beneficiul ooforectomiei profilactice nu a fost inca stabilit.  Femeile cu mutatii ale genelor BRCA1/BRCA2 trebuiesc consiliate ca acest procedeu chirurgical este o optiune terapeutica posibila.

Pacientele cu sindrom HNPCC trebuie consiliate genetic si trebuie sa li se ofere chirurgia profilactica(histerectomie si salpingo ooforectomie profilactica) pentru a reduce riscul malignitatilor ginecologice.

Ooforectomia profilactica bilaterala poate furniza beneficiu pentru femeile cu risc crescut pentru cancer ovarian. Totusi acest procedeu nu este complet protector impotriva cancerului peritoneal.

Terapie anterioară cu hormoni

Utilizarea de hormoni exogeni pentru simptomele datorate menopauzei poate fi asociata cu un risc crescut cancer ovarian. S-a aratat ca perioade prelungite de terapie hormonala de reinlocuire(>5-10 ani) confera o crestere a riscului de 1,5- 2 ori.

Factori de mediu

• Dieta bogata in carne si saraca in vegetale se asociaza cu un risc crescut de cancer ovarian. Femeile care consuma cantitati mari de lapte sarac in grasimi, calciu sau lactoza au avut un risc scazut de cancer ovarian.
• Excesul ponderal confera o crestere moderata a riscului pentru cancer ovarian.
• Expunerea la talc sau asbest poate initia carcinogeneza ovariana.
• La fumatoare exista un risc crescut de cancer ovarian in general si in special pentru tumorile mucinoase.
• Utilizarea pulberii de talc pe vulva și perineu poate fi asociată cu un risc crescut de apariție a cancerului ovarian epitelial.

Varsta

Cancerul ovarian epitelial este o boala a femeilor in varsta.

Rata incidentei creste cu fiecare decada de viata si atinge peak-ul la sfarsitul decadei a 7-a .

 Screening   

Screeningul in cancerul ovarian nu a dovedit ca reduce mortalitatea in populatia generala si nu este in prezent recomandat.

Statistic prevalenta scazuta a cancerului ovarian in populatia generala(0,04%) face aproape imposibil screeningul eficient.

S-ar recomanda screeningul femeilor cu risc crescut(mutatii BRCA, istoric familial) pentru cancer ovarian( sindromul cancerului ovarian ereditar). Atunci cand se face consta in : examen pelvin, ecografie transvaginala si Ca 125  anual.

 ANATOMIE PATOLOGICA -TIPURI HISTOLOGICE

– Tumorile epiteliale reprezintă histologia cea mai frecventa (90%) a tumorilor ovariene.

Alte histologii includ:

–Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale

–Tumorile celulelor germinative

–Carcinom peritoneal primar

-Tumorile metastatice ale ovarului

I . Tumori epiteliale  85-90%(toate pot fi benigne border line, maligne)

1. Chistadenocarcinom seros 75%-80%

2. Chistadenocarcinom mucinos 10%

3. Carcinomul endometrioid 10%

4. Carcinomul cu celule clare (mezonefromul (<1%))

5. Tumori Brenner < 1% (cu celule tranzitionale)

6. Carcinomul nediferentiat < 1%

7. Tumori epiteliale mixte

II. Tumorile celulelor germinale 10%

1. Disgerminom (secreta LDH)

2. Teratoame (nu secreta AFP si beta-HCG)

•    teratoame imature

•    teratoame mature

•    monodermale si înalt specializate

3. Tumorile sinusului endodermal (secreta AFP)

4. Carcinomul embrional (secreta AFP si beta-HCG)

5. Poliembriomul

6. Coriocarcinomul (secreta beta-HCG)

7. Forme mixte

III. Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale 8% sunt un grup heterogen de tumori rare care pot fi benigne sau maligne si histologia variaza de la bine diferentiat pana la nediferentiat.
Clasificare WHO	Patologie
1. Tumorile celulelor granuloase
Adult	Malign
Juvenil	Malign
2. Tecoame
Tecom tipic	Benign
Tecom luteinizat	Potential Malign
Tecom cu mitoze frecvente	Potential malign
3. Fibrom
Fibrom celular	Potential Malign
Fibrom celular cu mitoze crescute	Potential malign
Fibrosarcom	Malign
Tumora stromala cu elemente minore
de cordoane sexuale	Benign
Tumora stromala sclerozanta	Benigna
Tumora stromala in inel cu pecete	Benigna
Neclasificata	Potential Malign
4. Tumori cu celule Sertoli-Leydig
Bine diferentiate	Potential malign
Diferentiere intermediara	Malign
Prost diferentiata	Malign
Tumora Seroli Leidig cu elemente heterologe	Malign
6. Tumori cu celule Sertoli	Potential Malign
7. Tumori cu celule Leidig	Benign
8. Tumori cu celule stromale-Leidig	Benign
9. Tumori ale cordoanelor sexuale cu tubi anulari(SCTAT)	Malign
10.SCTAT microscopic asociat cu sindrom Peutz-Jeghers	Benign
11. Ginandroblastom	Malign/Potential malign
12. Tumori stromale ale cordoanelor sexuale neclasificate	Potential maligne
13.Tumori cu celule steroide	maligne

IV.Tumori metastatice  5-6%(metastaze de la alte organe)

1. Metastaze de la tumori genitale

•    carcinom tubar

•    carcinom al colului uterin

•    carcinom corp uterin

2. Metastaze de la tumori ale sânului

3. Tumorile Krukenberg iau nastere în stroma ovariana si au caracteristic celule în inel cu pecete, bogate în mucina; sunt bilaterale. Tumora de origine este stomacul si rar colonul, sânul, tractul biliar

4. Metastaze ovariene de la un adenocarcinom colonic

5. Carcinoidul intestinal poate metastaza la ovar

6. Leucemile si limfoamele afecteaza bilateral ovarele

 

Tumorile epiteliale ovariene pot fi benigne, cu malignitate joasa (borderline) si maligne (invazive).

Tumorile epiteliale cu malignitate joasa (borderline) au un prognostic foarte bun comparativ cu tumorile maligne (invazive), apar predominent la femeile în premenopauza, tind sa ramâna limitate la ovar. Histologic ele nu au invazie stromala.

Tumorile epiteliale maligne se caracterizeaza histologic printr-un patern de crestere infiltrativ, dezorganizat, cu invazie stromala.

Gradul histologic (gradingul) este un factor prognostic independent la tumorile epiteliale.

G1- tumori epiteliale maligne bine diferentiate

G2- tumori epiteliale maligne moderat diferentiate

G3- tumori epiteliale maligne slab diferentiate

Cancer ovarian epitelial

Patru subtipuri histologice principale, care sunt similare carcinomului, apar în mucoasa epitelială a colului uterin, uterului și a tubei uterine, după cum urmează:

• carcinom Seros (din tuba uterina)
• carcinom Endometrioid (endometru)
• carcinom Mucinos (cervix)
• carcinom cu Celule clare (mezonefros)

Tumorile epiteliale se găsesc ca leziuni parțial chistice cu componente solide. Suprafața poate fi netedă sau acoperită cu proeminențe papilare, iar chisturile conțin lichid, de la culoare de galben pai până la maro inchis sau hemoragic.

Cancerul ovarian epitelial se răspândește cel mai adesea inițial în cavitatea peritoneală. Boala metastatică se găsește adesea pe suprafețele peritoneale, în special pe suprafața inferioară a diafragmelor, firidele paracolice, vezica urinară și fundul de sac.

Alte sedii comune sunt după cum urmează:

• Suprafața ficatului
• Mezenter și seroasa intestinului mare și mic
• Omentum
• Uter
• Ganglionii limfatici para-aortici și pelvieni

În afara cavității peritoneale, cancerul ovarian epitelial  poate disemina la cavitatea pleurală, în plămâni și în ganglionii limfatici.

Prezența lichidului pleural nu indică neapărat boală în torace, iar malignitatea poate fi diagnosticată doar din punct de vedere citologic.

Tumorile mucinoase au tendința de a forma mase dominante mari, în timp ce tumorile seroase papilare au o distribuție mai difuză și sunt mai frecvent bilaterale.

Variantele endometrioide și cu celule clare manifestă mai frecvent invazie locală, boală retroperitoneală și metastaze hepatice.

 Tumori cu potențial malign scazut

Tumorile cu potențial malign scazut(LMP- low malignant potential) sau tumorile de granita sunt o varietate distinctă de cancer ovarian epitelial care se comportă într-o manieră mult mai puțin agresivă și au un prognostic foarte favorabil. Aceste tumori cauzează o mare anxietate pacienților, iar conceptul de LMP uneori este dificil de explicat.

Acestea cuprind aproximativ 20% din tumorile ovariene maligne.

Vârsta medie a diagnosticului este mai mică decât pentru cancerul ovarian epitelial invaziv, la aproximativ 48 de ani și nu se observă un vârf major de incidență.

Aceste tumori sunt stadializate în mod identic cu cancerul ovarian epitelial, utilizând sistemul FIGO (Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrica).

Spre deosebire de cancerul ovarian epitelial, cu toate acestea, majoritatea tumorilor LMP sunt diagnosticate in stadiul  I la prezentare, cu o distribuție după cum urmează:

Stadiul IA: 51%

Stadiul IB: 6%

Stadiul IC: 18%

Stadiul II-III: 15%

Stadiul IV: 2%

Tumorile cu potential malign scazut pot provoca o serie de simptome similare cu cancerul ovarian epitelial, incluzând creșterea circumferenței abdominale, masa abdominală, durere abdominală, sângerări uterine anormale, simptome urinare și simptome gastro-intestinale. Acestea pot fi asimptomatice și pot fi găsite la examenul fizic de rutină sau cu ecografie.

 Tumori maligne ale celulelor germinale(TCG)

Tumorile maligne ale celulelor germinale (TCG), care includ disgerminomul, tumora sinusului endodermal, teratomul malign, carcinomul embrionar și coriocarcinomul, se presupune că provin din celulele germinale primitive din gonada embrionara.

Caracteristicile comune ale acestor tumori includ creșterea rapidă, o predilecție pentru diseminarea limfatică, aparitie la femeile tinere, dar uneori apar la sugari și femei în vârstă.

Multe TCG produc markeri tumorali care pot fi măsurați în sânge și apoi utilizați pentru a monitoriza răspunsul la tratament și pentru îngrijirea ulterioară.

Tumorile sinusurilor endodermice secretă alfa-fetoproteina iar coriocarcinomul si disgerminomul secretă ocazional gonadotropină corionică umană beta (bHCG). Disgerminomul poate secreta lactat lactic-dehidrogenază și fosfatază alcalină placentară.

Majoritatea sunt stadiul I și se limitează la ovar la momentul diagnosticării.

Disgerminom 3-5%

Teratomul chistic

Teratoamele variază de la leziuni benigne, bine diferențiate (mature) chistice la cele care

Teratomul imatur

Acesta este al doilea ca frecventa dintre TCG. Apare mai ales la femeile cu vârsta cuprinsă între 10 și 20 de ani, dar poate să apară si după menopauză.

Alte tumori ale celulelor  germinative

Tumora sinusului endodermic apare la vârsta medie de 18 ani, iar o treime apare înainte de pubertate.

Carcinomul embrionar și choriocarcinomul sunt extrem de rare.

 

Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale <5%

Acestea includ tumorile care apar din cordonul sexual, celule granuloase, celule Sertoli si stroma specializată a crestei genitale, celulele tecale și Leydig. Ele cuprind mai puțin de 5% din toate tumorile ovariene.

Deși tumorile celulor granuloase sunt maligne și tumorile celulare Sertoli-Leydig mai puțin, ele se comportă într-o manieră mult mai puțin malignă decât cancerele ovariene epiteliale. Tumorile benigne din grupul respectiv includ tecomul și fibromul.

Tumorile celulelor granuloasei și tumorile celulare Sertoli pure secretă estrogen, în timp ce tumorile celulare Leydig și tumorile combinate Sertoli-Leydig deseori secreta androgeni.

Tumora cu celule  granuloase 2%

De cele mai multe ori se prezintă la fete tinere cu pubertate precoce.

Tumora este de obicei unilaterală, se limitează la ovar și poate fi tratata doar cu intervenția chirurgicală.

Tumora cu cellule Sertoli-Leydig

Aceste tumori sunt rare. Acestea au malignitate scăzută care produc, în mod tipic, androgeni și rareori estrogeni.

Alte tumori rare

Cea mai obișnuită formă de sarcom în ovar este carcinosarcomul.

Tumorile metastatice ale ovarului apar prin extensia directă și diseminarea prin sânge sau sistemul limfatic sau în cavitatea peritoneală.

Locurile de origine includ endometrul, col uterin si sedii nonginecologice cum ar fi san, colon și stomac. Tumora clasică Krukenberg se referă la mărirea bilaterală a ovarelor prin metastaze de la un carcinom cu celule in inel cu pecete al stomacului.

 

Markeri tumorali

CA125 este un antigen glicoproteic detectat prin utilizarea anticorpului monoclonal de șoarece OC125 crescut de la o linie celulară de cancer ovarian.

CA125 nu este specific pentru cancerul ovarian epitelial și este crescut în afecțiuni benigne și maligne, incluzând menstruația, endometrioza, inflamația pelvină, boli de ficat, boli renale și pulmonare.

CA –125 are  valorile normale < 35U/ml.

CA 125 creste si in cancerul endometrului, sânului, colonului, pancreasului, plămânului, stomacului și ficatului. De asemenea, este crescut la 6% dintre femeile care nu au cancer ovarian epitelial.

Deși CA125 este crescut la 83% dintre femeile cu cancer ovarian epitelial, aceasta este crescut numai la 50% dintre cele cu boală în stadiul I.

Este secretat de tumorile epiteliale fiind markerul tumoral standard în evaluarea unei mase tumorale pelvine.

La femeile în postmenopauza cu tumori pelvine si valori crescute ale CA-125 se recomanda laparotomie.

La femeile în premenopauza valorile CA –125 trebuie sa depaseasca 65-200U/ml pentru a diferentia un chist benign de un chist malign.

Un nivel crescut al CA125 poate confirma o suspiciune de cancer ovarian la o femeie in postmenopauza in special in prezenta unei mase pelvine.

Un nivel normal al CA125 nu poate fi luat ca o garantie impotriva malignitatii, deorece pina la 25% din cancerele ovariene au markeri tumorali negativi.

In plus la femeile in premenopauza multe afectiuni ginecologice sunt cunoscute ca se asociaza cu niveluri crescute ale CA125.

Exemple includ leiomioamele uterine, endometrioza si sarcina si toate pot fi aditional asociate cu masa pelvina anormala.

Boala hepatica si pulmonara si alte malignitati pot deasemenea determina cresteri ale CA125 limitind in plus utilizarea lui ca un mijloc diagnostic primar.

Recent determinarea sanguina a acidului lisofosfatidic (LPA), care poseda activitati similare factorului mitogenic si de crestere a fost studiat la pacientele cu cancer ovarian.

AFP este secretata de tumora sinusului endodermal si carcinomul embrional

Beta-HCG este secretata de carcinomul embrional si coriocarcinom.

Ele sunt utile în recunoasterea preoperatorie a tumorilor celulelor germinale care le secreta. Urmarirea nivelului AFP si beta-HCG este eficienta în aprecierea eficacitatii tratamentului chiar si atunci când nu au fost crescute preoperator.

LDH si fosfataza alcalina placentara se secreta in disgerminoame si pot fi utile pentru monitorizarea bolii.

 

SEMNE SI SIMPTOME

Cancerul ovarian nu produce multe simptome in stadiile incipiente. Acesta este motivul pentru care 75-80% din cazuri se depisteaza in stadii avansate.

Majoritatea pacientelor prezinta simptome cu 6-12 luni inaintea depistarii cancerului ovarian. Simptomele care apar in stadiile tardive se datoresc presiunii intraabdominale produsa de tumora care creste.

Aproape jumatate din cazuri prezinta simptome cu cel putin 3 luni inainte de a fi depistate iar 11% prezinta simptome cu mai mult de 1 an. Simptomele cele mai frecvente sunt nespecifice si pot fi determinate de o serie de alte boli necanceroase.

Numai 20% din pacientele cu cancer ovarian sunt diagnosticate intr-un stadiu incipient cind boala este curabila.

Totusi daca o femeie prezinta brusc unul din urmatoarele simptome si daca acestea persista mai mult de 2-3 saptamini, atunci se impune un examen clinic ginecologic si explorari paraclinice in scopul depistarii unui eventual cancer ovarian.

Cele mai frecvente simtome sunt:

–    Balonare abdominala, hainele devin stramte

–    Durere abdominala sau pelvina, presiune abdominala, senzatia de „ghiftuit”.

–   Simtome gastrointestinale (eructatii-ragaieli, indigestie, greturi, modificari ale tranzitului intestinal, constipatie sau diaree).

–    Scurgere sau singerare vaginala

–    Tulburari urinare: mictiune iminenta, arsuri la urinat

–    Oboseala si sau febra

–    Durere sau singerare in timpul actului sexual

–    Durere lombara

–    Dispnee (dificultate in respiratie)

Pentru aceste cazuri se recomanda examen clinic pelvin si rectal, ultrasonografie transvaginala si markerul tumoral CA -125.

Cancerul ovarian nu produce simptome specifice. In stadiul incipient pacienta acuza urinare frecventa sau constipatie si ocazional distensie abdominala inferioara, presiune si durere. Cancerul ovarian se poate prezenta ca o urgenta chirurgicala secundar torsiunii sau rupturii tumorii ovariene.

In boala avansata pacientele se prezinta cu simtome legate de ascita, invazia intestinului si a epiplonului incluzind distensie abdominala, tensiune abdominala, constipatie, greturi sau satietate timpurie.

Cel mai important semn este prezenta masei pelvine la examenul rectovaginal.

O masa pelvina fixata, neregulata, solida, este inalt sugestiva de malignitate ovariana. Diagnosticul de masa pelvina necesita in cele din urma o lapararatomie exploratorie.

Cand se suspecteaza cancer ovarian se recomanda o examinare pelvina. Daca masa anexiala palpabila este detectata la femeile in postmenopauza se recomanda laparotomie exploratorie.

La femeile in premenopauza se recomanda o perioada de observatie numai daca masa anexiala nu este clinic suspecta (mobila, in majoritate chistica, leziunea este unilaterala si mai mica de 8 cm.

In general observatia nu trebuie sa dureze mai mult de 2 luni, in care perioada se utilizeaza supresie hormonala. Daca masa tumorala nu regreseaza sau daca creste in dimensiuni trebuie efectuata laparotomia exploratorie.

EXPLORARI PARACLINICE

Imagistica în cancerul ovarian

Studiile de imagistică utilizate în cancerul ovarian includ ultrasonografia, radiografia toracica, tomografia computerizată (CT) și imagistica prin rezonanță magnetică (RMN).  Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu are un rol stabilit în diagnosticul tumorilor maligne ovariene primare.

Ultrasonografia este cea mai utilă investigare inițială la o pacienta care are o masă pelviană. Aceasta poate defini morfologia tumorii pelvine. În plus, poate determina dacă masele mari sunt prezente si în alte părți ale abdomenului, inclusiv în ficat.

Radiografia sau CT toracic se efectuează în mod obișnuit, deoarece sunt utile pentru a ajuta la excluderea efuziunilor pleurale sau a diseminarii pulmonare a bolii maligne de ovar.

RMN Principalul avantaj al utilizării RMN în evaluarea masei ovariene este capacitatea de a folosi această modalitate în caracterizarea țesutului. Prezența grăsimilor, a hemoragiei, a mucinei, a lichidului și a țesutului solid în cadrul unei mase tumorale ovariene poate fi determinată cu ajutorul RMN.

În multe cazuri, CT este complementar stadializarii chirurgicale. CT poate identifica posibile locații de boală neașteptată, cum ar fi peritoneul pelvin, ganglionii paraortici, diafragm și torace.

 Evaluarea tractului GI

La pacienții cu carcinomatoza difuza și simptome GI, poate fi indicata o evaluare a tractului gastrointestinal, incluzand  una din următoarele:

-Endoscopie superioară și/sau colonoscopie

-Radiografie cu Bariu a colonului(irigografie)

-Radiografie cu bariu a stomacului

Biopsie

Aspirația cu acul fin (FNA) sau biopsia percutanată a unei mase anexiale nu este recomandată în mod obișnuit. În cele mai multe cazuri, această abordare poate servi doar la întârzierea diagnosticării și tratamentului cancerului ovarian. În schimb, dacă este prezentă o sugestie clinică de cancer ovarian, pacienta trebuie supusa unei evaluări chirurgicale pentru diagnostic și stadializare.

FNA, biopsia percutanată sau paracenteza diagnostică trebuie efectuate la pacientele cu carcinomatoză difuză sau ascită fără o masă ovariană evidentă și la pacientele care vor fi tratate cu chimioterapie neoadjuvantă

Mamografie

Tratamentul preoperator ar trebui să includă și mamografie pentru femeile cu vârsta peste 40 de ani care nu au avut o mamografie recentă.

Acest lucru este deosebit de important pentru femeile cu tumori producătoare de estrogeni, deoarece acestea pot crește riscul malignităților la sân.

În plus, cancerele de sân pot metastaza la ovare, adesea bilateral.

 

EVALUAREA TUMORILOR CU POTENȚIAL MALIGN SCĂZUT 

Toate subtipurile histologice ale cancerului ovarian epitelial au variante seros, mucinos, endometrioid, cu celule clare și Brenner cu potențial malign scăzut (PML); caracteristica esențiala a lor este faptul că nu exista nicio invazie.

Tipurile mucinos și seros sunt cele mai frecvente.

Invazia este dificil de interpretat în tumorile mucinoase, iar caracteristica microscopică necesară este stratificarea epitelială care depășește 3 straturi celulare, cu atipie nucleară asociată.

Tumorile  LMP mucinoase sunt multichistice cu o suprafață exterioară netedă. Ambele tipuri pot fi mari.

Tumorile cu potential malign scazut(LMP) pot metastaze în întreaga cavitatea abdominală și în altă zone.

Metastazele pot fi diferențiate microscopic in cele fără invazie și cele cu invazie.

 

STADIALIZARE SI DIAGNOSTIC

Cancerul ovarian este clasificat in stadii de la I la IV folosind stadializarea FIGO(Federatia Internatională de Ginecologie si Obstetrică) si AJCC .  Cele mai multe paciente se prezinta cu stadiu III de boala.

Gradarea patologica este an important factor de prognostic si este utilizata în selectarea terapiei, in principal  pentru stadiul incipient al bolii. Gradingul este etichetat ca 1, 2 sau 3. Unii patologi recomanda ca gradarea cancerului ovarian să fie clasificata in cancere ovariene cu grad scăzut(majoritatea tumorilor seroase cu grading 1)  si grad înalt (majoritatea tumorilor seroase cu grading 2 si 3).

Evaluarea preoperatorie trebuie sa includa examen hematologic si biochimic, radiografie pulmonara, ecografie transvaginala si CA 125. Pacientele cu ascita si fara masa pelvina trebuie sa efectueze un CT sau RMN pelvi-abdominal pentru a exclude o tumora hepatica sau pancreatica. Colonoscopia si radiografia gastrica sunt indicate daca pacienta prezinta anemie severa si scadere ponderala sau daca exista semne clinice de obstructie intestinala.

Pentru stadializare se recomanda:

• istoric, examen clinic complet, examen genital,
• evaluarea riscului genetic(nu trebuie sa intarzie tratamentul primar)
• hemoleucograma, teste biochimice,
• radiografie pulmonara, ecografie abdominala,
• evaluare gastrointestinala daca este clinic indicat
• T. /RMN abdominal,
• CA 125 sau alti markeri tumorali daca sunt indicati
• laparotomie cu explorarea cavitatii abdominale
• examenul histopatologic al pieselor recoltate
• revizuirea examenului histopatologic
• stadializarea se bazeaza pe datele gasite la explorarea chirurgicala

În absența bolii metastatice extra-abdominale, stadializarea definitivă a cancerului ovarian necesită o laparotomie.

Rolul intervenției chirurgicale în stadiul IV al bolii rămâne să fie stabilit.

Procedura de stadializre

Stadializarea chirurgicala necesită o evaluare chirurgicală extensivă efectuată de un oncolog ginecologic cu experiență, care utilizează o laparotomie printr-o incizie verticală pentru a explora întregul abdomen superior.

FIGO a definit ca stadializare optimă pentru cancerul ovarian trebuie sa includa:

• inspecția și palparea  tuturor suprafețelor peritoneale, spălare peritoneală,
• histerectomie totală, salpingo-oforerectomie bilaterală, omentectomie,
• biopsii peritoneale ale oricărei leziuni suspecte pentru metastaze sau
• biopsii peritoneale oarbe (diafragmul drept, firida para-colica dreapta și stânga, pereții laterali pelvieni ai fosei ovariene, peritoneul vezicii urinare și al fundului de sac) în absența bolii macroscopice.
• În prezența metastazelor peritoneale mai mici de 2 cm in diametrul cel mai mare se recomanda biopsia ganglionilor limfatici iliaci și para-aortici.

Corectitudinea stadializarii și a tratamentului postoperator în consecință depinde de competențele chirurgului operator.

STADIALIZARE TNM

Stadializare TNM American Joint Committee on Cancer (8 th AJCC 2017)

Categoria TNM		Std.FIGO
Tx			Tumora primara nu poate fi evaluata
T0			Nu exista semne de tumora primara
T1			Tumora este limitata la ovare
Ta1		IA	Tumora este limitata la un ovar, capsula intacta. Nu exista  tumora pe suprafata ovarului. Nu exista celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal
T1b		IB	Tumora este limitata la ambele ovare,  capsulele intacte, fara tumora pe  suprafata ovariana. Nu exista celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal.
T1c		IC	Tumora este limitata la unul sau ambele ovare cu una din urmatoarele: scurgere chirurgicala(IC1), capsula rupta, tumora pe suprafata ovariana(IC2), celule maligne în ascita sau lichidul de lavaj peritoneal(IC3).
T2		II	Tumora afecteaza unul sau ambele ovare cu extensie pelvina si/sau implante
T2a		IIA	Extensie si/sau implante pe uter si/sau  trompe si /sau ovare.
T2b		II B	Extensie la alte tesuturi pelvine
T3 si/sau N1		III	Tumora invadeaza unul sau ambele ovare cu metastaze peritoneale confirmate microscopic în afara pelvisului si/sau metastaze ganglionare limfatice retroperitoneale(pelvin sau paraaortic). Metastazele hepatice superficiale sunt clasificate ca stadiul III. Tumora este limitata la pelvis dar exista extensie maligna verificata histologic la intestinul subtire sau oment.
T3a		III A	Metastaze peritoneale microscopice în afara pelvisului +/- ganglioni limfatici retroperitoneale
T3b		III B	Metastaze peritoneale macroscopice în afara pelvisului < 2 cm în diametrul cel mai mare, +/- ganglioni limfatici retroperitoneale
T3c		III C	Metastaze peritoneale în afara pelvisului  > 2 cm în diametrul cel mai mare si/sau metastaze in ganglioni limfatici retroperitoneali si/sau metastaze in capsula heaptica sau splenica
N1		III C	Metastaze în ganglioni limfatici retroperitoneali
M1		IV	Metastaze la distanta (se exclud metastazele peritoneale). Daca efuziunea pleurala este prezenta trebuie sa existe citologie pozitiva pentru a fi clasificata ca stadiul IV. Metastazele hepatice parenchimatoase sunt clasificate ca stadiul IV.

 

N0  fara metastaze in ganglionii limfatici regionali

N0(i+) celule tumorale izolate in ganglionii limfatici nu mai mari de 0,2 mm

N1 IIIA1 ganglioni limfatici retroperitoneali confirmati histologic

N1a IIIAli Metastaze in ganglioni limfatici ≤ 10 mm in cel mai mare diametru

N1b IIIAlii  Metastaze in ganglioni limfatici > 10 mm in cel mai mare diametru

 M1a IVA Efuziune pleurala cu citologie pozitiva

M1b IVB metastaze parenchimatoase hepatice sau splenice; metastaze in organe extraabdominale(inclusiv ganglioni inghinali si alti ganglioni extraabdominali);

Invazia transmurala a intestinului

 

Stage I           T1 N0 M0

Stage IA        T1a N0 M0

Stage IB        T1b N0 M0

Stage IC        T1c N0 M0

Stage II          T2 N0 M0

Stage IIA       T2a N0 M0

Stage IIB       T2b N0 M0

Stage IIIA1    T1/T2 N1 M0

Stage IIIA2    T3a NX/N0/N1 M0

Stage IIIB      T3b NX/N0/N1 M0

Stage IIIC      T3c NX/N0/N1 M0

Stage IV         orice T orice N M1

Stage IVA      orice T orice N M1a

Stage IVB      orice T orice N M1b 

  

EVOLUTIE NATURALA

Extensia bolii se face pe cale:

• intraperitoneala: Cancerul ovarian deobicei disemineaza prin insamintare locala in cavitatea peritoneala urmata de implantarea pe peritoneu si prin invazie locala a intestinului si a vezicii urinare.

• pe cale limfatica

Incidenta ganglionilor pozitivi in timpul laparotomiei primare a fost raportata la:

• 24% din pacientele cu stadiul I,
• 50% din pacientele cu stadiul II,
• 74% din pacientele cu stadiul III
• 73% din pacientele cu stadiul IV.

In acest studiu ganglionii pelvini au fost implicati la fel de des ca si ganglionii paraaortici. Celulele tumorale pot deasemenea bloca limfaticele diafragmatice.  Impiedicarea drenajului limfatic al peritoneului se crede ca joaca un rol in aparitia ascitei din cancerul ovarian. Deasemenea diseminarea transdiafragmatica la pleura este comuna.

• pe cale hematogena: metastaze hepatice, pulmonare, osoase

 

COMPLICATII

1. Abdomen acut prin ruptura tumorii ovariene
2. Ascita neoplazica
3. Pleurezie neoplazica
4. Carcinomatoza peritoneala
5. Ocluzie intestinala
6. Metastaze hepatice, pleurale, pulmonare

 

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• Anexita cronica
• Sarcina extrauterina la o femeie de varsta fertila
• Chisturi ovariene
• Hidrosalpinx/pyosalpinx
• torsiune ovariană
• Masă retroperitoneală
• ascita
• Anomalii uterine
• Tumori benigne uterine: fibrom uterin
• Leziuni benigne ale corpului uterin
• Aderente intestinale/epiploon
• Tumorile apendiculare
• Cancer de colon
• Adenocarcinomul gastric
• Carcinom gastro-intestinal metastatic
• Abcesul pelvin
• Rinichi pelvini
• Chistul peritoneal
• Chistul de uraca
• Distensia vezicii urinare/retenția urinară

  

TRATAMENT

Indicaţie terapeutică

 Prezentare clinica

Masa palpabila/suspecta pelvina  și/sau ascita, distensie abdominala și/sau simptome fără sursă de malignitate (adică, balonare, durere abdominală/pelvina, dificultăți de a mânca sau enzatie de satietate rapida, simptome urinare, polakiurie, senzatie iminenta de a urina.

Evaluare

-istoric familial

-examen clinic pelvi abdominal

-rgr. toracica sau CT toracic

-Hemograma completa,  profil biochimic cu teste functionale hepatice

-evaluare GI pentru histologie mucinoasa

-egografie abdomino-pelvina sau CT/RMN pelvi-abdominal

– PET/CT sau RMN pot fi indicate pentru leziuni nedeterminate dacă rezultatele vor modifica  managementul.

– CA 125 sau alti markeri tumorali. Alti markeri tumorali pot include inhibina, gonadotrofina corionica umana beta(Β-hCG), alfa-fetoproteină, lactat dehidrogenază (LDH) și antigenul carcinoembrionar (CEA).

INDICATIE TERAPEUTICA

Dupa interventia chirurgicala se stabileste gradul invaziei intraperitoneale, stadiul bolii si atitudinea terapeutica in continuare.

Terapie sistemica postoperator pentru: 

Stadiul IA si IB

Terapie sistemica  pentru stadiul I daca:

• Endometrioid G3/carcinom seros high grade
• Stasdiul IC(serous high grade  sau endometrioid G2/3)

Stadiul II, III, IV

• Chimioterapie pe baza de platina pentru stadiul II -IV
• Carboplatin+Paclitaxel +/_ Bevacizumab  6-8 cicluri de chimioterapie:

Tratamentul post terapie primara pentru stadiile II , III,  IV

1. Remisiune completa(RC) sau partiala(RP):  mutatii BRCA 1/2 prezente

daca nu s-a utilizat Bevacizumab anterior

• Olaparib sau
• Niraparib sau
• Rucaparib

sau

Observatie pentru stadiul II in Remisiune Completa

daca s-a utilizat Bevacizumab in timpul chimioterapiei anterioare

• Olaparib + Bevacizumab sau
• Niraparib + Bevacizumab (daca nu tolereaza Olaparib) sau
• Olaparib sau Niraparib sau Rucaparib

2. Remisiune completa(RC) sau partiala(RP):  mutatii BRCA 1/2 ABSENTE sau necunoscute si HRR Deficient

daca nu s-a utilizat Bevacizumab anterior

• Olaparib sau Niraparib sau Rucaparib

sau

• Observatie pentru Remisiune Completa

daca s-a utilizat Bevacizumab in timpul chimioterapiei anterioare

• Olaparib + Bevacizumab sau
• Niraparib + Bevacizumab (daca nu tolereaza Olaparib) sau
• Olaparib sau
• Bevacizumab

3. Remisiune completa(RC) sau partiala(RP):  mutatii BRCA 1/2 ABSENTE sau necunoscute si HRR PROFICIENT sau necunoscut

daca nu s-a utilizat Bevacizumab anterior

• Observatie daca este RC sau
• terapie pentru Boala persistenta sau recurenta

daca s-a utilizat Bevacizumab in timpul chimioterapiei anterioare

• Bevacizumab

 

Terapia pentru Boala Persistenta sau Recurenta

Boala rezistenta la Platina

• progresia bolii pe terapia de mentinere sau terapia recidivei sau
• boala persistenta sau stabila daca nu este pe terapie de mentinere sau
• remisiune completa si recidiva la < de 6 luni de la terminarea chimioterapiei

se recomanda :

terapia recurentei in boala rezistenta la Platina:

• Abraxane(Paclitaxel legat de albumina0
• Docetaxel
• Gemcitabina
• Doxorubicina lipozomala+/- Bevacizumab
• Paclitaxel +/-Bevacizumab
• Topotecan+/-Bevacizumab

sau

• Mirvetuximab soravtansine in caz de FRalfa (celule tumorale pozitive >75%)

Boala Sensibila la Platina

Remisiune completa si recidiva a aparut la >6 luni de la terminarea chimioterapiei

se recomanda:

• Carboplatin/Gemcitabina +/_Bevacizumab
• Carboplatin/Doxorubicna lipozomala +/_Bevacizumab
• Carboplatin/Paclitaxel+/_Gemcitabina
• Cispaltin/Gemcitabina

1. Tratamentul primar in functie de stadiul clinic la prezentare

-Daca pacienta este tanara,  doreste sa ramana fertila si are stadiul IA sau IC, dar nu stadiul IB si/sau tumorile cu risc scazut (stadiu incipient, gradul 1, tumori de granita) se recomanda salpingo-ooforectomie unilaterala (prezervand uterul si ovarul contralateral) si stadializare chirurgicala.

-Daca pacienta este tanara, doreste sa ramana fertila si are stadiul IB se recomanda histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală si stadializare chirurgicala.

-daca pacienta are stadiu clinic IA-IV si nu doreste sa ramana fertila, se recomanda histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală plus stadializare chirurgicala si chirurgie citoreductiva daca este necesar.

-daca pacienta are stadiu clinic III-IV bulky sau nu sunt candidate bune pentru chirurgie, se recomnda confirmare histologica (prin core biopsy de preferat). Se recomanda CHT neoadjuvanta (categoria1) plus/minus chirurgie citoreductiva de interval (IDS) cu  histerectomie abdominală totală cu salpingo-ooforectomie bilaterală(TAH/BSO).

Toate pacientele cu cancer ovarian, cancer tubar sau cancer peritoneal primar trebuie trimise pentru evaluarea riscului genetic. Tratamentul primar nu trebuie întârziat pentru recomandările privind consilierea genetică.

2.Pacientele stadializate incomplet (uter intact, anexa intacta, oment neinlaturat, boala reziduala potential rezecabila, documentatie de stadializare incompleta, carcinom invaziv occult gasit in momentul chirurgiei de redcere a riscului):

Evaluare

• istoric familial
• trimitere pentru evaluarea riscului genetic
• toracica sau CT toracic
• Hemograma completa, profil biochimic cu teste functionale hepatice
• revizuirea examenului patologic
• egografie abdomino-pelvina sau CT/RMN pelvi-abdominal
• CA 125 sau alti markeri tumorali. Alti markeri tumorali pot include inhibina, gonadotrofina corionica umana beta(Β-hCG), alfa-fetoproteină, lactat dehidrogenază (LDH) și antigenul carcinoembrionar (CEA).
• diagnostic tisular din sediile metastatice

Pentru pacientele stadializate incomplet se recomanda urmatoarele:

Cancerul ovarian seros este gradat anatomopatologic fie de grad scăzut (cele mai multe tumori seroase de grad 1), fie de grad înalt (cele mai multe tumori seroase de gradul 2 si 3).

1.Pentru pacientele cu stadiul IA si IB,  G1, G2,  sau stadiul IC sau histologie cu celule clare se recomanda stadializare chirurgicala, si chirurgie de completare daca se suspecteaza boala minima reziduala.

2.Pentru pacientele cu std II, III si IV de boala, care au boala considerata nerezecabila, se recomanda chimioterapie 6-8 cicluri. Dupa 3-6 cicluri de chimioterapie se efectueaza chirurgie de completare.

3.Pentru pacientele cu std II, III si IV de boala, care au boala considerata potential rezecabila, se recomanda chirurgie tumorala de citoreductie.

 

Dupa tratamentul chirurgical primar si stadializare patologica apar urmatoarele situatii

I Boala limitată cuprinde stadiu I de carcinom ovarian. În funcţie de caracteristicile tumorii primare pacientele cu boală limitată au fost separate în două grupuri.

1.Paciente cu risc scăzut de recidivă (std.I A, I B, G1)

• gradul histologic G1
• capsula intactă
• fără tumoră pe suprafaţa externă a ovarelor
• citologie peritoneală negativă
• fără ascită
• invazia limitată la ovare

2. 2. Pacientele cu risc crescut de recidivă: std.I A, I B, G2, G3, I C (G1,2,3), histologie cu celule clare

• gradul histologic G 2 si 3
• ruptura capsulei ovariene
• tumoră pe suprafaţa externă
• citologie peritoneală pozitivă
• ascită
• invazie tumorală în afara ovarelor

a.Pentru pacientele cu risc scăzut de recidivă (std. IA, IB, G1), carcinom seros/endometrioid

Nu se recomandă tratament adjuvant postoperator.

b.Pentru pacientele cu risc crescut de recidivă (std.I A, I B, G2, G3) sau IC(grad 1,2,3) sau histologie cu celule clare)

Se recomandă chimioterapie adjuvantă postoperatorie 3- 6 cicluri.

 Regimurile utilizate in stadiul I:

2.Carboplatin/ Paclitaxel, intravenos, la 3 saptamani(categoria 1)

3 Carboplatin/ Paclitaxel, intravenos, saptamanal(categoria 1) la paciente in varsta, comorbiditati

4.Carboplatin/Docetaxel

Boală avansată stadiu II, III şi IV.

La toate pacientele se recomandă laparotomie exploratorie si chirurgie  citoreductivă sau debulking urmata de 6-8 cicluri de chimioterapie.

• Postoperator la pacientele cu stadiul II si III cu citoreductie optimala, tumori macroscopice < 1 cm,se recomanda:
• chimioterapie combinata IV/IP cu Carboplatin/Taxani sau
• chimioterapie IV cu Carboplatin/Taxani 6-8 cicluri.
• Chirurgia de completare se indica in functie de raspunsul tumoral si de potentialul de rezecabilitate.
• Pentru pacientele cu cancer ovarian stadiul III voluminos sau stadiul IV, care sunt candidati neadecvatiipentru tratamentul chirurgical datorita comorbiditatilor sau extensiei bolii, se recomanda :
  • Chimioterapie neoadjuvantaintravenos, 3-6 cicluri(taxani/carboplatin) urmata de
  • citoreductie primara de interval.

Diagnosticul in aceste cazuri se stabileste prin aspiratie tumorala cu ac fin(FNA), biopsie sau paracenteza.

 

Chirurgia  citoreductivă sau debulking reprezintă o chirurgie agresivă menită să înlăture tumora macroscopică în totalitate si include:

• histerectomie totală şi salpingo-ooforectomie bilaterală,
• omentectomie completă,
• biopsia/excizia ganglionilor pelvini şi lomboaortici,
• rezecţia leziunilor metastatice de pe suprafaţa peritoneală şi de pe intestine.

Scopul chirurgiei citoreductive optimale este înlăturarea completă a tuturor tumorilor palpabile sau vizibile, iar boala reziduală să fie mai mică de 1 cm în diametrul cel mai mare.

 

Chirurgia citoreductivă suboptimală este atunci când boală reziduală este mai mare de 1 cm în diametrul cel mai mare.

Supravieţuirea pacientelor cu boală reziduală optimală a fost de 25-40 luni, comparativ cu 10-18 luni la cei cu boală suboptimală.

Beneficiul chirurgiei citoreductive este înlăturarea maselor tumorale mari cu aprovizionare vasculară proastă, care au o fază de creştere mai lentă, lăsând pe loc tumori mai mici care sunt mai sensibile la chimioterapie.

Pentru stadiul IV chirurgia citoreductivă optimală nu este recomandată la pacienţii cu:

• boală hepatică parenchimatoasă
• ganglioni inghinali măriţi
• ganglioni supraclaviculari
• metastaze parenchimatoase pulmonare, metastazele mediastinale
• boală tumorală ce implică hilul hepatic sau splenic vizualizate la C.T.

Rolul chirurgiei citoreductive in stadiul IV ramaine controversat.

S-a ajuns la un consens in sensul ca pacientele cu stadiul IV numai cu efuziune pleurala, sau cu un singur ganglion supraclavicular sau cu o singura metastaza cutanata pot fi tratate ca si stadiul III de boala.

Totusi chirurgia citoreductiva extensiva la pacientele cu metastaze hepatice sau pulmonare nu aduce niciun beneficiu.

Pentru pacientele cu stadiul IV cu sau fără chirurgie citoreductivă se recomandă 6-8 cicluri de polichimioterapie.

La pacientele cu std II, III si IV cu boala reziduala suspect rezecabila se recomanda chirurgie tumorala citoreductiva urmata de chimioterapie 6-8 cicluri

 

MODALITATI TERAPEUTICE

I . Tratamentul chirurgical primar   

Tratamentul primar pentru cancerul ovarian constă din stadializare chirurgicala si citoreductie, urmată la cei mai multi pacienti de chimioterapie sistemica.

Tratamentul chirurgical initial consta din laparotomie de stadializare, incluzand o histerectomie  abdominală totală(HAT) si BSO(salpingo-oofrectomie bilaterala).

Pentru o pacienta tânăra care doreste să mentină fertilitatea, salpingo-ovarectomie unilaterala (OSU) (conservarea uterului si ovarului contralateral) poate fi adecvată pentru paciente selectate cu  tumori stadiul  I (stadiul IA si 1C, dar nu si IB) si/sau tumori ovariene cu risc scăzut (adică, în stadiu incipient, grad scazut de invazivitate, tumori ovariene cu potential malign scazut).

Stadializarea chirurgicală trebuie să fie totusi efectuata pentru a exclude un stadiu mai mare de boala oculta, pentru că datele arată ca aproximativ 30% dintre pacientele care au suferit o interventie chirurgicală completă sunt suprastadializate.

Pentru a rezuma raportul operativ, chirurgul descrie următoarele:

1)extensia initiala a bolii;

2) cantitatea de boală reziduală;

3) dacă rezectia este completă sau incompletă.

 

Cancerul ovarian epitelial invaziv nou diagnosticat

– la intrarea în abdomen, aspirarea ascitei sau lavajul peritoneal trebuie efectuate pentru examen citologic peritoneal.

– toate suprafetele peritoneale trebuie sa fie vizualizate si orice suprafata sau adeziune peritoneala suspecta de metastaze, trebuie să fie selectiv excizată sau biopsiata.

În lipsa oricărei zone suspecte, biopsii peritoneale aleatorii trebuie fi luate din pelvis, firidele paracolice si suprafetele diafragmatice(razuirea diafragmului pentru coloratie Papanicolaou este o alternativă acceptabilă).

– histerectomie si BSO trebuie sa fie efectuate cu încercarea de a păstra intactă o masă încapsulata în timpul îndepărtării.

– pentru paciente selectate care doresc sa pastreze fertilitatea, salpingo-ooforectomia unilaterala(SOU)

– omentectomia trebuie efectuata.

– disectia ganglionilor limfatici paraaortici poate fi realizată prin razuirea tesutului limfatic din jurul aortei si venei cave bilateral cel putin pana la nivelul arterei mezenterice inferioare si de preferintă, la nivelul vaselor renale.

– metoda preferată de disectia a ganglionilor limfatici pelvini este indepartarea  ganglionilor limfatici din jurul vaselor iliace comune, vaselor iliace externe, vaselor hipogastrice, fosa obturatorie, minim anterior de nervul obturator.

 -În general, trebuie facut orice efort de a realiza citoreductie maximala.

Boală reziduală <1 cm  defineste citoreductia optimala; totusi, eforturi maxime trebuie să fie făcute pentru a elimina toata boala macroscopica, deoarece aceasta ofera rezultate superioare de supravietuire.

– La pacientele cu noduli tumorali în afara pelvisului ≤ 2 cm (stadiu III B) trebuie sa se efectueze disectia ganglionilor limfatici pelvini si para-aortici bilateral.

– Procedurile care pot fi considerate pentru citoreductia chirurgicala optimala (în toate stadiile II, III, IV) include:

• rezectia intestinului si/sau apendicectomie,
• jupuirea diafragmei sau a suprafetelor peritoneale,
• splenectomie,
• cistectomia partiala si/sau ureteroneocistostomie,
• hepatectomie partiala,
• gastrectomie partiala,
• colecistectomie  si/sau pancreatectomie distală.

– Paciente selectate cu boală reziduală cu volum redus după citoreductia chirurgicala pentru cancer epitelial ovarian invaziv sau cancer peritoneal invaziv sunt candidate potentiale pentru terapia intraperitoneala(IP).

La aceste paciente trebuie luata in considerare plasarea cateterului intraperitoneal(IP) la interventia chirurgicală initială.

Chirurgia citoreductiva este recomandarea initială de tratament pentru pacientele cu stadiul clinic II, III sau IV de boala. 

Citoreductia chirurgicala este optimala în cazul în care nodulii tumorali reziduali sunt mai mici de 1 cm în diametru maxim.

Operaţia second-look nu se recomandă după terminarea tratamentului citostatic. Nu exista nicio dovada ca ar exista un beneficiu pe supravietuire pentru chirurgia second look dupa terminarea chimioterapiei la pacientele a caror boala pare sa fie in remisiune completa.

 Chirurgia citoreductiva de interval este o operatie efectuata la paciente dupa o cura scurta de chimioterapie neoadjuvanta de inductie, de obicei 3-6 cicluri de chimioterapie, pentru a inlatura cit mai mult din tumora primara si metastatica cu scopul de a facilita raspunsul la chimioterapia ulterioara si de a ameliora supravietuirea.

Se administreaza 3-4 cicluri de chimioterapie neoadjuvanta si apoi se efectueaza chirurgia citoreductiva de interval.

Argumentele pentru acest moment ales al chirurgiei de interval este ca fibroza indusa de chimioterapie este mai putin extinsa dupa 3 cicluri decit dupa 6 cicluri, mai multe paciente pot fi chimiorezistente dupa 6 cicluri decit dupa 3 cicluri de chimioterapie.

Ea trebuie considerata pentru pacientele care nu sunt candidate la tratamentul chirurgical.

Chirurgia de completare dupa 3 cicluri de chimioterapie este de preferat; totusi, o interventie chirurgicală poate fi efectuată după 4 până la 6 cicluri bazata pe judecata clinică a medicului oncolog-ginecolog.

Chirurgia reductivă  tumorala este recomandată pentru toate pacientele cu stadiul II – IV de boala cu boală reziduală suspectata că este potential rezecabilă.

   

CHIMIOTERAPIA

Chimioterapia în tumorile ovariene epiteliale

Terapia adjuvantă: medicamente, radiatii sau alte  forme de tratament ale cancerului dupa o interventie chirurgicala pentru a scadea riscul recurentei bolii sau pentru a trata boala reziduala, fie macroscopica fie microscopica, ca urmare a citoreductiei chirurgicale.

Terapia neoadjuvanta: medicamente, radiatii sau alte forme de tratament administrate înainte de interventia chirurgicală a cancerului cu scopul de a reduce încărcătura tumorală ca pregătire pentru o interventie chirurgicală.

Terapia recurentei: Medicamente, radiatii sau alte forme de tratament utilizate pentru tratarea cancerului recurent, controlul simptomelor sau cresterea duratei si/sau calitatii vietii.

 

CHIMIOTERAPIA NEOADJUVANTĂ (CHT NA)

 Selecția pacienților

 Abordarea este de a oferi CHT NA următoarelor grupuri de paciente:

 -Cei cu COE(cancer ovarian epitelial) avansat (de exemplu, stadiul IIIC sau IV) cu boală aparentă clinic, nerezecabilă, care este puțin probabil să devină completă sau citoredusă optim (adică, fără cancer rezidual sau, respectiv, boală reziduală la sfârșitul intervenției chirurgicale <10 mm), dacă sunt operați în momentul prezentării.

 -Cei cu COE (de orice stadiu) care sunt inițial candidați neadecvati pentru operație, dar care sunt susceptibili de a tolera intervenția chirurgicală după chimioterapie.

-Pentru cei care este puțin probabil să tolereze intervenția chirurgicală în orice moment din cauza stării funcționale proaste, procedăm numai cu chimioterapie, cu scopul controlului tumorii.

Definirea bolii nerezecabile

Decizia de a continua cu CHT NA se bazează pe starea clinică a pacientului și dacă boala este sau nu rezecabilă în momentul prezentării.

Prin urmare, toți pacienții necesită stadializare clinică.

Acest lucru necesită imagistică de bază (de exemplu, tomografie computerizată [CT] a toracelui, abdomenului și pelvisului) pentru a determina dacă boala este rezecabilă sau nu și o posibilă laparoscopie de diagnostic.

Majoritatea experților sunt de acord că criteriile de nerezecabilitate includ pacienții cu următoarele:

• Infiltratie difuza si/sau profunda a mezenterului intestinului subtire
• Carcinomatoza difuză care implică stomacul și/sau părți mari ale intestinului subțire sau gros
• Infiltrarea duodenului și/sau a unor părți ale pancreasului (nu se limitează la coada pancreatică)
• Implicarea vaselor mari ale ligamentului hepatoduodenal, trunchiului celiac sau din spatele porții hepatice
• Implicarea parenchimului hepatic
• Metastaze pulmonare
• Metastaze ganglionare în axilă sau mediastin

 

ALEGEREA REGIMULUI

Pentru femeile care vor fi supuse CHT NA, se recomanda trei cicluri inițiale de carboplatină intravenos plus paclitaxel, cu aditia de bevacizumab pentru cele cu boală cu risc ridicat (de exemplu, revărsat pleural, ascită), ca în cazul situatiei adjuvante.

Preferința pentru acest regim se bazează pe activitatea acestei combinații în tratamentul adjuvant al CEO(cancer epitelial ovarian), precum și pe utilizarea sa în studiile neoadjuvante.

Chimioterapia intraperitoneală nu se administrează înainte de debulking de  interval. Dozarea și administrarea tratamentului neoadjuvant este similară cu tratamentul adjuvant.

Evaluăm răspunsul la tratament cu tomografie computerizată după trei cicluri de CHT NA.

Toți pacienții sunt, de asemenea, consultați de un chirurg oncolog ginecolog cu experiență pentru a determina dacă trebuie continuat operația pe baza rezultatelor imagistice și a măsurătorii CA 125.

Se procedează cu citoreducția chirurgicală la pacienții care nu progresează în timpul CHT NA și la care există șansa de a rezeca toată boala reziduală sau de a realiza o citoreducție optimă.

După operație, se mai administrează încă trei până la șase cicluri de chimioterapie.

Pacienții cu progresie a bolii în orice moment, precum și cei care au avut un răspuns insuficient după trei cicluri de terapie pentru ca citoreducția optimă să fie fezabilă, reprezintă un grup cu boală chimiorezistentă.

Alți experți iau în considerare cure suplimentare de tratament neoadjuvant și reevaluare pentru intervenții chirurgicale după alte trei cicluri pentru cei care au avut un anumit răspuns la CHT NA.

 

Chimioterapia intraperitoneală încălzită la intervenție chirurgicală(HYPEC) — Pentru pacienții cărora li se efectuează CHT NA și au un rezultat chirurgical optim (adică boală reziduală <1 cm), se recomanda chimioterapie intraperitoneală încălzită (IP) (HIPEC) în momentul citoreducției, cu condiția ca expertiza tehnică să fie disponibilă. Se sugereaza sa fie folosit un singur agent, Cisplatin ca regim HIPEC.

Deși acum există două studii randomizate care arată un avantaj atunci când HIPEC este utilizat în momentul citoreducerii de interval, expertiza tehnică necesară pentru striparea peritoneală și HIPEC ulterioară poate limita aplicarea sa în multe centre.

În plus, încă nu este clar dacă doza suplimentară de chimioterapie, administrarea IP sau încălzirea au fost responsabile de beneficiu.

În ciuda acestui fapt, pentru femeile cu cancer ovarian avansat care sunt supuse CHT NA, se recomnada HIPEC la momentul citoreducerii de interval, cu condiția ca expertiza să fie disponibilă și cu o selecție atentă a pacientului (adică, pacienții cu boală reziduală <1 cm).

 

CHIMIOTERAPIA ADJUVANTA

Cele mai multe paciente cu cancer ovarian epitelial primesc chimioterapie sistemică postoperatorie, care este, de asemenea, mentionată ca tratament adjuvant.

Observarea se recomandă pentru pacientele cu stadiul IA sau IB, gradul 1, pentru că supravietuirea este mai mare de 90% pentru grupul tratat numai chirurgical.

În cazul în care observatia (fără chimioterapie) este considerată pentru stadiul IA sau IB grading 2, se recomanda  stadializarea chirurgicala pentru toate pacientele.

Recomandările privind chimioterapia primară initială include administrarea intravenoasă cu sau fără administrare  intraperitoneala (IP).

 Pentru cancerul ovarian epitelial stadiul IA, IB G2, G3, stadiul IC orice grading, Grading 3 sau citologie cu celule clare se recomanda  chimioterapie pe cale intravenoasa, 3-6 cicluri carboplatin/taxani.

 Terapia adjuvantă este oferită pacientelor cu COE (cancer ovarian epitelial) în stadiu incipient cu caracteristici de risc ridicat, de obicei dupa 21-35 de zile de la intervenția chirurgicală de debulking primară, având în vedere unele dovezi de supraviețuire înrăutățită cu întârziere de peste 35 de zile.

Pentru astfel de paciente, chimioterapia intravenoasă adjuvantă este modalitatea preferată.

În timp ce regimul optim de chimioterapie adjuvantă este necunoscut, majoritatea clinicienilor recomanda tratament cu paclitaxel și carboplatin, în mare parte datorită eficacității sale demonstrate în terapia adjuvantă a pacientelor cu COE în stadiu avansat.

 Regimurile utilizate in stadiul I carcinoame ovariene epiteliale(COE):

 

Tip histologic	Regimuri de chimioterapie preferate
• High-grade serous • Endometrioid (grade 2/3) • Clear cell carcinoma • Carcinosarcoma	Paclitaxel/Carboplatin la 3 saptamani
Mucinous carcinoma (stage IA, IB, and IC, grades 1–3)	5-FU/leucovorin/Oxaliplatin Paclitaxel/Carboplatin la 3 saptamani Capecitabine/Oxaliplatin
Low-grade serous (stage IC)   Grade I endometrioid (stage IC)	• Paclitaxel/carboplatin la 3 saptamani ± mentinere cu letrozole  sau  alta terapie hormonala • terapia hormonala (inhibitori aromataze: anastrozole, letrozole, exemestane)

                                                                                                                                                                                    

Regimurile utilizate in stadiul II. III, IV carcinoame ovariene epiteliale(COE):

 

Tip Histologic	Regimuri Preferate
• High-grade serous • Endometrioid (grade 2/3) • Clear cell carcinoma • Carcinosarcoma	Paclitaxel saptamanal/carboplatin saptamanal Docetaxel/carboplatin, Carboplatin/liposomal doxorubicin, Paclitaxel weekly/carboplatin saptamanal Docetaxel/carboplatin/bevacizumab + mentinere cu bevacizumab
Mucinous carcinoma	•5-FU/leucovorin/oxaliplatin ± bevacizumab •Capecitabine/oxaliplatin ± bevacizumab • Paclitaxel/carboplatin la  3 saptamani • Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab + maentinere bevacizumab
Low-grade serous/ Grade I endometrioid	•Paclitaxel/carboplatin la 3 saptamani ± mentinere cu letrozole sau alta terapie hormonala • Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab + mentinere cu bevacizumab •terapie Hormonala (IA inhibitori aromataza: anastrozole, letrozole, exemestane)

  

REGIMURI DE CHIMIOTERAPIE RECOMANDATE IN STADIIL II-IV

Paclitaxel/carboplatin la 3 saptamani

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmat de

Carboplatinm AUC 5–6 IV ziua 1

Repeta la 21 zile x 3–6 cicluri

Paclitaxel/cisplatin la 3 saptamani

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmat de

Cisplatin 75 mg/m2 IV

Repeta la 21 zile x 3–9 cicluri

 IV/IP Paclitaxel/cisplatin

Paclitaxel 135 mg/m2 IV infuzie continua ziua 1

Cisplatin 75–100 mg/m2 IP ziua 2

Paclitaxel 60 mg/m2 IP ziua 8

Repeta la 21 zile x 6 cicluri

IV/IP Paclitaxel/carboplatin

Paclitaxel 80 mg/m2 IV zilele 1, 8 si 15;

Carboplatin AUC 6 IP ziua 1

Repeta la 21 zile x 6–8 cicluri

Paclitaxel saptamanal/carboplatin la 3 saptamani

Dose-dense paclitaxel 80 mg/m2 IV zilele 1, 8, si 15 urmat de

Carboplatinn AUC 5–6 IV ziua 1

Repet la 21 zile x 6 cicluri

 Paclitaxel saptamanal/carboplatin saptamanal

Paclitaxel 60 mg/m2 IV  urmat de

Carboplatin AUC 2 IV

Zilele 1, 8 si 15;

Repeta la 21 zile x 6 ccicluri (18 saptamani)

 

Docetaxel/oxaliplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab

Docetaxel 75 mg/m2 IV urmat de

Oxaliplatin 85 mg/m2 IV, si

Bevacizumab 15 mg/kg IV

Repeta la 21 zile x 6 cicluri

Continua bevacizumab 15 mg/kg IV la 21 de zile pentru a completa 1 an de terapie

Indivizii >70 ani si/sau cei cu comorbiditati

Paclitaxel 135/carboplatin

Paclitaxel 135 mg/m2 IV +

Carboplatin AUC 5 IV la  21 de zile x 3–6 cicluri

 Paclitaxel saptamanal/carboplatin saptamanal

Paclitaxel 60 mg/m2 IV in 1 h   urmat de

Carboplatin AUC 2 IV in  30 minute

Zilele 1, 8 si 15;

repeta la 21 zile x 6 cicluri (18 saptamani)

Docetaxel/carboplatin

Docetaxel 60–75 mg/m2 IV urmat de

Carboplatin AUC 5–6 IV ziua 1

Repeta la  21 zile x 3–6 cicluri

 Carboplatin/liposomal doxorubicin

Carboplatin AUC 5 IV

Doxorubicina pegylata liposomala 30 mg/m2 IV

Repeta la 28 zile pentru 3–6 cicuri

 Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmata de

Carboplatinm AUC 5–6 IV, si

Bevacizumab 7.5  mg/kg IV ziua 1

Repeta la 21 zile x 5–6 cicluri

Continua bevacizumab pana la 12 cicluri aditionale

Paclitaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumabg

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmat de

Carboplatinm AUC 6 IV ziua 1

Repeta la 21 zile x 6 cicluri

Incepand cu ziua 1 a ciclului 2, bevacizumab 15 mg/kg IV la  21 zile pana la 22    cicluri

 Docetaxel/carboplatin/bevacizumab + maintenance bevacizumab

Docetaxel 75 mg/m2 IV urmat de

Carboplatinm AUC 6 IV Day 1.

Repeta la 21 zile x 6 cicluri

Incepand cu ziua 1 a ciclului 2, bevacizumab 15 mg/kg IV la 21 zile pana la  22  cicluri

 

Pentru cancerul ovarian epitelial stadiile II-IV se recomanda chimioterapie combinata intravenos/intraperitoneal pe o perioada de 6 cicluri.

 Cancerele epiteliale de origine ovariană, trompe uterine și peritoneale prezintă caracteristici clinice și comportament similare. Ca atare, acestea sunt adesea cosiderate împreună și definesc cancerul ovarian epitelial (CEO) în studiile clinice și practica clinică. Aproximativ 75% dintre femei au stadiul III (boală care s-a răspândit în cavitatea peritoneală sau care implică ganglioni limfatici) sau stadiul IV (boala răspândită la sedii mai îndepărtate) la diagnostic.

 Abordarea standard a tratamentului pentru femeile care necesită chimioterapie de primă linie pentru CEO este utilizarea unui agent de platină cu un taxan. Pentru femeile cu boală redusă în mod optim (<1 cm de boală reziduală), există două opțiuni: chimioterapie intravenoasă (IV) singură sau o combinație de chimioterapie IV și intraperitoneală (IP) (terapie IV/IP).

 Pentru pacientele cu o mutatie in  linie germinativă sau mutație somatică cunoscută a genei de susceptibilitate a cancerului de sân 1 (BRCA1) sau a genei de susceptibilitate a cancerului de sân 2 (BRCA2; purtători BRCA) care au răspuns la chimioterapie pe bază de platină (fie răspuns complet sau parțial), se recomanda olaparib de întreținere.

 În plus, ghidurile recomanda testarea tumorii pentru determinarea deficienței de recombinare omoloagă, deoarece pacienții cu aceste tumori pot obține, de asemenea, beneficii mai mari de la anumite terapii (de exemplu, inhibitori de poli[ADP-riboză] polimerază [PARP]).

 Pentru pacientelE diagnosticate cu cancer ovarian cu celule clare, endometrioid sau mucinos se recomanda testarea tumorii somatice pentru deficiența de reparare a nepotrivirilor ADN(dMMR), deoarece astfel de pacienți pot fi candidați adecvați pentru inhibarea punctului de control imunitar ca parte a tratamentului lor.

 Pentru femeile cu boală citoredusă optim (fără boală reziduală sau mai puțin de 1 cm de boală reziduală) care nu au primit tratament neoadjuvant, terapia IV/IP este o opțiune adecvată. Unii experți preferă tratamentul IV/IP pentru boala citoredusă optim, în timp ce alții preferă terapia IV, în special având în vedere că sunt adesea incluse și alte opțiuni de tratament, inclusiv bevacizumab și terapia de întreținere cu inhibitori PARP.

 Regimul preferat de terapie IV/IP — Cel mai frecvent utilizat regim intravenos/intraperitoneal (IV/IP) provine din studiul GOG 172 și constă din șase cicluri de:

 -Paclitaxel IV (135 mg/m2 timp de 24 de ore) în ziua 1

-IP cisplatină (75-100 mg/m2 într-un litru de soluție salină normală) în ziua 2

-Paclitaxel IP (60 mg/m2) în ziua 8

 Regimul de terapie IV preferat – Pentru pacienții cu boală citoredusă optim la care se va administra terapia intravenoasă (IV) se foloseste:

 Paclitaxel/carboplatin la 3 saptamani

Paclitaxel 175 mg/m2 IV urmat de

Carboplatinm AUC 5–6 IV ziua 1

Repeta la 21 zile x 3-6 cicluri

La pacientele in varsta >70ani sau cu comorbiditati se recomanda

Paclitaxel/carboplatin  saptamanal

Paclitaxel 60 mg/m2 IV ziua 1, 8, 15 urmat de

Carboplatinm AUC 2 IV ziua 1, 8, 15

Repeta la 21 zile x 3-6 cicluri

 

Femeile cu boală citoredusă suboptimal 

Pentru pacienții cu COE(carcinom ovarian epitelial) citoredusă suboptimal, se recomanda tratament IV mai degrabă decât terapia IV/IP.

Pentru pacientele care necesită chimioterapie de primă linie pentru COE, regimul IV standard utilizează agenți de platină și taxani.

Pentru pacientele selectate cu risc mai mare de recidivă (de exemplu, cei cu revărsate pleurale sau ascită cărora le lipsește o mutație BRCA), se recomanda adăugarea de bevacizumab, care este administrat cu chimioterapia și continuat ca terapie de întreținere.

Deși atât paclitaxelul, cât și docetaxelul (cei mai des utilizați taxani pentru COE pot fi administrați împreună cu carboplatina în acest caz, se preferă paclitaxelul deoarece este mai puțin mielosupresor decât docetaxelul.

Se recomanda tratament  timp de maximum șase cicluri, deoarece nu există date că tratamentul după șase cicluri îmbunătățește rezultatele, deși tratamentul suplimentar crește riscul de toxicități legate de tratament.

 

Terapia intravenoasă cu doză densă versus dozată convenționala

Terapia intravenoasă cu doză densă (IV) se referă la administrarea chimioterapiei cu mai puțin timp între tratamente, care de obicei în cancerul ovarian se referă la utilizarea unui program săptămânal.

De obicei, se referă la unul dintre cele două regimuri:

• Carboplatină administrată la fiecare trei săptămâni cu paclitaxel administrat săptămânal
• Atât carboplatină, cât și paclitaxel administrate săptămânal

Pentru majoritatea pacienților, se recomandă dozarea convențională.

 

Evaluare după finalizarea chimioterapiei inițiale

La terminarea tratamentului, se efectueaza anamneza și examenul fizic și antigenul CA 125. Imagistica, cum ar fi tomografia computerizată (CT) a toracelui, abdomenului și pelvisului poate fi utilizată, de asemenea, în special la cei care nu au un biomarker informativ (de exemplu, CA 125).

Deși laparotomia second look a fost folosită în trecut pentru a defini răspunsul patologic, rezultatele laparotomiei second look nu sunt asociate cu prognosticul.

Nu se recomanda  operatie secon look la sfârșitul chimioterapiei de primă linie.

Dacă rezultatele evaluării post-tratament sunt normale, atunci se consideră că pacienta are un răspuns clinic complet.

Cu toate acestea, dacă a existat un anumit răspuns, dar există dovezi de cancer rezidual prin examen clinic sau CT, sau dacă CA 125 nu revine la niveluri normale, se consideră că pacienta are un răspuns parțial.

Pacientele care progresează în primele șase luni de la finalizarea terapiei inițiale pe bază de platină sunt considerate ca au boala rezistenta la platină.

Progresia bolii în timpul terapiei inițiale este denumită cancer ovarian epitelial primar refractar (COER).

TERAPIE DE ÎNTREȚINERE IN BOALA STADIILE III-IV

După un răspuns complet sau partial la tratamentul inițial cu chimioterapie pentru stadiile III si IV de boala, high grade.

 

INHIBITORI AI POLI (ADP-RIBOZĂ) POLIMERAZEI (PARP)

 Olaparib.

Pentru femeile cu cancer ovarian avansat asociat cu o mutație a genei de susceptibilitate a cancerului de sân 1 (BRCA1) sau 2 (BRCA2) sau cu deficiență de recombinare omoloagă (HRD), se recomanda terapia de întreținere cu un inhibitor al poli (ADP-riboză) polimerazei (PARP).

Olaparib 300mg x2/zi  PO,  timp de 2 ani sau pana la toxixcitate inacceptabila sau progresia bolii

Tratamentul trebuie continuat timp de maximum 2 ani sau până la progresia bolii, toxicitate inacceptabilă sau alegerea pacientului de a opri tratamentul.

Olaparib +Bevacizumab (in boala std III si IV, high grade dupa RC sau RP la chimioterapie

Olaparib 300mg x2/zi  PO,  timp de 2 ani sau pana la toxixcitate inacceptabila sau progresia bolii

Bevacizumab 15mg/kg IV la 21 de zile timp de 15 luni in total incluzand si terapia de inductie

Niraparibul a fost primul inhibitor PARP in stadiul III-IV de cancer ovarian epitelial, high risc care a arătat beneficii indiferent de statutul HRD si a mutatiilor BRCA.

Niraparib  200mg(sau 300mg daca  este >77kg) pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau timp de 3 ani daca este in remisiune completa.

Bevacizumab

Pentru pacienții cu cancer ovarian avansat, care este BRCA de tip sălbatic și recombinare omoloagă proficienta, dacă bevacizumab a fost administrat cu chimioterapie pentru boală cu risc ridicat, îl continuăm ca terapie de întreținere.

Durata tratamentului de intretinere cu Bevacizumab este de 1 an sau 12 cicluri in total cu terapia de inductie 18 cicluri

Bevacizumab 15mg/kg IV la 21 de zile timp de 15 luni in total incluzand si terapia de inductie

Pentru alți pacienți, observăm fără tratament de întreținere, având în vedere un beneficiu probabil limitat pentru terapia de întreținere cu inhibitori PARP în acest subgrup.

 

ALGORITMUL DE TRATAMENT IN CANCERUL OVARIAN STD III SI IV CU SAU FARA  MUTATII BRCA

 Tratament initial:

– Chirurgie

– CHT 6 cure +/- Bevacizumab

– reevaluare imagistica dupa terminarea chimioterapiei:

Boala responsiva sau stabila

– pentru pacientii cu raspuns complet sau partial se recomanda terapie de mentinere cu inhibitor PARP (la cei cu mutatii BRCA)

– pacientii cu boala stabila nu primesc  terapie de mentinere cu inhibitori PARP

– daca bevacizumab a fost administrat in timpul chimioterapiei el va fi continuat ca terapie de mentinere

Boala progresiva

Boala este considerata ca recidiva tumorala  rezistenta la platina

Se trateaza cu Chimioterapie cu un singur agent non platina

Recurenta tumorala sensibila la platina

Daca apare progresia bolii la mai mult de 6 luni de la terminarea CHT

Boala este considerata recurenta tumorala sensibila la chimioterapie.

Se recomanda chimioterapie pe baza    de platina cu sau fara Bevacizumab.

Se ia in considerare inhibitor PARP(la cei cu mutatii BRCA)

Recurenta tumorala rezistenta la platina

Progresia bolii apare in primele 6 luni de la terminarea terpiei chimioterapice

Boala este considerata ca recidiva tumorala  rezistenta la platina

Se trateaza cu Chimioterapie cu un singur agent non platina

 

TERAPIA DE INTRETINERE

Pacienți fără caracteristici cu risc ridicat(fara ascită, revărsat pleural, stare citoreductivă suboptimală)

• NU SE RECOMANDA TERAPIE DE ÎNTREȚINERE

Pentru pacienții fără caracteristici cu risc ridicat (de exemplu, revărsat pleurale sau ascită, stare citoreductivă suboptimala), nu se recomanda terapie de întreținere în mod obișnuit.

Nu se administreaza inhibitori de angiogeneză în mod obișnuit în acest context.

Pacienți cu caracteristici cu risc ridicat (ascită, revărsat pleural, stare citoreductivă suboptimală)

Bevacizumab 

• Se recomanda bevacizumab, în ​​plus față de chimioterapie IV dozată convenționalși ca întreținere, la pacienții selectați fără o mutație cunoscută în BRCA1 sau BRCA2 care au un risc ridicat de recidivă (de exemplu, cei cu revărsat pleural sau ascită).

Bevacizumab 15mg/kg IV la 21 de zile timp de 15 luni in total incluzand si terapia de inductie

• Inhibitorii PARP

Inhibitorii PARP sunt cei mai eficienți la pacienții cu boală mutantă BRCA, urmați în continuare de cei cu deficienta in recombinarea omoloaga(HRD).

Utilizarea inhibitorilor PARP la pacienții cu tumori cu recombinare omoloaga proficienta(HRP) este de beneficiu minim în prezent.

Olaparib 300mg x 2/zi timp de 2 ani sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila. Se recomanda   in boala stadiul III-IV, high risc cu mutatii BRCA dupa RC sau RP la chimioterapia initiala

Niraparib  se recomanda in boala stadiul III-IV, high risc cu sau fara mutatii BRCA dupa RC sau RP la chimioterapia initiala

Niraparib  200mg(sau 300mg daca  este >77kg) pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau timp de 3 ani daca este in remisiune completa.

Rucaparib se recomanda in boala stadiul III-IV cu sau fara mutatii BRCA si satatus HRR negativ sau necunoscut sau status pozitiv, dupa RC sau RP la chimioterapia initiala

Rucaparib 600mg X 2/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau timp de 2 ani daca este in remisiune completa.

 

 REGIMURI RECOMANDATE IN LINIA I A

Pentru stadiile II III incomplet rezecat, high risc si stadiile I si II cu G3 sau carcinom cu celule clare)

Regimurile recomandate sunt:

• carboplatin/paclitaxel/bevacizumab, urmat de bevacizumab de întreținere.

Ghidurile recomandă întreținerea cu bevacizumab ca un singur agent numai pentru cei care nu au progresat pe parcursul celor 6 cicluri de upfront carboplatin/paclitaxel/bevacizumab.

În prezent nu există date care să susțină introducerea bevacizumabului ca tratament de întreținere dacă bevacizumab nu a fost inclus în regimurile primare inițiale utilizate.

REGIMURI RECOMANDATE IN LINIA I A IN STD II -IV

Opțiuna chimioterapie IV/IP(intraperitoneal) a fost adăugată de NCCN pentru pacienții cu citoreductie optimala (<1 cm rezidual) boala stadiul III si stadiul II cu citoreductie optimala

Chimioterapia IP NU este recomandată pentru boala stadiul I sau IV.

TERAPIA DE ÎNTREȚINERE DUPA PRIMA LINIE DE CHIMIOTERAPIE

BEVACIZUMAB

Terapia de întreținere cu bevacizumab dupa prima linie de Chimioterapie

Pentru pacienții cu caracteristici cu risc ridicat (de exemplu, revărsat pleurale sau ascită, stare citoreductivă suboptimala) se recomanda adaugarea de Bevacizumab la Chimioterapia de inductie

Bevacizumab este folosit în prima linie ca terapie de întreținere pentru pacienți cu boală în stadiul III-IV care prezintă răspuns(RC + RP) sau boala stabila după chimioterapie postoperatorie cu carboplatină/paclitaxel/bevacizumab utilizat in terapia de inductie.

• Bevacizumab 15mg/kg IV la 21 de zile timp de 15 luni in total incluzand si terapia de inductie

Inhibitorii PARP

Ghidurile NCCN includ olaparib in monoterapie ca opțiune de terapie de întreținere pentru pacienții care au o mutație BRCA1/2 și au  CR sau PR după finalizarea terapiei primare inclusiv chirurgie și chimioterapie pe bază de platină.

 Olaparib 300mg x 2/zi timp de 2 ani sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Se recomanda   in cancer ovarian epitelial stadiul III-IV, high risc cu mutatii BRCA dupa RC sau RP la chimioterapia initiala

Niraparib  se recomanda in boala stadiul III-IV, high risc cu sau fara mutatii BRCA dupa RC sau RP la chimioterapia initiala

Niraparib  200mg(sau 300mg daca  este >77kg) pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau timp de 3 ani daca este in remisiune completa.

Rucaparib se recomanda in boala stadiul III-IV cu sau fara mutatii BRCA si satatus HRR negativ sau necunoscut sau status pozitiv, dupa RC sau RP la chimioterapia initiala

Rucaparib 600mg X 2/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau timp de 2 ani daca este in remisiune completa.

 

TRATAMENTUL BOLII RECURENTE

Managementul bolii recidivante este stratificat în funcție de perioada de timp care a trecut între finalizarea tratamentului pe bază de platină și detectarea recăderii, cunoscut sub numele de intervalul fără platină (PFI):

Pacienții cu interval fara platina (PFI) de șase luni sau mai mult sunt considerați a avea boală „sensibilă la platină”.

Pacienții cu interval fara platina(PFI) mai mic de șase luni sunt considerați a avea boală „rezistentă la platină”.

Tratament de primă linie in boala sensibila la Platina

Pacienții care au recidivă la șase luni sau mai mult după ce au primit terapia inițială cu un tratament pe bază de platină au o probabilitate mai mare de a răspunde la retratamentul cu un regim de chimioterapie care conține un agent pe bază de platină (de exemplu, carboplatină, cisplatină).

• În general, chimioterapia combinată este preferată chimioterapiei cu agent unic, deoarece, în majoritatea cazurilor, este asociată cu un răspuns obiectiv superior și supraviețuire fără progresia bolii (PFS).
• În plus, mai multe studii sugerează că femeile cu boală sensibilă la platină obțin rate de răspuns și PFS mai bune utilizând tratamentul de întreținere.
• Terapia cu agent unic poate fi potrivită pentru pacienții fragili din punct de vedere medical sau pentru cei cu toxicități persistente de la terapia anterioară.

Deși terapia combinată ideală pe bază de platină nu este cunoscută, opțiunile includ:

• Carboplatină AUC 5 plus paclitaxel 175 mg/m2 IV cu sau fără bevacizumab (15 mg/kg), la fiecare trei săptămâni.
• Carboplatină AUC 4 plus gemcitabină 1000 mg/m2 în zilele 1 și 8 intravenos, cu sau fără bevacizumab, la fiecare trei săptămâni .
• Carboplatină AUC 5 și doxorubicină lipozomală pegilată (PLD, 30 mg/m2) intravenos cu sau fără bevacizumab 10 mg/kg la 2 săptămâni la fiecare patru săptămâni.

Dacă bevacizumab este utilizat pentru oricare dintre schemele de tratament de mai sus, acesta este, în general, continuat fără chimioterapie ca tratament de întreținere. (Vezi „Bevacizumab” mai

Tratament de primă linie boala rezistenta la Platina

Pentru pacientele care nu au fost tratate anterior în mod specific pentru boală rezistentă la platină (adică, terapia de primă linie), abordarea este următoarea:

• mirvetuximab soravtansină pentru pacientii pozitivi pentru receptorul alfa folat

Se recomanda imunohistochimia pentru a identifica cancerele cu supraexpresia alfa-receptorului de folat (FR) >75% celule tumorale pozitive pentru Receptor alfaFolat).

• Pentru majoritatea pacientelor ale căror tumori le lipsește supraexpresia FR-alfa, se recomanda chimioterapia cu un singur agentmai degrabă decât chimioterapia combinată.

Există o serie de opțiuni de tratament activ disponibile pentru pacientele cu COE rezistent la platină, iar tratamentul ideal nu este cunoscut.

Se prefera tratamentul secvenţial cu un singur agent decât terapia combinată.

Prin urmare, opțiunea preferată este paclitaxelul ca un singur agent ca tratament de primă linie pentru acești pacienți, în special la acei pacienți care nu au fost tratați anterior cu paclitaxel pentru COE recurent.

• Pentru pacienții care primesc tratament de primă linie pentru boală recurentă rezistentă la platină, se recomanda paclitaxel săptămânal.
• Pentru pacienții care au progresat pe sau nu sunt candidați pentru paclitaxel în monoterapie în acest context, se recomanda doxorubicină lipozomală pegilată (PLD)datorită programului său (adică, administrarea la fiecare patru săptămâni) și lipsei efectelor secundare tipice asociate chimioterapiei.
• Pentru pacientele selectate în mod corespunzător cu boală recurentă rezistentă la platină, se administreaza chimioterapie cu un singur agent plus bevacizumab.

Pacienții ideali pentru chimioterapie plus bevacizumab includ acele paciente care au primit mai puțin de două regimuri anterioare, nu au primit anterior bevacizumab și nu au antecedente de obstrucție intestinală în decurs de șase luni.

 Tratament de linie a doua sau ulterioară

Paclitaxel  Paclitaxelul s-a dovedit a fi unul dintre cei mai activi agenți în COE, în special în COE naive, rezistente la platină, în care ratele de răspuns variază între 13 și 50%.

Printre pacienții cu boală rezistentă la platină, un studiu prospectiv care a evaluat paclitaxelul administrat săptămânal a raportat o rată de răspuns de 21%.

Pacitaxel 80 mg/m2 în zilele 1, 8, 15 și 22 la fiecare patru săptămâni

Doxorubicină lipozomală pegilată 40-50 mg/m2 la patru săptămâni

-O rată generală de răspuns similară (ORR; 20 față de 17 la sută).

-O supraviețuire globală mediană similară (66 față de 56 săptămâni).

Bevacizumab Monoterapia care utilizează inhibitorul de angiogeneză, bevacizumab, este, de asemenea, o opțiune pentru pacienții cu COE rezistent la platină.

Bevacizumab 15 mg/kg la 3 saptamani sau 10 mg/kg la 2 saptamani

 Gemcitabină

Gemcitabina 1g/m2 zilele 1, 8, 15 IV

Repeta la 21 de zile

Topotecan

Topotecanul este un agent utilizat frecvent în cancerul ovarian recurent.

Topotecan 1.25 mg/m²/zi in zilele 1- 5 of la 21-de zile) sau

Topotecan 4 mg/m² /zi in zilele  1, 8, si 15 of la 28 de zile

Etoposid – etoposid oral 50 mg/m2 pe zi timp de 21 de zile la fiecare patru săptămâni

Adăugarea de bevacizumab

Pentru pacienții selectați corespunzător cu COE rezistent la platină, se combinâ chimioterapia cu un singur agent cu anticorpul receptorului factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR),

Bevacizumab 15 mg/kg la 3 saptamani sau 10 mg/kg la 2 saptamani

 

Pembrolizumab   La pacientele cu dMMR sau MSI-H   

Inhibitorul punctului de control imunitar pembrolizumab este aprobat pentru tratamentul cancerelor dMMR sau MSI-H, inclusiv cancerul ovarian, care au progresat în urma unui tratament anterior și pentru care nu există opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

Pembrolizumab 200mg IV in perfuzie la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

 

Pembrolizumab cu Paclitaxel, cu sau fără Bevacizumab  la cancerele PD-L1-pozitive

Se recomanda pembrolizumab cu paclitaxel, cu sau fără bevacizumab.

Pentru pacienții cu carcinom ovarian epitelial rezistent la platină, carcinom al trompelor uterine sau carcinom peritoneal primar, ale căror tumori sunt pozitive pentru ligandul 1 al morții programate (PD-L1; adică scor pozitiv combinat [CPS] ≥1) și care au primit anterior unul sau două scheme de tratament sistemic, FDA a aprobat pembrolizumab cu paclitaxel, cu sau fără bevacizumab.

 Pembrolizumab 400 mg la fiecare 6 săptămâni timp de până la 18 cicluri plus

Paclitaxel 80 mg/m2 în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui ciclu de 21 de zile plus

Bevacizumab 10 mg/kg IV la fiecare 2 săptămâni.

Repeta pana la progresia sau toxicitate inacceptabila

 

Carcinom cu celule clare

• Ipilimumab + Nivolumab

 

Relacorilant plus Bevacizumab

In cancerul ovarian, peritoneal primar sau cancer al trompelor uterine, rezistent la platină si tratat cu până la trei linii anterioare de terapie anticancerigenă și bevacizumab anterior se recomanda relacorilant plus nabpaclitaxel.

Se considerăm că nabpaclitaxelul și relacorilantul sunt adecvate pentru pacienții cu expunere anterioară la bevacizumab.

Relacorilant 150 mg/zi  oral în ziua precedentă, în timpul și după perfuzia cu nab-paclitaxel) plus

Nab-paclitaxel 80 mg/m2 intravenos în zilele 1, 8 și 15 ale fiecărui

Ciclu de 28 de zile Pana la progresie sau toxicitate inacceptaboila

Relacorilant este un antagonist selectiv reversibil al receptorilor glucocorticoizi (GR). Relacorilant se leagă puternic de GR și inhibă GR în celule; nu se leagă de receptorii androgeni sau progesteron. Legarea endogenă a cortizolului de receptorul GR promovează progresia tumorii și rezistența la chimioterapie prin suprimarea căilor apoptotice ale agenților anticancerigeni citotoxici. Legarea Relacorilant de GR reduce semnalizarea și activitatea cortizolului, rezultând o eficacitate sporită a chimioterapiei și o chemosensibilitate restabilită.

TERAPIE TINTITA

Pentru tumori pozitive pentru BRAF V600E

• Dabrafenib/Trametinib

Pentru tumori Her2 pozitive(IHC 3+,2+)

• Trastuzumab Deruxtecan

Tumori care exprima alfa folat receptor( >25% celule tumorale pozitive)

• Mirvetuximab soravtansine

Tumori pozitive pentru fuziune genica NTRK 1/2/3

• Entrectinib sau Larotrectinib sau Repotrectinib

Tumori pozitive pentru fuziune genica RET

• Selpercatinib

Pentru carcinom seros low grade

• Avutometinib/Defactinib pentru KRAS mutat
• Trametinib
• Binimetinib

Pentru carcinom mucinos

• FOLFIRI +/- Bevacizumab

 

 Considerații speciale

Pacientele vârstnice nu pot tolera chimioterapia, ca si pacientele mai tinere.

Condițiile comorbide afectează toleranța la chimioterapie și necesită o monitorizare strictă și reduceri de doză; astfel de afecțiuni pot include disfuncție hepatică sau renală.

Carboplatina AUC 4-5  poate fi administrat la o doză inițială redusă de AUC 4-5 plus Paclitaxel 135 mg/m2 la fiecare 21 de zile sau

Carboplatina AUC 2 IV poate fi administrat săptămânal, in perfuzie de o oră plus Paclitaxel 80 mg / m2 IV in perfuzie de 2 ore în zilele 1, 8 și 15; la fiecare 28 de zile sau

Carboplatina ca un singur agent poate fi administrată la AUC ≥ 4 – 5 IV push; la fiecare 21-28 zile sau

Carboplatin AUC 2 săptămânal

Tratamentul continua pana la progresia bolii, toxicitate inacceptabila sau solicitarea intreruperii tratamentului.

Aceste combinații cu bevacizumab sunt contraindicate la pacienții cu risc crescut de perforație gastrointestinală sau cei care au primit anterior Bevacizumab.

Anterior doar terapia cu un singur agent a fost recomandată pentru boala rezistentă la platină.

 

TERAPIA ENDOCRINĂ

Pentru pacientele cu dovezi radiologice de progresie a bolii, dar cu simptome reduse sau deloc asociate cu boala recurentă, terapia endocrină poate fi o opțiune rezonabilă.

Terapia endocrina mai este recomandata in situatia in care singurul semn de boala este cresterea markerului tumoral CA125.

Tamoxifen 

Eficacitatea tamoxifenului a fost explorată si 10 la sută  au obținut un răspuns obiectiv numai la tamoxifen, deși intervalul în cadrul studiilor individuale a fost de la 0 la 56 la sută.

Letrozole a obtinut un raspuns partial la 10-17% din paciente

Fulvestrant Deși nu au existat răspunsuri obiective, 50 la sută au avut boala stabilă.

Goserelin sau Leuprolid

Megestrol acetat 

MANAGEMENTUL UNEI CRESTERII AL CA-125

Managementul pacientelor în remisie completă clinică este oarecum controversat; acesta include paciente care au fost identificate cu un nivel crescut al CA-125 dar nu prezinta semne sau simptome ale bolii recurente (dureri pelviene, balonare, obstructie intestinala), în urma unei evaluări, incluzand un examen pelvin negativ si  CT torace/abdominal/pelvin negativ.

Pacientele care nu au primit chimioterapie, niciodata, trebuie să fie gestionate folosind recomandările pentru pacientele nou diagnosticate; ar trebui supuse unor studii imagistice adecvate clinic si chirurgiei citoreductive si ar trebui să fie tratate asa cum s-a descris anterior.

Terapia recurentă se referă la medicamente, radiatii sau alte tratamente, care este administrata cu scopul de a reduce incarcatura tumorala, controlul simptomelor sau cresterea lungimii si/sau calitatii vietii pentru pacientele cu boala recurenta.

După documentarea unui nivel crescut al CA-125 (recidiva biochimica), timpul mediu pana la aparitia recidivei clinice este de 2 până la 6 luni.

Cu toate acestea, datele sugereaza ca tratamentul imediat pentru recidiva biochimica nu este benefic. Prin urmare, tratamentul imediat pentru cresterea nivelului CA 125 este o recomandare de categoria 2B.

Dupa ce apare recidiva biochimica, optiunile recomandate includ inscrierea intr-un studiu clinic sau amânarea tratamentului (observare) până când apar simptome clinice.

Pentru că tamoxifenul si alti agenti activi hormonal au o rata de raspuns  definita pentru pacientele cu boala recurenta, care au progresat după chimioterapie pe bază de platină,   acesti agenti sunt frecvent administrati la pacientele care au doar un nivel crescut al CA-125 ca dovadă de progresie a tumorii.

Tamoxifenul, alti agenti hormonali, sau alta terapie a recurentei sunt recomandări acceptabile pentru aceasta situatie clinică.

MANAGEMENTUL CANCERULUI OVARIAN ASOCIAT CU BRCA ȘI ALTE MUTAȚII GENETICE

În timp ce majoritatea cazurilor diagnosticate de cancer ovarian epitelial (EOC) nu sunt asociate cu mutații genetice, se estimează că 18% dintre cazuri sunt asociate cu mutații ale liniei germinale, dintre care majoritatea sunt atribuite genei de susceptibilitate a cancerului de sân 1 (BRCA1) sau 2 (BRCA2).

Tipul histologic seros de grad înalt este cea mai frecventă histologie asociată cu mutațiile BRCA1/2 ale liniei germinale, dar mutațiile liniei germinale au fost identificate în toate histologiile epiteliale, cu excepția celor mucinoase, susținând testarea genetică a tuturor pacienților cu COE.

Pacienții cu sindrom Lynch, caracterizat printr-o mutație a unei gene de reparare a nepotrivirilor ADN sunt mai susceptibili de a avea COE neseros.

 TESTARE GERMINALĂ ȘI SOMATICĂ PENTRU ALTERĂRI GENETICE

Dacă testarea liniei germinale este negativă, se trece la testarea somatică BRCA pentru a determina cine poate beneficia cel mai mult de un inhibitor de poli(ADP-riboză) polimerază (PARP).

Aproximativ 13% până la 15% dintre cancerele ovariane sunt atribuite mutațiilor ereditare în BRCA1 și 2, deși mutațiile somatice BRCA au fost identificate și în specimenele de cancer ovarian.

Pacienții cu mutații ale genei BRCA au un risc mult crescut de cancer ovarian și de sân.

Deficiență de reparare a nepotriviriilor ADN/instabilitate mare a microsateliților

Pentru pacienții cu cancer ovarian recurent, ar trebui efectuate teste genomice pentru cancer ovarian cu deficiență de reparare a nepotriviriefewi (dMMR) sau instabilitate microsatelita(MSI). Inhibitorul punctului de control imunitar pembrolizumab este aprobat de FDA pentru tratamentul cancerelor dMMR sau MSI, inclusiv cancerul ovarian, care au progresat în urma unui tratament anterior și pentru care nu există opțiuni de tratament alternative satisfăcătoare.

Terapia de întreținere cu inhibitori PARP – Inhibitorii poli (ADP-riboză) polimerazei (PARP) blochează repararea rupturilor ADN și, pentru tumorile asociate cu mutații BRCA, duc la moartea celulelor din cauza ineficienței mecanismelor de reparare a celulelor ADN.

Toți pacienții cu cancer ovarian nou diagnosticat necesită consiliere genetică și testare genetică și somatică pentru mutațiile BRCA.

Se recomanda inhibarea PARP de mentinere pentru pacienții cu cancer ovarian avansat și o mutație germinativă sau somatică în BRCA1 sau BRCA2 și un răspuns CR sau PR la terapia de primă linie, pe bază de platină.

În plus, pentru pacienții cu o mutație BRCA1 sau BRCA2 considerate a avea un risc ridicat de recidivă (de exemplu, ascită, revărsat pleural) la care bevacizumab va fi administrat cu un regim de chimioterapie IV dozat convențional, se recomanda adăugarea de olaparib în timpul terapiei de mentinere cu bevacizumab.

Nu se mai recomanda inhibitori PARP ca tratament pentru cancerul ovarian avansat asociat cu BRCA cu recidive multiple, dar ei rămân o opțiune adecvată ca terapie de întreținere la pacienții cu cancer ovarian recurent care au  răspuns complet sau parțial la chimioterapia pe bază de platină.

Următorii inhibitori PARP au fost evaluați:

Ghidurile NCCN includ olaparib in monoterapie ca opțiune de terapie de întreținere pentru pacienții care au o mutație BRCA1/2 și au  CR sau PR după finalizarea terapiei primare inclusiv chirurgie și chimioterapie pe bază de platină.

• Olaparib 300mg x 2/zi timp de 2 ani sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

Se recomanda   in cancer ovarian epitelial avansat stadiul III-IV  sau boala recidivata high risc cu mutatii BRCA dupa RC sau RP la chimioterapia initiala.

In Boala recidivata după prima linie și următoarele chimioterapii pe bază de platină (pacientul trebuie să fi primit minimum 4 cicluri de tratament pe bază de platină) și să fi avut un răspuns complet sau parțial (trebuie inițiat în termen de 8 săptămâni de la ultima doză de chimioterapie pe bază de platină).

• Olaparib +Bevacizumab in boala std III si IV, high grade dupa RC sau RP la chimioterapie

 Olaparib 300mg x 2/zi timp de 2 ani sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila plus

Bevacizumab 15 mg/kg IV la 21 de zile timp de 15 luni

In Boala recidivata după chimioterapie pe bază de platină de primă linie (minim 4 cicluri de tratament care conține platină) și au avut răspuns complet sau parțial – trebuie inițiată în termen de 9 săptămâni de la ultima perfuzie de chimioterapie de primă linie.

• Niraparib  se recomanda in boala stadiul III-IV, high risc cu sau fara mutatii BRCA dupa RC sau RP la chimioterapia initiala sau boala recidivata cu sau fara mutatii BRCA.- cu conditia sa nu fi primit inhibitori pARP anterior.

Niraparib  200mg(sau 300mg daca  este >77kg) pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau timp de 3 ani daca este in remisiune completa. Tratamentul trebuie inceput la 8-12 saptamani de la terminarea chimioterapiei pe baza de platina.

• Rucaparib se recomanda in boala stadiul III-IV sau boala recidivata cu sau fara mutatii BRCA si satatus HRR negativ sau necunoscut sau status pozitiv, dupa RC sau RP la chimioterapia initiala.

Tratamentul trebuie inceput la 8-12 saptamani de la terminarea chimioterapiei pe baza de platina.

Rucaparib 600mg X 2/zi pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila  sau timp de 2 ani daca este in remisiune completa.

III . Alte modalităţi terapeutice:

Radioterapia

Radioterapia intregului abdomen este rar utilizata pentru cancerul epitelial ovarian, cancerul peritoneal primar si cancerul tubei uterine Falopius. Aceasta nu este inclusa ca o recomandare de tratament în cadrul ghidurilor NCCN pentru tratamentul cancerului ovarian.

Radioterapia paliativă localizata este o optiune pentru controlul simptomelor la pacientele cu boala recurenta.

Pacientele care primesc radioterapie sunt predispuse la stenoza vaginala, ceea ce poate afecta functia sexuala. Femeile pot utiliza dilatatoare vaginale pentru a preveni sau a trata stenoza vaginala. Utilizarea dilatatoarelor poate incepe la 2-4 săptămâni după ce RT este finalizată si se poate face pe termen nelimitat

Radioterapia pelvină paliativă poate ameliora durerea, hemoragia. Se administrează o doză totală de 20 Gy.

Se mai poate folosi în tratamentul bolii metastatice, cerebrale, pulmonare, intestinale.

PROGNOSTIC

Deși rata de supraviețuire la 5 ani a cancerului ovarian s-a îmbunătățit semnificativ în ultimii 30 de ani, prognosticul pentru cancerul ovarian rămâne în general scăzut, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 46%.

Prognosticul cancerului ovarian este strâns legat de stadiul bolii in momentul diagnosticului determinat în conformitate cu sistemul de stadializare elaborat de Federația Internațională de Ginecologie și Obstetrică (FIGO).

Diagnosticul la prezentare:

• stadiul I – 20%
• stadiul II -5%,
• stadiul III -58%
• stadiul IV- 17%

Ratele de supraviețuire la 5 ani pentru carcinomul ovarian epitelial in functie de stadiu sunt următoarele:

• Boala localizata 91%
• Boala regionala: 71%
• Metastaze la distanta: 31%
• Rata generală de supraviețuire este de 50,9%

S-a descoperit o supraviețuire mai slabă la pacientele cu cancer ovarian și diabet.

Un studiu a demonstrat o îmbunătățire a supraviețuirii globale la 5 ani în rândul purtătoarelor de BRCA1 sau BRCA2, cu BRCA1 având cel mai bun prognostic.

Cei mai importanti factori favorabili sunt:

• varsta tinara
• status bun de performanta
• tip celular altul decit mucinos si cu celule clare
• stadiu mai incipient
• tumori bine diferentiate
• volum tumoral mai mic inaintea chirurgiei citoreductive
• absenta ascitei
• tumori reziduale mai mici dupa chirurgia citoreductiva primara

1. Stadiul bolii este factorul prognostic cel mai important. Cu cât sdadiul este mai avansat cu atât supravietuirea este mai mica: stadiul I – 80%, stadiul II – 60%, stadiul IIIA – 41%%, stadiul III B – 25%, stadiul III C – 23% si stadiul IV – 11%.
2. Gradul histologic: tumorile slab diferentiate (G3) au un prognostic nefavorabil.
3. Tipul histologic: carcinomul cu celule clare se asociaza cu un prognostic mai nefavorabil decât alte tipuri histologice.
4. Marimea bolii reziduale: pacientele cu stadiul III cu sau fara boala reziduala minima dupa tratamentul chirurgical initial au o supravietuire la 5 ani mai buna (30-50%) fata de cele cu boala voluminoasa dupa tratamentul chirurgical (supravietuire la 5 ani – 10%).
5. Markeri biologici – factorii prognostici nefavorabili sunt:

• aneuploidia
• supraexpresia oncogenei HER-2/neu.
• numarul mare de celule în faza S.

 

URMARIREA(Supravegherea) 

 Urmarirea  pacientelor se face prin:

• Examen clinic, examen genital, tuseu rectal,  la 3 luni în primii 2 ani, la 6 luni în urmatorii 3 ani si anual dupa 5 ani.
• Antigenul CA–125 se recomanda la fiecare control daca initial a fost crescut, hemoleucograma si biochimia daca sunt indicate.
• T./MRI/PET abdomino-pelvin se recomanda numai daca exista semne clinice (sau CA 125 este crescut) de progresie a bolii.

Stadiul I, II, III, IV cu raspuns complet

• vizite la 3 luni timp de 2 ani, apoi la 6 luni timp de 3 ani si apoi anual
• examen fizic si examen pelvin
• CA 125 sau alti marker tumorali daca au fost initial crescuti
• evaluarea riscului genetic daca nu a fost facuta anterior
• hemograma completa si profil biochmic daca este indicat
• CT, RMN, PET/CT sau PET torace, abdomen, pelvis daca se indica clinic
• Radiografie toracica daca este indicat
• ingrijirea starii de bine pe termen lung

          

TUMORILE OVARIENE EPITELIALE CU POTENTIAL MALIGN SCĂZUT –LMP (TUMORI OVARIENE BORDERLINE)

Tumorile ovariene cu potential malign scazut(LMP), de asemenea cunoscute ca tumori ovariene epiteliale borderline, sau tumora proliferativă atipică, sunt în mod tipic seroase sau mucinoase.

Tumora borderline(de granita) este o leziune epiteliala ovariana primara cu caracteristici citologice care sugereaza malignitatea, dar fără invazie franca si cu o evolutie clinica indolenta si un prognostic bun.

Supravietuirea la 5 ani este mai mare de 80%.

Spre deosebire de pacientele cu carcinom ovarian invaziv franc, femeile cu tumori ovariene de granita tind sa fie mai tinere, sunt de multe ori diagnosticate cu boala stadiul I si sunt candidate pentru chirurgia care menajeaza fertilitatea.

Tumorile epiteliale de granita (borderline) sunt tratate diferit de carcinoamele high grade.

Marca caracteristica distinctiva patologica a cancerului ovarian epitelial este identificarea implantelor peritoneale, care microscopic si/sau macroscopic invadeaza peritoneul. Tumorile ovariene de granita au aspectul vizual al carcinomatozei peritoneale.

Cu toate acestea, evaluarea microscopica nu reuseste să evidentieze invazia franca prin noduli tumorali, desi rareori implanturi invazive (care continuă să fie în concordantă cu diagnosticul de leziunil epiteliale borderline) pot fi identificate microscopic de anatomopatolog.

Tratament

Chirurgia este tratamentul primar pentru tumorile ovariene epiteliale de granita, care include chirurgia de citoreductie standard sau chirurgia de menajare a fertilitatii.

Tratamentul pentru tumorile ovariene de granita depinde de caracteristicele histologice si clinice, vârsta pacientei, stadiul bolii la momentul diagnosticului si daca implanturile invazive sunt prezente. Pacientele trebuie evaluate de către un medic oncolog ginecolog.

Pacientele pot fi evaluate initial cu o masa pelvina nediagnosticată sau cu un diagnostic stabilit de tumora  ovariana de granita.

Dupa tratamentul chirurgical Observatia este una dintre abordarile posibile.

Pacientele cu o leziune epiteliala de granite(LMP) care doresc să mentina fertilitatea pot suferi o interventie chirurgicală limitată, salpingo ovariectomie unilaterala(conservarea uterului, ovarul contralateral si tuba uterina Falopius contralaterala) cu rezectia bolii reziduale.

În cazul în care pacienta nu doreste chirurgie de menajare a fertilitatii, se recomanda citoreductia chirurgicala standard si rezectia bolii reziduale.

Datele nu arată o supravietuire crescuta cu limfadenectomie si omentectomie pentru tumorile epiteliale borderline, desi se produce o suprastadializare.

Pentru pacientele cu tumora epiteliala borderline cunoscută care au avut anterior interventii chirurgicale incomplete si/sau au fost stadializate incomplet la momentul laparotomiei initiale, recomandările depind de prezenta implanturile invazive si dacă se doreste conservarea fertilitătii.

Pacientele care doresc să conserve fertilitatea trebuie să aibă o interventie chirurgicala de menajare a fertilitatii si rezectia bolii reziduale. Unii investigatori cred ca aparitia implanturilor invazive pe suprafetele peritoneale la pacientele cu tumori ovariene de granite(LMP) au un prognostic mai putin favorabil; de aceea, chimioterapia postoperatorie cu aceleasi scheme terapeutice(categoria 2A) utilizate pentru cancerul ovarian epitelial gradul 1 (low grade) pot fi luate în considerare pentru aceste paciente cu implanturi pe suprafetele peritoneale. Se recomanda carboplatin cu docetaxel sau paclitaxel.

Cu toate acestea, beneficiul de la chimioterapie, fie IP sau IV, este controversată în tumorile ovariene de granita.

Semnificatia implanturilor invazive rămâne sub investigatie.

Beneficiul chimioterapiei postoperatorii nu a fost demonstrat pentru pacientele care nu au implanturi invazive demonstrate microscopic;  De aceea, se recomandă observarea pentru aceste paciente (categoria 2B).

Desi observarea este o optiune pentru toate pacientele, aceasta este o recomandare de categorie 2B pentru pacientele fara implanturi invasive si de categoria 3 pentru pacientele cu implanturi invazive.

Recomandarile de tratament dupa chirurgie depinde de prezenta sau absenta implanturilor invasive.

Abordarea terapeutica initiala pentru pacientele care au implanturi invazive pot fi tratate cu aceeleasi regimuri chimioterapice utilizate pentru cancerul ovarian epitelial gradul 1 sau observatie (categoria 3).

Pacientele fără implanturi invazive trebuie să fie observate(categoria 2B) si monitorizate. Pacientele care au ales chirurgia de menajare a fertilitatii trebuie monitorizate prin ecografie, dacă este necesar.

Dupa ce perioada fertila s-a terminat, o interventie chirurgicală de completare ar trebui să fie luata în considerare (categoria 2B).

Recidiva

La momentul recidivei clinice, o evaluare chirurgicală si citoreductia sunt recomandate, dacă este cazul.

Pacientele care au carcinom invaziv, cu grad scăzut sau implanturi invazive de la o tumora epiteliala borderline pot fi tratate cu regimuri folosite in cancerul ovarian.

Observarea este recomandata pentru cele cu boala non invaziva.

Prognosticul tumorilor cu potențial malign scăzut

Rata generală de supraviețuire la 5 ani conform FIGO este prezentată mai jos.

• Rata de supraviețuire la cinci ani pentru tumorile cu potential malign scazut conform cu  stadializarea FIGO sunt după cum urmează:
• Stadiul IA    – 93%
• Stadiul IB    – 90%
• Stadiul IC    – 91%
• Stadiul IIA  – 88%
• Stadiul IIB   – 86%
• Stadiul IIC – 100%
• Stadiul IIIA – 29%
• Stadiul IIIB – 75%
• Stadiul IIIC  – 62%
• Stadiul IV    – 30%
• Rata generală de supraviețuire este de 86%

 

TUMORI OVARIENE CU HISTOLOGIE RARA

(LCOH- Less Common Ovarian Histopathologies)

Tipuri histologice mai putin frecvente de cancer ovarian includ:

1. Neoplaziile maligne ale celulelor embrionare, carcinosarcomul (TMMM),
2. Tumorile stromale maligne ale cordoanelor sexuale si
3. Tumorile ovariene cu potential malign scazut(PML).

Aceste tumori justifica aproximativ 10% din toate cazurile de cancer ovarian si diferă de cancerul ovarian epitelial in biologia lor si abordarile recomandate pentru tratament.

Spre deosebire de cancerul ovarian epitelial, multe paciente cu aceste tumori se prezinta intr-un stadiu incipient si tumorile pot fi limitate la un ovar; astfel, unele dintre aceste paciente sunt candidate pentru o interventie chirurgicală de menajare a fertilitatii, care se poate face laparoscopic.

Tumorile maligne non-epiteliale ovariene justifica ~10% din toate cazurile de cancer ovarian.

• Tumorile celulelor germinale (TCG) sunt diagnosticate în principal în primele două decenii de viată.
• Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale (SCSTs) sunt mai frecvente la femeile adulte (tipul adult de tumora granuloasă are vârstă medie la diagnostic de 50 de ani.
• Tumorile Sertoli-Leydig apare mai ales la femeile sub < 40 de ani.

Diagnosticul tumorilor ovariene cu histologie rara este de multe ori făcută după interventia chirurgicală.

 

TIPURI HISTOLOGICE

 Tumorile celulelor germinale

1. Disgerminom (secreta LDH)
2. Teratoame (nu secreta AFP si beta-HCG)

• teratoame imature
• teratoame mature
• monodermale si înalt specializate

3. Tumorile sinusului endodermal (secreta AFP)
4. Carcinomul embrional (secreta AFP si beta-HCG)
5. Poliembriomul
6. Coriocarcinomul (secreta beta-HCG)

 

Tumorile stromale ale cordoanelor sexuale

Sunt un grup heteroge de tumori rare care pot fi benigne sau maligne si histologia variaza de la bine diferentiat pana la nediferentiat.

 

1.Tumorile celulelor granuloase

• Adult               Malign
• Juvenil Malign

           

2. Tecoame

• Tecom tipic                                                                        Benign
• Tecom luteinizat                                          Potential Malign
• Tecom cu mitoze frecvente                            Potential malign

3. Fibrom

• Fibrom cellular                                          Potential Malign
• Fibrom celular cu mitoze crescute               Potential malign
• Fibrosarcom                                                                           Malign
• Neclasificata                                                          Potential Malign

4. Tumori cu celule Sertoli-Leydig

Bine differentiate                                                                 Potential malign

Diferentiere intermediara                                                                   Malign

Prost differentiate                                                                                 Malign

Tumora Sertoli Leidig cu elemente heterologe                            Malign

6. Tumori cu celule Sertoli Potential Malign
7. Tumori cu celule Leidig Benign
8. Tumori cu celule stromale-Leidig Benign
9. Ginandroblastom Malign/Potential malign

 

Evaluarea preterapeutica(Workup) trebuie să includă:

• ecografie pelvină,
• CT abdomino-pelvin si radiografia toracica.
• gonadotrofina corionică umană serica(hCG),
• α-fetoproteina (AFP) si lactat dehidrogenaza (LDH),
• hemoleucograma, testele functionale hepatice si renale.

Tipul tumorii	Salla 4	OCT3/4	SOX2
Disgerminoame	+	+	–
Tumora sacului Yolk	+	–	–
Carcinomul embrional	+	+	+

Diagnosticul se poate face pe material histologic conventional; având în vedere multitudinea caracteristicilor morfologice, markerii imunohistochimici si hibridizare in situ in fluorescenta pentru comozomul 12p, pot fi utilizate pentru a confirma diagnosticul in cazurile dificile. Salla 4 si OCT 3/4 sunt utilizate pe scară largă si mai recent, expresia SOX2 în carcinomul embrionar si teratomul neuroectodermal primitiv a fost recunoscută.

Imunohistochimia tumorilor cu celule germinale primitive

Stadializare

Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian non-epitelial este adoptat de de la cea a cancerului ovarian epitelial asa cum este definită de Federatia Internatională de Obstetrica-Ginecologie.

Abordarea chirurgicală poate fi realizată prin laparotomie sau, în anumite cazuri, prin laparoscopie si robotica.

O examinare atentă a cavitătii abdominale este necesara.

Procedura de stadializare include:

• omentectomia infracolica,
• biopsia peritoneului diafragmatic, firidelor paracolice, peritoneului pelvin si
• lavajul peritoneal.
• Salpingo-ovarectomia unilaterala cu conservarea ovarului controlateral si a uterului este considerat acum un tratament chirurgical adecvat pentru pacientele cu tumorile celulelor germinale(TGC).
• Nu există un consens cu privire la rolul sistematic al limfadenectomiei.
• histerectomia abdominala si salpingo-ovarectomia bilaterala ar trebui să fie efectuată cu stadializare chirurgicală atentă la femeile aflate în postmenopauză si la pacientele cu boala in stadiu

Aceasta abordare trebuie luată în considerare, chiar si în cazul stadiilor avansate ale bolii, din cauza sensibilitătii tumorii la chimioterapie.

Nici o biopsie ovariană sistematică nu trebuie să fie efectuata în cazul în care ovarul contralateral este macroscopic normal.

Chirurgia conservatoare pare a fi abordarea adecvată la pacientele tinere si de asemenea, pentru tumorile stromale ale cordoanelor sexulae stadiul I.

La femeile aflate în postmenopauză si la pacientele cu boala in stadiu avansat sau cu implicarea ovariana bilaterala, histerectomia abdominala si salpingo-ovarectomia bilaterala ar trebui să fie efectuată cu stadializare chirurgicală atentă.

I . TUMORILE MALIGNE ALE CELULELOR GERMINATIVE(GCT)

Aceste tumori include:

digerminoame,

teratoame imature,

tumori embrionale si

tumorile sinusului endodermal (sacul yolk);

Ele apar în principal la femeile tinere, care sunt de multe ori diagnosticate cu boala in stadiul I.

Cele 3 tipuri majore de tumori ovariene sunt:

• epiteliale 82%
• ale cordoanelor sexuale
• celulelelor germinale 20% benigne si maligne

Aproximativ 3-5% din  TCG ovariene sunt maligne.

Cel mai frecvent tip de GCT este disgerminomul, care reprezintă aproximativ 2% din totalul cancerelor ovariene.

Toate disgeriminoamele sunt considerate maligne, dar numai o treime din disgerminoame se comportă agresiv.

Incidența disgerinoamelor a rămas neschimbată în ultimii 30 de ani.

Frecvențele neoplasmelor ovariene maligne la femeile de vârstă reproductivă:

• tumori epiteliale (42%),
• disgerminomul și alte tumori ale celulelor germinale (GCT) (30%),
• tumori Krukenberg metastatice (14%) si
• tumorile stromale ale cordoanelor sexuale (de exemplu, celula Sertoli-Leydig [13%]).

Desi majoritatea cancerelor ovariene apar in timpul perioadei de menopauza si perimenopauza (de ex., 50-59 ani), disgerminoamele au tendinta sa apara frecvent la populatia pediatrica. Disgerminoamele sunt observate cel mai frecvent la femeile tinere.

 Workup-ul recomandat pentru tumorile maligne ovariene cu histopatologie mai rara include:

• examen clinic pelvi-abdominal,
• biochimie cu teste functionale hepatice, hemograma,
• radiografie toracica,
• Ca 125, inhibina, beta HCC, alfa fetoproteina, LDH,
• ultrasonografie sau CT abdomino-toracic, evaluare G-I.

  

Tratament.

O interventie chirurgicală cu stadializare completa este recomandata ca interventie chirurgicala initiala pentru pacientele care nu doresc pastrarea fertilitatii.

Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si carcinomul peritoneal primar este, de asemenea, utilizat pentru tumorile cu celule germinale maligne. Dupa stadializarea chirurgicala completa, observatia este recomandata pentru pacientele cu disgerminom sau teratom imatur stadiul I.

La fetite sau adolescente cu tumori cu celule germinale, stadiu incipient, stadializarea chirurgicala completa poate fi omisa.

O interventie chirurgicală de conservare a fertilitatii ar trebui sa fie luata in considerare pentru cele care doresc conservarea fertilitatii, indiferent de stadiul bolii.  

După interventia chirurgicală, supravegherea este optiunea recomandată pentru pacientele cu stadiul I de disgerminom sau teratom imatur stadiul I, gradul  I.

Observarea sau chimioterapia pot să fie luate în considerare pentru fetite sau adolescente cu tumori selectate stadiul IA sau IB.

Pentru pacientele cu tumori cu celule germinale stadiul II-IV este recomandata chimioterapia postoperatorie.

Chimioterapie postoperatorie, 3 – 4 cicluri cu bleomicin/etoposid/cisplatină (BEP) (se recomanda pentru:

1) tumori embrionale sau tumori ale sinusului endodermal in orice stadiu;

2) stadiile  II-V de disgerminom; sau

3) teratom imatur stadiul I, gradul 2,  3, sau stadiile  II-IV.

Regimul BEP, 4 cicluri este recomandat ca regim standard

 

Boala Reziduala sau Recurenta

Pentru pacientele care au dovezi radiografice de tumoră reziduală (după chirurgie si chimioterapie), dar cu AFP si beta-HCG normale, se ia in considerare rezectia chirurgicala a tumorii; observatia este, de asemenea, o optiune.

Optiunile suplimentare depind de ce date sunt prezente: tumora maligna reziduala, teratom benign sau tesut necrotic.

Pentru pacientele cu boală reziduală definita si cu AFP si/sau beta-HCG persistent crescute dupa chimioterapie de prima linie, recomandările includ chimioterapie TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatină) sau chimioterapie in doze mari.

Pacientele cu recurenta sau boala maligna reziduala după multiple regimuri chimioterapeutice, pentru care nu sunt optiuni curative pot fi tratate cu polichimioterapie a recurentei care include:

– TIP (paclitaxel, ifosfamida, cisplatină),

– VAC (vincristină, dactinomicină, ciclofosfamida),

– VeIP (vinblastina, ifosfamida, cisplatină),

– VIP (Etoposid, ifosfamida, cisplatină),

– RT sau numai terapie de sustinere.

Majoritatea acestor regimuri de polichimioterapie sunt recomandate pentru pacientele cu recurenta sau boală reziduală care nu au optiuni curative. Aceste regimuri de recurentă nu sunt generalizabile pentru toate tipurile histologice mai putin frecvente;

REGIMURI DE CHIMIOTERAPIE

1.BEP

Etoposid 100 mg/m2/zi i.v. zilele 1-5

Cisplatin 20 mg/m2/zi i.v zilele 1-5

Bleomicin 30 u.i.  i.v ziua 2, 9,16

Se repeta la 3 saptamâni.

2.VAC:

Vincristina 1,5 mg/m2/zi i.v la 2 saptamâni x 12

Actinomicina D 350 μg/m2/zi IV x 5 zile la 4 saptamâni x 6

Ciclofosfamida 150 mg/m2/zi IV x 5 zile la 4 saptamâni x 6

 

3.TIP

Paclitaxel 250 mg/m2 IV in ziua  1

Ifosfamide 1500 mg/m2 IV in zilele 2–5

Mesna 500 mg/m2 IV inainte de ifosfamide si apoi la 4 si 8 ore dupa doza de ifosfamida in zilele 2–5

Cisplatin 25 mg/m2 IV in zilele 2–5

Repeta la 21 de zile.

4. VIP

Cisplatin 20 mg/m2/zi x 5 zile i.v. în 15-30 minute

Ifosfamidă 1,2 g/m2/zi x 5 zile în 30-60 minute

Etoposid 75 mg/m2/zi x 5 zile i.v.

Mesna 400 mg/m2/zi i.v. în bolus înainte de administrarea Ifosfamidei şi apoi 1200 mg/m2/zi  în perfuzie continuă, zilele 1-5

Repeta la 21 de zile

5.VeIP

Vinblastine 0.11 mg/kg IV Push in zilele 1–2

Mesna 400 mg/m2 IV la  8 ore in zilele 1–5

Ifosfamide 1200 mg/m2 IV in zilele 1–5

Cisplatin 20 mg/m2 IV in zilele 1–5

Repeta la 21 zile

 

1. TUMORILE STROMALE MALIGNE ALE CORDOANELOR SEXUALE

Tumorile maligne stromale ale cordoanelor sexuale sunt rare si includ:

• tumori cu celule granuloase(cele mai frecvente),
• tumorile cu celule Sertoli-Leydig;

Acestea sunt de obicei asociate cu un prognostic bun.

Cele mai multe paciente cu tumori de granuloasă se prezinta cu boala in stadiu incipient.

Este important de a determina daca tumora stromala a cordoanelor sexuale este benigna sau maligna.

Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si cancerul peritoneal primar este, de asemenea, utilizat si pentru tumorile stromale ale cordoanelor sexuale.

Pacientele cu tumori stromale ale cordoanelor sexuale stadiul IA sau IC care doresc sa pastreze fertilitatea trebuie să fie tratate cu interventii chirurgicale care mentin fertilitatea. 

Stadializarea chirurgicala completa este recomandată pentru toate celelalte paciente.

Pentru pacientele cu tumori satdiul I cu risc ridicat (ruptura tumorii, stadiul 1C, tumora slab diferentiata, dimensiunea tumorii > 10-15 cm, recomandările postoperatorii (toate sunt categoria 2B) includ observarea sau chimioterapie pe baza de platina.

Tumorile stromale stadiul I, risc scăzut (fără caracteristici de risc ridicat) ar trebui să fie observate.

Pentru pacientele cu tumori cu celule granuloase, care sunt observate, inhibina poate fi urmarita în cazul în care aceasta a fost crescuta initial (categoria 2B).

Pentru pacientele cu tumori stadiul II-IV, optiunile recomandate (toate sunt categoria 2B) include:

• radioterapia pentru boala limitată sau
• chimioterapia pe bază de platină (regimurile BEP sau paclitaxel/carboplatin sunt preferate).

 

Supravegherea prelungită este recomandata pentru tumorile cu celule granuloase, deoarece acestea pot recidiva mai târziu ( 30 ani).

Pentru pacientele cu tumori stromale stadiul II-IV care ulterior au o recidivă clinică, optiunile includ un studiu clinic sau terapia recurentei.

Chimioterapia recurentei include: docetaxel, paclitaxel, paclitaxel/ifosfamida, paclitaxel/carboplatin si VAC.

Terapia hormonala a recurentei include inhibitorii de aromataza, leuprolide si tamoxifen.

Radioterapia localizata paliativa poate fi utila.

 

III. Carcinosarcomele (Tumorile Mulleriene maligne mixte-TMMM)

TMMM sunt tumori rare cu un prognostic prost. Cei mai multi patologi considera TMMM o variantă cu risc crescut de  cancer ovarian epitelial (carcinom metaplastic) slab diferentiat.

Pacientele cu TMMM nu sunt candidate pentru chirurgie care mentine fertilitatea, indiferent de vârstă.

Sistemul de stadializare pentru cancerul ovarian si carcinomul primar peritoneal este de asemenea utilizat pentru TMMM.

Citoreductia optimala chirurgicala este recomandata pentru pacientele cu TMMM.

După stadializare chirurgicală completă, pacientele cu TMMM stadiul I-IV la momentul interventiei chirurgicale trebuie sa primeasca chimioterapie post-operatorie care este similara cu cea recomandata in cancerul ovarian epitelial.

Pacientele cu stadiul I-IV de TMMM sau recurentă sunt tratate folosind aceleasi scheme de chimioterapie care sunt recomandate pentru cancerul ovarian epitelial.

De exemplu, regimul de chimioterapie IP descris pentru cancerul ovarian poate fi folosit pentru paciente selectate cu TMMM.

Se mai folosesc inca 2 regimuri cu recomandare de categoria 2A, cisplatin/ifosfamida si carboplatin/ifosfamida.

Urmarirea pacientelor cu TMMM este similara cu cea a cancerului ovarian epitelial.

Ultima actualizare: 21 05 2026/Autori: Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin

     

                          

Bibliografie

1.Kathleen M Moore, MDMerry Jennifer Markham, MD: Management of ovarian cancer associated with BRCA and other genetic mutations, Feb 05 2025. https://www.uptodate.com/

2. Thomas J Herzog, MDDeborah K Armstrong, MD:First-line chemotherapy for advanced (stage III or IV) epithelial ovarian, fallopian tube, and peritoneal cancer, Feb 28, 2025, https://www.uptodate.com/
3. Andrew E Green, MD, Yukio Sonoda MD: Ovarian Cancer by, Aug 15, 2024,https://emedicine.medscape.com/
4. Krishnansu S. Tewari, Richard T. Penson, and Bradley J. Monk , Ovarian Cancer in De Vita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, pp 941-964, 12^thEdition  Wolters Kluwer 2023.
5. Joyce Liu MD, Ronald D Alvarez MD, Ovarian CancerNCCN Guidelines version 4.2026, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ovarian.pdf