Cancerul Vezicii Urinare

Actualizat 12 07 2026/Autori Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin

 

 

 

 

 

CANCERUL VEZICII URINARE

 

 

GENERALITATI

Cancerul de vezică urinară este cel mai frecvent cancer urologic. Cancerul vezical reprezintă 7% din toate cancerele.

La bărbati este a 4-a cauză de boală (7%) după prostată, plămân şi colorect.

Aproape toate cazurile de cancer de vezica urinara provin din uroteliu, care este un strat al mucoasei vezicale cu 3-7 rinduri de celule.

 

EPIDEMIOLOGIE

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 80.530 de cazuri noi de cancer de vezica urinara(61.730 de barbati si 19.800 de femei) vor fi diagnosticate in Statele Unite în 2026 și că 17.870 de persoane vor muri de aceasta boala(12.640 barbati si 5.230 de femei). 

Incidența cancerului de vezica urinara creste cu varsta, varsta medie la diagnostic fiind de 65 de ani; cancerul de vezica urinara este rareori diagnosticat inainte de varsta de 40 de ani.

Cancerul de vezică urinară este de 3 ori mai frecvent la bărbați decât la femei. Preponderența sexului masculin in cancerul de vezica urinara in Statele Unite reflecta prevalenta carcinomului cu celule de tranziție (TCC).

Pentru carcinomul cu celule scuamoase (SCC), in contrast cu TCC, raportul incidentei masculin/feminin este 1: 2.

Cancerul vezicii urinare este a patra cauza la barbati, in Statele Unite, dupa prostata, pulmon si cancerul colorectal, dar nu este printre primele 10 tipuri de cancer la femei. În consecință, mai mulți bărbați decât femei sunt de asteptat sa moara de cancer de vezică urinară. Cu toate acestea, femeile au în general un prognostic mai grav decat barbatii.

  

ETIOLOGIE-FACTORI DE RISC

Până la 80% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt asociate cu expunerea la factori de mediu.

CONSUMUL DE TUTUN este cea mai frecventa cauza a cancerului de vezica urinara in Statele Unite si este în creștere în unele țări în curs de dezvoltare. Durata și intensitatea fumatului sunt direct legate de un risc crescut.

Riscul de a dezvolta carcinom de vezică urinară este de 2-6 ori mai mare la fumatori decat la nefumatori. Acest risc pare să fie similar între bărbați și femei. Nitrozamina, 2-naftilamina și 4-aminobifenil sunt posibilii agenți cancerigeni din fumul de țigară.

Amine si hidrocarburi aromatice

O serie de ocupații implică expunerea la substanțe care pot crește riscul pentru cancerul de vezica urinara. In cancerele de vezica urinara legate de expunerea profesionala, rata incidenței cea mai mare este la lucrătorii expuși la amine aromatice, în timp ce mortalitatea este mai mare la cei expusi la hidrocarburi aromatice policiclice și metale grele.

Numeroase ocupații asociate cu evacuarea gazelor din motoarele diesel, produse petroliere și solvenți (locul de muncă in auto, soferii de camioane, instalații sanitare, industria pielii și îmbrăcămintii, munca cu cauciucuri și metale), de asemenea, au fost asociate cu un risc crescut de cancer de vezica urinara.

Substanțe chimice organice și coloranți

Riscul crescut de carcinom de vezică urinară a fost raportat la persoane, care lucrează cu substanțe chimice organice și coloranți:

• coafură
• curatatorii chimice
• pictori
• lucrătorii din producția de hârtie
• lucratorii din industria telefericului și fire împletite
• lucrătorii dentari
• medicii
• frizerii

Expunerea la arsenic poate fi un factor in dezvoltarea cancerului de vezică urinară.

Mai mulți factori de risc medicali sunt asociati cu un risc crescut de cancer de vezică urinară, incluzând următoarele:

• tratamentul radiologic al bazinului
• chimioterapia cu ciclofosfamida – crește riscul de cancer de vezica urinara, prin expunere la acroleina, un metabolit urinar al ciclofosfamidei.
• catetere vezicale pe termen lung – in leziuni ale măduvei spinării care necesita catetere pe termen lung s-a constatat o creștere între 16 și 20 de ori a riscului de a dezvolta SCC al vezicii urinare

 Schistosomiaza

În multe țări în curs de dezvoltare, în special în Orientul Mijlociu, infectia cu Schistosoma haematobium determina cele mai multe cazuri de SCC al vezicii urinare.

Într-un studiu din Egipt, 82% dintre pacienții cu carcinom de vezică adaposteau ouă de S. haematobium în peretele vezicii urinare.

Adenocarcinomul de grad inalt a fost de asemenea raportat în carcinoamele vezicii urinare asociate cu schistosoma haematobium. Impreuna cu S haematobium, specia S mansoni și S japonicum sunt responsabile pentru schistosomiaza la om.

În celulele epiteliale normale, antigenul total de S haematobium induce proliferarea crescută, migrația și invazia și scade apoptoza.

  

ANATOMIE PATOLOGICA

 Tipuri histologice

1. Carcinomul cu celule tranziţionale reprezinta 90-95% din toate tumorile vezicale
2. Carcinomul in situ are un prognostic prost si rar se asociaza cu tumori vezicale superficiale bine diferentiate si atunci confera o rata mare a recidivelor. Se asociaza mai frecvent cu tumori infiltrative cu grading inalt. Poate fi asimptomatic in faza initiala si cel mai frecvent determina semne de iritatie vezicala. La endoscopie apar pete catifelate de culoare rosie.
3. Carcinomul cu celule scuamoase este gasit la 5-10% in tarile dezvoltate si 75% in Egipt. Aproximativ 80 % din ele se asociaza cu infectia cu Schistosoma haematobium.
4. Adenocarcinomul apare la 1-2%
5. Carcinomul cu celule mici, carcinosarcomul, limfomul primar si sarcomul (0,3%-0,7%).

OMS clasifică cazurile de cancer de vezica urinara in grad scăzut (gradul 1 și 2) sau grad înalt (gradul 3). Tumorile sunt de asemenea clasificate pe modele de creștere: papilar (70%), sesile sau mixte (20%) și nodulare (10%).

  Carcinomul cu celule de tranziție(TCC)

Carcinomul cu celule tranziționale (TCC) provine din celule stem, care sunt adiacente membranei bazale a suprafeței epiteliale. În funcție de modificările genetice care au loc, aceste celule pot urma căi diferite în expresia fenotipului lor.

Cea mai frecventă cale biologică moleculară pentru TCC implica dezvoltarea unei tumori papilare care  proiectează în lumenul vezicii urinare și dacă nu sunt tratate, penetreaza în cele din urmă membrana bazală, invadează lamina propria, iar apoi se continuă în mușchiul vezicii urinare, de unde poate metastaza.

Aproape 90% dintre tumorile vezicale cu celule tranzitonale prezintă acest tip de comportament.

Aceasta progresie are loc doar in cancerul de grad inalt.

Cancerul cu grad scazut rar progreseaza și sunt considerate a avea o cale moleculara distincta, diferita de cancerele de grad înalt și CIS.

Restul de 10% din TCC urmeaza o cale moleculara diferita si sunt numite carcinom in situ(CIS).  

Acesta este un carcinom urotelial plat, neinvaziv, de grad inalt care se raspandeste de-a lungul suprafeței vezicii urinare și în timp poate progresa la o forma invaziva de cancer care se comportă la fel ca și TCC invazive.

Multe dintre tumorile uroteliale sunt compuse în principal din TCC, dar conțin mici zone de diferențiere scuamoasa, carcinom cu celule scuamoase (SCC) sau adenocarcinom.

Carcinomul cu celule scuamoase(SCC)

SCC al vezicii urinare este un neoplasm malign, care este derivat din uroteliu vezicii urinare și are un fenotip pur scuamos.

SCC al vezicii urinare este în esență similar cu tumorile cu celule scuamoase care apar în alte organe.

SCC are o tendință mai mica decat carcinomul urotelial de a metastaza la distanta, ganglionar sau vascular.

Forme rare de cancer de vezică urinară

• Adenocarcinoamele reprezintă mai puțin de 2% din tumorile primare ale vezicii urinare. Aceste leziuni sunt adesea asociate cu degenerarea malignă a unei rămășițe de uraca persistenta.

Alte forme rare de cancer de vezică urinară includ leiomiosarcom, rabdosarcom, carcinosarcom, limfom si carcinom cu celule mici.

• Leiomiosarcomul este cel mai frecvent sarcom al vezicii urinare. Rabdomiosarcomul apare cel mai frecvent la copii.
• Carcinosarcomele sunt tumori foarte agresive care conțin o combinație de elemente mezenchimale și epiteliale.
• Limfoamele primare ale vezicii urinare apar in submucoasa vezicii urinare. Cu excepția limfoamelor, toate aceste tipuri rare de cancer de vezica urinara au un prognostic nefavorabil.
• Carcinomul cu celule mici al vezicii urinare este un neoplasm slab diferențiat, malign care provine din celule stem uroteliale și are expresie variabilă a markerilor neuroendocrini. Morfologic are caracteristici ale carcinomului cu celule mici ale altor organe.

 

FACTORII GENETICI ÎN PATOGENEZA

Caile moleculare divergente, dar interconectate și suprapuse, sunt probabil responsabile pentru dezvoltarea de tumori ale vezicii urinare neinvazive si invazive.

Mutațiile somatice in receptorul 3 al factorului de crestere al fibroblastilor (FGFR-3) si proteinei ​​tumorale p 53(TP53) din celulele tumorale par a fi evenimente moleculare precoce in caile neinvazive si respectiv invazive.

Mutatii in FGFR-3, Ras si PIK3CA apar cu frecventa inalta in tumorile neinvazive, ceea ce duce la suprareglarea Akt și protein kinazei activată de mitogen (MAPK). Pierderea heterozigotismului (LOH) pe cromozomul 9 se numără printre cele mai frecvente modificari genetice in tumorile vezicii urinare si este considerata un eveniment timpuriu.

Alterări ale genei TP53 sunt notate în aproximativ 60% din cazurile de cancer invaziv de vezica urinara. Supraviețuirea fără progresia bolii este semnificativ mai mica la pacientii cu mutatii TP53 si este un predictor independent de deces in randul pacientilor cu cancer de vezica urinara invaziv in musculara.

In plus, modificari in genele retinoblastomului (Rb), PTEN și p16 sunt comune în cancerele invazive de grad inalt.

În stadiile avansate ale bolii, mecanisme multiple pot duce la progresia tumorii. 

Printre acestea se numără cele care promovează proliferarea, supraviețuirea, invazia si metastazele, precum și cele care implică deficiențe în repararea leziunilor ADN-ului și gasirea celulelor stemlike.

In plus fata de modificarile celulelor tumorale, micromediul poate promova cresterea tumorii prin influente paracrine, incluzand producerea factorului de creștere vasculo-endotelial (VEGF) și expresia aberanta a E-caderinei.

Modificările epigenetice pot bloca genele supresoare tumorale si acestea reprezinta evenimente importante in progresia tumorii.

SCREENING
Screening-ul poate fi efectuat prin citologie urinara. Programele pentru diagnosticul incipient au fost sugerate pentru persoanele cu risc crescut (mari fumatori, expunere ocupationala) sau la persoanele in varsta, dar nu exista dovezi in favoarea eficacitatii.

  

ISTORIE NATURALA

Mai mult de 70% din toate cazurile de cancer de vezica urinara nou diagnosticate sunt tumori papilare exofitice non-invazive muscular:

• 50-70% sunt Ta (limitate la mucoasa),
• 20-30% sunt T1 (limitate la submucoasa),
• 10% sunt leziuni plate high-grade (CIS). 

Aceste tumori tind sa fie friabile si au o tendinta mare de sangerare.

Istoria naturala este caracterizata printr-o tendinta de a recidiva in aceeasi zona sau zone diferite ale vezicii, iar recidivele sunt in acelasi stadiu sau stadiu mai avansat de boala.

Intre 31-78% din pacientii cu tumori limitate la mucoasa sau submucoasa vor experimenta o recidiva sau o aparitie noua de carcinom urotelial in primii 5 ani. Aproximativ 25% dintre pacienții afectați au boala muscular-invaziva de la stabilirea diagnosticului.  

Aproximativ 5% dintre pacienti prezinta boala metastatica, care implică frecvent ganglionii limfatici, plămân, ficat, os și sistemul nervos central.

Majoritatea pacientilor cu boala metastatica manifesta clinic mor în termen de 2 ani, in ciuda chimioterapiei.

Aproximativ 25-30% dintre pacienții cu metastaze in ganglionii limfatici regionali descoperiti in timpul cistectomiei si disectia ganglionilor limfatici pelvini pot supravietui peste 5 ani.

 Definirea CIS

Prin definiție, CIS se limitează la suprafața epitelială a tractului urinar si nu are nici o altă definiție oficială stadiala.

El crește de-a lungul suprafeței interioare a vezicii urinare și, prin urmare, este considerat a fi o formă de cancer de vezica urinara invaziv non-muscular, dar această denumire specifică este rezervată TCC papilare sau solide.

Aspectul tipic vizual al CIS este cel al unui carcinom plat care se extinde de-a lungul suprafeței vezicii urinare.

Cancerul de vezica urinara recurent

Cancerul de vezică urinară are cea mai mare rata de recurenta din oricăre boala maligna (70% la 5 ani).

Cu toate ca majoritatea pacientilor cu cancer de vezica urinara pot fi tratati initial cu terapie de menajare a organului, majoritatea prezinta fie recurenta fie progresie.

Modificările genetice care conduc la o tumoare de vezică urinară apar în întreg uroteliu, ceea ce face ca toată mucoasa sistemului urinar sa fie susceptibila la recurenta tumorii.

Factorii de risc pentru recurența și progresie includ următoarele:

• sexul feminin
• dimensiunea mai mare a tumorii
• multifocalitate
• număr mai mare de tumori
• grading tumoral mare
• stadiul avansat
• prezența CIS

Intervalul de timp pentru recurenta este, de asemenea, semnificativ.

Pacienții cu recidive tumorale in primii 2 ani, si mai ales cu recidive în primele 3-6 luni, au o tumoare agresiva si un risc crescut de progresie a bolii.

 

SEMNE SI SIMPTOME

Hematurie macroscopica nedureroasă

Aproximativ 80-90% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara prezinta hematurie macroscopica nedureroasă.

Simptome iritative ale vezicii urinare, apar la 20-30% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara:

• disurie,
• urinare imperioasa sau
• urinare frecventa

Cu toate ca simptomele iritative pot fi legate de boala mai avansata invaziva-muscular, carcinomul in situ (CIS) este cea mai probabilă cauză.

De aceea, pacienții care prezintă simptome iritative inexplicabile sau refractare trebuie să fie luati în considerare pentru cistoscopie și citologie urinară.

Pragul pentru a face acest lucru ar trebui să fie deosebit de redus la persoanele care fumeaza sau au alti factori de risc.

Pacientii cu boala avansata pot prezenta dureri pelvine sau osoase, edem al membrului inferior prin compresia vaselor iliace sau durere in flanc prin obstrucție ureterală.

Examinul clinic

Cancerul de vezica urinara invaziv non-muscular nu este de obicei găsit în timpul unui examen fizic.

In cazuri rare, o masă este palpabilă abdominal, pelvin, rectal, sau la examinare bimanuală.

O examinare bimanuală poate fi considerată ca făcând parte din stadializarea unor astfel de leziuni.

Evaluarea fixării vezicii la peretele lateral pelvin este, de asemenea, importanta în planificarea tratamentului definitiv pentru tumorile avansate local, care nu pot fi chirurgical rezecabile.

Sindroame paraneoplazice:
1. Fibrinoliza sistemică
2. Hipercalcemia
3. Sindroame neuromusculare

Diagnostic

Pentru diagnostic se recomandă examenul bimanual al vezicii, urografia intravenoasă, cistoscopia şi biopsia, examen citologic.

Examenul citologic este util în tumorile slab diferenţiate şi carcinomul in situ (CIS) pentru diagnostic şi urmărire.

Biopsia se face din orice leziune suspectă şi din tumoră.

Biopsia tumorală trebuie să includă şi peretele vezical.

 

Diagnostic diferențial

• cistita
• cistită hemoragică: neinfectioasa
• nefrolitiaza
• cancer renal
• carcinomul renal cu celule tranzitionale
• traumatismele ureterale
• infecții ale tractului urinar la barbate

 

INVESTIGATII DE LABORATOR SI PARACLINICE

Studiile de urină includ următoarele:

• analiza urinei microscopic
• cultura de urina pentru a exclude infecția, dacă este suspectata
• examenul citologic al urinei
• testarea markerilor tumorali urinari

Analiza urinii este efectuata pentru a detecta hematurie sau infecție.

Hematuria microscopica din cancerul de vezica urinara poate fi intermitenta; prin urmare, un rezultat negativ repetat al urinii nu exclude diagnosticul.

 

Citologie urinara

Citologia urinara este extrem de valoroasă și este adesea testul utilizat pentru diagnostic. Toți pacienții cu hematurie macroscopica trebuie să fie supusi unei cistoscopii și citologii urinare (preferabil din urină barbotata pentru citologie).

Citologia urinara este cel mai utila in diagnosticarea tumorilor de grad inalt si a carcinomului in situ (CIS).

Tumorile noninvazive low-grad, pot fi pierdute prin analiza citologica de rutină. Sunt folosite biopsii endoscopice pentru stabilirea diagnosticului și determinarea gradului de cancer.

Pentru că citologia este testul de urină cel mai fiabil pentru detectarea cancerului de vezică urinară, un rezultat pozitiv citologic ar indica cancerul până la proba contrarie.

În cazul în care constatările cistoscopiei sunt negative, in conditiile unui rezultat citologic pozitiv, este necesară o evaluare suplimentară a tractului urinar. Tractul urinar superior trebuie să fie evaluat cu imagini de contrast. Se recomanda cistoscopie cu pielograpie retrograda bilaterala.

Citologia urinara este metoda standard neinvaziva pentru diagnostic in detectarea carcinomului de vezică urinară.

Sensibilitatea și specificitatea

Sensibilitatea citologiei este scăzută, cu valori cuprinse între 11% și 76%.  Sensibilitatea depinde în mare măsură de gradul de diferențiere al tumorii.

Citologia urinara este asociată cu o rată a rezultatelor fals-negative semnificativa, în special pentru carcinomul cu grad scăzut (rata de acuratete de 10-50%).

Rata rezultatelor fals-pozitive este de 1-12%, cu toate că are o rată de acuratete de 95% pentru diagnosticarea carcinomului de grad înalt și CIS.

Citologia urinara este adesea testul utilizat pentru diagnosticarea CIS. CIS este detectat la 70-75% dintre pacienți prin citologie urinara.

Cultură și analiză de urină

Mai puțin de 20% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt identificate pe baza hematuriei microscopice.  

Potrivit Asociatiei Urologice Americane, “definiția recomandată a hematuriei microscopice este de 3 sau mai multe celule roșii pe un camp microscopic de mare putere din sedimentul urinar de la două din cele trei specimene de urina colectate”.

 Cistoscopie

Cistoscopia este modalitatea principală pentru diagnosticul de carcinom de vezică urinară, din cauza riscului redus si pentru ca specimenele de biopsie pot fi luate si tumorile papilare rezecate în timpul unei singure proceduri.

 Studii imagistice

Se recomanda tomografie computerizata (CT) de abdomen si pelvis.

Două tehnici alternative utilizate în mod curent sunt imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) si ecografia renala.

Câteva centre din SUA efectueaza încă pielografie intravenoasa (PVI) pentru imagistica tractului superior.

Imagistica tractului superior este necesară pentru investigarea hematuriei.

Se efectueaza pielografie retrograda la pacienții la care scanarea CT cu contrast nu poate fi efectuată din cauza hiperazotemiei sau alergiei severe la substanta de contrast intravenos.

Pielografie intravenoasă

PIV este standardul tradițional pentru imagistica uroteliului tractului superior; cu toate acestea, este o modalitate proasta pentru evaluarea parenchimului renal. Câteva centre din Statele Unite ale Americii efectueaza astăzi PIV, deși testul este inclus inca din 2012 in recomandarile NCCN ca modalitate acceptabilă pentru imagistica tractului superior colector.

Ultrasonografie renala

Ultrasonografia este, de asemenea, frecvent utilizata în diagnosticul cancerului de vezica urinara. Cu toate acestea, tumorile uroteliale ale tractului superior și pietrele mici sunt ușor omise.

Se afirmă că ultrasonografia este utilă pentru identificarea obstructiei la pacientii cu hematurie. Aceasta poate detecta masele renale, hidronefroză si masele intravezicale.

Ultrasonografia nu poate fi utilizată pentru a exclude tumorile de la nivelul tractului urinar superior.

 Pentru diagnostic se recomanda :

• examen clinic, istoric,
• examen bimanual al vezicii urinare sub anestezie,
• cistoscopie cu biopsie tumorală,
• citologie urinara
• testare multigenica si consiliere genetica in cazul tinerilor si istoric familial de sindr Lynch
• urografie intravenoasă,
• radiografie pulmonară,
• HL, teste hepatice şi renale,
• ecografie abdominală
• CT şi MRI abdominal şi pelvin
• intreuperea fumatului

  

STADIALIZARE

Carcinomul urotelial este histologic clasificat de grad scăzut (calificativul anterior 1-2) sau de grad înalt (calificativul anterior 3).

CIS se caracterizează prin ingrosarea completa a mucoasei și displazie de grad inalt a epiteliului vezicii urinare si este asociat cu un prognostic mai prost.

Pentru stadializarese recomandă:

• examen clinic, istoric, examen bimanual al vezicii urinare sub anestezie,
• cistoscopie cu biopsie tumorală,
• urografie intravenoasă,
• radiografie pulmonară,
• HL, teste hepatice şi renale,
• ecografie abdominală
• CT şi MRI abdominal şi pelvin se recomanda inainte de TURBT daca la cistoscopie, tumora este sesila, high-grade sau sugereaza invazia in musculara.
• Urografia CT este metoda preferata in cazul tumorilor tractului urinar superior

Deoarece rezultatul CT rar altereaza tratamentul tumorii cu aspect pur papilar sau in cazurile unde numai mucoasa pare sa fie anormala, sugerand un CIS, imagistica prin CT sau alte metode poate fi amanata dupa tratamentul chirurgical.

Stadializare TNM(AJCC-2017)

T – tumora primară
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0 – nu există semne de tumoră primară
Ta – carcinom papilar non invaziv (limitat la stratul urotelial)
Tis – carcinom cu celule tranziţionale  „in situ” (tumoră plată)
T1 –  tumora invadează tesutul conjunctiv subepitelial(corionul, lamina proprie)
T2 –  tumora invadează musculara proprie
T2a – invazie superficială (1/2  internă)
T2b – invazie musculară profundă (1/2 externă)
T3 – tumora invadează grăsimea perivezicală
T3a – invazia microscopică a grăsimii perivezicale
T3b – invazia macroscopica a grăsimii perivezicale
T4 – tumora invadează direct organele pelvine, peretele pelvin sau abdominal
T4a – tumora invadează prostata, veziculele seminale, uterul, vaginul
T4b – tumora invadează peretele pelvin sau abdominal

 N- nodul limfatic
Nx – nu se pot evalua ganglionii regionali
N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastază într-un singur ganglion pelvin (hipogastric, obturator, iliac extern sau presacrat)
N2 – metastază ganglionară în mai mulţi ganglioni pelvini (hipogastric, obturator, iliac intern sau extern sau presacrat)
N3 – metastază în ganglionii limfatici iliaci comuni

M- metastaza
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – există metastaze la distanţă

M1a-metastaze limitate la ganglionii limfatici ce depasesc ganglionii iliaci comuni

M1b-metastaze la distanta non limfoide

Grad Histologic pentru histologia de carcinom urotelial

LG-low grade

HG-high grade

Grad Histologic pentru histologia de carcinom scuamos si adenocarcinom

Gx-nu poate fi evaluat

G1-bine diferentiat

G2-moderat diferentiat

G3-slab diferentiat

STADIALIZARE

	T	N	M
Std. 0a	Ta	N0	M0
Std. 0is	Tis	N0	M0
Std. I	T1	N0	M0
Std. II	T2a, b	N0	M0
Std. III A	T3a, T3 b, T4a	N0	M0
	T1-T4a	N1	M0
Std. III B	T1-T4a	N2, N3	M0
Std. IV A	T4b	Orice N	M0
	Orice T	Orice N	M1a
Stad. IVB	Orice T	Orice N	M1b

 

 Stadializarea clinică

Evaluarea tumorii primare include examinarea bimanuală sub anestezie inainte si dupa chirurgie endoscopica (biopsie sau rezecție transuretrală) si verificarea histologica a prezenței sau absenței tumorii, atunci când este indicat.

Examinarea bimanuală dupa intervenția chirurgicala endoscopica este un indicator al stadializarii clinice.

Descoperirea unei îngroșării a peretelui vezicii urinare, o masă mobilă sau fixă sugereaza prezența bolii T3 și / sau, respectiv boala T4.  

Tehnici imagistice adecvate pentru aprecierea extinderii extravesicale a tumorii primare și evaluarea ganglionilor limfatici trebuie să fie încorporate în stadializarea clinica.

Atunci când este indicata evaluarea pentru metastaze la distanta include imagistica toracelui, studii biochimice și studii izotopice pentru a detecta sedii comune metastatice.

 Stadializarea patologica

Sunt necesare examinarea microscopica și confirmarea extinderii.

Cistectomia totala si disectia ganglionara limfatica în general, sunt necesare pentru aceasta stadializare; cu toate acestea, o clasificare patologică de stadializare trebuie administrată si pentru specimenele de cistectomie partiala. Lateralitatea nu afectează clasificarea N.

 Grad Histologic (G)

Pentru histologiile uroteliale, se utilizează urmatorul sistemul de clasificare:

LG – grad scăzut

HG – grad înalt

În cazul în care un sistem de clasificare nu este specificat, sau pentru adenocarcinom si carcinom scuamos, următorul sistem este folosit:

GX -Gradul nu poate fi evaluat

G1- bine diferențiat

G2 -moderat diferențiat

G3- slab diferentiat

Tip Histopatologic

Tipurile histologice sunt următoarele:

1. Carcinom Urotelial (celula de tranzitie)

• in situ
• papilar
• plat
• cu diferențiere scuamoasă
• cu diferențiere glandulară
• cu diferențiere scuamoasa și glandulara

2. carcinom cu celule scuamoase
3. adenocarcinomul
4. carcinom nediferențiat

Cancerul predominant este carcinomul urotelial (cu celule de tranzitie).

Variantele includ subtipuri histologice micropapilar, plasmocitoid, sarcomatoid(risc foarte crescut de recidiva). 

 

TRATAMENT

Indicaţie terapeutică

 c-se refera la stadializarea clinica bazata pe examinarea bimanuala sub anestezie, chirurgie endoscopica (biopsie sau rezectie transuretrala) si studii imagistice

p- se refera la stadializarea patologica bazata pe cistectomie si disectia ganglionilor limfatici

Dupa TURBT(transurethral resection of bladder tumor) initial tumorile vezicale se clasifica in:

-NMIBC(cancer vezical invaziv nonmuscular– nonmuscle invasive blader cancer ) ce include cTa, cT1 si Tis si

-MIBC (cancer vezical invaziv muscular-muscle invasive blader cancer) include cT2, cT3, cT4a, cT4b, N1, N2, N3

 

STRATIFICAREA RISCULUI PENTRU NMIBC (nonmuscle invasive blader cancer)

Risc scazut (Low risc):

• Neoplasm urotelial papilar cu potential malign scazut
• Carcinom urotelial low grad
  • Ta si
  • ≤ 3cm si
  • solitar

Risc intermediar sunt stratificati in functie de numarul de factori de risc in

• Carcinom urotelial risc intermediar low grade(1-2 factori de risc);
• Carcinom urotelial risc intermediar grad inalt( ≥ 3 factori de risc)

Factorii de risc:

• Ta low grade care are unul din urmatoarele:
  • ≥ 3cm
  • Multifocal
  • recurent
• T1 low grade G1-G2
• Orice Ta G2 indiferent de statusul recurentei

Factorii de risc (pacientii sunt clasificati suplimentar in functie de numarul factorilor adversi)

• Multifocal = >  1 leziune
• Recurenta timpurie= (< 1 an)
• Recurenta frecventa= (> 1 recurenta/an)
• Tumora ≥3cm
• ineficienta terapiei intravezicale anterioare

 

Risc inalt

• carcinom urotelial grad inalt
• Cis sau
• T1 sau
• >3cm sau
• Multifocal

• caracteristici cu risc foarte crescut(oricare)
• Neresponsiv la BCG
• Histologiii variante(micropapilar, sarcomatoid, plasmocitoid)
• invazie limfovasculara
• invazia uretrei prostatice
• T1 cu CIS extensive

    MANAGEMENTUL NMIBC (Cancer vezical invaziv nonmuscular)

 IN FUNCTIE DE GRUPA DE RISC

 Risc scazut(low):

-rezectia transuretrala a tumorii

-se recomanda urmarire, Supraveghere 

Ar trebui să se ia în considerare instilarea perioperatorie unică de chimioterapie intravezicală în momentul TURBT.

 Risc intermediar:

• terapie intravezicala(preferata) sau
• Supraveghere

Opțiunile pentru terapia intravezicală pentru boala cu risc intermediar include:

• BCG sau
• chimioterapia;

ar trebui să ia în considerare disponibilitatea BCG în luarea deciziilor.

 

Risc crescut:

• BCG naiv, NMIBC risc crescut:

se recomanda

• BCG(preferat) urmat de terapie de mentinere cu BCG sau
• Chimioterapie intravezicala(in lipsa de BCG)

 

• NMIBC neresponsiv la BCG, cu/fara CIS

se recomanda;

• Cistectomie (preferat) sau
• BCG + Nogapendekin alfa sau
• Gemcitabina intravezical
• Chimioterapie intravezicala cu mai multi agenti sau
• Nadofaragene firadenovec sau
• Pembrolizumab(la pacientii neresponsivi la BCG, high risc NMIBC cu tumori Tis care nu pot efectua cistectomie)

 INDICATIA TERAPEUTICA IN FUNCTIE DE STADIUL BOLII

 cTa low grade: se recomanda rezectia transuretrala urmata de:

• observatie sau 
• chimioterapie intravezicala.

Cel mai frecvent sunt utilizate Gemcitabina sau Mitomicina.

cTa high grade:  se recomanda rezectia transuretrala;

daca rezectia este incompleta sau nu exista strat muscular in specimenul histologic se recomanda repetarea rezectiei transuretrale.

Dupa rezectia transuretrala se recomanda:

• BCG intravezical sau 
• Chimioterapie intravezicala sau 
• Observatie

cT1 low grade si cT1 high grade: se recomanda repetarea rezectiei transuretrale sau cistectomie pentru high grade;

• daca exista boala rezidualase recomada:
• BCG intravesical (categoria 1)sau 
• Cistectomie
• daca nu este boala reziduala se recomanda:
• BCG (preferat-categoria 1) sau
• Chimioterapie intravezicala (Mitomicina sau Gemcitabina) sau
• Observatie in cazuri selectate (tumori cu volum mic, invazie limitata a laminei propria si nu exista CIS)

 orice TIS: se recomanda BCG intravesical

 

Stadiul II (cT2, N0) sau IIIA(cT3N0, cT4N0, cT1-4 N1)

Evaluare:

• CT sau RMN pelviabdominal daca nu s-a efectuat anterior
• CT torace
• Scintigrafie osoasa sau RMN daca exista suspicune de metastaze osoase sau simptome osoase
• Clearence la Creatinna pentru eligibilitate la Cisplatin

 se recomanda:

•  Polichimioterapie neoadjuvanta pe baza de cisplatin urmata de cistectomie radicala(categoria 1)    sau
• Imunoterapie perioperatorie in sandwich cu polichimioterapie neoadjuvanta pe baza de cisplatin urmata de cistectomie radicala(categoria 1)

 SAU

• Enfortumab vedontin + Pembrolizumab perioperator in sandwich urmata de cistectomie totala pentru cei care nu sunt eligibili pentru Cisplatin

 SAU

• Cistectomie  pentru pacientii neeligibili pentru chimioterapie pe baza de cisplatin

SAU

•  ChimioRadioterapie concomitenta si TURBT cu Prezervarea vezicii urinare (categoria 1)

Candidații optimi pentru conservarea vezicii urinare cu chimioradioterapie includ pacienții cu tumori care se prezintă:

• • • fără hidronefroză moderată/severă,
    • fără Tis extensiv sau multifocal concomitent și
    • au tumori < 6 cm.
• Dupa 2-3 luni de la terminarea tratamentului ChimioRadioterapic se face reevaluare;

• • • daca nu exista tumora se recomanda observatie;
    • daca exista tumora: se recomanda ;
      • BCG intravezical daca este Tis, Ta, T1

                            sau

• • • • tratament chirurgical de consolidare in caz de T2 persistent

                             sau

• • • • terapie ca pentru boala metastatica

   SAU

• Radioterapie  la pacienti care nu suporta chimioradioterapia concomitenta

     Dupa 2-3 luni de la terminarea tratamentului radioterapic se face reevaluare;

• • daca nu exista tumora se recomanda observatie;
  • daca exista tumora se recomanda:
    •   BCG intravezical daca este Tis, Ta, T1

                             sau

• • • terapie ca pentru boala metastatica

                            sau

• • • Best suportive care

DUPA CISTECTOMIE

• Durvalumab trebuie continuat postoperator daca s-a administrat preoperator Cisplatin/Gemcitabian + Durvalumab
• Enfortumab vedotin + Pembrolizumab trebuie continuat postoperator daca s-a administrat preoperator Enfortumab vedotin +Pembrolizumab

• daca nu s-a administrat    CHT  neoadjuvanta pe baza de cisplatin si  exista pT3-pT4 sau ganglioni pozitivi si  se recomanda:
  • CHT adjuvanta pe baza de Cisplatin (preferat) sau se considera
  • Nivolumab adjuvant(categ 1) sau Pembrolizumab sau

• • Atezolizumab daca ADNct-MRD pozitiv in primul an postcistectomie(categ 1)

 

• daca s-a administrat CHT neoadjuvanta pe baza de cisplatin si  exista ypT2-pT4 sau ganglioni pozitivi si  se recomanda:
  • Nivolumab adjuvant(categ 1) sau Pembrolizumab

                                                                                  sau

• • Atezolizumab daca ADNct-MRD pozitiv in primul an postcistectomie

                                                                

 sau

• Se considera Radioterapie adjuvanta la pacienti selectati (T3-T4, ganglioni pozitivi, margini positive-Categoria B)

            

Stadiul III B (cT1-T4a, N2-3)

Evaluare:

• CT sau RMN pelviabdominal daca nu s-a efectuat anterior
• CT torace
• Scintigrafie osoasa sau MRI daca exista suspiciune de metastaze osoase sau simptome osoase
• Considera teste moleculare
• clearence la creatinine pentru a evalua eligibilitate pentru Cisplatin

 Se recomanda:

• terapie sistemica de downstaging (chimioterapie neoadjuvanta):

     dupa 2-3 luni de tratament se face reevaluare;

• raspuns complet sau partial se recomanda
  • cistectomie sau
  • chimioradioterapie sau
  • observatie(in caz de raspuns complet)
  • terapie ca pentru boala metastatica(in caz de raspuns incomplet)

• boala progresiva:
  • terapie ca pentru boala metastatica

 

 Stadiul IV A (cT4b, orice N, M0; orice T, orice N, M1a)

Evaluare:

• CT sau RMN pelviabdominal daca nu s-a efectuat anterior
• CT torace
• Scintigrafie osoasa sau MRI daca exista suspicune de metastaze osoase sau simptome osoase
• Testare genomica/moleculara
• estimare Clearence la creatinina

 

 Boala M0:

• terapie sistemica

• Dupa 2-3 cicluri de CHT se face reevaluare cu  cistoscopie si  imagistica CT torace/abdomen/pelvis cu contrast:

• • nu exista tumora se recomanda:
    • terapie sistemica de consolidare sau
    • chimioradioterapie(daca nu s-a efectuat anterior RT)   sau
    • cistectomie
  • daca exista tumora se recomanda:
    • terapie sistemica sau
    • chimioradioterapie(daca nu s-a efectuat anterior RT)    sau
    • cistectomie

Boala M1a: se recomanda

• Terapie sistemica

Dupa 2-3 cicluri de CHT se face

• reevaluare cu  cistoscopie  si  imagistica torace/pelvis/abdomen:
  • daca  exista remisiune completa sau partiala se recomanda terapie locala de consolodare la cazuri selectate
  • daca este boala stabila sau progresiva se recomanda terapie sistemica ca la Boala metastatica

 

 Boala M1b (std IV B, orice T, orice N, M1b)

Evaluare:

• CT torace
• Scintigrafie osoasa sau MRI daca exista suspicune de metastaze osoase sau simptome osoase
• RMN cranian
• Considera biopsie daca este tehnic fezabil
• Testare genomica/moleculara
• estimare Clearence la creatinina

• Daca este metastaza ganglionara se recomanda
• terapie sistemica sau
• chimioradioterapie
• Daca este boala diseminata se recomanda
• terapie sistemica

   

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI INTRAVEZICAL

 

Chimioterapia intravezicală postoperatorie imediată

O singură instilare de chimioterapie se administrează în primele 24 de ore de la operație (ideal în 6 ore).

Gemcitabina (de preferat) (categoria 1) și mitomicina (categoria 1) sunt agenții cei mai des utilizați în Statele Unite pentru tratamentul intravezical chimioterapic.

Chimioterapia intravezicală postoperatorie imediată reduce rata de recurență la 5 ani cu aproximativ 35%.

Cu toate acestea, nu reduce riscul de progresie sau riscul de mortalitate prin cancer.

Nu este eficient la pacienţii cu un scor de risc de recurenţă EORTC crescut (≥5). Aceasta include pacienții cu:

• ≥8 tumori și cei cu
• ≥1 recidivă pe an.

Contraindicațiile includ: perforarea vezicii urinare, alergie cunoscută la medicamente

 

Chimioterapia intravezicală de inducție (adjuvantă) sau BCG

Opțiune de tratament pentru NMIBC.

Cei mai des utilizați agenți sunt:

• BCG,
• mitomicina și
• gemcitabina

În cazul unui deficit de BCG, BCG ar trebui să aibă prioritate pentru inductia la pacienții cu risc ridicat (de exemplu, T1 de grad înalt și CIS).

 Alternativele preferate la BCG include:

• mitomicina sau
• gemcitabina

 Alte opțiuni includ:

• gemcitabină/docetaxel secvenţial,
• epirubicină,
• valrubicină,
• docetaxel sau
• gemcitabină/mitomicină secvenţial.

Dacă este fezabil, doza de BCG poate fi împărțită (1/3 sau 1/2 doză), astfel încât mai mulți pacienți să poată fi tratați cu un singur flacon în caz de deficit.

Inițiat la 3–4 săptămâni după TURBT cu sau fără întreținere.

Instilările săptămânale în timpul inducției se fac timp de aproximativ 6 săptămâni.

Se administreaza maxim 2 cicluri de inducție consecutive fără răspuns complet.

 Se renunța la instilatii in caz de:

• cateterism traumatic,
• bacteriurie,
• hematurie macroscopică persistentă,
• simptome locale severe persistente sau
• simptome sistemice.

 

Tratamentul de întreținere cu chimioterapie(Gemcitabina, Docetaxel sau Epirubicina)

Se recomanda la pacientii cu risc intermediar dupa inductia de 6 saptamani.

Risc intermediar

Gemcitabină intravezical: după inducția de 6 săptămâni, se începe tratamentul de întreținere ~6 săptămâni mai târziu și se administrează tratament de întreținere lunar timp de până la 1 an (10 doze lunare)

Docetaxel 75 mg se administrează tratament de întreținere lunar timp de până la 1 an (10 doze lunare)

Epirubicina 90 mg se administrează tratament de întreținere lunar timp de până la 1 an (10 doze lunare)

Doxorubicina 50 mg se administrează tratament de întreținere lunar timp de până la 1 an (10 doze lunare)

 

Terapia de Întreținere cu BCG intravezical

Deși nu există un regim standard pentru BCG de întreținere, multe instituții urmează regimul SWOG constând:

• într-un ciclu de inducție de 6 săptămâni de BCG urmat de
• întreținere cu 3 instilații săptămânale în lunile 3, 6, 12, 18, 24, 30 și 36.

În cazul unui deficit de BCG, BCG ar trebui să fie prioritizat pentru pacienții cu risc ridicat (de exemplu, T1 de grad înalt și CIS), în special în perioada de întreținere timpurie (adică, 3 și 6 luni după inducție).

Dacă este fezabil, doza de BCG poate fi împărțită (1/3 sau 1/2 doză), astfel încât mai mulți pacienți să poată fi tratați cu un singur flacon în caz de deficit.

În mod ideal,  terapia de intretinere ar trebui acordată timp de:

• 1 an pentru NMIBC cu risc intermediar și
• 3 ani pentru NMIBC cu risc ridicat.

BCG trebuie suspendat în cazul:

• cateterismului traumatic,
• bacteriurie,
• hematurie macroscopică persistentă,
• simptome locale severe persistente sau
• simptome sistemice.

Reducerea dozei este încurajată dacă există simptome locale substanțiale în timpul terapiei de întreținere.

Datele sugerează beneficiul terapiei de întreținere cu BCG printr-o rată scăzută de recurență pentru NMIBC.

  

TRATAMENTUL CANCERULUI INVAZIV NONMUSCULAR 

 

Tratamentul cancerului vezical superficial cTa low- grade

Tratamentul standard este TURBT (rezectia transuretrala a tumorii vezicale) care poate eradica complet tumora, desi exista un risc relativ crescut de recidiva locala.

Pentru pacientii cu tumori Ta, low grade dupa rezectia tumorii se recomanda o singura administrare de chimioterapie intravezicala (nu imunoterapie) imediata, in primele 24 de ore de la rezectie.

Chimioterapia intravezicala reduce riscul de recidiva locala cu 12%.

Se foloseste de obicei Gemcitabina sau Mitomicina.

O singura instilatie de chimioterapie dupa TURBT reduce riscul de recidiva locala cu aproximativ 50% si necesitatea unei terapii de mentinere pentru tumorile cu risc scazut.

Poate fi urmata de o inductie de 6 saptamini.

Necesitatea chimioterapiei adjuvante depinde de prezenta sau absenta unor factori de risc de recidiva:

• marimea si numarul tumorilor,
• gradingul tumoral,
• CIS concomitent,
• invazia limfovasculara si
• invazia uretrei prostatice.

Tratamentul nu trebuie aplicat daca:

• s-a efectuat rezectie tumorala extensiva sau
• daca exista suspiciune de perforatie vezicala.

 Tratamentul cancerului vezical superficial cTa high- grade

Tumorile clasificate ca cTa, leziuni de grad înalt sunt tumori papilare cu un risc relativ ridicat de recidivă și progresie spre mai multă invazive.

În absența muscularis propria în specimenul inițial de TURBT, 49% dintre pacienții cu boală non-invazivă musculară vor fi substadializați față de 14% dacă mușchiul este prezent.

Rezecția repetată este recomandată dacă există rezecție incompletă sau trebuie luată în considerare cu tărie dacă nu există mușchi în specimen.

După TURBT, pacienții cu cTa, tumori de grad înalt pot fi tratați cu:

• BCG intravezical (de preferat),
• chimioterapie intravezicală sau
• observație.

Pentru cancerul vezicii urinare Ta high grade se recomandă:

• terapie de inductie cu BCG ca fiind opțiune preferată față de chimioterapia intravezicală pentru tratamentul adjuvant al leziuni de grad înalt,
• urmate de terapie de întreținere în funcție de riscul și disponibilitatea agenților intravezicali.

Tratamentul cancerului vezical superficial cT1

Pe baza diferențierii histologice, majoritatea leziunilor cT1 sunt de grad înalt și sunt considerate a fi potențial periculoase, cu un risc mai mare de recidivă și progresie.

Aceste tumori sunt tratate cu o rezecție endoscopică completă și este recomandată repetarea TURBT.

Dacă boala cT1 reziduală este găsită la repetarea TURBT, tratamentul ar trebui să fie:

• BCG (categoria 1) sau

Dacă după a doua rezecție nu se constată boală reziduală, se recomandă:

• terapia intravezicală cu BCG (de preferat; categoria 1) sau
• chimioterapia intravezicală.

 Tratamentul cancerului vezical superficial Tis (CIS)
Tis primar este o leziune de grad înalt a uroteliului.

Terapia standard pentru această leziune este rezecția urmată de terapia intravezicală cu BCG.

Dacă pacientul este incapabil să tolereze BCG, chimioterapia intravezicală poate fi luată în considerare, dar datele care susțin această abordare sunt limitate.

 1.Chimioterapia intravezicala imediata se aplica la pacientii cu tumori vezicale Ta, low grade.

Pentru pacientii cu tumori Ta, low grade se recomanda o singura administrare de chimioterapie intravezicala (nu imunoterapie) imediata, in primele 24 de ore de la rezectie.

Chimioterapia intravezicala reduce riscul de recidiva locala cu 12%.

 2.Chimioterapie intravezicala de inductie Se incepe la 3-4 saptamini de la rezectie cu sau fara terapie de mentinere; se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet.

O inductie consta in 6 aplicatii saptamanale.

Rolul terapiei de mentinere este incert.
Chimioterapie intravezicală de inductie este indicată la pacienţii cu risc crescut sau progresia bolii cu intentia de a reduce incidenta recidivelor pentru pacientii cu risc crescut de recidiva:

• tumori Ta, High-grade (G3).
• tumori T1 cu invazia tesutului subepitelial
• tumori asociate cu CIS (carcinom in situ)
• citologie pozitiva postrezectie

Chimioterapia adjuvantă intravezicală se face cu:

• BCG (imunoterapie),
• Chimioterapie cu:
  • Mitomicină C 20 mg,
  • Gemcitabina 2 g;
  • Doxorubicină 50 mg, 
  • Epirubicina 90 mg.

Tumori Ta, high grade sunt tumori papilare cu un risc crescut de recidiva sau progresie a bolii la invazivitate.

In absenta muscularei mucosae in specimen sau in caz de rezectie incompleta se recomanda repetarea rezectiei.

Tratamentul adjuvant intravezical se recomanda cu BCC:

• BCG 81 mg (TheraCys) sau
• BCG 50 mg (TICE BCG)

BCG se dizolva în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săptamani.

Se mai pot folosi:

• Mitomicina sau
• Gemcitabina

Tumori T1 sunt tumori care invadeaza tesutul conjunctiv subepitelial sau lamina propria.

Au un risc crescut pentru recidiva sau progresie a bolii.

La pacientii cu risc crescut de recidiva (absenta muscularei in specimen, tumora mare, tumori multiple, invazie limfovasculara) se recomanda repetarea rezectiei.

Daca dupa repetarea rezectiei se gaseste recidiva se recomanda:

• BCC sau
• cistectomie

Tumori Tis. Tratamentul recomandat este rezectia urmata de terapia intravezicala cu BCC.

Se administreaza terapia de inductie o data pe saptamina timp de 6 saptamini cu reevaluare la 3 luni. BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săptamani.

Tratament de întreținere: BCG 81 mg administrat intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere.

Daca nu suporta BCC se poate administra chimioterapie(Gemcitabina, Doxorubicina).

3  Imunoterapie intravezicala de inductie cu BCG

Se incepe la 3-4 saptamini de la rezectie la pacientii cu tumori vezicale:

• T1 high grade,
• Ta high grade,
• CIS

Se administreaza BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săpt.  

Se intrerupe daca exista cateterizare traumatica, bacteriurie, hematurie macroscopica, simptome sistemice sau locale persistente.

Se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet.

Ar exista beneficii in urma terapiei de mentinere.

Tratamentul de mentinere consta in administrarea a 81 mg BCG intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere.

Terapia intravezicala de mentinere

Deși nu există un regim standard pentru terapia de întreținere cu BCG, multe instituții urmează regimul SWOG format din o cura de inducție de 6 săptămâni cu BCG, urmată de terapia de întreținere cu 3 instilații săptămânale în lunile 3, 6, 12, 18, 24, 30 și 36.

• Întreținerea ideală ar trebui administrată:
• timp de 1 an pentru risc intermediar și
• 3 ani pentru cancerul vezical invaziv non-muscular(CVINM) cu risc ridicat.

Terapia de întreținere consta in 3 instilații săptămânale în lunile 3, 6, 12, 18, 24, 30 și 36.

BCG ar trebui oprit dacă exista:

• cateterizare traumatică,
• bacteriuria,
• hematuria macroscopica persistentă,
• simptome locale persistente sau
• simptome sistemice.

Reducerea dozei este încurajată dacă există simptome locale semnificative în timpul terapiei de întreținere.
Datele sugerează beneficiul terapiei de întreținere cu BCG printr-o scădere a ratei de recurență pentru cancerul vezical invaziv non-muscular(CVINM)

 Recidiva postterapeutica

– Dupa rezectie TURBT. 

Recidiva dupa rezectie endovezicala se trateaza printr-o;

• noua rezectie si
• terapie adjuvanta intravezicala la 24 de ore de la interventie si
• terapie intravezicala adjuvanta bazata pe gradul si stadiul leziunii recurente.

Dupa tratament intravezical. 

Pacientii care recidiveaza sau boala persista dupa terapia intravezicala pot primi o noua cura intravezicala cu BCC sau Mitomicina.

Nu se administreaza mai mult de 2 cure de terapie  de inductie intravezicala.

Daca dupa a doua cura exista boala reziduala la controlul de la 3 luni se recomanda o noua rezectie endovezicala.

• Daca nu se gaseste boala reziduala se recomanda terapie de mentinere cu BCG pentru pacientii care au primit anterior BCG.
• Daca dupa TURBT exista boala reziduala, la pacientii cu tumori T1 high grade se recomanda:

• • chimioradioterapie sau

• • modificarea agentului intravezical (daca este Tis sau Ta).

• • cistectomie  la paciențil cu tumori persistente cT1 

-Bazata pe rezultatul examenului citologic.

La pacientii cu examen citologic pozitiv dar cu endoscopie negativa se recomanda biopsie vezicala selectiva, inclusiv rezectia transuretrala a prostatei (TURP).

• Daca biopsia selectiva este pozitiva se recomanda BCC intravezical cu BCC de mentinere daca exista raspuns complet la controlul de la 3 luni.
• Dacă biopsiile transuretrale ale vezicii urinare, ale prostatei și ale tractului superior sunt negative, se recomandă urmărirea la 3 luni și apoi la intervale crescătoare.

Tratamentul carcinomului in situ (CIS)

Tis primar este o leziune de grad înalt a uroteliului.

Terapia standard pentru această leziune este rezecția urmată de terapia intravezicală cu BCG.

Tratamentul de elecţie constă în administrarea de BCG intravezical.

Terapia de inductie consta in BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; se administreaza o instilatie săptămânală timp de 6 săptamani.

Tratament de întreținere: 81 mg BCG administrat intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere

Remisiunea completă se obţine la 70%, cu durata de supravieţuire de 39 luni. Se face o revaluare la 3 luni.

Se mai pot administra intravezical daca nu tolereaza BCC:

• Mitomicină C 40 mg,
• Gemcitabina 2 g,
• Doxorubicină 50 mg,
• Epirubicina 90 mg.

La pacienţii care nu răspund la BCG sau alt chimioterapic se recomandă cistectomie.

 Toxicitatea BCG

Există preocupări cu privire la potențialele efecte secundare locale și sistemice severe și la disponibilitatea inconsecventă a BCG.

BCG induce un răspuns sistemic imunostimulator nespecific care duce la secreția de citokine proinflamatorii.

Acest lucru determină pacienții să prezinte simptome asemănătoare gripei, care pot dura 48 până la 72 de ore.

Instilarea BCG în vezică mimeaza de asemenea o infecție a tractului urinar și poate produce un disconfort local intens.

Efectele secundare ale tratamentului au determinat refuzul terapiei BCG de catre unii pacienti.

Disfuncția locală a fost raportată la 60% dintre pacienți în studiile clinice.

Cu toate acestea, efectele secundare sunt tratabile în aproape toate cazurile și nu s-a raportat o creștere a toxicității prin cumularea dozelor.

Tratamentul simptomelor cu chinolone și/sau anticholinergicele cu doză unică/zi, pe termen scurt au determinat o scădere a efectelor adverse.
O reducere (o treime) a dozei de BCG a fost evaluată pentru posibila reducere a efectelor secundare.

Deși reducerea dozei cu o treime a BCG a fost eficientă, efectele secundare nu au fost reduse.

În schimb, alte publicații sugerează că doza de o treime poate reduce efectele secundare.

Reducerea dozei poate fi utilizată dacă există simptome locale semnificative în timpul terapiei de mentinere.

 Pembrolizumab pentru cancerul vezicii urinare invaziv non-muscular

Pembrolizumab este un inhibitor PD-1 care a fost evaluat ca tratament pentru cancerul vezicii urinare cu CIS, care nu răspunde la BCG, non-invaziv muscular.

Datele clinice raportează o rată de răspuns complet de 41% si o durată medie de răspuns (DOR) de 16,2 luni cu 46% din răspunsurile complete menținute timp de cel puțin un an.

 Supravegherea cancerului vezical Ta, T1, Tis

Pentru cTa de grad înalt, cT1 și Tis, se recomandă urmărirea cu:

-citologie urinara și cistoscopie la intervale de 3 până la 6 luni pentru primii 2 ani și la intervale crescătoare după caz după aceea.

-Imagistica tractului urinar superior trebuie luată în considerare la fiecare 1 până la 2 ani pentru tumorile de grad înalt.

Testele moleculare de urină pentru markerii tumorali uroteliali sunt acum disponibile.

Pentru pacienții cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular cu risc scăzut, dacă cistoscopia de supraveghere inițială de urmărire este negativă în decurs de 4 luni de la TURBT, următoarea cistoscopie este recomandată după 6 până la 9 luni și apoi anual timp de până la 5 ani.

Cistoscopia de urmărire după 5 ani trebuie efectuată numai pe baza indicației clinice.

Dincolo de imagistica de bază, imagistica tractului superior nu este indicată fără simptome pentru pacienții cu cancer de vezică urinară cu risc scăzut non-invaziv muscular.

  

TRATAMENTUL CANCERULUI VEZICAL INVAZIV ÎN  MUSCULARA (T2 – T4A)

TURBT (rezectia transuretrala a tumorii vezicale) este tratamentul initial pentru boala invaziva in musculatura vezicala. Rolul TURBT este de a identifica corect stadiul bolii.

Majoritatea tumorilor intravezicale invazive muscular sunt tumori uroteliale high grade.

Dupa efectuarea TURBT pentru tratramentul tumorilor cu invazie vezicala este necesar un tratament suplimentar

• Cistectomia radicală cu limfadenectomia pelvină  bilaterală precedata de chimioterapia neoadjuvanta este tratamentul standard.

Toate tumorile-invazive muscular sunt clasificate ca fiind carcinoame uroteliale de grad inalt.

Cistectomia radicală precedata de chimioterapie neoadjuvanta este tratamentul primar pentru tumorile T2 și T3.

• Cistecomia partiala se recomanda pentru leziuni care se dezvolta pe domul vezical si nu are asociat Tis in alte zone ale uroteliului.

 

1) Polichimioterapie neoadjuvanta pe baza de cisplatin urmata de cistectomie radicala este tratamentul standard.

Dupa cistectomie daca exista pT3 -pT4 sau ganglioni pozitivi se recomanda;

• RT adjuvanta sau
• se considera CHT adjuvanta pe baza de Cisplatin daca nu a primit terapie neoadjuvanta.

La pacienții cu cancer vezical urotelial pT3/pT4 pN0-2 după cistectomie radicală se recomanda radioterapie adjuvanta daca au primit anterior chimioterapie neoadjuvanta.

Supravieţuirea la 5 ani pentru T2 este de 62 – 88%, pentru T3a este de 57-74%, pentru T3b este de 29 – 57%
Rata mortalităţii este de 1- 2%. 

Complicaţiile apar în 25 – 30%.

2) Radioterapia urmată de cistectomia de salvare (la pacienţii la care radioterapia a fost ineficientă) este tratamentul standard în unele ţări.

 

Chimioterapia neoadjuvanta se recomanda inaintea cistectomiei la pacientii cu tumori T2 si T3.

A ameliorat supravietuirea generala cu 5% si supravietuirea fara semne de boala cu 9%.

Recomandările pentru chimioterapia neoadjuvană pentru pacienții cu cancer de vezică:

• în stadiul II(T2, N0)  sau
• STADIUL IIIA(T1-T4a, N0-1).  

Chimioterapia neoadjuvantă urmată de cistectomie radicală este o recomandare de categoria 1.

Pacienții cu pierdere de auz sau neuropatie, status de performanță scăzut sau insuficiență renală pot să nu fie eligibili pentru chimioterapie pe bază de cisplatin.

Dacă nu se poate administra chimioterapie pe bază de cisplatin neoadjuvant, nu se recomandă chimioterapie neoadjuvantă.

Numai cistectomia este o opțiune adecvată pentru acești pacienți.

Pentru pacienții cu funcție renală limită sau disfuncție minimă, se poate lua în considerare administrarea dozei de cisplatină divizata in doua administrari(categoria 2B). Deși doza divizată este o alternativă mai sigură, eficacitatea relativă rămâne nedefinită.

O revizuire a bazei de date naționale despre cancer sprijină inițierea chimioterapiei neoadjuvante cât mai curând posibil, dar nu mai mult de 8 săptămâni, după diagnostic, pentru a preveni suprastadializarea după cistectomia radicală.

Chimioterapia adjuvanta se recomanda la pacientii cu invazie ganglionara sau pacientii cu tumori T3, T4. 

Pacientii cu tumori ≤ T2, fara invazie ganglionara sau invazie limfovasculara nu necesita chimioterapie adjuvanta.

Deși dovezile pentru terapia adjuvantă nu sunt la fel de puternice ca și pentru terapia neoadjuvantă, numărul tot mai mare de date susțin administrarea chimioterapiei adjuvante la pacienții cu risc ridicat de recidivă care nu au primit terapie neoadjuvantă.

Un minim de 3 cicluri pe bază de cisplatină, cum ar fi ddMVAC; gemcitabină plus cisplatină (GC); sau CMV, pot fi utilizate la pacienții supuși chimioterapiei perioperatorii.

Carboplatina nu a demonstrat un beneficiu pe supraviețuire și nu ar trebui să înlocuiască cisplatina în situatie perioperatorie.

Trebuie remarcat faptul că pacienții cu tumori care sunt pT2 sau mai mici și care nu au o implicare ganglionara sau invazie limfovasculară după cistectomie sunt considerate a avea un risc mai scăzut și nu li se recomandă chimioterapie adjuvantă.

Radioterapia adjuvanta

Pacienții cu boală avansată la nivel local (pT3-pT4) au rate ridicate de recidiva pelvină și OS redusa după cistectomie radicală, disectie ganglionara pelvina(PLND) și chimioterapie perioperatorie(recidiva pelvină 20% -45% și supraviețuire la 5

ani de 10%-50%, in functie de factorii de risc).

Se ia în considerare radioterapia adjuvantă la pacienții cu cancer vezical urotelial pT3/pT4 pN0-2 după cistectomie radicală.

Pacienții care îndeplinesc aceste caracteristici, cu margini chirurgicale pozitive și/sau ganglioni limfatici identificați în disecția pelviană prezintă rate de esec pelvin deosebit de ridicate (pana la 40% -45% la 5 ani), iar radioterapia adjuvantă este bine tolerată și îmbunătățește rata de recidiva pelvină. Radioterapia cu o doză de 45 până la 50,4 Gy fără chimioterapie concomitentă poate fi utilizată.

Tratament de Prezervare vezicala

Abordările de conservare a vezicii urinare sunt alternative rezonabile la cistectomie pentru pacienții care nu sunt adecvati din punct de vedere medical pentru intervenții chirurgicale și cei care solicita o alternativă la cistectomia radicală.

Terapia combinata, chimioradioterapia, ca alternativă la cistectomia imediată pentru cancerul de vezică invaziv muscular este aprobata de mai multe organizații internaționale care au elaborat ghiduri bazate pe dovezi și recomandări.

Conservarea vezicii urinare ca alternativă la cistectomie este în general rezervată pacienților cu:

• tumori solitare mai mici(< 6cm)
• ganglioni negativi,
• fără CIS,
• fără hidronefroză legată de tumora și
• funcție vezicala bună preterapeutica.

TURBT maximal cu chimioradioterapie concomitentă trebuie administrate ca tratament primar pentru acești pacienți.

CHIMIORADIOTERAPIA CONCOMITENTA DUPA TURBT

Radioterapie cu chimioterapie concomitentă pe bază de cisplatin ca radiosensibilizator este cea mai frecventă și bine studiata metoda de Chimioradioterapie utilizată pentru a trata cancerul vezicii urinare invaziv-muscular.

Dupa un TURBT complet, se administreaza radioterapie externa in doza de 40 Gy. Doua doze de cisplatin concomitent sunt administrate în săptămânile 1 și 4.

După această fază de inducție, o reevaluare endoscopică este realizată.

Dacă exista  boala reziduală, se recomanda cistectomie.

In cazul în care boala nu este vizibilă iar citologia și biopsia sunt negative (T0), se suplimenteaza radioterapia externa cu o doza de 25 Gy de consolidare, administrata împreună cu o doza suplimentara de cisplatină.

Pacientul este apoi a urmarit prin citologie și cistoscopie.

Radioterapia după TURBT ca tratament primar

Radioterapia este inferioară radioterapiei combinată cu chimioterapie pentru pacienții cu tumori invazive ale vezicii urinare și nu este considerată standard pentru pacienții care pot tolera terapia combinată.

Radioterapia singura este indicata numai pentru cei care nu tolereaza cistectomia sau chimioterapia datorita comorbiditatilor medicale.

Tratamentul in tumori std IVA( T4b sau ganglioni pozitivi, M1 a)

Pentru pacienții care nu prezintă boala ganglionara pe CT abdominală/pelvină sau RMN sau biopsie, recomandarea de tratament primar include 2 până la 3 cure de chimioterapie cu sau fara radioterapie urmate de evaluarea cu TURBT, cistoscopie și CT abdominal și pelvin.

Dacă nu exista nici o dovada de tumora dupa chimioterapia primara, poate fi luat in considerare un regim de chimioterapie de consolidare sau completarea radioterapiei definitive.

În general, boala în stadiul IVA este considerată inoperabilă.

Cu toate acestea, la pacientii cu boala care raspunde la tratament, cistectomia poate fi o optiune daca tumora devine tehnic rezecabila.

TRATAMENTUL CANCERULUI VEZICAL METASTATIC.

1). Chimioterapia Polichimioterapia bazată pe Cisplatin a produs răspunsuri complete la 40% din pacienţi şi reprezintă terapia standard pentru cancerul vezical cu metastaze ganglionare.

Cele mai utilizate scheme de chimioterapie sunt:

• ddMVAC;
• gemcitabină plus cisplatină (GC); sau
• CMV

2). Tratamentul chirurgical Se recomandă fulguraţia tumorilor mari care sângerează necontrolabil sau care determină simptome iritative severe.

Ocazional în funcţie de simptomatologie se poate recomanda cistectomia şi deviaţie urinară paliativă.

3). Radioterapia ameliorează hemoragia la 50% din pacienţi şi durerea locală în zonele cu invazie osoasă.

4). Metastazectomia poate fi o opțiune valabilă de tratament pentru anumiți pacienți cu cancer de vezică metastatic, în special cei cu:

• răspuns favorabil la terapia sistemică,
• leziuni metastatice solitare și
• boala pulmonara sau ganglionara.

 

RECOMANDĂRI PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI VEZICII URINARE CU INVAZIE MUSCULARĂ

Tratamentul tumorilor în stadiul II și IIIA

Tumorile care sunt limitate la organe (T2, stadiul II) au un prognostic mai bun decât cele care s-au extins prin peretele vezicii urinare în grăsimea perivesicală (T3) și mai departe tumori T4a.

Tumorile T4a implică stroma prostatică, uterul sau vaginul și sunt de obicei gestionate chirurgical similar cu tumorile T3.

• Tratamentul chirurgical primar plus Chimioterapie neoadjuvanta pentru boala în stadiul II și IIIA este o           Cistectomie radicală și limfadenectomie pelviană.

        Se recomandă chimioterapia neoadjuvantă inainte de cistectomie.(categoria 1).

                     Cistectomia parțială împreună cu chimioterapia neoadjuvantă pe bază de cisplatină poate fi luată în considerare pentru boala în stadiul II (cT2, N0) cu o singură tumoră într-o locație adecvată și fără prezență de Tis. Cistectomia parțială nu este o opțiune pentru pacienții în stadiul III.

         Dacă nu s-a administrat chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatină, dupa cistectomie se recomanda:

• • Chimioterapia postoperatorie adjuvantă poate fi luată în considerare pe baza riscului patologic, cum ar fi:
    • ganglioni pozitivi,
    • margini pozitive sau
    • leziuni pT3–T4.

                               sau

• • Radioterapia (RT) adjuvantă   este o altă opțiune pentru acești pacienți (categoria 2B).

 

• chimioradioterapie concomitentă  dupa TURBT maxim

Conservarea vezicii urinare cu TURBT maximă urmată de chimioradioterapie concomitentă  este o altă opțiune de tratament primară de categoria 1 pentru acești pacienți.

Candidații pentru această abordare de prezervare a vezicii urinare includ pacienți cu tumori care se prezintă fără hidronefroză sau cu tumori <6 cm care permit o TURBT vizibil completă sau maximă.

 Radioterapia cu chimioterapie concomitentă pe bază de cisplatină sau 5-FU plus mitomicina ca radiosensibilizant este cea mai frecventă metodă de chimioiradiere bine studiată utilizată pentru tratarea cancerului vezical invaziv muscular.

Se recomandă următoarele regimuri de radiosensibilizare:

• cisplatină singur.
• cisplatin plus 5-FU;
• cisplatin plus paclitaxel;
• 5-FU plus mitomicina C;

Starea generală a tumorii trebuie reevaluată la 2 până la 3 luni după tratament. Dacă nu este detectată nicio tumoare reziduală, observația este adecvată.

Dacă boala reziduală este prezentă se recomanda:

• tratament chirurgical a bolii reziduale din vezica urinara sau
• tratamentul boli metastatice sunt adecvate.

 

Tratamentul tumorilor în stadiul IIIB

Tratamentul primar pentru boala în stadiul IIIB (cT1–T4a, N2–3) poate include:

• fie terapia sistemică de reducere a stadiilor, 
• fie chimioradioterapie concomitentă.

Starea tumorii trebuie reevaluată la 2 până la 3 luni după tratament prin imagistică a toracelui, abdomenului și pelvisului folosind CT cu contrast.

Dacă nu există dovezi de boală la distanță la reevaluarea imagistică, se recomandă evaluarea cistoscopică suplimentară a răspunsului tumoral în vezică urinară.

Gestionarea ulterioară a bolii depinde de răspunsul la tratamentul primar.

Pacienții cu Răspuns complet la boală după chimioradioterapie concomitentă trebuie observați până la recidiva bolii.

Răspunsurile parțiale la chimioradioterapie concomitentă pot fi tratate ulterior cu:

• tratament chirurgical (pentru boala reziduală limitată la vezică),
• luarea în considerare a BCG intravezical (pentru boala reziduală Tis, Ta sau T1) sau
• terapie sistemică (pentru boala restanta în afara vezicii urinare) tratată ca boală metastatică.

 Progresia după chimioradioterapie concomitentă poate fi tratată ca boală metastatică cu terapie sistemică.

 

Tratamentul tumorilor în stadiul IVA

Stadiul IVA include pacienții cu boală cT4b, orice N, M0 sau orice T, orice N, M1a. Pentru pacienții cu boală în stadiul IVA, opțiunile de tratament diferă în funcție de prezența metastazei la distanță (M0 vs. M1a).

Recomandările de tratament primar pentru pacienții cu boală M0 include:

• terapia sistemică (M1a) sau 
• chimioradioterapie concomitentă(cT4b),

urmată de evaluare cu cistoscopie, EUA, TURBT și imagistică a abdomenului și pelvisului.

Dacă nu există nicio dovadă de tumoră după tratamentul primar, pacientul poate fi tratat cu:

• terapie sistemică de consolidare sau se inițiaza un tratament adjuvant cu
• chimioradioterapie dacă pacientul nu a primit radioterapie anterior.

În general, boala în stadiul IVA este considerată nerezecabilă.

Cu toate acestea, la pacienții cu boală care răspunde la tratament, cistectomia poate fi o opțiune dacă tumora devine rezecabilă din punct de vedere tehnic.

Dacă exista boala reziduală în urma evaluării după terapia primară, se recomandă:

• terapia sistemică sau
• cistectomie

Terapia sistemică poate include:

• un inhibitor al punctului de control,
• chimioradioterapie (dacă nu există radioterapie anterioară) sau
• chimioterapie

Pacienții cu boală M1a trebuie să primească terapie sistemică ca tratament primar. Acei pacienți selectați cu boală metastatică tratați cu intenție curativă ar trebui evaluați cu cistoscopie, EUA, TURBT și imagistică abdominală/pelvină.

• Dacă se observă un răspuns complet în urma tratamentului primar al bolii metastatice, acești pacienți pot primi:
  • chimioradioterapie concomitent sau
  • cistectomie
• Dacă boala rămâne stabilă sau progresează după terapia primară, acești pacienți trebuie să urmeze tratamentul pentru boala metastatică.

 

Urmarire

Rezultatele unei meta-analize a 13.185 de pacienți care au suferit cistectomie au raportat o prevalență de 0,75% până la 6,4% a recurenței tractului superior. Supravegherea prin citologie de urină sau imagistica tractului superior a detectat recidive în 7% și, respectiv, 30% din cazuri.

Urmărirea după o cistectomie ar trebui să includă citologia urinei, testele funcției hepatice, creatinina și electroliții.

Imagistica toracelui, abdomenului tractului superior și pelvisului trebuie efectuată la intervale în funcție de riscul de recidivă.

Pacienții trebuie monitorizați anual pentru deficiența de vitamina B12 dacă s-a creat o deviere urinară continenta.

Luați în considerare citologia de spălare a uretrei pentru pacienții cu conductă ileală sau deviere continenta cateterizabilă, în special dacă Tis a fost găsit în vezica urinară sau uretra prostatică.

Urmărirea după o cistectomie parțială este similară cu cea pentru o cistectomie radicală, cu adăugarea de monitorizare a recăderii vezicii urinare prin examene citologice în serie și cistoscopii (poate include biopsie de cartografiere selectată).

Pentru pacientii care au vezica urinara conservata, exista riscul de recidiva in vezica urinara sau in alta parte a tractului urotelial si la distanta.

 

CANCER DE VEZICĂ UROTELIAL METASTATIC (STADIUL IVB)

Aproximativ 5% dintre pacienți au boală metastatică în momentul diagnosticării. În plus, aproximativ jumătate din toți pacienții recidivează după cistectomie în funcție de stadiul patologic al tumorii și statusul  ganglionilor.

Recidivele locale reprezintă aproximativ 10% până la 30% din recidive, în timp ce metastazele la distanță sunt mai frecvente.

Dacă se suspectează metastaza, este necesară o analiză suplimentară pentru a evalua amploarea bolii.

Aceasta include o tomografie toracică și o scanare osoasa dacă nivelurile enzimatice sunt anormale sau pacientul prezintă semne sau simptome de implicare a scheletului.

Ar trebui luată în considerare imagistica sistemului nervos central (SNC).

Trebuie obținută o rată estimată de filtrare glomerulară (RFG) pentru a evalua eligibilitatea pacientului pentru cisplatină.).

Testarea moleculară ar trebui efectuată și pentru pacienții cu boală metastatică

Pacienții care prezintă boală metastatică diseminată sunt, în general, tratați cu terapie sistemică.

Metastasectomia și/sau radioterapia paliativă a metastazelor pot fi, de asemenea, utile pentru pacienți selectați.

 

Metastasectomie pentru boala oligometastatică

Pacienții cu boală oligometastatică care nu prezintă dovezi de progresie rapidă pot beneficia de metastazectomie după răspunsul la terapia sistemică:

• metastaza solitar.
• leziuni și sedii de boală in plămâni sau
• ganglioni limfatici.

S-a demonstrat că metastazectomia poate fi o opțiune de tratament validă pentru anumiți pacienți cu cancer de vezică urinară metastatic, în special cei cu:

• răspuns favorabil la terapia sistemică,
• metastaza solitar.
• leziuni și sedii de boală in plămâni sau ganglioni limfatici.

Testare moleculară/genomică

Se recomandă efectuarea testelor moleculare/genomice pentru cancerul vezicii urinare în stadiile IVA și IVB și pot fi luate în considerare pentru stadiul IIIB. Această testare ar trebui să fie efectuată numai în laboratoare care sunt certificate CLIA-88 ca fiind calificate pentru a efectua teste de patologie moleculară extrem de complexe.

Testarea moleculară ar trebui să includă analiza pentru:

• modificări genetice FGFR3 sau FGFR2.
• testare PD-L1
• HER2

Pentru anumiți pacienți care nu sunt eligibili pentru a primi cisplatină, inhibitorii punctului de control atezolizumab sau pembrolizumab pot fi luați în considerare pentru terapia de primă linie pe baza rezultatelor testării PD-L1.

Cele mai frecvent identificate modificări genetice relevante clinic au fost:

• CDKN2A in 34%( inhibitorul kinazei 2A dependent de ciclină ),
• FGFR3 (21% ),
• PIK3CA, 20% (subunitatea catalitică a fosfatidilinozitolului 3-kinazei alfa) și
• ERBB2 (17%).

 

TERAPIA SISTEMICA PENTRU BOALA METASTATICĂ

Enfortumab vedotin plus pembrolizumab 

Pentru pacienții cu Cancer Urotelial(CU) avansat sau metastatic, se recomandă terapia inițială cu enfortumab vedotin plus pembrolizumab.

Într-un studiu clinic de fază III, enfortumab vedotin a conferit un beneficiu mare în ceea ce privește supraviețuirea generală (SG) ca terapie de primă linie, cu un profil de toxicitate acceptabil.

Enfortumab vedotin este un anticorp care vizează molecula de adeziune celulară nectina-4 legată de un conjugat, inhibitor de microtubuli (monometil auristatină E).

Enfortumab vedotin se administrează intravenos (IV) în doză de 1,25 mg/kg (până la maximum 125 mg pentru pacienții ≥100 kg) în zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile.

In general se administreaza 7-9 cicluri.

Pembrolizumab se administrează IV în doză de 200 mg la fiecare trei săptămâni și se administrează după enfortumab vedotin atunci când se administrează în aceeași zi.

Enfortumab vedotin se administrează în combinație cu pembrolizumab. Enfortumab vedotin poate fi administrat până la progresia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă, de obicei timp de șapte până la nouă cicluri, în funcție de toleranță, în principal pentru a evita riscul de neurotoxicitate cumulativă. Pembrolizumab este apoi continuat ca monoterapie timp de până la 24 de luni sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă în această perioadă.

Enfortumab vedotin plus pembrolizumab este aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru tratamentul pacienților adulți cu CU local avansat sau metastatic.

Toxicitate

• Neuropatie periferică– Pacienții trebuie monitorizați pentru neuropatie periferică, deoarece enfortumab vedotin este asociat cu neurotoxicitate cumulativă.
• Toxicități oculare, pulmonare și cutanate– Enfortumab vedotin a fost asociat cu toxicități oculare, pneumonită și, în cazuri rare, reacții cutanate cutanate severe care pun viața în pericol. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape și tratați pentru aceste toxicități, care sunt discutate separat.
• Hiperglicemie– Deși enfortumab vedotin plus pembrolizumab poate provoca hiperglicemie, această combinație poate fi utilizată în siguranță la pacienții cu diabet zaharat care este bine controlat prin terapie. Se recomandă măsurarea HbA1c la momentul inițial.

Opțiuni alternative de tratament — Pentru pacienții cu CU avansat sau metastatic, enfortumab vedotin plus pembrolizumab este opțiunea preferată pentru terapia inițială.

Cu toate acestea, unii pacienți pot refuza, nu au acces la sau sunt candidați slabi pentru terapia inițială cu enfortumab vedotin plus pembrolizumab.

În astfel de cazuri, opțiunile alternative adecvate pentru terapia inițială sunt determinate pe baza eligibilității pacientului pentru terapia pe bază de cisplatină.

 

Eligibili pentru cisplatină

Pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru, refuză sau nu au acces la enfortumab vedotin, dar sunt eligibili pentru scheme terapeutice pe bază de cisplatină, opțiunile alternative pentru terapia inițială include:

• nivolumab plus gemcitabină și cisplatinăsau
• chimioterapie pe bază de cisplatină, urmată de avelumab de întreținerepentru pacienții fără progresie a bolii.

Ambele abordări sunt rezonabile, deoarece secvențierea optimă a chimioterapiei și imunoterapiei pentru terapia inițială (concomitentă versus secvențială) nu este stabilită.

Nivolumab plus gemcitabină și cisplatină 

Nivolumab plus gemcitabină și cisplatină este o opțiune adecvată pentru terapia inițială la pacienții eligibili pentru cisplatină cu CU avansat sau metastatic, care nu sunt eligibili pentru, refuză sau nu au acces la enfortumab vedotin plus pembrolizumab.

Într-un studiu clinic de fază III, adăugarea de nivolumab la gemcitabină plus cisplatină a îmbunătățit OS, dar a crescut toxicitatea.

Nivolumab + GC x  6 cicluri(inductia)

Nivolumab 360mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 3 saptamani  

Gemcitabină 1000 mg/m2 în zilele 1, 8, 15 plus 

Cisplatină 70 mg/m2 în ziua 2, repetată la fiecare 21 de zile timp de maximum șase cicluri

Terapie de intretinere cu Nivolumab  480 mg la 4 saptamani timp de 2 ani sau pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă

 

Pacienții repartizați la nivolumab plus chimioterapie au primit până la șase cicluri de gemcitabină și cisplatină administrate concomitent cu nivolumab la o doză de 360 ​​mg intravenos la fiecare trei săptămâni, urmate de monoterapie cu nivolumab la o doză de 480 mg intravenos la fiecare patru săptămâni, până la doi ani sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă în această perioadă.

Nivolumab, în ​​combinație cu gemcitabină și cisplatină, este aprobat de FDA pentru tratamentul de primă linie al pacienților adulți cu carcinom urotelial inoperabil sau metastatic.

  

Chimioterapie pe bază de cisplatină 

Chimioterapia pe bază de cisplatină este o opțiune adecvată pentru pacienții eligibili pentru cisplatină cu CU avansat sau metastatic care nu sunt eligibili, refuză sau nu au acces la enfortumab vedotin plus pembrolizumab.

Pacienții care nu progresează cu chimioterapia pe bază de cisplatină sunt tratați cu avelumab de întreținere.

 MVAC  

Metotrexat (30 mg/m2 în zilele 1, 15 și 22),

Vinblastină (3 mg/m2 în zilele 2, 15 și 22),

Doxorubicină (30 mg/m2 în ziua 2) și

Cisplatină (70 mg/m2 în ziua 2),

Repetat la fiecare 28 de zile timp de șase cicluri + factor de stimulare neutrofilica

 MVAC cu doză densă 

Metotrexat (30 mg/m2 în ziua 1),

Vinblastină (3 mg/m2 în ziua 2),

Doxorubicină (30 mg/m2 în ziua 2) și

Cisplatină (70 mg/m2 în ziua 2) cu factor de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF),

repetat la fiecare 14 zile timp de șase cicluri + factor de stimulare granulocitara

 

Gemcitabină plus cisplatină Combinația de gemcitabină plus cisplatină (GC) este o altă opțiune pentru terapia inițială a pacienților cu CU avansat sau metastatic a vezicii urinare care sunt eligibili pentru cisplatină.

GC are o eficacitate similară și o toxicitate mai mică în comparație cu MVAC.

Acest regim se administrează după cum urmează:

GC – Gemcitabină/ Cisplatină

Gemcitabină (1000 mg/m2 în zilele 1, 8, 15) plus 

Cisplatină (70 mg/m2 în ziua 2),  

Repetată la fiecare 28 de zile timp de maximum șase cicluri

 

PGC (paclitaxel plus GC) 

Combinația tripletă de paclitaxel, gemcitabină și cisplatină (PGC)  este o altă opțiune pentru pacienții cu CU metastatic a vezicii urinare care sunt eligibili pentru cisplatină. PGC se administrează după cum urmează:

PGC 

Paclitaxel 80 mg/m2 în zilele 1 și 8, înainte de gemcitabină și cisplatină,

Gemcitabină 1000 mg/m2 în zilele 1 și 8

Cisplatină 70 mg/m2 în ziua 1,

Repetat la fiecare 21 de zile timp de maximum șase cicluri.

 

Neeligibili pentru cisplatină

Pentru pacienții neeligibili pentru cisplatină care nu sunt eligibili pentru, refuză sau nu au acces la enfortumab vedotin plus pembrolizumab, gemcitabina plus carboplatină este o alternativă adecvată.

Pacienților care nu progresează cu gemcitabina plus carboplatină li se oferă ulterior terapie de întreținere comutată cu avelumab.

Gemcitabina plus carboplatină — La pacienții cu CU avansat sau metastatic care nu sunt eligibili pentru cisplatină și sunt candidați pentru chimioterapie combinată, gemcitabina plus carboplatină este bine tolerată și la fel de eficientă ca schemele combinate mai complexe pe bază de carboplatină.

Gemcitabină 1000 mg/m² perfuzie intravenoasă Ziua 1 și 8 a ciclului de 21 de zile

Carboplatin AUC 5 ziua 1 a ciclului de 21 de zile

Repetată la fiecare 21 de zile timp de maximum șase cicluri

 

NEELIGIBIL PENTRU TRATAMENT CU PLATINĂ

Pembrolizumab în monoterapie este o alternativă pentru cei care refuză, nu au acces la sau se anticipează că nu vor tolera enfortumab vedotin plus pembrolizumab și nu sunt eligibili pentru niciun regim pe bază de platină (de exemplu, cisplatină sau carboplatină).

Pacienții care nu sunt eligibili pentru terapia inițială cu oricare dintre regimurile de mai sus pot fi candidați pentru chimioterapie cu monoterapie și/sau cea mai bună îngrijire de susținere.

Pembrolizumab 200 mg IVP la fiecare trei săptămâni, timp de până la doi ani.

Pe baza datelor din studiu, FDA a aprobat pembrolizumab în monoterapie ca terapie inițială la pacienții care nu sunt eligibili pentru nicio chimioterapie care conține platină.

 

TERAPIE DE ÎNTREȚINERE

Avelumab  Pentru pacienții cu carcinom urotelial (CU) avansat sau metastatic care nu progresează (adică obțin un răspuns obiectiv sau boală stabilă) după chimioterapia pe bază de platină și sunt eligibili să primească inhibitori ai punctelor de control imun, se recomanda  avelumab de întreținere deoarece această abordare a îmbunătățit supraviețuirea generală (OS) și supraviețuirea fără progresia bolii (PFS) într-un studiu clinic de fază III.

Deși acest studiu a evaluat avelumab de întreținere doar la pacienții care au primit gemcitabină plus chimioterapie pe bază de platină, se recomanda această abordare și celor care nu au progresat cu alte scheme de chimioterapie pe bază de platină, extrapolând din rezultatele acestui studiu.

Pentru cei tratați cu o chimioterapie pe bază de platină care nu sunt eligibili pentru imunoterapie de întreținere, se recomanda observație cu BSC mai degrabă decât terapie de întreținere cu alți agenți sistemici.

Avelumab de întreținere se administrează într-o doză fixă ​​de 800 mg la fiecare două săptămâni până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Tratamentul de întreținere cu avelumab se inițiază între 4 și 10 săptămâni după finalizarea a patru până la șase cicluri de chimioterapie pe bază de platină, cu răspuns confirmat sau boală stabilă la imagistica radiografică.

 

TERAPIE DE A DOUA LINIE

• Tratament anterior cu pembrolizumab plus enfortumab vedotin

Pentru pacienții care progresează în urma tratamentului cu pembrolizumab plus enfortumab vedotin, abordarea optimă a terapiei de a doua linie nu este stabilit.

• gemcitabină plus cisplatină -Pentru pacienți eligibili pentru cisplatină se recomanda chimioterapie pe bază de cisplatină
• gemcitabină plus carboplatină Pentru pacienți neeligibili pentru cisplatină.
• erdafitinib` Pacienții ale căror tumori prezintă o modificare a receptorului factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR) pot fi, de asemenea, evaluați pentru erdafitinib, indiferent de eligibilitatea pentru platină.

 

• Tratament anterior cu Platina, fără imunoterapie anterioară

Pentru pacienții cu carcinom urotelial (CU) avansat sau metastatic care progresează cu un regim pe bază de platină și nu au primit tratament anterior cu imunoterapie, se recomandă inhibitori ai punctelor de control imun în locul chimioterapiei.

Se recomanda: 

• pembrolizumab(preferat), care a îmbunătățit supraviețuirea generală (SG) într-un studiu randomizat,
• nivolumab
• avelumab

 

Pembrolizumab  La pacienții cu CU avansat sau metastatic care progresează cu chimioterapie pe bază de platină, pembrolizumab prelungește SG cu o toxicitate mai mică și o calitate a vieții mai bună în comparație cu alte linii de chimioterapie.

 

Pembrolizumab 200 mg la fiecare trei săptămâni timp de 24 de luni sau pana  progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Pembrolizumab este aprobat de Administrația pentru Alimente și Medicamente din SUA (FDA) pentru pacienții cu CU avansat local sau metastatic care prezintă progresia bolii în timpul sau după chimioterapia care conține platină sau în decurs de 12 luni de la tratamentul neoadjuvant sau adjuvant cu chimioterapie care conține platină.

Nivolumab  Nivolumab este o opțiune pentru pacienții cu CU avansat sau metastatic care progresează după chimioterapie pe bază de platină, cu rate de răspuns obiectiv de până la 26%.

Nivolumab în monoterapie a avut o activitate semnificativă la pacienții care progresează după terapia anterioară pe bază de platină pentru CU metastatic.

Nivolumab 3 mg/kg IVP in 100ml SF in 30 minute la fiecare două săptămâni timp de 24 de luni sau progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Nivolumab este aprobat de FDA pentru pacienții cu CU avansat sau metastatic care progresează în timpul sau după chimioterapie anterioară pe bază de platină, fie pentru boală metastatică, fie pentru boală progresivă la mai puțin de 12 luni după chimioterapia adjuvantă sau neoadjuvantă.

 

Avelumab  Avelumab este o opțiune pentru pacienții cu CU avansat sau metastatic care progresează sub chimioterapie pe bază de platină.

Avelumab este aprobat de FDA pentru tratamentul CU avansat care a progresat în timpul sau după chimioterapia pe bază de platină.

 

Avelumab  800 mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 2 saptamani timp de 24 de luni sau progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Nu se recomanda durvalumab sau atezolizumab pacienților cu CU avansat sau metastatic, refractar la chimioterapia pe bază de platină.

În Statele Unite, aprobarea accelerată pentru acești agenți a fost retrasă în mod voluntar pentru această indicație atunci când niciunul dintre aceștia nu a reușit să ofere un beneficiu de OS față de chimioterapie în studii randomizate separate de fază III.

Cu toate acestea, atezolizumab este aprobat în Europa pentru tratamentul pacienților adulți cu CU avansat local sau metastatic, după chimioterapie anterioară cu conținut de platină.

 

SCHEME DE ADMINISTRARE

Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute in ziua 1

Repeta la 21 de zile pana la progresia boli sau toxicitate inacceptabila sau pana la completarea a 24 de luni de tratament

sau

Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute in ziua 1

Repeta la 42 de zile pana la progresia boli sau toxicitate inacceptabila sau pana la completarea a 24 de luni de tratament

  

Atezolizumab 840 mg IV in ziua 1

Repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Sau

Atezolizumab 1200 mg IV in ziua 1

Repeta la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Atezolizumab 1600 mg IV in ziua 1

Repeta la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Nivolumab 240 mg IV in 30 minute in ziua 1

Repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Nivolumab 480 mg IV in 30 minute in ziua 1

Repeta la 28 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Avelumab

Avelumab 800mg IV in 60 de minute in ziua 1

Se repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Erdafitinib

Erdafitinib este un inhibitor pan-FGFR.

FDA a aprobat erdafitinib pentru pacienții cu carcinom urotelial local avansat sau metastatic care a progresat în timpul sau după chimioterapie pe bază de platină și ale căror tumori prezintă modificări genetice FGFR3 sau FGFR2 susceptibile.

Erdafitinib este disponibil ca tablete de 3 mg, 4 mg si 5 mg

Doze administrate:

• 8mg PO zilnic zilele 1-14 ale ciclului 1 urmat de
• 9mg PO zilnic zilele 15-28 ale ciclului 1(se creste doza in functie de tolerabilitate dupa 14-21 de zile daca fosfatul seric este < 5,5mg/dl si nu exista perturbari oculare sau > de gradul 2 de toxicitate urmat de
• 9mg PO zilnic, zilele 1-28 ale ciclului 2

 

 Enfortumab Vedotin

Enfortumab Vedotin-ejfv 1,25 mg/kg (maxim 125 mg) IV in 30 de minute in zilele 1,8,15.

Repeta la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

  TERAPII TINTITE NERECOMANDATE

Panelul NCCN a votat pentru eliminarea atezolizumab și durvalumab ca opțiuni de tratament pentru pacienții cu carcinom urotelial metastatic în situatie post-platină.

 

MODALITATI TERAPEUTICE

TRATAMENTUL CHRURGICAL

Rezectia transuretrala a tumorii vezicale(TURBT)

Majoritatea pacienţilor cu tumori Tis, Ta, T1 sunt trataţi prin rezecţie transuretrală si mai rar fulguraţia tumorii.

Supravieţuirea la 5 ani este de 80%, recidiva este frecventă şi apare la 71% – 80%.
Recidiva este tratată prin repetarea rezecţiei transuretrale.

Rezectia transuretrala este obligatorie pentru a obtine un diagnostic anatomopatologic si stadializare corecta.

Ea implica inlaturarea portiunii endoluminale a leziunii si biopsia muschiului detrusor subiacent al vezicii urinare. Specimenele trebuie notate si trimise separat la patolog (portiunea endoluminala, peretele muscular profund si grasimea perivezicala). Aceasta permite patologului sa defineasca profunzimea invaziei si sa precizeze categoria T.

Scopul tratamentului este de a eradica leziunile vezicale prin abordare endoscopica.

TURBT este tratamentul initial pentru boala invaziva in musculatura vezicala. Rolul TURBT este de a identifica corect stadiul bolii.

Majoritatea tumorilor intravezicale invasive muscular sunt tumori uroteliale high grade.

Dupa efectuarea TURBT pentru tratramentul tumorilor cu invazie musculara este necesar un tratament suplimentar.

Tratamentul intravezical este administrat pentru a preveni recidivele si progresia bolii.

b). Cistectomia radicală cu limfadenectomia pelvină  bilaterală  

Cistectomia radicală include excizia vezicii urinare, prostatei, veziculelor seminale, uretrei prostatice, iar la femei excizia vezicii, uretrei, uterului, anexelor şi peretele anterior al vaginului.

Se asociază excizia grăsimii perivezicale, peritoneulului ataşat şi diferite proceduri de deviere a ureterelor.

Toate tumorile-invazive muscular sunt clasificate ca fiind carcinoame uroteliale de grad inalt.

Cistectomia radicală este tratamentul primar pentru tumorile T2 și T3, cu asocierea de chimioterapie neoadjuvantă.

Indicaţiile cistectomiei radicale sunt:

• Tumori invazive în musculară
• CIS care nu răspunde la terapia intravezicală
• Tumori superficiale low-grade care sunt difuze, multiple şi recidivante şi nu sunt controlate prin terapia conservatoare
• Tumori superficiale high-grade refractare la tratamentul conservator.

Cistecomia partiala  Se recomanda pentru leziuni care se dezvolta pe domul vezical si nu are asociat Tis in alte zone ale uroteliului. Contraindicatii relative ale acestei proceduri sunt leziunile care apar in trigon sau gatul vezicii urinare.

In tumorile local avansate sau metastatice se recomandă fulguraţia tumorilor mari care sângerează necontrolabil sau care determină simptome iritative severe. Ocazional în funcţie de simptomatologie se poate recomanda cistectomia şi deviaţie urinară paliativă.

Metastazectomia pentru boala oligometastatica

Pacienții cu boală oligometastatică, care nu au dovezi de progresie rapidă, pot beneficia de metastazectomie după răspunsul la terapia sistemică. Metastazectomia poate fi o opțiune valabilă de tratament pentru anumiți pacienți cu cancer de vezică metastatic, în special cei cu:

• răspuns favorabil la terapia sistemică,
• leziuni metastatice solitare și
• boala pulmonara sau ganglionara.

Supraviețuirea la cinci ani în cateva studii a variat de la 28% la 72%

II Chimioterapia intravezicala

Probabilitatea de recidiva pentru cancerul vezical invaziv non-muscular

Patologie	Probabilitaatea de recidiva la 5 ani
Ta, low grade	50%
Ta high grade	60%
T1 low grade	50%
T1 high grade	50-70%
Tis	50-90%

Dintre pacienții cu cancer de vezică urinară, 70% au o boală care nu implică musculara proprie la prezentare.

Aproximativ 15%-20% dintre acești pacienți vor progresa in timp la stadiul de boala T2 sau mai mare.

Dintre cei care prezintă boala Ta sau T1, 50% -70% vor avea o recurență după terapia inițială.

Tumorile de grad scazut (G1 sau G2) și în stadiu incipient de boala (Ta) tind să aibă o rată mai mică de recurență, de aproximativ 50% și o rată de progresie de 5%.

Boala cu risc ridicat (G3, T1 asociat cu CIS și boala multifocala) are o rată de recurență de 70% și o rată de progresie la stadiul T2 de boala sau mai mare de 30% – 50%.

Mai puțin de 5% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara invaziv non-muscular vor dezvolta boala metastatica, fără să dezvolte semne de invazie in muscularis propria a leziunii primare.

Pacienții care sunt la risc semnificativ pentru dezvoltarea bolii progresive sau recurente în urma TURBT sunt in general considerati candidati pentru tratament adjuvant intravezical:

• CIS multifocal,
• CIS asociat cu tumori Ta sau T1,
• orice tumoră high grade,
• tumori multifocale si
• tumori care recidiveaza rapid după TURBT al tumorii initiale.

O serie de medicamente au fost folosite intravezical, incluzand:

• bacilul Calmette-Guerin (BCG), 
• Tiotepa,
• mitomicina C,
• doxorubicin, și
• gemcitabină.

Complicațiile includ, în general, urinare frecventa, disurie si urinare imperioasa. Pe termen lung, poate să apară dupa acești agenți contractura vezicii urinare.

Administrarea BCG poate duce la febră, dureri articulare, prostatită granulomatoasă, tuberculoza diseminată și deces.

Beneficiul propus al chimioterapiei intravezicale este de a reduce rata recidivelor și a incidenței progresiei.

Din păcate, nu se poate afirma în mod clar că oricare dintre aceste medicamente realizeaza aceste obiective pe termen lung.

Terapia intravezicala cu BCG este inițiată în mod tipic cu o cura de inducție de 6 instilații săptămânale, urmate de o evaluare cistoscopica la 3 luni după inducție. Pentru cei care răspund la inducție, terapia de întreținere cu BCG  timp de până la 1 an pentru cei cu risc intermediar si 3 ani pentru boala cu risc crescut desi pacientii intrerup frecvent terapia din cauza toxicității vezicii urinare.

Opțiunile pentru tratament intravezical suplimentar, dupa esecul BCG include:

• BCG plus IFNa-2B,
• mitomicina,  
• gemcitabină,
• valrubicină,
• docetaxel si alte agenti.  

Din păcate, nici un agent nu s-a dovedit a fi mai fiabil sau mai eficient.

Aproximativ 70% dintre pacienții cu boală de grad înalt vor prezenta recurență fie ca sunt sau nu tratati cu terapie intravezicala.

O treime dintre pacientii care prezinta un risc crescut de progresie a bolii (cei cu boala T1, high grade) va trece la stadiul T2 sau mai mare de boala fie ca sunt sau nu sunt tratati cu BCG.

Cu toate ca cistectomia ramane standardul de aur pentru boala recurenta T1 refractara la BCG, există un protocol RTOG 0926 care evalueaza chimioradioterapia la astfel de pacienți care optează pentru o tentativă de conservare a vezicii urinare sau care nu sunt buni candidati pentru cistectomie.

 

Principii de tratament intravezical

Indicatii: bazat pe probabilitatea de recidiva si progresie la boala invaziv-muscular, de pilda numar, marime si grad.

Chimioterapie intravezicala imediata

• instilatie in 24 de ore dupa rezectie
• utilizata in tumori Ta low-grade(G1,2)
• se foloseste, mitomicina, gemcitabine, epirubicina, o singura administrare
• nu se administreaza daca s-a efectuat TURBT extensiv sau daca se suspecteaza perforatie vezicala

Gemcitabina 2000mg intravezical in 24 de ore de la TURBT(ideal in 6 ore)

Se administreaza 1 doza dupa chirurgie

Mtomicina 40 mg intravezical in 24 de ore de la TURBT(ideal in 6 ore)

Se administreaza 1 doza dupa chirurgie

 

 Chimioterapie intravezicala de inductie /adjuvanta

• initiata la 3-4 saptamani dupa rezectie la pacienti cu T1, Ta G3, Tis
• se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet, fiecare inductie constand in 6 instilatii saptamanale
• se foloseste, mitomicina, gemcitabina, epirubicina, 6 administrari saptamanale
• se renunta in caz de cateterizare traumatica, bacteriurie, hematurie macroscopica persistenta, simptome locale severe persistente
• se foloseste BCG, 6 administrari saptamanale
• se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet, fiecare inductie constand in 6 instilatii saptamanale
• unele date sugereaza beneficiu prin terapia de mentinere
• se recomanda reducerea dozei daca exista simptome locale substantiale in timpul terapiei de mentinere

  

BCG (Bacillus Calmette-Guerin) daca se folosese produs Thera Cys BCG 81 mg

• Ziele 1,8,15,22,29,36 intravezical
• Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala,
• maxim 2 cicluri la 6 saptamani urmat de terapia de mentinere 

 

sau

 

BCG (Bacillus Calmette-Guerin) daca se folosese produs Tice BCG 50 mg

• Ziele 1,8,15,22,29,36 intravezical
• Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala ,
• maxim 2 cicluri la 6 saptamani urmat de terapia de mentinere sau

 

Gemcitabina 2000mg intravesical zilele 1,8,15,22,29,36

• Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala,
• maxim 2 cicluri la 6 saptamani urmat de terapia de mentinere(risc intermediar) sau

 

Epirubicina 50 mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

• Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala,
• maxim 2 cicluri la 6 saptamani urmat de terapia de mentinere (risc intermediar)sau

 

Mitomicina 40 mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala ,

maxim 2 cicluri la 6 saptamani urmat de terapia de mentinere(risc intermediar) sau

 

Docetaxel 75 mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

• Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala ,
• maxim 2 cicluri la 6 saptamani urmat 

de terapia de mentinere(risc intermediar) ce incepe la 3 luni de la terapia adjuvanta si consta in

Docetaxel 75 mg intravezical la 4 saptamani timp de 9 cicluri

 

• Gemcitabina +Docetaxel

Gemcitabina 1000mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36 urmat de

Docetaxel 37,5 mg Intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala,

maxim 2 cicluri la 6 saptamani

 

• Gemcitabina +Mitomicina

Gemcitabina 1000mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36 urmat de

Mitomicina 40 mg Intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala,

maxim 2 cicluri la 6 saptamani

Urmat de terapia de mentinere  cu:

Gemcitabina 1000mg intravesical in ziua 1 urmat de

Mitomicina 40mg Intravezical in ziua 1

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 12 cicluri

 

Valrubicin 800mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere ce consta in

 

Valrubicin 800mg intravezical

Repeta la 4 saptamani timp de 10 cicluri

 

Terapia de mentinere

Terapia de mentinere cu BCG

Terapia de întreținere consta in administrarea a 3 instilații săptămânale de BCG în lunile 3, 6, 12, 18, 24, 30 și 36.

• Întreținerea ideală ar trebui administrată:
• timp de 1 an pentru risc intermediar și
• 3 ani pentru cancerul vezical invaziv non-muscular(CVINM) cu risc ridicat.

Terapia de intretinere are o durata de:

• 3 in boala cu risc crescut si de
• 1 an in boala cu risc intermediar.

BCG ar trebui oprit dacă exista:

• cateterizare traumatică,
• bacteriuria,
• hematuria macroscopica persistentă,
• simptome locale persistente sau
• simptome sistemice.

Reducerea dozei este încurajată dacă există simptome locale semnificative în timpul terapiei de întreținere.
Datele sugerează beneficiul terapiei de întreținere cu BCG printr-o scădere a ratei de recurență pentru cancerul vezical invaziv non-muscular(CVINM)

Terapia de mentinere cu citostatice

Chimioterapia de mentinere se face lunar timp de 1 an si in literatura se descrie la pacientii cu risc intermediar sau la pacienti care nu tolereaza BCG :

• Gemcitabina 2 g/aplicatie
• Doxorubicina 50mg/aplicatie
• Epirubicina 90 mg/aplicatie
• Docetaxel 75 mg/aplicatie

 

III Chimioterapia sistemica

Prognosticul cancerului de vezică urinară metastatic, ca și în cazul altor tumori solide metastatice, este prost, cu o supraviețuire medie de numai 12 luni.

Comparativ cu alte tumori maligne solide, cancerul cu celule de tranziție este chimiosensibil.

In studiile clinice de faza II, ratele de răspuns pot fi de 70% până la 80%, iar in studiile clinice de faza III, ratele de răspuns sunt de multe ori de 50%.

Mai mult decât atât, o minoritate mică, dar substanțiala de pacienți manifestă un răspuns complet (CR), iar la unii dintre acești pacienți unele răspunsuri pe termen lung sunt durabile.

În general, cu toate acestea, durata răspunsului în TCC este scurt, cu o medie de 4 până la 6 luni, și, prin urmare, impactul chimioterapiei asupra supraviețuirii a fost dezamăgitoare.

 

Chimioterapia neoadjuvanta se recomanda inaintea cistectomiei la pacientii cu tumori T2 si T3.

A ameliorat supravietuirea generala cu 5% si supravietuirea fara semne de boala cu 9%.

Chimioterapia adjuvanta se recomanda la pacientii cu invazie ganglionara, invazie limfovasculara sau pacientii cu tumori T3, T4. 

Pacientii cu tumori ≤ T2, fara invazie ganglionara sau invazie limfovasculara nu necesita chimioterapie adjuvanta.

SCHEME DE CHIMIOTERAPIE

 

CHIMIOTERAPIE NEOADJUVANTA

Preferata

• DDMVAC(MTX dose dense, Vinblastina, Doxorubicina, si cisplatin) 3-6 cicluri cu factor de crestere ca suport
• Cisplatin/Gemcitabina x 4 cicluri

TERAPIA PERIOPERATORIE/IN SANDWICH

• Cisplatin/Gemcitabina + Durvalumab X 4 cicluri inainte de Cistectomie apoi Durvalumab pentru 8 cicluri dupa cistectomie(categ 1)
• Enfortumab vedontin+ Pembrolizumab X 3 cicluri inainte de Cistectomie, apoi Enfortumab Vedotin (6 cicluri) + Pembrolizumab(14 cicluri) dupa Cistectomie (numai pentru pacientii ineligibili pentru Cisplatin)

  

TERAPIA ADJUVANTA

Fara terapie neoadjuvanta pe baza de platina – pT3, pT4a, pN+

 

Preferat

• DDMVAC X 3-6 cicluri cu factor de crestere

 

Alte recomandari

• Atezolizumab daca ctADN- MRD este pozitiv in primul an dupa cistectomie-test PCR-NGS pentru detectarea ctDNA
• Nivolumab(cat 1)
• Cisplatin/Gemcitabina pentru 4 cicluri
• Pembrolizumab

 

Terapie anterioara neoadjuvanta pe baza de platina – ypT2-ypT4a sau pN+

 

Preferat

• Nivolumab(categ 1)

 

Alte recomandari

• Atezolizumab daca ctADN- MRD este pozitiv in primul an dupa cistectomie-test PCR-NGS pentru detectarea ctDNA
• Pembrolizumab

Terapie sistemica de linia Ia  pentru Boala Local Avansata sau Metastatica(std IV)

Preferat

• Enfortumab vedotin + Pembrolizumab(categ 1)

Alte recomandari

 

• Cisplatin/Gemcitabina(categ 1) urmata de Avelumab ca terapie de mentinere(categ 1)
• Cisplatin/Gemcitabina + Nivolumab(categ 1) urmat de de Nivolumab ca terapie de mentinere(categ 1)
• DDMVAC cu factor de crestere ca suport(categ 1) urmata de Avelumab ca terapie de mentinere

Utila in anumite circumstante

• Carboplatin/Gemcitabina urmata de Avelumab ca terapie de mentinere(categ 1)
• Pembrolizumab(pentru tratamentul pacientilor cu boala local avansata sau metastatica care nu sunt eligibili pentru chimioterapie pe baza de platina).
• Atezolizumab (numai pentru pacientii ale caror tumori exprima PD-L1 sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie pe baza de platina indiferent de expresia PD-L1).

 

Terapie sistemica de linia II a  pentru Boala Local Avansata sau Metastatica(std IV)

 

Imunoterapie anterioara si enfortumab vedotin(fara chimioterapie anterioara

Preferat

• Terapie directionata de biomarker(Her2, FGFR3)
• Erdafitinib(alterari FGFR3)-categ 1 pentru pacientii care au primit deja platina si un inhbitor checkpoint)
• Fam trastuzumab deruxtecan(HER 2 -pozitiv, IHC3+, IHC 2+)
• Cisplatin/Gemcitabina
• DDMVAC cu factor de crestere ca suport
• Carboplatin/Gemcitabina(categ 2B)

 

Alte recomandari

• Gemcitabina
• Paclitaxel sau Docetaxel

Util in anumite circustante

• Cisplatin/Gemcitabina+Nivolumab(categ 2B)

Chimioterapie anterioara(fara imunoterapie sau enfortumab vedotin anterior)

 

Preferat

• Enfortumab vedotin + Pembrolizumab

Alte recomandari

• Pembrolizumab(categ 1 post platina)
• Terapie directionsta de biomarker(HER2, FGFR3)
  • Erdafitinib(alterari FGFR3)-categ 1 pentru pacientii care au primit deja platina si un inhbitor checkpoint)
  • Fam trastuzumab deruxtecan(HER 2 -pozitiv, IHC3+, IHC 2+)
• Enfortumab vedotin
• Avelumab(categ 2B)
• Nivolumab(categ 2 B)

 

Util in anumite circumstante

• Gemcitabina
• Paclitaxel sau Docetaxel
• Cisplatin/Gemcitabina(categ 2B)
• DDMVAC cu factor de crestere ca suport
• Doxorubicina/Gemcitabina/Ifosfamida(categ 2B)
• Gemcitabina/Paclitaxel(categ 2B)

Imunoterapie anterioara(fara chimioterapie sau enfortumab vedotin anterior)

 

Preferat

• Terapie directionata de biomarkeri(HER2, FGFR3)
  • Erdafitinib(alterari FGFR3)-categ 1 pentru pacientii care au primit deja platina si un inhbitor checkpoint)
  • Fam trastuzumab deruxtecan(HER 2 -pozitiv, IHC3+, IHC 2+)

• Carboplatin/Gemcitabina
• Cisplatin/Gemcitabina
• DDMVAC cu factor de crestere ca suport
• Enfortumab vedotin
• Enfortumab vedotin + pembrolizumab

Alte recomandari

• Gemcitabina
• Paclitaxel sau Docetaxel

 

Util in anumite circumstante

• Cisplatin/Gemcitabina+Nivolumab(categ 2B)
• Doxorubicina/Gemcitabina/Ifosfamida(categ 2B)
• Gemcitabina/Paclitaxel(categ 2B)

Chimioterapie si imunoterapie anterioara(fara enfortumab vedotin anterior)

Preferat

• Enfortumab vedotin(categ 1)
• Terapie directionata de biomarkeri(HER2, FGFR3)
  • Erdafitinib(alterari FGFR3)-categ 1 pentru pacientii care au primit deja platina si un inhbitor checkpoint)
  • Fam trastuzumab deruxtecan(HER 2 -pozitiv, IHC3+, IHC 2+)

Alte recomandari

• Cisplatin/Gemcitabina
• DDMVAC cu factor de crestere ca suport
• Enfortumab vedotin + pembrolizumab
• Gemcitabina
• Paclitaxel sau Docetaxel
• Doxorubicina/Gemcitabina/Ifosfamida(categ 2B)
• Gemcitabina/Paclitaxel(categ 2B)

 

Util in anumite circumstante

• Sacituzumab govitecan

 

Chimioterapie si imunoterapie anterioara si enfortumab vedotin anterior

 

Preferat

• Terapie directionata de biomarkeri(HER2, FGFR3)
  • Erdafitinib(alterari FGFR3)-categ 1 pentru pacientii care au primit deja platina si un inhbitor checkpoint)
  • Fam trastuzumab deruxtecan(HER 2 -pozitiv, IHC3+, IHC 2+)

Alte recomandari

• Gemcitabina
• Paclitaxel sau Docetaxel
• Doxorubicina/Gemcitabina/Ifosfamida(categ 2B)
• Gemcitabina/Paclitaxel(categ 2B)

 

Util in anumite circumstante

• Sacituzumab govitecan

  

CHIMIOTERAPIE PERIOPERATORIE NEOADJUVANTA

DDMVAC cu factor de crestere
Metotrexat 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1
Vinblastin 3 mg/m2/zi i.v. ziua 1 sau ziua 2 in 5-10 minute
Doxorubicină 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1 sau 2 in 15-20 minute in 200ml SF
Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v. ziua 2(sau 35mg /m2 in zilele 1 si 8)

G-CSF 30MU sau 40MU in functie de greutate, zilele 4-10(se poate extinde durata pana la 14 zile)
Se administrează la interval de 14 de zile, pentru 3-4 cicluri sau 4-6 cicluri in situatie metastatica

Pentru pacienții cu funcție renală limită sau disfuncție minimă, poate fi luată în considerare administrarea în doză fracționată de CISplatin (cum ar fi 35 mg/m2 în zilele 1 și 2 sau în zilele 1 și 8).

Deși este mai sigură, eficacitatea relativă a combinației care conține CISplatină administrată cu astfel de modificări rămâne nedefinită.

Cisplatin plus Gemcitabină

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v ziua 1 sau ziua 2 in 60 de minute
Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15 in 30 de minute
Se repetă la 28 zile, 4 cicluri  sau 4-6 cicluri in situatie metastatica

Sau

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v ziua 1 sau ziua 2 in 60 de minute
Gemcitabina 1g/m2 i.v. zilele 1si 8 in 30 de minute
Se repetă la 21 zile,  4 cicluri   sau 4-6 cicluri in situatie metastatica

Pentru pacienții cu funcție renală limită sau disfuncție minimă, poate fi luată în considerare administrarea în doză fracționată de Cisplatin (cum ar fi 35 mg/m2 în zilele 1 și 2 sau în zilele 1 și 8).

Deși este mai sigură, eficacitatea relativă a combinației care conține CISplatină administrată cu astfel de modificări rămâne nedefinită.

 

  CHIMIOTERAPIE PERIOPERATORIE/IN SANDWICH

Preferat

Cisplatin plus Gemcitabină plus Durvalumab  X 4 cicluri anterior cistectomiei

Durvalumab 1500mg IV ziua 1 in 30 minute

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v ziua 1 sau ziua 2 in 60 de minute
Gemcitabina 1g/m2 i.v. zilele 1si 8 in 30 de minute
Se repetă la 21 zile, 4 cicluri   inainte de cistectomie

Urmata de

Durvalumab 1500mg IV in SF in 30 minute la 4 saptamani X 8 cicluri in total 12 cicluri cu Durvalumab dupa cistectomie.

Enfortumab vedotin plus pembrolizumab x 3 cicluri inainte de cistectomie

 

Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg (până la maximum 125 mg pentru pacienții ≥100 kg) IVP in peste 30 de minute,  zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile

 

Pembrolizumab doză fixă ​​de 200 mg IVP,  in peste 30 de minute  în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile

Sau

Pembrolizumab doză fixă ​​de 400 mg perfuzie intravenoasă in peste 30 de minute în ziua 1 a unui ciclu de 42 de zile

Enfortumab vedotin se continua post cistectomie 6 cicluri(in total 9 cicluri)

Pembrolizumab se continua dupa cistectomie 14 cicluri la 3 saptaman

 

CHIMIOTERAPIE ADJUVANTA

Fara terapie neoadjuvanta anterioara pe baza de platina(pT3, pT4, pN+)

 Preferat

 DDMVAC cu factor de crestere
Metotrexat 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1
Vinblastin 3 mg/m2/zi i.v. ziua 2
Doxorubicină 30 mg/m2/zi i.v. ziua 2
Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v. ziua 2

G-CSF 30MU sau 40MU in functie de greutate,  zilele 4-10 (se poate extinde durata pana la 14 zile)
Se administrează la interval de 14 de zile, pentru 3-4 cicluri

 

Alte regimuri recomandate

Atezolizumab daca ctADN- MRD este pozitiv in primul an dupa cistectomie-test PCR-NGS pentru detectarea ctDNA

Atezolizumab 1200mg IVP in 100ml FS in 30 minute la 3 saptamani

Timp de 12 luni(categ 1)

Nivolumab  240mg IVP in SF 100ml in 30 minute la 2 saptamani

Timp de 52 de saptamani post cistectomie(categ 1)

 

Cisplatin plus Gemcitabină

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v ziua 1
Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. zilele 1,8,15.
Se repetă la 28 zile, 4 cicluri

Pembrolizumab  200mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 3 saptamani

sau

Pembrolizumab  400mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 6 saptamani

Timp de 1 an dupa cistectomie

Terapie neoadjuvanta anterioara pe baza de platina(ypT2- ypT4a, ypN+)

Preferat

Nivolumab  240mg IVP in SF 100ml in 30 minute la 2 saptamani

Timp de 52 de saptamani post cistectomie(categ 1)

Alte recomandari

 

Atezolizumab daca ctADN- MRD este pozitiv in primul an dupa cistectomie-test PCR-NGS pentru detectarea ctDNA

Atezolizumab 1200mg IVP in 100ml FS in 30 minute la 3 saptamani

Timp de 12 luni(categ 1)

Pembrolizumab  200mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 3 saptamani

sau

Pembrolizumab  400mg IVP in 100ml SF in 30 minute la 6 saptamani

Timp de 1 an dupa cistectomie

 

TERAPIA SISTEMICA  DE LINIA I PENTRU BOALA LOCAL AVANSATA SAU METASTATICA

Enfortumab vedotin plus pembrolizumab (situatie metastatica)

Enfortumab vedotin 1,25 mg/kg (până la maximum 125 mg pentru pacienții ≥100 kg) IVP in peste 30 de minute,  zilele 1 și 8 ale unui ciclu de 21 de zile

Pembrolizumab doză fixă ​​de 200 mg IVP,  in peste 30 de minute  în ziua 1 a unui ciclu de 21 de zile

Sau

Pembrolizumab doză fixă ​​de 400 mg perfuzie intravenoasă in peste 30 de minute în ziua 1 a unui ciclu de 42 de zile

Continua tratamentul cu pembrolizumab timp de maximum 2 ani (35 de cicluri x 3 săptămâni sau cicluri echivalente la 6 săptămâni) sau până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă.

Tratamentul cu enfortumab se continua 6-9 cicluri

Dacă tratamentul cu Enfortumab vedotin este întrerupt, atunci tratamentul cu pembrolizumab trebuie continuat.

Dacă tratamentul cu pembrolizumab este întrerupt, tratamentul cu Enfortumab vedotin trebuie continuat.

Alte recomandari

Cisplatin eligibil -Regimuri Preferate

Cisplatin plus Gemcitabină (categoria 1) urmat de Avelumab ca terapie de mentinere(categoria1)

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v in 60 minute in ziua 1  sau 2

Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. In 30 minute, zilele 1, 8, (15).

Se repetă la 21-28 zile X 4 cicluri  urmata de

Avelumab 800 mg IV in 60 minute in ziua 1 la 14 zile ca terapie de mentinere la pacientii care nu au progresat dupa chimioterapie pe baza de cisplatin;

repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.

DDMVAC cu factor de crestere(categoria1 urmat de Avelumab ca terapie de mentinere (categoria 1)

Metotrexat 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1

Vinblastin 3 mg/m2/zi i.v.in 5-10 minute in ziua 1 sau ziua 2

Doxorubicină 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1 sau ziua 2

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v. in 60 minute sau ziua 1 sau ziua 2

G-CSF 30-40MU S.C. zilele 4-10(se poate extinde durata pana la 14 zile)
Se administrează la interval de 14 de zile, pentru 3-4 cicluri
urmat de

Avelumab 800 mg IV in 60 minute in ziua 1 ca terapie de mentinere la pacientii care nu au progresat dupa chimioterapie pe baza de cisplatin; repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Cisplatin plus Gemcitabină plus Nivolumab urmat de Nivolumab ca mentinere

Nivolumab 240 mg IVP la 2 saptamani in ziua 1

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v in 60 minute in ziua 1  sau 2

Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. In 30 minute, zilele 1, 8, (15).

Se repetă la 21 zile X 4 cicluri  urmata de

Nivolumab 480 mg in 100ml SF in 30 minute ca mentinere pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

Cisplatin ineligibil-Regimuri Preferate

Carboplatin si Gemcitabina urmat de Avelumab ca terapie de mentinere(categoria 1)

Carboplatin AUC 5-6 i.v ziua 1, in 30 minute (la 3 saptamani)

Gemcitabina 1000mg-1250 mg/m2 i.v. in 30 minute, zilele 1,8

Repeta in ziua 21 X 4-6 cicluri

Avelumab 800 mg IV in 60 minute in ziua 1 la  14 zile ca terapie de mentinere la pacientii care nu au progresat dupa chimioterapie pe baza de cisplatin in linia I a;

repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 Atezolizumab(numai pentru pacientii ale caror tumori exprima PD-L1 sau care nu sunt eligibili pentru chimioterapie pe baza de Cisplatin indifferent de expresia PD-L1)

Atezolizumab 1200mg IV in 60 minute la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 Pembrolizumab (numai pacientii cu boala local avansata sau metastatica care nu sunt eligibili pentru  chimioterapie pe baza de Cisplatin)

Pembrolizumab 200 mg IVP in 30 minute la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 

TERAPIE SISTEMICA IN LINIA A II A LA PACIENTII CU BOALA LOCAL AVANSATA SAU METASTATICA (POST PLATINA)

 

Regim Preferat

Enfortumab vedotin + Pembrolizumab 200 mg IV in perfuzie in 30 minute la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Alte recomandari

Inhibitori ai punctului de control imun

• Pembrolizumab (categ 1 postplatina)
• Terapie directionata de markeri:
  • Erdafitinib in caz de muatii FGFR2 si 3
  • Trastuzumab deruxtecan in caz de mutatii HER2
• Enfortumab vedotin
• Nivolumab
• Avelumab

 

• Pembrolizumab 200mg la 3 saptamani IVP pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

 

• Erdafitinib 9mg PO zilnic, zilele 1-28 pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Erdafitinib este un inhibitor pan-FGFR.

FDA a aprobat erdafitinib pentru pacienții cu carcinom urotelial local avansat sau metastatic care a progresat în timpul sau după chimioterapie pe bază de platină și ale căror tumori prezintă modificări genetice FGFR3 sau FGFR2 susceptibile.

Administrare:

8mg PO zilnic zilele 1-14 ale ciclului 1 urmat de

9mg PO zilnic zilele 15-28 ale ciclului 1(se creste doza in functie de tolerabilitate dupa 14-21 de zile daca fosfatul seric este <5,5mg/dl si nu exista perturbari oculare sau >de gradul 2 de toxicitate urmat de 9mg PO zilnic, zilele 1-28 ale ciclului 2

 

• Trastuzumab deruxtecan 5,4mg/kg IVP la 3 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila.

• Enfortumab Vedotin-ejfv1,25 mg/kg (maxim 125 mg) IV in 30 de minute in zilele 1,8,15. Repeta la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila.
• Nivolumab 3mg/kg IV la 2 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila
• Avelumab 10 mg/kg IV in 1 ora la 2 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

TERAPIE SISTEMICA IN LINIA A II A LA PACIENTII CU BOALA LOCAL AVANSATA SAU METASTATICA (POST INHIBITOR AI PUNCTULUI DE CONTROL IMUN)

Regimuri preferate

• Terapie directionata de markeri:
  • Erdafitinib in caz de mutatii FGFR2 si 3
  • Trastuzumab deruxtecan in caz de mutatii HER2
• Cisplatin/Gemcitabina
• Carboplatin/Gemcitabina (cisplatin ineligibili)
• DDMVAC cu factor de crestere
• Enfortumab vedotin (cisplatin ineligibili)

Alte recomandari

• Gemcitabina
• Paclitaxel
• Docetaxel

  

Erdafitinib 9mg PO zilnic, zilele 1-28 pana la progresie sau toxicitate inacceptabila

Erdafitinib este un inhibitor pan-FGFR.

FDA a aprobat erdafitinib pentru pacienții cu carcinom urotelial local avansat sau metastatic care a progresat în timpul sau după chimioterapie pe bază de platină și ale căror tumori prezintă modificări genetice FGFR3 sau FGFR2 susceptibile.

 

Trastuzumab deruxtecan 5,4mg/kg IVP la 3 saptamani pana la progresie sau toxicitate inacceptabila.

 

Cisplatin plus Gemcitabină 

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v in 60 minute in ziua 1  sau 2

Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. In 30 minute, zilele 1, 8, (15).

Se repetă la 21 zile X 4 cicluri  

Carboplatin si Gemcitabina

Carboplatin AUC 5-6 i.v ziua 1, in 30 minute (la 3 saptamani)

Gemcitabina 1000mg-1250 mg/m2 i.v. in 30 minute, zilele 1,8

Repeta in ziua 21 X 4-6 cicluri

DDMVAC cu factor de crestere

Metotrexat 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1

Vinblastin 3 mg/m2/zi i.v.in 5-10 minute in ziua 1 sau ziua 2

Doxorubicină 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1 sau ziua 2

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v. in 60 minute sau ziua 1 sau ziua 2

G-CSF 240 mcg/m2 zilele 4-10(se poate extinde durata pana la 14 zile)
Se administrează la interval de 14 de zile, pentru 3-4 cicluri
urmat de

 

Enfortumab Vedotin-ejfv 1,25 mg/kg (maxim 125 mg) IV in 30 de minute in zilele 1,8,15. Repeta la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabile.

 

Gemcitabina 1000mg/m2 IVP zilele 1,8,15 la 28 de zile

Paclitaxel 80mg/m2 zilele 1,8,15 la 28 de zile

Docetaxel(plus Dexametazon) 75mg/m2 la 21 de zile cu factor de crestere

 

CHIMIOTERAPIA DE RADIOSENSIBILIZARE PENTRU CHIMIORADIOTERAPIA DE PREZERVARE A VEZICII DUPA UN TURBT MAXIMAL

Regimuri standard

• Cisplatin si 5 FUR
• Cisplatin si paclitaxel
• 5FUR si mitomicina

Regimuri alternative

• Cisplatin
• Gemcitabina in doze mici (categoria 2b)

 

PRINCIPII DE RADIOTERAPIE IN BOALA INVAZIVA

Radioterapia sau chimioradioterapia concomitenta este precedata de TURBT maximal al tumorii.

Chimioradioterapia concomitenta dupa TURBT

Radioterapie cu chimioterapie concomitentă pe bază de cisplatin ca radiosensibilizator este cea mai frecventă și bine studiata metoda de Chimioradioterapie utilizată pentru a trata cancerul vezicii urinare invaziv-muscular.

Dupa un TURBT complet se administreaza:

• radioterapie externa in doza de 40 Gy.
• doua doze de cisplatin concomitent sunt administrate în săptămânile 1 și 4.

După această fază de inducție, o reevaluare endoscopică este realizată.

Dacă exista boala reziduală, se recomanda cistectomie.

In cazul în care boala nu este vizibilă iar citologia și biopsia sunt negative (T0), se suplimenteaza radioterapia externa cu o doza de 25 Gy, de consolidare, administrata împreună cu o doza suplimentara de cisplatină.

Pacientul este apoi urmarit prin citologie și cistoscopie.

În prezent, următoarele regimuri de radiosensibilizare sunt rezonabile pentru chimioradioterapia de conservare a vezicii dupa un TURBT maximal:

• cisplatină (categoria 2A);
• cisplatina plus 5-FU (categoria 2A);
• 5-FU plus mitomicina C (categoria 2A);
• cisplatină plus paclitaxel (categoria 2B); și
• gemcitabina în doză mică (categoria 2B).

Supravietuirea generala la 3 ani a fost de 61%-83%. Supravietuirea generala la 5 ani a fost de 56%.

Rata raspunsului complet a variat intre 59% si 81%.

Pana la 80% din supravietuitorii pe termen lung mentin o vezica intacta, in timp ce restul necesita cistectomie pana la urma.

Chimioradioterapia concomitenta dupa TURBT este eficienta pentru pacientii fara hidronefroza sau fara carcinom in situ extensiv asociat cu tumori invaziv-muscular.

Chimioradioterapia concomitenta sau radioterapia singura trebuie considerata ca terapie potential curativa pentru pacientii inoperabili medical sau paliatie locala la pacientii cu boala metastatica.

Cand se administreaza radioterapie paliativa pentru boala metastatica sau pentru tumora recurenta trebuie considerata combinarea radioterapiei cu chimioterapia de radiosensibilizare.

Chimioterapia nu trebuie utilizata concomitant cu radioterapie paliativa in doze mari (> 3Gy pe fractie).

Campul de iradiere trebuie sa includa intreaga vezica urinara si toate sediile de boala macroscopica plus sau minus ganglionii limfatici neimplicati.

Radioterapia externa singura rareori este efcienta pentru pacienții cu Ta, Tis sau T1.

• Pentru pacientii cu boala Ta-T1 recurenta dupa terapia cu BCG dar fara Tis extensivsi care nu sunt candidati pentru tratament chirurgical se recomanda chimiotradioterapie concomitenta ca alterantiva curativa la cistectomia radicala. Se recomanda radioterapia intregii vezici cu o doza totala de 39,6-50,4 Gy utilizand hiperfractionare conventionala sau accelerata.
• Tratamentul ganglionilor limfatici este optional. Se suplimenteaza doza pana la 60-66Gy pentru intreaga vezica sau partial. Pentru boala ganglionara pozitiva se recomanda suplimentarea dozei.

• Pentru pacientii cu cancer vezical urotelial pT3-pT4, pN0-2,dupa cistectomie radicala, se recomanda radioterapie pelvina adjuvanta postoperatorie. Doza de radioterapie este de 45-50,4 Gy. Pentru marginile de rezectie implicate si zonele de extensie extranodala se suplimenteaza doza la 54-60Gy.

Dupa efectuarea Chimioradioterapiei primare se face evaluarea statusului tumoral: dupa 2-3 luni, imagistica cu CT torace / abdomen/pelvis plus/minus scintigrafie osoasa.

Se recomanda cistoscopie si biopsie dupa terminarea chimioradioterapiei.

Radioterapie dupa TURBT

Radioterapia singura este inferiora radioterapiei combinată cu chimioterapie pentru pacientii cu tumora a vezicii urinare invazive și nu este considerata standard, la pacienții care pot tolera terapia combinată.

Radioterapia singura este indicata doar pentru pacientii care nu pot tolera cistectomia sau datorita comorbiditatilor medicale.

Radioterapie preoperatorie in doze mici se recomanda in tumorile invazive inainte de cistectomia segmentara (categoria 2B).

Radioterapie adjuvanta

Un studiu retrospectiv a demonstrat o ameliorare a SV prin radioterapie adjuvanta la pacientii cu tumori vezicale pT2-pT4a.

Deorece rata recidivelor locale este mare dupa cistectomie (32% pentru pT3-T4 si 68% pentru margini chirurgicale pozitive), se considera radioterapia la acesti pacienti.

Se poate folosi radioterapie in doze de 40-45Gy cu sau fara Cisplatin.

 

EVOLUTIE

Cancerul de vezică urinară metastazează pe cale limfatica si hematogenå, la organe îndepărtate, cel mai frecvent plămâni, oase, ficat și creier.

 

PROGNOSTIC

Rata de recidiva a TCC superficial al vezicii urinare este mare. 80% dintre pacienți au cel puțin o recurență.

Cei mai importanți factori de prognostic pentru cancerul de vezica urinara sunt:

• grading-ul histologic,
• profunzimea invaziei și
• prezența CIS.
• invazia ganglionara

Cancerul invaziv non-muscular al vezicii urinare are un prognostic bun, cu rate de supravietuire la 5 ani de 82-100%.

Rata de supraviețuire la 5 ani scade odată cu creșterea stadiului, după cum urmează:

• Ta, T1, CIS – 82-100%
• T2 – 63-83%
• T3a – 67-71%
• T3b – 17-57%
• T4 – 0-22%

Prognosticul pentru pacientii cu cancer metastatic urotelial este prost, cu doar 5-10% dintre pacienti care traiesc 2 ani din momentul diagnosticarii.

Riscul de progresie, depinde în primul rând de gradul tumorii:

• Gradul I – 2-4%
• Gradul II – 5-7%
• Gradul III – 33-64%

Prognosticul carcinomului in situ

CIS în asociere cu tumora papilara T1 are un prognostic mai prost.

Are o rată de recurență de 63-92% și o rată de progresie la invazie musculara de 50-75% in ciuda administrarii BCG intravezical.

CIS difuz este o constatare deosebit de grava; într-un studiu, 78% din cazuri au progresat la boala invaziva muscular.

Prognosticul în carcinomul cu celule mici

Pacienții cu carcinom cu celule mici al vezicii urinare au de obicei boala intr-un stadiu avansat de la diagnostic si au un prognostic nefavorabil. 

Per total supravietuirea mediana este de doar 1,7 ani.

Ratele de supravietuire la 5 ani pentru stadiul II, III și IV de boala sunt de 64%, 15% și respectiv 11%.

 

Cancerul de vezica urinara recurent

Cancerul de vezică urinară are cea mai mare rata de recurenta din oricăre boala maligna (70% la 5 ani).

Factorii de risc pentru recurența și progresie includ următoarele:

• sexul feminin
• dimensiunea mai mare a tumorii
• multifocalitate
• număr mai mare de tumori
• grading tumoral mare
• stadiul avansat
• prezența CIS

Intervalul de timp pentru recurenta este, de asemenea, semnificativ.

Pacienții cu recidivele tumorale in primii 2 ani, si mai ales cu recidive în primele 3-6 luni, au o tumoare agresiva si un risc crescut de progresie a bolii.

Supravieţuirea la 5 ani în funcţie de stadiul patologic la pacienţii fără tratament pentru:
– pT1 a fost de 100%,
– pT2 a fost de 57%,
– pT3 a fost de 31%,
– pT4 a fost de 24%.

Odată ce invazia depăşeşte vezica sau există metastaze ganglionare supravieţuirea generală la 5 ani variază de la 4% la 35% la pacienţii netrataţi.
La pacienţii cu metastaze la distanţă supravieţuirea variază de la 6 la 9 luni.

URMARIREA PACIENTILOR

Urmarirea pacientilor cu tumori superficiale

Pentru cTa de grad înalt, cT1 și Tis

Pentru cTa de grad înalt, cT1 și Tis, se recomandă urmărirea cu:

• citologie urinara și cistoscopie:
• in primul an la 3 luni, 6 luni si 12 luni
• in al 2 lea an la 6 luni
• anual in urmatorii 3 ani
• ulterior dupa 5 ani in functie de simptomatologie
• Imagistica tractului urinar superior si pelvis se face initial si apoi trebuie luată în considerare la fiecare 1 până la 2 ani pentru tumorile de grad înalt.

 

Urmarirea pacientilor dupa cistectomie si conservarea vezicii

Dupa o cistectomie radicala

-citologie urinara, teste functionale hepatice, creatinină, electroliți la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani și apoi annual  in urmatorii 3 ani.
-imagistica toracelui, tractului urinar superior, abdomen și pelvis la fiecare 3 – 6 luni pentru 2 ani pe baza riscului de recidivă și apoi anual in urmatorii 3 ani si ulterior dupa cum este indicat clinic.
-se considera citologie din lavaj uretral la fiecare  6-12 luni in primii 2 ani mai ales dacă Tis a fost găsit în interiorul vezicii sau uretrei prostatice.
-daca a fost creata o deviere urinara se monitorizeaza pentru deficit de vitamina B12 annual in primii 2 ani.

 

Dupa o cistectomie segmentara(partiala) sau prezervare vezicala
-la fel ca mai sus la care se adauga:
-cistoscopie si citologie urinara ± biopsie selectiva:

• la fiecare 3 luni in primii 2 ani,
• la 6 luni pentru 2 ani, apoi
• annual in urmatorii 6 ani si ulterior după cum este indicat.

    

Bibliografie

1.Adam S. Feldman, Richard J. Lee, David T. Miyamoto, Douglas M. Dahl, and Jason A. Efstathiou, Cancer of the Bladder, Ureter, and Renal Pelvis in Vincent T DeVita Jr; Steven A Rosenberg; Theodore S Lawrence, Cancer principles & practice of oncology, 12th Edition,, pp 756-783,  Wolters Kluwer 2023.

2.Thomas W. Flaig, MD, Philippe E. Spiess, MD, MS, Bladder Cancer Version 2.2026 — June 22, 2026, https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/bladder.pdf

3.Joaquim Bellmunt, MD, PhDBegoña P Valderrama, MD, Treatment of metastatic urothelial carcinoma of the bladder and urinary tract, last updated: Feb 05, 2026 https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-metastatic-urothelial-carcinoma-of-the-bladder-and-urinary-tract

4. Gary D Steinberg, MD, FACS; Chief Editor: E Jason Abel, MD , Bladder Cancer Treatment Protocols, Updated: May 15, 2024, https://emedicine.medscape.com/article/2002096-overview

5.Robert A. Huddart and Pardeep Kumar, Robert A. Huddart and Pardeep Kumar, in Treatment of Cancer edited by Pat Price and Karol Sikora, eighth edtion 2025, pp 213-232

 

 

 

 

 

Actualizat 12 07 2026/Autori Dr Plesan Dragos Mihai, Dr Plesan Constantin