CANCERUL PULMONAR CU CELULE MICI(SCLC)

GENERALITATI

Cancerul pulmonar cu celule mici(SCLC) isi are originea in precursorii celulelor neuroendocrine si se caracterizeaza printr-o crestere rapida, o rata mare de raspuns atat la chimioterapie cat si la radioterapie si aparitia rezistentei la tratament la pacientii cu boala metastatica. In tarile din Vest incidenta SCLC a scazut la 13 %. Toti pacientii au un istoric de fumator. In plus descrierea tumorilor neuroendocrine cu celule mari in 1990, care anterior erau incluse in SCLC, a contribuit la scaderea incidentei SCLC. Intreruperea fumatului reduce cu aproape 50%, nu numai riscul aparitiei SCLC dar si riscul de deces al pacientilor cu SCLC localizat. Numai 1/3 din pacienti sunt diagnosticati cu boala localizata unde scopul tratamentului este vindecarea. Datorita evolutiei naturale agresive screeningul prin metode imagistice este improbabil sa reduca mortalitatea si prevenirea fumatului ramine interventia primara si cea mai importanta de a reduce mortalitatea.

Tumorile neuroendocrine reprezinta aproximativ 20% din tumorile plaminului si majoritatea(14%) sunt cancere pulmonare cu celule mici(SCLC).

SCLC se caracterizează printr-un timp de dublare rapid, fractie de crestere mare si dezvoltarea timpurie a metastazelor generalizate. Majoritatea pacientilor cu SCLC se prezinta cu metastaze hematogene. Aproximativ o treime se prezinta cu boala limitata la torace. SCLC este extrem de sensibil la chimioterapia si radioterapia initiala. Cu toate acestea, majoritatea pacientilor in cele din urma mor prin boala recurenta.

La pacientii cu SCLC in stadiu limitat, scopul tratamentului este de a vindeca cu ajutorul chimioterapiei si radioterapiei toracice. La pacientii cu boală în stadiu extensiv, chimioterapia singura poate ameliora simptomele si prelungeste supravietuirea la majoritatea pacientilor; cu toate acestea, supravietuirea pe termen lung este rară.

Chirurgia este adecvată numai pentru putini pacienti (2% -5%).

Studiile clinice reprezintă in general  tratamentul state-of-the-art pentru pacientii cu SCLC.

Renuntarea la fumat ar trebui să fie promovată la pacientii cu SCLC si alte carcinoame neuroendocrine de grad înalt.

Fostii fumători ar trebui încurajati puternic să rămână abstinenti. Pacienii cu SCLC care continua sa fumeze au o toxicitate crescuta în timpul tratamentului si o supravietuire mai scurtă.

SCREENING

In prezent nu este disponibil un test screening eficient. CT spiral low dose ar scade mortalitatea prin cancer pulmonar dar numai in caz de NSCLC nu si in cazurile de SCLC

Boala este de obicei diagnosticata atunci cand pacientii prezintă simptome caracteristice bolii in stadiu avansat.

MANIFESTARI CLINICE

Boala tipic se prezinta cu simptome cu aparitie recenta, cu 8-12 saptamani inaintea prezentarii la medic. SCLC deobicei este localizat central si poate determina iritatia sau obstructia cailor aeriene majore. Simptomele frecvente sunt tusea, dispneeea si hemoptizia. Cancerul scuamos se prezinta si el cu localizare centrala dar frecvent prezinta excavatie centrala. SCLC creste rapid si metastazeaza in ganglionii limfatici mediastinali si pacientii se pot prezinta cu tumori intratoracice foarte mari iar diferentierea tumorii primare de metastazele ganglionare este imposibila. Frecvent pacientii prezinta simptome de boala metastatica generalizata, cum ar fi pierderea in greutate, debilitate, dureri osoase si afectare neurologică.

Presiunea pe structurile mediastinale pot determina simptome variate:

-sindrom de vena cava superioara

-raguseala prin compresiunea nervului laringeal recurent

-paralizia hemidiafragmului datorita compresiunii nervului frenic

-disfagie datorita compresiunii esofagiene

-stridor datorita compresiunii cailor aeriene superioare

Manifestarile neurologice se pot datora metastazelor cerebrale sau compresiunii maduvei spinarii:

-cefalee

-perturbarea vederii

-fotofobie

-greturi, varsaturi

-confuzie

-simptome de localizare: scaderea fortei musculare in membrele inferioare

SINDROAME PARANEOPLAZICE

1. Secretie inadecvata de ADH (15%). Celulele SCLC uneori produc hormoni polipeptidici, incluzand vasopresină (hormon antidiuretic [ADH]) si adrenocorticotrop hormon (ACTH), care determina hiponatremie de malignitate (de exemplu, sindromul de secretie inadecvată de ADH [SIADH]) si sindromul Cushing. Tratamentul cancerului si/sau terapia de sustinere pot de asemenea determina hiponatremie(cisplatin, opiacee). Tratamentul pentru SIADH include restrictia de lichide(care este dificila pentru pacienti, din cauza cresterii senzatiei de sete), demeclocycline sau inhibitori ai receptorului vasopresinei(de exemplu conivaptan, tolvaptan). Nivelurile de ADH si hiponatremia se îmbunătătesc, în general, după un tratament cu succes al SCLC.
2. Secretie ectopica de ACTH(2-5%)
3. Sindrom miastenic Eaton Lambert(3%) Pacientii cu sindromul Lambert-Eaton se prezinta cu slăbiciune in membrele proximale, care este cauzată de anticorpi îndreptati impotriva canalelor de calciu.
4. Degenerare cerebelara subacuta 
5. Neuropatie senzitiva subacuta si encefalomielita paraneoplazicasunt cauzate de producerea unui anticorp(Anti-Hu) care reactionează încrucisat cu ambele antigene, cel al SCLC si proteinele de legare ale ARN neuronal uman care determina deficite neurologice multiple.
6. Encefalopatie limbica

 ANATOMIE PATOLOGICA

Carcinomul pulmonar cu celule mici (SCLC) reprezintă aproximativ 15% din toate carcinoamele bronhogenice. SCLC prezintă o corelație puternică cu fumatul de țigară și este extrem de rar la persoanele care nu au fumat niciodată.

Carcinoamele cu celule mici sunt, de asemenea, raportate cu o frecvență crescândă la pacienții tratați cu inhibitori ai tirozin kinazei.

Studiile moleculare au identificat o serie de anomalii în SCLC, inclusiv în special deleții în cromozomul 3p.

Caracteristicile patologice generale ale SCLC nu s-au schimbat.

Nu există o importanță prognostică pentru distincția istorică „celula in bob de ovăz”/subtip intermediar deși din motive pur morfologice, cunoașterea spectrului SCLC este critică pentru patolog; termenul preferat este pur și simplu carcinom cu celule mici.

SCLC-urile sunt heterogene. Unele sunt asociate cu celule mai mari izolate care au caracteristici citologice similare și pot conține chiar nucleoli mici. Aceste tumori tind să răspundă la chimioterapie ca și SCLC pure și ar trebui clasificate ca atare.

Este o tumora slab diferentiata care este catalogata ca un carcinom neuroendocrin high-grade. Pina la 30% din autopsiile efectuate la pacientii decedati cu SCLC evidentiaza zone de diferentiere NSCLC.

Desi 95% din carcinoamele cu celule mici pot apare in plamin, ele pot apare si in sedii extrapulmonare precum nazofaringele, tractul G-I, tractul genitourinar.

Aproape toate SCLC sunt imunoreactive pentru keratina, antigenul epitelial de membrana(EMA) si TTF-1(factorul de transcriptie tiroidian). De asemenea majoritatea SCLC se coloreaza pozitiv pentru markerii de diferentiere neuroendocrina: synaptofizina, neuron specific enolaza, molecula de adeziune neurala (NCAM). Totusi acesti markeri nu pot fi utilizati pentru a diferentia SCLC de NSCLC deoarece in 10% din cazurile de NSCLC exista pozitivitate pentru cel putin un marker de diferentiere neuroendocrina.

Aproximativ 5% din cazurile de SCLC pot fi, de asemenea, combinate cu elemente cu celule non-mici, cum ar fi carcinomul scuamos sau adenocarcinomul, și totuși răspund cel puțin inițial la terapia direcționată către carcinomul cu celule mici. Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), astfel de tumori ar trebui să fie încadrate la rubrica „combinată”, enumerând ambele componente prezente (de exemplu, carcinomul cu celule mici și carcinomul spinocelular combinat). Nu există o cerință procentuală pentru adenocarcinom, carcinom cu celule scuamoase sau carcinom sarcomatoid combinat cu carcinom cu celule mici. Pentru ca tumorile să fie considerate carcinom combinat cu celule mici și mari LCNEC (sau carcinom neuroendocrin cu celule mari), cel puțin 10 la sută din tumoră ar trebui să fie compusă din celule mari.

SCLC este compus din celule cu o dimensiune nu mai mare decât dimensiunea a trei nuclei de limfocite în repaus. Acestea pot fi rotunde, ovale, angulate și, de obicei, cu cantități mici de citoplasmă. Nucleii sunt în mod tipic hipercromatici și fie au o cromatină „sare și piper” dispersată, fie o cromatină dispersată omogenă. Celulele sunt fragile, iar tumorile sunt, în general, extensiv necrotice, ambele putând contribui la dificultatea stabilirii unui diagnostic histologic pe probe mici. Celulele tumorale sunt de obicei pozitive pentru una sau mai multe dintre cromogranine sau sinaptofizina, deși aproximativ 10 la sută pot fi nereactive pentru markerii neuroendocrini clasici. Colorarea cu citokeratină este adesea punctiforma morfologic.

Clasificarea OMS din 2015 recunoaște două tipuri de SCLC: SCLC și SCLC combinat. SCLC combinat constă atât din histologie SCLC cat și histologie NSCLC (celule scuamoase, adenocarcinom, carcinom fusiform/pleomorf și/sau cu celule mari). Nu este necesar un procent minim de elemente histologice NSCLC pentru a clasifica un SCLC combinat; dacă sunt prezente elemente NSCLC  împreună cu SCLC, atunci acesta poate fi clasificat ca SCLC combinat. Excepția este atunci când SCLC este combinat cu LCNEC(carcinom neuroendocrin cu celule mari). Cel puțin 10% din tumoră ar trebui să prezinte morfologie LCNEC pentru a fi clasificată ca SCLC și LCNEC combinat. Pacienți cu SCLC combinat sunt tratate folosind regimuri pentru SCLC, deoarece este cancerul mai agresiv. SCLC combinat este mai frecvent la pacienți cu SCLC în stadiu limitat. Studiile au arătat că pacienții cu NSCLC poate suferi transformarea în SCLC după tratamentul cu inhibitori tirozin kinazici ai receptorului factorului de creștere epidermic (EGFR) sau inhibitori ai punctelor de control imun. Poate fi luata în considerare profilul molecular pentru pacienții cu SCLC în stadiu extensiv, care nu sunt niciodată fumători pentru a ajuta clarificarea diagnosticului și evaluarea potențialului tratament țintit.

Imunohistochimia este utilă pentru diagnosticarea SCLC în probe limitate și diferențierea SCLC de NSCLC sau alte tumori neuroendocrine. Aproape toate SCLC sunt imunoreactive pentru citokeratină

(AE1/Ae3, CAM5.2); 85% până la 90% dintre SCLC sunt pozitive pentru factorul de transcripție-1 tiroidian(TTF-1). Napsina A este un marker al adenocarcinomului și p40 (sau p63) este un marker al carcinomului cu celule scuamoase. Napsina A și p40 (sau p63) sunt în general negative în SCLC și, prin urmare, utile pentru a distinge SCLC de NSCLC slab diferențiat și SCLC combinat. Cu toate acestea, p40 (sau p63) poate fi pozitiv focal in SCLC. Este important să distingem SCLC de alte tumori neuroendocrine, în special carcinoidul tipic și atipic, deoarece tratamentul diferă pentru aceste tumori.

Majoritatea SCLC-urilor se colorează, de asemenea, pozitiv pentru markeri ai diferențierii neuroendocrine, incluzand proteina 1 asociata cu insulinomul(INSM1), cromogranina A, enolaza specifică neuronului, moleculă de adeziune a celulei neuronale (NCAM; CD56) și sinaptofizina. Mai puțin de 5% din SCLC sunt negative pentru toți markerii neuroendocrini. In orice caz, acești markeri singuri nu pot fi utilizați pentru a distinge SCLC de NSCLC, deoarece aproximativ 10% din NSCLC vor fi imunoreactive pentru cel puţin unul dintre aceşti markeri neuroendocrini. Imunocolorarea Ki-67 este utila pentru distingerea SCLC de tumorile carcinoide.

 STADIALIZARE

Stadializarea în carcinomul cu celule mici are ca scop identificarea  pacientilor cu boala limitata, care beneficiaza de tratamentul local cu radioterapie plus chimioterapie si au un prognostic mai bun decat cei cu boala extensive, care au un prognostic prost si se trateaza numai cu chimioterapie. În afara stadiului, factori prognostici importanti sunt statusul de performanta si scaderea ponderala în ultimele 3-6 luni.

În abordarea combinată pentru SCLC, SCLC stadiu limitat(30-40%) este definit ca stadiul I-III (orice T, orice N, M0), care poate fi tratat în condiții de siguranță cu radioterapie definitivă, cu excepția T3-4 prin noduli pulmonari multipli care sunt prea extinse sau au volum tumoral/ganglionar prea mare, să poata fi cuprins într-un plan de radioterapie tolerabil.

SCLC stadiu extensiv (50%-60%) este definit ca stadiul IV (oriceT, orice N, M1a/b) sau T3-4 prin noduli pulmonari multipli care sunt prea extinsi sau volum tumoral/ganglionar care este prea mare să fie cuprins într-un plan de radioterapie tolerabil.

Stadializarea VALSG (Veteran’s Administration Lung Study Group) clasifica pacientii cu carcinom cu celule mici în doua grupe:

1).Boala limitata(30%-40%) este boala limitată la hemitoracele ipsilateral, care poate fi cuprins în condiții de siguranță într-un câmp de radioterapie.

Supravietuirea acestor pacienti tratati prin radioterapie si chimioterapie este de 18% la 5 ani, iar supravietuirea medie este de 16 luni.

In acest grup exista un subset de pacienti cu boala „foarte” limitata fara extensie la ganglionii mediastinali(T1-T2). Acesti pacienti beneficiaza de tratament chirurgical si daca rezectia a fost completa, supravietuirea la 5 ani a fost de 50-60%.

2).Boala extinsa (50-60%) cuprinde toti pacientii cu stadiul IV( orice T, orice N, M1 a/b) sau T3-4 prin noduli pulmonari multipli sau volum tumoral mare ce nu se incadreaza intr-un plan tolerabil de radioterapie. Reprezinta 60-70% din toti pacientii.

Boala stadiu extins este boala dincolo de hemitoracele ipsilateral, incluzand efuziunea pleurala sau pericardica maligna sau metastaze hematogene.

Deoarece majoritatea literaturii de specialitate privind SCLC clasifică pacienți, pe baza definiției VALSG  de stadiu limitat sau boala stadiu extins, aceste definiții sunt adesea folosite pentru luarea deciziilor clinice. Totusi sistemul TNM este util pentru selectarea pacienților cu boala T1-2, N0 care sunt eligibili pentru chirurgie si pentru planificarea tratamentului cu radiații.

Toți pacienții cu SCLC chiar și cei cu stadiu limitat radiographic (prin definiția VALSG) necesita tratament sistemic, fie ca terapie primară sau adjuvant. Prin urmare, stadializarea oferă un ghid terapeutic

pentru radioterapia toracica, care este indicata în primul rând pentru pacienții cu boală în stadiu limitat.

Stadializare completă include:

–istoric și examinare fizică;

–hemoleucograma, teste biochimice renale si hepatice, LDH, teste functionale pulmonare.

-bronhoscopie Datorita localizarii frecvent centrale biopsia poate fi obtinuta cel mai bine prin bronhoscopie.

– scanare CT (cu contrast intravenos) a toracelui, ficatului și glandelor suprarenale;

– imagistica craniana  cu RMN (de preferat) sau CT (cu contrast intravenos).

Cu toate acestea, odată ce un pacient s-a dovedit a avea boala stadiu extins, stadializarea suplimentară este opțională, cu excepția imagisticii cerebrale.

-Aspiratia/biopsia unilaterala de măduvă osoasă poate fi indicată la pacienții selectați cu eritroblasti pe frotiul de sange, neutropenie sau trombocitopenie sugestive pentru infiltrarea măduvei osoase și fără alte dovezi de boala metastatică. Implicarea măduvei osoase ca singurul sediu de boala stadiu extinsiv apare  la mai puțin de 5% dintre pacienți.

-Scanarea PET/CT  Dacă este suspectata boală stadiu limitat, o scanare PET/CT poate fi efectuată pentru a evalua metastazele la distanta. O scanare osoasă poate fi realizată în cazul în care PET/CT este echivoc sau nu este disponibil.

Scanarea PET poate crește acuratețea stadializarii la pacienții cu SCLC deoarece SCLC este o boala extrem de metabolica. PET/CT este superior PET-ului.  Aproximativ 19% dintre pacienții care au efectuat PET sunt suprastadializati de la boala limitata  la boala stadiu extensiv, în timp ce doar 8% sunt

substadializati de la boala extensiva la boala stadiu limitat. Pentru majoritatea localizărilor metastatice, PET/CT este superior imagisticii standard; in orice caz, PET/CT este inferior RMN sau CT pentru detectarea metastazelor cerebrale. Modificari  în tratamentul  bazat pe stadializarea PET au fost raportate la aproximativ 27% dintre pacienți, în principal, datorita modificărilor în campul de iradiere planificat ca urmare a îmbunătățirii detectarii sediilor intratoracice de boala. Deși PET/CT pare a îmbunătăți acuratetea stadializarii in SCLC, confirmarea patologică este necesara pentru leziunile detectate PET/CT care duc la suprastadializare.

-Stadializarea mediastinala  Înainte de rezecție chirurgicală, stadializarea patologică mediastinală este necesară pentru a confirma rezultatele PET/CT la pacientii care par sa aiba stadiu clinic T1-2,N0.  Cu toate acestea, stadializarea mediastinală nu este necesară în cazul în care pacientul nu este un candidat pentru rezecția chirurgicală sau în cazul în care este planificat tratament non-chirurgical.

Stadializarea mediastinală invaziva poate fi efectuată fie prin mediastinoscopie convențională sau tehnici minim invasive precum  FNA transesofagiana ghidata prin ultrasonografie endoscopica esofagiana (EUS-FNA), aspiratie cu ac transbronsica ghidata prin ultrasonografie endobronsica (EBUS-TBNA) sau toracoscopie video-asistată (VATS) .

–Toracocenteză cu analiza citologică este recomandată în cazul în care efuziunea pleurala este suficient de mare pentru a fi accesata în condiții de siguranță prin ghidaj ecografic.

Dacă toracocenteza nu evidentiaza celulele maligne, toracoscopia poate să fie luata în considerare pentru a documenta implicarea pleurală, ceea ce ar indica boala stadiu extensiv. Efuziunea pleurala /pericardica trebuie exclusa ca un element de stadializare dacă: 1) multiple examene citopatologice ale fluidului sunt negative pentru cancer; 2) lichidul nu este hemoragic și nu este exudat; 3) judecata clinică sugerează că efuziunea nu este direct legata de cancer.

Stadializarea nu ar trebui să se concentreze doar pe sediile de boala simptomatice sau pe sediile  sugerate prin teste de laborator.

–Scintigrafiile osoase  sunt pozitive în până la 30% dintre pacienții fără dureri osoase sau fara fosfatază alcalină anormală.  Imagistica osoasa cu radiografii sau RMN pot fi adecvate în cazul în care PET/CT este echivoc. Imagistica cerebrală (RMN preferat sau CT) poate identifica metastaze la nivelul sistemului nervos central (SNC) la 10%-15% din pacienți in momentul  diagnosticului, dintre care aproximativ 30% sunt asimptomatici.

Tratamentul precoce al metastazelor cerebrale determina mai putina morbiditate neurologica cronica, argumentând pentru utilitatea diagnosticului precoce la pacientii asimptomatici. Din cauza naturii agresive a SCLC, stadializarea nu ar trebui sa întârzie debutul tratamentului pentru mai mult de 1 săptămână; în caz contrar, multi pacienții pot deveni mai grav bolnavi în acest interval, cu un declin semnificativ  în statusul lor de performanță (PS).

 Stadializare TNM pentru cancerul pulmonar cu celule mici

 Definiția cancerului pulmonar cu celule mici constă din două stadii

Boala limitata: Stadiul I-III (orice T, orice N, orice M0) care poate fi tratată în siguranță cu doze definitive de radiații. Exclude T3-4 din cauza nodulilor pulmonari multipli care sunt prea extinse sau au volum tumoral/ganglionar prea mare pentru a fi inclus într-un plan de radiație tolerabil.

Boala extensiva: Stadiul IV (oriceT, orice N, M 1a/b/c) sau T3-4 din cauza nodulilor pulmonari multipli care sunt prea extinsi sau au volum tumoral/nodal care este prea mare pentru a fi cuprinsă într-un plan de radiații tolerabil.

American Joint Committee on Cancer (AJCC) Eighth ed., 2017 Definitions of TNM

Tumora primara (T)

Tx – tumora primara nu poate fi evaluata, sau tumora dovedita prin prezenta celulelor maligne în sputa sau lichidul de lavaj bronsic dar nevizualizata imagistic sau bronhoscopic.

T0 – nu exista semne de tumora primara

Tis- carcinom in situ

Carcinom cu celule scuamoase in situ (SCIS)

Adenocarcinom in situ (AIS): adenocarcinom cu model lepidic pur, ≤3 cm în cea mai mare dimensiune

T1- tumora ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare, înconjurata de plamân sau pleura viscerala, fara semne bronhoscopice de invazie  proximal de bronhia lobara (exp. nu în bronhia principala)

T1mi – Adenocarcinom minim invaziv: adenocarcinom (≤3 cm în cea mai mare dimensiune) cu un model preponderent lepidic și ≤5 mm invazie in cea mai mare dimensiune

T1a Tumora ≤1 cm în cea mai mare dimensiune. O tumoare superficială, răspândită, de orice dimensiune, a cărei componentă invazivă se limitează la peretele bronșic și se poate extinde proximal la bronhia principală este, de asemenea, clasificată ca T1a, dar aceste tumori sunt mai puțin frecvente.

T1b- tumora ≤ 2 cm  în diametrul cel mai mare

T1c- tumora >2 cm dar ≤ 3 cm  în diametrul cel mai mare

T2 – tumora cu una din urmatoarele caracteristici de marime sau extensie:

-mai mare de 3 cm în diametrul cel mai mare dar ≤ 5 cm

-Implica bronhia principala, indiferent de distanta fata de carina, dar fără implicarea carinei;

-invadeaza pleura viscerala(PL1 sau PL2)

-asociata cu atelectazie sau pneumonie obstructiva care se extinde la regiunea hilara, care implica o parte sau întregul plamân.

T2a – tumora >3 cm, dar ≤ 4 cm  în diametrul cel mai mare

T2b – tumora > 4cm, dar ≤ 5 cm  în diametrul cel mai mare

T3 – tumora >5 cm dar ≤7 cm în cea mai mare dimensiune sau care invadează direct oricare dintre următoarele: pleura parietală (PL3), peretele toracic (inclusiv tumori de sulcus superior), nervul frenic, pericard parietal; sau noduli separați tumoral(i) în același lob cu cel primar

T4 – Tumoră >7 cm sau tumoră de orice dimensiune care invadează una sau mai multe dintre următoarele: diafragm, mediastin, inimă, vase mari, trahee, nervul laringian recurent, esofag, corp vertebral sau carina; nodul(i) tumoral separat(i) într-un lob ipsilateral diferit de cel al tumorii primare

Ganglioni limfatici regionali (N)

Nx – ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluati

N0 – nu exista metastaze în ganglionii limfatici regionali

N1 – metastaze în ganglionii limfatici peribronhici si/sau ganglionii limfatici hilari ipsilaterali si ganglionii limfatici intrapulmonari invadati prin extensia directa a tumorii primare.

N2 – metastaze în ganglionii limfatici mediastinali ipsilaterali si/sau ganglionii limfatici subcarinali.

N3 – metastaze în ganglionii limfatici hilari si mediastinali controlaterali, scalenici ipsilaterali si controlaterali sau ganglionii limfatici supraclaviculari.

Metastaze la distanta

Mx – prezenta metastazelor la distanta nu poate fi evaluata

M0- fara metastaze la distanta

M1 – prezinta metastaze la distanta

M1a – Noduli separati in lob cotrolateral; tumora cu noduli pleurali sau noduli pericardici maligni sau pleurezie maligna sau efuziune pericardica***

M1b – Metastaze extratoracice unice într-un singur organ (inclusiv implicarea unui singur nod non-regional)

M1c – Metastaze extratoracice multiple într-un singur organ sau în mai multe organe

*Tumora cu diseminare superficiala neobisnuita de orice marime, cu componenta invaziva limitata la peretele bronsic, care se poate extinde proximal pâna la bronsia principala este de asemenea clasificata ca T1a.

**Nodulii tumorali separati în acelasi lob sunt clasificati ca T3, nodulii tumorali separati sincroni într-un lob diferit (ipsilateral) este clasificat T4 iar intr-un lob controlateral este clasificat ca M1a).

***Majoritatea efuziunilor pleurale sunt datorate tumorilor. La putini pacienti multiplele examinari citopatologice sunt negative pentru tumora, lichidul nu este exudat si nu este hemoragic. Când exista aceste elemente si judecata clinica dicteaza ca efuziunea nu este legata de tumora, efuziunea trebuie sa fie exclusa ca element de stadializare si pacientul trebuie clasificat ca T1, T2 sau T3.

pTNM – clasificarea patologica

Categoriile pT, pN si pM corespund la categoriile T, N, M.

pN – examenul histologic al ganglionilor hilari si mediastinali va include obisnuit 6 sau mai multi ganglioni.

Stadii:

TRATAMENT

INDICATIE TERAPEUTICA

Boala Limitata

Evluarea initiala include:

-Istoric și examen fizic (H&P)

-Patologia revizuită

-Hemoleucograma completă (CBC), electroliți, teste ale funcției hepatice(LFT), uree, creatinina

-CT torace/abdomen/pelvis cu contrast

-RMN cerebral, (de preferat) sau CT cu contrast

-Scanare PET/CT (de la baza craniului până la jumătatea coapsei), dacă este necesar pentru a clarifica extenisa boli,

-Consiliere pentru renunțarea la fumat

-Profilul molecular (numai pentru pacienţi care nu au fumat niciodată, cu boala extinsa

Evluare aditionala include:

• Dacă este prezent revărsat pleural, se recomanda toracenteza; dacă toracenteza este neconcludentă,

Se ia in considerare toracoscopie

• Teste funcționale pulmonare (PFT) în timpul evaluării pentru intervenție chirurgicală sau radioterapie (RT) definitiva
• Evaluare multidisciplinară este recomandata înaintea interventiei chirurgicale
• Imagistica osoasă (radiografii sau RMN), ​​dacă PET/CT este echivoc (se ia în considerare biopsie dacă imagistica osoasă este echivoca)
• Aspiratie/biopsie medular la pacienti selectati

Dacă se stabilește ca este o boala extinsă, evaluarea ulterioară a stadiilor este opțională. Cu toate acestea, imagistica cerebrală prin RMN (de preferat) sau CT cu substanță de contrast trebuie efectuata la toți pacienții.

Evaluarea SCLC ar trebui să fie accelerată, cu studii efectuate în paralel ori de câte ori este posibil.

RMN-ul cerebral este mai sensibil decât CT pentru identificarea metastazelor cerebrale și este preferat față de CT.

Dacă PET/CT nu este disponibil, scanarea osoasă poate fi utilizată pentru a identifica metastazele. Se recomandă confirmarea patologică pentru leziunile detectate prin PET/CT care modifică stadiul.

Profilul molecular poate fi luat în considerare la pacienții cu SCLC în stadiu extins care nu au fumat niciodată pentru a ajuta la clarificarea diagnosticului și pentru a evalua posibilitatea opțiunilor de tratament vizate.

Desi majoritatea revărsatelor pleurale la pacienții cu cancer pulmonar se datorează tumorii, există câțiva pacienți la care multiplele examinări citopatologice ale lichidului pleural sunt negative pentru tumora și lichidul nu este sanghinolent și nu este exudat. Atunci când aceste elemente exista și judecata clinică dictează că efuziunea nu are legătură cu tumora, acesta efuziune trebuie exclusă ca element de stadializare. Revărsatul pericardic este clasificat folosind aceleași criterii.

Aspiratia/biopsia medulara se efectueaza la pacientii cu  eritroblasti pe frotiul de sânge periferic, neutropenie sau trombocitopenie care sugerează infiltrarea măduvei osoase.

Procedurile de stadializare mediastinală includ mediastinoscopia, mediastinotomia, biopsia ghidată cu ultrasunete endobronșic sau esofagian și toracoscopia asistată video.

Dacă biopsia ganglionilor limfatici endoscopic este pozitivă, nu este necesară stadializarea mediastinală suplimentară.

Boala limitata: Stadiu clinic I–IIA (T1–2,N0,M0)

Daca dupa evaluare initiala si aditionala stadiul bolii este I-IIA(T1-2, N0, M0) se recomanda stadializare mediastinala.

Procedurile de stadializare mediastinală includ mediastinoscopia, mediastinotomia, biopsia ganglionara mediastinala ghidată cu ultrasunete endobronșic sau esofagian și toracoscopia asistată video.

Dacă biopsia ganglionilor limfatici endoscopic este pozitivă, nu este necesară stadializarea mediastinală suplimentară.

Daca dupa stadializare ganglionii mediastinali sunt negativi  si stadiul clinic ramane I-IIA(T1-2, N0, M0) se recomanda interventie chirurgicala ce consta in Lobectomie(de preferat) și disectie ganglionara mediastinala sau prelevarea de probe.

Postoperator daca examenul histopatologic nu evidentiaza boala locala sau ganglionara restanta(R0) se recomanda terapie sistemica.

Daca exista boala ganglionara N1 se recomanda Chimioterapie sistemica +/- Radioterapie secventiala sau concomitenta. Daca exista boala ganglionara N2 se recomanda Chimioterapie sistemica + Radioterapie secventiala sau concomitenta.

Daca postoperator exista boala locala restanta microscopica(R1) sau macroscopica(R2) se recomanda Chimioterapie sistemica + Radioterapie concomitenta.

Daca pacientul este inoperabil medical sau are contraindicatie pentru rezecția chirurgicală se recomanda radioterapie stereotactica ablativa(SABR) plus chioterapie sistemica.

Daca dupa stadializare ganglionii mediastinali sunt pozitivi si stadiul clinic se modifica, stadiu limitat IIB–IIlC (T3–4,N0,M0; T1–4,N1–3,M0) se recomanda chimioterapie sistemica plus radioterapie concomitenta.

Pentru pacienții cărora li se administrează terapie sistemică adjuvantă ± RT, evaluarea răspunsului trebuie să aibă loc numai după terminarea terapiei adjuvante; nu repeta scanările CT de evaluare a răspunsului în timpul tratamentului adjuvant.

Boala limitata: Stadiu clinic IIB-IIIC (T3–4,N0,M0; T1–4,N1–3,M0)

Pentru pacientii cu status de performanta (PS) bun:PS 0-2 se recomanda Chimioterapie sistemica plus Radioterapie concomitenta

Pentru pacientii cu status de performanta (PS) prost PS 3-4 datorat neoplaziei SCLC: se recomanda  Chimioterapie sistemica plus/minus Radioterapie secventiala sau concomitenta.

Pentru pacientii cu status de performanta (PS) prost PS 3-4 nedatorat neoplaziei SCLC: se recomanda tratament idividualizat care include si terapie de sustinere.

Pentru pacienții care primesc terapie sistemică + RT concomitent, evaluarea răspunsului trebuie să aibă loc numai după terminarea terapiei inițiale; nu repeta scanările CT de evaluare a răspunsului în timpul tratamentului inițial.

Pentru pacienții care primesc terapie sistemică în monoterapie sau terapie sistemică secvențială urmată de RT, evaluarea răspunsului prin CT torace/abdomen/pelvis cu contrast trebuie să se faca după fiecare 2 cicluri de terapie sistemică și la terminarea terapiei.

Boala extensiva, Stadiu IV A-B

Stagiu extensiv fără sedii localizate simptomatice sau metastaze cerebrale

Pentru pacientii cu status de performanta (PS) bun:PS 0-2 sau status de performanta (PS) prost PS 3-4 datorat neoplaziei SCLC  se recomanda Chimioterapie sistemica plus Radioterapie concomitenta.

Pentru pacientii cu status de performanta (PS) prost PS 3-4 nedatorat neoplaziei SCLC  se recomanda tratament individualizat care include si terapie de sustinere.

 Stadiu extins plus sedii localizate simptomatice

Pentru pacientii cu: Sindrom de vena cava superioara(SVC),  Obstrucție lobară sau Metastaze osoase

Se recomanda Terapia sistemică ± RT la sediile simptomatice.

Dacă exista risc mare de fractură din cauza deteriorarii structurale, se ia în considerare stabilizare ortopedică şi Radioterapie externa paliativa (EBRT)

In caz de compresie a maduvei spinarii se recomanda RT la sediile simptomatice înaintea terapiei sistemice dacă nu este imediat necesara terapia sistemică.

In caz de Boala extensiva cu metastaze cerebrale se recomanda:

In caz de boala cerebrala asimtomatica se recomanda Chimioterapie sistemica inaintea radioterapiei cerebrale.

In caz de boala cerebrala simtomatica se recomanda Radioterapie cerebrala inaintea Chimioterapie sistemica.

RMN cerebral (de preferat) sau CT cu substanță de contrast trebuie repetate după fiecare 2 cicluri de terapie sistemică până la inițierea RT cerebrale sau la finalizarea terapiei sistemice, oricare este primul. Dacă metastazele cerebrale progresează în timpul terapiei sistemice, RT cerebrală trebuie inițiată înainte de finalizarea terapiei sistemice. În timpul terapiei sistemice, evaluarea răspunsului prin CT toracic/abdomen/pelvis cu substanță de contrast trebuie să aibă loc după fiecare 2-3 cicluri de terapie sistemică și la finalizarea terapiei.

EVALUAREA RĂSPUNSULUI DUPA TRATAMENTUL PRIMAR

Pentru evaluarea raspunsului dupa tratamentul primar se recomanda:

-CT torace/abdomen/pelvis cu contrast

-RMN cerebral (preferat) sau CT cu contrast

-Hemoleucograma, electroliți,teste hepatice, uree, creatinina

Boala limitata Raspuns complet sau partial

Se recomanda Radioterapie craniana profilactica sau Urmarire prin RMN cranian

PCI nu este recomandată la pacienții cu stare de performanță slabă sau afectare

funcției neurocognitive. Creșterea declinului cognitiv după iradierea profilactica craniana(PCI)

la adulții în vârstă (≥60 de ani) a fost observata în studii prospective; riscurile și beneficiile PCI

față de supravegherea atenta prin RMN ar trebui discutată cu atenție cu acești pacienți.

Beneficiul iradierii craniene profilactice(PCI) este neclar la pacienții care au urmat tratament definitiv pentru stadiul patologic I (T1-2a,N0,M0).

Boala extensiva Raspuns complet sau partial

Se recomanda urmarire prin RMN cerebral   plus/minus

Se ia in considerare iradierea craniana profilactica

Se ia in considerare iradierea toracica

Stadiu Limitat, Boala Stabila

După terminarea terapiei inițiale se recomanda vizite de urmărire oncologică la fiecare 3 luni în timpul primilor 2 ani si  la fiecare 6 luni în al 3 lea an si apoi annual.

Stadiu extensiv, Boala Stabila

După finalizarea terapiei inițiale sau terapiei ulterioare se recomanda :

Vizite de urmărire oncologică la fiecare 2 luni în timpul primului an, la fiecare 3–4 luni în urmatorii 2 ani(anul 2–3), la fiecare 6 luni în timpul anilor 4–5 si apoi annual.

Boala Primara Progresiva

Status de performanta bun(PS 0-2)

Se recomanda terapie sistemica ulterioara sau terapie simptomatica care include si radioterapie localizata la sedii simtomatice

MODALITATI TERAPEUTICE

CHIMIOTERAPIA

Chimioterapia de linia I a

Chimioterapia  constituie principala modalitate terapeutica în carcinomul cu celule mici.

Chimioterapia adjuvantă este recomandata pentru cei care au fost supusi rezectiei chirurgicale.

Pentru pacientii cu SCLC în stadiu limitat si PS bun (0-2), tratamentul recomandat constă în chimioterapie cu radioterapia toracică concomitentă

Pentru pacientii cu boală în stadiu extensiv, chimioterapia este tratamentul recomandat, desi radioterapia poate fi utilizata la pacientii selectati pentru paliatia simptomelor.

La pacientii cu boala extensiva si metastaze cerebrale, chimioterapia poate fi administrata fie înainte fie după radioterapia intregului creier in functie de prezenta simptomelor neurologice.

Rata de raspuns la diferitele regimuri chimioterapice este între 80-86% cu 30-40% raspunsuri complete în boala limitata si 15-20% raspunsuri complete în boala extinsa. Supravietuirea medie pentru pacientii cu boala limitata a fost de 12-14 luni si de 8 luni pentru boala extinsa.

Curele se repeta la 3 saptamâni, 4-6 cure atât în boala limitata, cât si în boala extensiva.

Cura cea mai frecvent utilizata este cura EP(cisplatin plus etoposid).

În asociere cu radioterapia toracică regimul EP determina un risc crescut de esofagita, toxicitate pulmonară si toxicitate hematologică. In practica clinica, carboplatin frecvent înlocuieste cisplatinul pentru a reduce riscul vomei, neuropatiei si nefropatiei.

La pacientii la care se foloseste concomitant chimioradioterapie nu se recomanda utilizarea factorilor de crestere mieloizi. Se poate inlocui cisplatin cu carboplatin fara a influenta rezultatele cu exceptia faptului ca mielosupresia este mai marcata cu carboplatin.

Asocierea carboplatinului cu irinotecan se recomanda ca alternativa la cura EP in boala extensiva. Totusi se considera ca standardul este regimul etoposid plus platină pentru pacientii cu SCLC stadiu limitat sau extensiv. Rolul chimioterapiei cu doze mari este controversat.

In prezent nu se recomanda utilizarea Bevacizumabului in SCLC.

La pacientii cu boală în stadiu limitat, rate de răspuns de 70% – 90% sunt de asteptat după tratamentul cu EP plus radioterapie toracică, in timp ce  în stadiu extensiv al bolii, ratele de răspuns de 60%-70% pot fi realizate numai prin chimioterapie combinată.

După un tratament adecvat, rata de supravietuire la 2 ani este de aproximativ 40% la pacientii cu boală în stadiu limitat, dar mai putin de 5% la cei cu boala stadiu extensiv. Radioterapia toracica imbunatateste controlul local cu 25% la pacientii cu boală în stadiu limitat si este asociata cu o supravietuire imbunatatita.

Utilizarea chimioterapiei de întretinere sau de consolidare in plus fata de 4- 6 cicluri de tratament standard produce o prelungire minoră a duratei răspunsului fără îmbunătătirea supravietuirii si implică un risc mai mare de toxicitate cumulativă.

Incapacitatea de a distruge celulele reziduale, în ciuda chimiosensibilitatii initiale a SCLC sugerează existenta celulelor stem canceroase, care sunt relativ rezistente la terapia cu citotoxice.

Citokinele în prezent disponibile (de exemplu, factorul de stimulare al coloniilor granulocito-macrofage, factorul de stimulare al coloniilor granulocitare) pot ameliora mielosupresia indusă de chimioterapie si reduc incidenta neutropeniei febrile, dar trombocitopenia cumulativă rămâne toxicitatea limitatoare de doza. Mentinerea intensitatii dozei cu factori de crestere nu prelungesc supravietuirea fara boala sau supravietuirea globala.

Nu se recomandă utilizarea de rutină a factorilor de crestere, la initierea chimioterapiei.

Desi varsta cronologică avansată afectează în mod negativ toleranta la tratament, starea functională a unui anumit pacient este mult mai utilă decât vârsta în luarea deciziilor clinice. Pacientii in varsta care sunt functionali in ceea ce priveste capacitatea de a desfăsura activitătile de zi cu zi ar trebui să fie tratati cu chimioterapie combinată standard, daca exista indicatie.

La pacientii in varsta > 70 ani mielosupresia, oboseala, rezervele organice mai scazute sunt mai frecvent intalnite. Utilizarea a 4 cicluri de Carboplatin cu Etoposid pare sa obtina rezultate favorabile deoarece dozarea AUC a carboplatinului tine cont de declinul functiei renale odata cu varsta. La pacientii in varsta se recomanda carboplatin AUC 5. Cu toate acestea, dozarea carboplatin la AUC 5 si nu 6, este mult mai rezonabilă la această populatie. Utilitatea de cure scurte de chimioterapie de intensitate completa a fost, de asemenea, explorata la pacientii vârstnici sau infirmi, iar rezultatele cu numai 2 cicluri de chimioterapie par a fi acceptabile, deși această abordare nu a fost comparată direct cu terapia standard.

Sunt recomandate patru cicluri de terapie sistemică.

Durata ciclului planificată ar trebui să fie la fiecare 21-28 de zile în timpul RT concomitenta.

În timpul terapiei sistemice + RT se recomandă cisplatină/etoposidă (categoria 1).

Utilizarea factorilor de creștere mieloizi nu este recomandată în timpul terapiei sistemice concomitente plus RT (categoria 1 pentru neutilizarea GM-CSF).

Scheme de chimioterapie utilizate în cancerul bronhopulmonar cu celule mici

Boala Limitata (maxim 4 cicluri):

Cisplatin 75 mg/m2 i.v. ziua 1

Etoposid 100 mg/m2 i.v. ziua 1,2, 3

Se repeta la 21 de zile.

————————————————————————

Cisplatin 60 mg/m2 i.v. ziua 1

Etoposid 120 mg/m2 i.v. zilele 1, 2,  3

Se repeta la 21 de zile.

……………………………………………………

Carboplatin AUC 5-6 i.v. ziua 1

Etoposid 100mg/m2 i.v. zilele 1, 2, 3

Se repeta la 21 de zile.

Cisplatin 25 mg/m2 i.v. ziua 1,2,3

Etoposid 100 mg/m2 i.v. zilele 1, 2,  3

Se repeta la 21 de zile.

In timpul chimioterapiei + radioterapie este recomandata schema cisplatin plus etoposid

Utilizarea factorilor de crestere nu se recomanda in timpul chimioradioterapiei concomitente.

Boala Extensiva(maxim 4-6 cicluri):

Sunt recomandate 4 cicluri de terapie, dar unii pacienți pot primi până la 6 cicluri pe baza răspunsului și tolerabilității.

REGIMURI PREFERATE

Carboplatin/Etoposid/Atezolizumab

Carboplatin AUC 5 i.v. ziua 1

Etoposid 100mg/m2 i.v. zilele 1,2, 3

Atezolizumab 1200mg IV in ziua 1

Se repeta la 21 de zile X 4 cicluri urmata de terapie de mentinere

Atezolizumab 1200 mg IV in ziua 1

Repeta la 21 de zile pe o perioada de  pana la aparitia reactiilor adverse intratabile sau progresia bolii

sau

Atezolizumab 1680 mg IV in ziua 1

Repeta la 28 de zile pe o perioada de pana la aparitia reactiilor adverse intratabile sau progresia bolii

Carboplatin/Etoposid/Durvalumab

Carboplatin AUC 5 – 6 i.v. ziua 1

Etoposid 80 -100mg/m2 i.v. zilele 1,2, 3

Durvalumab 1500mg IV la 28 de zile

Repeta la 21 de zile 4 cicluri urmata de terapie de mentinere:

urmata de terapie de mentinere:

Durvalumab 1500mg IV la 28 de zile   pana la aparitia reactiilor adverse intratabile sau progresia bolii

………………………………………..

Carboplatin/Etoposid/Durvalumab

Cisplatin 75 mg/m2 i.v. ziua 1

Etoposid 80 -100mg/m2 i.v. zilele 1-3

Durvalumab 1500 mg IV

Repeta la 21 de zile X 4 cicluri urmata de terapia de mentinere

Durvalumab 1500 mg IV ziua 1 repeta la 28 de zile pana la aparitia reactiilor adverse intratabile sau progresia bolii

…………………………………………….

Alte regimuri recomandate

Carboplatin AUC 5 – 6 i.v. ziua 1

Etoposid 100mg/m2 i.v. zilele 1,2, 3

Se repeta la 21 de zile

………………………………………………..

Cisplatin 75 mg/m2 i.v. ziua 1

Etoposid 100 mg/m2 i.v. zilele 1-3

Se repeta la 21 de zile

………………………………………………….

Cisplatin 80 mg/m2 i.v. ziua 1

Etoposid 80 mg/m2 i.v. zilele 1-3

Se repeta la 21 de zile

………………………………………………

Cisplatin 25 mg/m2 i.v. zilele 1,2,3

Etoposid 100mg/m2 i.v. zilele 1,2, 3

Se repeta la 21 de zile.

……………………………………………….

Utile in anumite circumstante

Carboplatin AUC 5 i.v. ziua 1

Irinotecan 50 mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15

Se repeta la 28 de zile.

………………………………………………..

Cisplatin 60 mg/m2 i.v. ziua 1

Irinotecan 60 mg/m2 i.v. zilele 1, 8, 15

Se repeta la 28 de zile.

…………………………………………………

Cisplatin 30 mg/m2 i.v. zilele 1 si 8

Irinotecan 65mg/m2 i.v. zilele 1, 8

Se repeta la 21 de zile.

…………………………………………………..

A II a Linie de chimioterapie și Terapie sistemică ulterioara

Desi SCLC este foarte receptiv la tratamentul inițial, majoritatea pacienților recidiveaza cu boala relativ rezistenta. Acești pacienți au o supravietuire mediana de numai 4 – 5 luni atunci când sunt tratați cu terapie sistemică suplimentara. Terapia sistemică ulterioară furnizează paliatie semnificativa la mulți pacienți, deși probabilitatea de răspuns este dependenta de timpul scurs de la terapia inițială pana la recidiva. Dacă acest interval este mai puțin de 3 luni (boala refractara sau rezistenta ), răspunsul la majoritatea agenților sau regimurilor este slab (≤10%). În cazul în care au trecut mai mult de 3 luni (boala sensibila), ratele de răspuns așteptate sunt de aproximativ 25%. Dacă pacienții recidiveaza la mai mult de 6 luni de la prima linie de tratament, atunci se recomanda tratamentul cu regimul lor original.

Evaluarea raspunsului ar trebui să aiba loc după fiecare 2-3 cicluri de terapia sistemica ulterioara folosind CT cu contrast al toracelui/ ficatului / glandei suprarenale.

Reducerea dozei sau suport cu factor de creștere ar trebui să fie luat în considerare pentru pacienții cu PS 2 care primesc tratament sistemic ulterior.

Lurbinectedină

Lurbinectedina inhibă transcripția oncogenă, conducând la apoptoza celulelor tumorale. Un studiu de fază 2 a evaluat lurbinectedina ca a doua linie terapie la 105 pacienţi cu SCLC care au primit in prima linie

platină/etoposid; doar 8% dintre pacienţi primiseră imunoterapie. Majoritatea pacienților (57%) nu au primit chimioterapie timp de 3 luni sau mai mult.

Rata globală de răspuns la lurbinectedin a fost de 35%.  Rata de răspuns a fost de 22% dacă intervalul fără chimioterapie a fost mai mic de 90 de zile. Rata de răspuns a fost 45%  dacă intervalul fără chimioterapie a fost 90 zile sau mai multe. Evenimente adverse frecvente de gradul 3 până la 4 au inclus anemie, leucopenie, neutropenie și trombocitopenie. Nu au fost raportate decese legate de tratament. Panelul NCCN SCLC recomandă lurbinectedină ca opțiune de terapie ulterioară preferată pentru pacienții cu

SCLC care au recidivat la 6 luni sau mai puțin după terapie pe baza acestui studiu și aprobarea FDA.

Panelul NCCN SCLC recomandă lurbinectedin ca optiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu SCLC care au recidivat la mai mult de 6 luni după terapie pe baza acestui studiu și aprobarea FDA.

 Topotecan

Un studiu randomizat de fază 3 a comparat topotecanul intravenos monoterapie cu regimul combinat CAV ca terapie ulterioară pentru pacienții cu SCLC care a recidivat la cel puţin 60 de zile după terapie. Ambele braţe au avut rate de răspuns similare (topotecan, 24,3% ; CAV, 18,3% ) și supraviețuirea (25,0 vs. 24,7 săptămâni), dar topotecanul intravenos a cauzat mai puțina neutropenie de gradul 4 (37,8% vs. 51,4%) comparativ cu CAV; topotecanul a îmbunătățit, de asemenea, simptomele de dispnee, anorexie, răgușeală, si oboseala. Într-un alt studiu de fază 3, topotecanul oral a îmbunătățit în supraviețuirea generala comparativ cu cea mai bună îngrijire de susținere (26 vs. 14 săptămâni).

Topotecanul ca singur agent este aprobat de FDA ca terapie ulterioară pentru pacienți cu SCLC care recidiveaza după răspunsul inițial la terapia sistemică. Topotecanul poate fi utilizat fie oral, fie intravenos, deoarece eficacitatea și toxicitatea pare să fie similară cu oricare dintre căile de administrare. Mulţi oncologii au observat o toxicitate excesivă la utilizarea de 1,5 mg/m2 de topotecan intravenos timp de 5 zile, iar studiile sugerează că o doza atenuata poate fi la fel de eficientă cu o toxicitate mai mică. Studiile publicate au furnizat date contradictorii cu privire la utilitatea topotecanului săptămânal la pacienţii cu SCLC recidivat.

Panelul NCCN SCLC recomandă topotecanul ca opțiune de terapie ulterioară preferată pentru pacienți cu SCLC care au recidivat la 6 luni sau mai puțin după terapie pe baza acestor studii și a aprobării FDA.

Datele preliminare sugerează că temozolomida poate fi utila pentru pacienții cu SCLC, în special a celor cu metastaze cerebrale si methylguanine-DNAmethyltransferase metilata O⁶(MGMT) .

Amrubicin  este un  medicament activ la pacienți cu SCLC recidivat sau refractor dar cu toxicitate de gradul 3-4, în principal neutropenia este destul de frecventa.

Nivolumab si pembrolizumab

Panelul NCCN SCLC recomandă nivolumab ca terapie ulterioară opțiune pentru pacienții care au recidivat la 6 luni sau mai puțin după primar terapie bazată pe datele din studiile clinice, deși FDA a retras indicație (a se vedea paragraful următor din această secțiune pentru mai multe detalii). Cu toate acestea, utilizarea nivolumab este descurajată în pacienţii a căror boală progresează în timpul tratamentului de întreţinere cu atezolizumab sau durvalumab ca parte a terapiei de primă linie. Nu există date care să sugereze ca

dacă pacienții au progresat pe inhibitori ai punctelor de control imun, atunci cand se dâ acestia ca terapie ulterioară vor fi eficiente.

Anterior, panelul avea recomandat nivolumab plus ipilimumab ca opțiune, dar acest regim a fost eliminat pentru versiunea 1.2021 deoarece regimul combinat este mai mult toxic și supraviețuirea generală este aceeași.

Panelul NCCN SCLC recomandă pembrolizumab ca opțiune de terapie ulterioară pentru pacienții cu SCLC,

indiferent de nivelurile PD-L1, pe baza datelor din faza 1 si 2.

FDA a retras indicațiile de terapie ulterioara pentru nivolumab sau pembrolizumab pentru pacienții cu SCLC recidivat, deoarece datele de faza 3 din studiile randomizate nu au arătat o îmbunătățire a supraviețuirii globale. Cu toate acestea, panelul NCCN SCLC încă recomandă acești agenți pentru anumiți pacienți. Panelul consideră că nivolumab sau pembrolizumab sunt la fel de eficiente ca și alte optiuni de terapie ulterioara; nivolumab sau pembrolizumab sunt, de asemenea, mai puțin toxice.

În în plus, o proporție semnificativă de agenți recomandați ca opțiuni de terapie ulterioara pentru pacienții cu SCLC nu au o indicație FDA în această situatie, dar datele arată că sunt eficiente.

Pacienții cu SCLC în stadiu limitat care recidivă și nu au primit anterior inhibitori ai punctelor de control imun pot beneficia de terapia ulterioară cu nivolumab sau pembrolizumab.

Pentru actualizarea din 2022 (versiunea 1), panelul NCCN SCLC a revizuit recomandările pentru nivolumab sau pembrolizumab la categoria 2A de la categoria 3.

Durata terapiei sistemice ulterioare nu a fost pe deplin explorata, desi durata sa este de obicei scurtă și toxicitatea cumulativa este frecvent limitatoare chiar și la pacienții care prezintă răspuns.

Din aceste motive, terapia sistemică ulterioară trebuie continuată 2 cicluri peste cel mai bun răspuns, progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Terapia sistemică ulterioară suplimentară ( a treia linie) poate fi luata în considerare în cazul în care pacienții au inca PS 0-2.

Recomandări NCCN

Panelul NCCN SCLC recomandă următoarele terapii ulterioare pentru pacienții cu SCLC pe baza expertizei clinice și a datelor din studii.

Pentru recidivă care apar la 6 luni sau mai puțin, regimurile preferate sunt topotecan (oral [PO] sau intravenos), lurbinectedină sau un studiu clinic; altele regimuri recomandate includ paclitaxel, docetaxel, irinotecan, temozolomidă, CAV, etoposid orală, vinorelbin, gemcitabină, nivolumab și pembrolizumab

(categoria 2A pentru toți agenții). Bendamustina este, de asemenea, recomandat (categoria 2B).

Pentru actualizarea din 2022 (versiunea 1), panelul a votat toate aceste opțiuni de terapie ulterioară, indiferent de momentul aparitiei recidivei.  Anterior, majoritatea acestor agenţi erau recomandati numai  pentru recidive aparute la 6 luni sau mai puțin. Pentru recidive aparute la mai mult de 6 luni, regimul preferat este regimul inițial.

Cu toate acestea, panelul NCCN SCLC a adăugat o avertizare că utilizarea inhibitorilor punctelor de control imunitar sunt descurajați la pacienții care recidivează după 6 luni în timp ce se află pe terapie de întreţinere cu atezolizumab sau durvalumab. Alte opțiuni recomandate pentru recădere la mai mult de 6 luni includ: topotecan, paclitaxel, docetaxel, irinotecan, temozolomidă, CAV, etoposid oral, vinorelbină, gemcitabină, nivolumab, pembrolizumab și lurbinectedină (categoria 2A pentru toți agenții). Bendamustina este, de asemenea recomandat (categoria 2B).

 Scheme de chimioterapie in linia a II a  pentru boala recidivanta sau refractara

A doua linie de chimioterapie este administrata timp de cel puțin 4-6 cicluri, dar poate fi administrata pana la progresia bolii în unele cazuri.

Pacienții care au recidivat la mai mult de 6 luni după finalizarea primei linii de chimioterapie pot fi tratati din nou cu un regim de prima linie folosit inițial (un dublet pe bază de platină), cu o rata de răspuns de 62-100%.

Pacienții care au recidivat la mai putin de 6 luni după finalizarea primei linii de chimioterapie pot fi tratati cu urmatorii agenti:

Se ia in considerare reducerea dozei sau sprijinirea factorului de creștere pentru pacienții cu PS 2.

Regimuri preferate

Lurbinectedin 3.2 mg/m2 IV over 60 minutes. Repeta ciclul la 3 saptamani

Topotecan 2,3 mg/m2 PO în zilele 1-5, repeta la 21de zile sau

Topotecan 1,2-1,5 mg/m2 IV  in zilele 1-5, repeta  la 21 de zile

Alte regimuri recomandate

Docetaxel 35 mg/m2 IV saptamanal timp de 3 săptămâni la fiecare 4 saptamani sau

Docetaxel 60-100 mg/m2 IV la fiecare 21 zile

VAC

Cyclophosphamide 1.000mg/m2 IV in 60 minute, ziua 1

Doxorubicin 45mg/m2 IV push, ziua 1

Vincristine 2mg IV in 5-10 minute, ziua 1

Repeta ciclul la 3 saptamani

Etoposid 50 mg/m2 pe zi, PO timp de 3 saptamani, pauza 1 saptamana  si repeta in ziua 28 sau

Paclitaxel 80 mg / m2 IV saptamanal, timp de 6 saptamani, pauza 2 saptamani, repeta in saptamana 8 sau

Paclitaxel 175 mg / m2 iv în ziua 1, la fiecare 3 saptamani

Temozolamide 150-200mg/m2, zilele 1-5, repeta la 28 de zile sau

Temozolamida 75mg/m2 oral odata pe zi, zilele 1-21. Repeta la 28 de zile

Nivolumab 3 mg/kg IV la 2 saptamani; continuă până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila sau timp de 2 ani

Pembrolizumab 200 mg IV timp de 30 de minute la 21 de zile sau 400mg IV in 30 min la 6 saptamani

Gemcitabina 1000 mg/m2 IV în zilele 1, 8, 15 la 28 de zile sau

Gemcitabina 1250 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 la 21 zile sau

Vinorelbine 25 mg/m2 IV săptămânal sau

Vinorelbine 30 mg/m2 IV în zilele 1 și 8 la fiecare 21de zile

Bendamustina 90 mg/m2, zilele 1-2, repeta la 28 de zile(categoria 2B)

RADIOTERAPIA

Boala limitată(> T1-2, N0):

– momentul administrarii: RT concomitenta cu chimioterapia este standardul si preferata chimio-radioterapiei secventiale.

RT ar trebui să înceapă mai devreme, cu ciclul 1 sau 2 de chimioterapie (categoria 1).

Un timp mai scurt de la începerea oricărui tratament pana la sfârsitul RT este asociat cu o mai bună supravieţuire.

Definirea tintei: volumele tintă RT trebuie să fie definite pe baza scanarii PET si CT preterapeutice obtinute la momentul planificarii radioterapiei. PET-CT trebuie obtinută, de preferintă, în decurs de 4 săptămâni si nu mai mult de 8 săptămâni, înainte de tratament. In mod ideal, PET-CT ar trebui sa fie obtinută în pozitia de tratament.

– La pacientii care încep chimioterapia inainte de RT, volumul tumorii macroscopic poate fi limitat la volumul post-chimioterapie de inductie pentru a evita toxicitatea excesivă. Regiunile ganglionare initiale(dar nu întregul lor volum pre-chimioterapie) ar trebui să fie acoperite.

– Doza si program: Pentru SCLC în stadiu limitat, nu au fost stabilite doza optimă si programul de Radioterapie; 45 Gy in 3 saptamani (1,5 Gy de două ori de zi este superior (categoria 1) la 45 Gy în 5 săptămâni (1,8 Gy pe zi). Când se utilizează fractionare BID, trebuie să existe cel putin 6 ore interval inter-fractii pentru a permite repararea tesutului normal. Dacă se utilizează Radioterapie o data pe zi, trebuie utilizate doze mai mari, de 60-70 Gy(2 Gy/zi).

Se recomanda radioterapie concomitenta cu chimioterapia în boala limitata. Se administreaza 2 cure tip EP pe perioada efectuarii radioterapiei si 2 cure de chimioterapie dupa terminarea radioterapiei. Radiochimioterapia concomitenta produce rezultate superioare fata de radiochimioterapia secventiala.

Prin adaugarea radioterapiei, supravietuirea la 2 ani si 3 ani s-a ameliorat cu 5%.

Boala extensiva:

RT toracică de consolidare este benefică pentru pacienții selectați cu ES-SCLC cu răspuns complet sau răspuns bun la terapia sistemică, în special cu boală toracică reziduală și boală metastatică extratoracică cu volum redus. Studiul randomizat olandez  CREST care a folosit RT toracică în doză modestă (30 Gy în 10 fracții) la pacienții cu ES-SCLC care au răspuns la terapia sistemică a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a supraviețuirii globale la 2 ani și a supraviețuirii fără progresie la 6 luni, deși obiectivul principal definit de protocol, supraviețuirea globală la un an nu a fost îmbunătățit semnificativ. Analiza exploratorie ulterioară a constatat că beneficiul RT toracice de consolidare este limitat la majoritatea pacienților care au avut boală toracică reziduală după terapia sistemică. Dozarea și fracționarea RT toracice de consolidare trebuie individualizate în intervalul de 30 Gy în 10 fracțiuni zilnice.

Pe baza a două studii randomizate, imunoterapia în timpul și după chimioterapie este o abordare de primă linie, dar aceste studii nu au inclus RT toracică. Cu toate acestea, RT toracică consolidativă după chimioimunoterapie poate fi luată în considerare pentru pacienții selectați, în timpul sau înaintea imunoterapiei de întreținere (nu există date privind secvențierea optimă sau siguranță). Beneficiul RT toracică în contextul chimio-imunoterapiei este în curs de evaluare.

Iradierea profilactica craniana(PCI)

Iradiere craniană profilactică(PCI)

La pacienții cu SCLC- Boala Limitata care au un răspuns bun la terapia inițială, PCI scade frecventa metastazelor cerebrale și crește supraviețuirea globală în meta-analize sau studiile clinice anterioare. De remarcat, niciunul dintre studiile anterioare care au fost folosite ca bază pentru recomandările PCI în SCLC-Boala limitata nu a folosit stadializarea RMN a creierului și nici nu a folosit scanări PET pentru stadializarea generală.

Beneficiul PCI este neclar la pacienții care au urmat terapie definitivă pentru SCLC-Boala Limitata foarte precoce, adică stadiul patologic I–IIA (T1–2,N0,M0). Acesti pacienții au un risc mai mic de a dezvolta metastaze cerebrale decât pacienții cu SCLC-Boala Limitata mai avansat și este posibil să nu beneficieze de PCI. Supravegherea prin RMN cerebral ar trebui efectuată la pacienții care nu primesc PCI. Cu toate acestea, PCI poate avea un beneficiu la pacienții la care se găsește un SCLC stadiu patologic IIB sau III după rezecția completă.

La pacienții cu ES-SCLC care au răspuns la terapia sistemică, PCI scade frecventa metastazelor cerebrale. Un studiu randomizat realizat de Organizația Europeana pentru Cercetarea și Tratarea Cancerului (EORTC) a constatat o supraviețuire globală îmbunătățită cu PCI. Cu toate acestea, un studiu randomizat japonez a constatat că la pacienții care nu au avut metastaze cerebrale la RMN inițial, PCI nu a îmbunătățit supraviețuirea globală în comparație cu RMN de supraveghere de rutină și tratamentul

metastazelor cerebrale asimptomatice la depistare. Imagistica de supraveghere pentru metastazele cerebrale este recomandată pentru toți pacienții, indiferent de statutul PCI.

Doza preferată pentru iradierea profilactica craniana(PCI) pentru tot creierul este de 25 Gy în 10 fracții zilnice. O cura mai scurta (de exemplu, 20 Gy în 5 fracții) poate fi adecvata la pacienți selectati cu boală în stadiu extins. Într-un studiu randomizat amplu, pacienții cărora li s-a administrat o doză de 36 Gy au avut o mortalitate și neurotoxicitate mai mare comparativ cu pacientii tratati cu 25 Gy.

Funcția neurocognitivă: creșterea în vârstă și dozele mai mari sunt cei mai predictivi factori pentru aparitia neurotoxicității cronice. În trialul RTOG 0212, 83% dintre pacienții cu vârsta mai mare de 60 de ani au prezentat neurotoxicitate cronică la 12 luni după iradierea profilactica craniana(PCI), comparativ cu 56% dintre pacienții cu vârsta mai mică de 60 de ani. Iradierea profilactica craniana (PCI) nu este

recomandata la pacienții cu status de performanță slab sau cu funcție neurocognitivă afectată.

Se administrează PCI după rezolvarea toxicităţilor acute a terapiei iniţiale. PCI nu este recomandată la pacienții cu status de performanță slab sau funcționare neurocognitivă afectată.

Când se administreaza PCI, se ia în considerare adăugarea de memantină în timpul și după RT, care s-a dovedit că scade afectarea neurocognitivă în urma terapiei cu radiații a  intregului creier(WBRT) pentru metastazele cerebrale. Doza de memantină utilizată in studiul RTOG 0614 a fost: 5 mg în fiecare dimineață săptămână 1 (începând cu ziua 1 sau WBRT); 5 mg in fiecare dimineata si seara saptamana 2; 10 mg in fiecare dimineata si 5 mg fiecare seară saptamana 3; și 10 mg în fiecare dimineață și seara  săptămânile 4-24.

Memantina este un antagonist al receptorului N-metil-D-aspartat (NMDA) care poate întârzia disfuncția cognitivă la pacienții cărora li se administrează RT cerebrală. Pacienții care au primit memantină au avut un timp mai lung înainte de declinul cognitiv. Se recomandă ca memantina trebuie luată în considerare pentru pacienții cărora li se administrează PCI sau WBRT(iradierea întregului creier). Doze mai mari de PCI (de exemplu, 36 Gy) au crescut mortalitatea şi toxicitatea în comparaţie cu doze mai mici (25 Gy). Prin urmare, doza preferată pentru PCI este de 25 Gy în 10 fracțiuni zilnice (2,5 Gy/fracție). Panelul NCCN SCLC consideră că o cura mai scurta de PCI poate fi adecvata (de exemplu, 20 Gy in

5 fracţii) pentru pacienţi selectaţi cu boală în stadiu extins. PCI nu trebuie administrata concomitent cu chimioterapie. Iradierea craniana totala in doze crescute (>30 Gy) trebuie evitată din cauza riscului crescut de neurotoxicitate. PCI poate fi administrata după ce toxicităţile acute ale terapiei sistemice iniţiale s-au rezolvat. Când este adminstrata după finalizarea chimioterapiei și la o doză mică pe fracție, PCI poate provoca mai puțina toxicitate neurologică. Oboseala, durerile de cap și greața/vărsăturile sunt cele mai frecvente efecte toxice acute frecvente după PCI.

 Metastazele cerebrale

Metastazele cerebrale au fost tratate în mod convențional cu iradierea intregului creier(WBRT); totuși, pacienți selectați cu un număr mic de metastaze pot fi tratati corespunzător cu radioterapie stereotactică (SRT)/radiochirurgie (SRS).

Doza recomandată pentru WBRT este de 30 Gy în 10 fracțiuni zilnice. Se ia în considerare adăugarea de memantină în timpul și după RT.

La pacienții care dezvoltă metastaze cerebrale după PCI, se poate lua în considerare repetarea WBRT la pacienții selecționați. Se preferă SRS, dacă este fezabil.

Pentru pacienții cu un prognostic mai bun (de exemplu, SV ≥ 4 luni), WBRT care menajeaza hipocampul utilizând, IMRT plus memantină este de preferat, deoarece produce mai puțină insuficiență a funcției cognitive decât WBRT convențional plus memantină.

Iradiere paliativa pentru metastaze extracraniene:

Regimuri comune de iradiere cu fracţionarea dozei (de exemplu, 30 Gy în 10 fracţii, 20 Gy în 5 fracţii, 8 Gy în 1 fracţiune) utilizate pentru paliatia altor tumori solide sunt adecvate pentru ameliorarea metastazelor SCLC la majoritatea pacienților.

Tehnicile conforme, cum ar fi IMRT și/sau abordările cu intensitate mai mare a dozei, inclusiv SABR sau SRS, pot fi adecvate la anumiti pacienți (de exemplu, tumori în apropierea organelor cu risc, reiradiere sau prognostic mai bun).

Metastaze cerebrale:

Metastazele cerebrale ar trebui sa fie tratate cu radioterapia intregului craniu (WBRT), mai degraba decat radioterapie stereotactica/radiochirurgie (SRT/SRS) deoarece acesti pacienti au tendinta de a dezvolta metastaze multiple la nivelul SNC. La pacientii care dezvoltă metastaze cerebrale după PCI, repetarea WBRT poate fi luata în considerare la pacienti atent selectati. SRS(radiochirurgia) poate fi, de asemenea, luata în considerare, mai ales în cazul în care a existat un interval de timp de la diagnosticul initial pana la aparitia metastazelor cerebrale si nu exista nici o boala extracraniana.

Doza recomandată pentru WBRT este de 30 Gy în 10 fractiuni zilnice.

Radioterapia paliativa este utila în ameliorarea simptomelor la pacientii cu metastaze cerebrale, osoase, sindrom de compresiune mediastinala, compresiunea maduvei spinarii. Dozele utilizate sunt de 30 Gy în 10 fractiuni.

TRATAMENTUL CHIRURGICAL

Tratamentul chirurgical este recomandat la pacientii cu boala limitata fara afectare mediastinala oculta

SCLC stadiul I este diagnosticat în mai putin de 5% dintre pacientii cu SCLC.

Pacienti cu boală în exces de T1-2, N0 nu beneficiază de o interventie chirurgicală.

Pacientii cu SCLC, care au stadiul clinic I (T1-2, N0) după stadializarea standard, (incluzand CT a toracelui si a abdomenului superior, imagistica cerebrala si PET/CT imagistic) pot fi luati în considerare pentru rezectia chirurgicala.

Inainte de rezectie, toti pacientii trebuie să efectueze mediastinoscopie sau alte metode de stadializare mediastinală chirurgicala pentru a exclude boala ganglionara oculta. Aceasta poate include, de asemenea, o procedură de stadializare endoscopica.

Pacienții care suferă rezecție completă trebuie tratați cu terapie sistemică postoperatorie. Pacienți fără metastaze ganglionare trebuie tratati numai cu terapie sistemică. Pacienții cu metastaze ganglionare N2 sau N3 trebuie tratați cu terapie sistemică secvenţială şi RT mediastinală sau radiochimioterapie concomitenta. Pacienții cu metastaze ganglionare N1 pot fi luați în considerare pentru Radioterapie mediastinala postoperatorie.

Beneficiul iradierii craiene profilactice (PCI) este neclar la pacienții care au urmat terapie definitivă pentru stadiul patologic I (T1-2a,N0,M0).

Deoarece PCI(iradierea profilactica craniana) poate imbunatati atat supravietuirea fara semne de boala cat si supravietuirea generala la pacientii cu SCLC care au răspuns complet sau partial, PCI este recomandată după chimioterapia adjuvantă la pacientii care au suferit o rezectie completa.

PCI nu este recomandată la pacientii cu status de performantă slab sau afectarea functiei neurocognitive.

 EVALUAREA RĂSPUNSULUI

Boala Limitata

Dupa chimioterapie adjuvantă sau chimioterapie cu RT concomitenta pentru pacientii cu boala limitata, evaluarea raspunsului folosind CT cu contrast a toracelui, ficatului și glandei suprarenale trebuie să aibă loc numai după finalizarea terapiei inițiale. Nu se recomandă repetarea scanării în timpul tratamentului.

Pentru terapia sistemică sau terapie sistemică secvențială urmată de RT la pacienții cu boală în stadiu limitat, evaluarea răspunsului folosind CT cu contrast pentru torace, ficat și glanda suprarenala, trebuie să aibă loc după fiecare 2 cicluri de tratament sistemic si din nou la terminarea tratamentului.

Boala Extinsa

In timpul terapiei sistemice pentru pacienții cu boala stadiu extensiv, evaluarea răspunsului folosind CT cu contrast pentru torace, ficat și glanda suprarenala ar trebui să fie efectuat după fiecare 2-3 cicluri de chimioterapie și din nou la terminarea tratamentului.

Scanarea pentru metastaze cerebrale este de asemenea, recomandata la pacienții cu boală extinsa, care au metastaze cerebrale asimptomatice și primesc tratament sistemic înainte de Radioterapia întregului creier; RMN cerebral(de preferat) sau CT cerebral cu contrast ar trebui să fie efectuat după fiecare 2 cicluri de chimioterapie și din nou la terminarea tratamentului.

Terapia sistemică ulterioară

Evaluarea răspunsului prin CT toracic/abdomen/pelvis cu substanță de contrast ar trebui să apară după fiecare 2-3 cicluri de terapie sistemică.

PROGNOSTIC

Factori cu prognostic prost sunt reprezentati de:

-status de performanta 3-4

-boala extensiva

-LDH crescut(se asociaza cu volum tumoral mare)

In Boala limitata factori de prognostic bun sunt:

-genul feminin

-varsta < 70 ani

-LDH normal

-stadiul I de boala

In Boala extensiva factori de prognostic bun sunt:

-varsta tanara,

-status de performanta bun

-LDH normal

-un singur sediu de metastaza

Supravietuirea pacientilor la 5 ani este de 10-20% la pacientii cu boala limitata si de 3-5% la pacientii cu boala extinsa.

SUPRAVEGHERE

Dupa recuperarea postterapie primara se recomanda:

– vizita medicala se face la 3 luni in primii 2 ani, la 6 luni in urmatorii 3-5 ani si apoi annual.

– la fiecare vizita medicala se recomanda: istoric si examen clinic, CT (torace, ficat, suprarenala), hemograma, probe ventilatorii pulmonare, biochimie, calcemie.

Daca apare un nou nodul pulmonar trebuie investigat ca pentru o noua localizare de cancer pulmonar, deoarece tumorile primare secundare sunt frecvente la pacientii care sunt vindecati de SCLC. Intreruperea fumatului trebuie incurajata la toti pacientii cu SCLC, deoarece tumori primare secundare apar mai rar la pacientii care intrerup fumatul.

Renuntarea la fumat ar trebui să fie promovată la pacientii cu SCLC si alte carcinoame neuroendocrine de grad înalt. Fostii fumători ar trebui încurajati să rămână abstinenti.

PET-CT sau MRI  cranian nu sunt recomandate in urmarirea de rutina.

Ultima Actualizare: 18 09 2022