Ultima actualizare: 30 01 2022 / Autor: Dr. Plesan Constantin                                                          

Cancerul vezicii urinare

GENERALITATI

Cancerul de vezică urinară este cel mai frecvent cancer urologic.

Cancerul vezical reprezintă 7% din toate cancerele. La bărbati este a 4-a cauză de boală (7%) după prostată, plămân şi colorect. Aproape toate cazurile de cancer de vezica urinara provin din uroteliu, care este un strat al mucoasei vezicale cu 3-7 rinduri de celule.

Carcinomul cu celule tranzitionale (uroteliale)

În America de Nord, America de Sud, Europa și Asia, cel mai frecvent tip de tumori uroteliale diagnosticat este carcinomul cu celule tranzitionale(urotelial) (TCC); acesta constituie mai mult de 90% din cazurile de cancer de vezică în aceste regiuni. TCC poate apărea oriunde în tractul urinar, incluzand pelvisul renal, ureter, vezica urinară și uretra, dar se găsește de obicei în vezica urinară. Carcinomul in situ (CIS) este frecvent asociat cu TCC de grad înalt sau TCC extins.

Carcinomul cu celule scuamoase

Carcinomul cu celule scuamoase (SCC) este cel de-al doilea tip celular frecvent asociat cu cancerul de vezica urinara in tarile industrializate. In Statele Unite, aproximativ 5% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt SCC. La nivel mondial, cu toate acestea, SCC este cea mai comuna forma de cancer de vezică urinară, reprezentând 75% din cazuri in tarile in curs de dezvoltare.

In Statele Unite, aparitia SCC este asociată cu inflamația persistentă datorita cateterelor Foley pe termen lung și calculilor urinari, precum și cu infecții. În tarile in curs de dezvoltare, SCC este adesea asociat cu infectia vezicii urinare cu Schistosoma haematobium.

Alte tipuri de cancer de vezică urinară

Aproximativ 2% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt adenocarcinoame. Tumorile vezicii urinare primare nonuroteliale sunt extrem de rare și includ carcinomul cu celule mici, carcinosarcomul, limfomul primar si sarcomul. Carcinomul cu celule mici al vezicii urinare justifica doar 0,3-0,7% din toate tumorile vezicii urinare. Carcinoamele uroteliale de grad inalt pot arata diferențiere histologică divergenta, cum ar fi scuamoasa, glandulară, neuroendocrina și caracteristici sarcomatoase.

Fenotipuri

Datele clinice și patologice indică faptul că cel puțin 3 fenotipuri diferite, există în carcinomul urotelial:

• leziuni proliferative cu grad scăzut care se dezvolta in tumori invazive non-muscular; acestea reprezintă aproximativ 80% din cazurile de cancer de vezică
• tumori invazive de grad inalt (inalt proliferative), cu o înclinație spre metastazare
• CIS, care poate penetra lamina propria si in cele din urma progreseaza

Evolutie clinica

Cursul clinic al cancerului de vezica urinara este marcat printr-un spectru larg de agresivitate și de risc. Cancerul superficial low-grade de vezica urinara are un risc minim de progresie la moarte; cu toate acestea, cancerul invaziv non-muscular de grad inalt progreseaza frecvent si cancerele invazive in musculara sunt adesea letale.

Hematuria macroscopica nedureroasa este prezentarea clasica a cancerului vezicii urinare care apare la aproximativ 80-90% dintre pacienți.  Rezultatele examenului fizic sunt adesea neremarcabile. Cistoscopia, citologia și biopsia sunt testele principale de diagnostic.

În momentul prezentării, 55-60% dintre pacienti au boala non-invaziva cu grad scazut, care este de obicei tratata conservator cu rezecția transuretrală a tumorii vezicii urinare (TURBT) și cistoscopie periodica. Agenții intravezicali poate fi administrati în mod selectiv pentru a reduce frecvența recidivelor.

Restul de pacienti au boala de grad înalt, din care 50% este invaziva muscular si este tratata de obicei cu cistectomia radicală sau cu terapia trimodala (TURBT urmata de radioterapie concomitenta si chimioterapie sistemica).

Carcinomul in situ (CIS) este gestionat prin TURBT și instilarea de agenti chimioterapici sau agenți imunoterapici, cel mai frecvent imunoterapie prin vaccinul cu bacil Calmette-Guerin (BCG) in vezica urinara printr-un cateter. Aceste tratamente intravezicale nu sunt eficiente in 20% dintre pacienții la care cancerul a invadat musculatura peretelui vezicii urinare; aceste cazuri necesită cistectomie sau o combinatie de radioterapie si chimioterapie.

Cancerul de vezică urinară are cea mai mare rata de recurenta din toate tumorile maligne. Desi cei mai multi pacienti cu cancer de vezica urinara pot fi tratati cu terapie care menajeaza organul, cei mai multi prezinta, fie recurenta fie progresie, creând o mare nevoie de supraveghere stricta.

ANATOMIE

Vezica urinara este un rezervor de urină, muscular, extraperitoneal, care se afla in spatele simfizei pubiene in bazin. La domul vezicii se află ligamentul ombilical median, un cordon fibros, care este ancorat la ombilic și care reprezintă uraca obliterata(alantoidă). Ureterele, care transportă urina de la rinichi la vezica urinara, se apropie de vezica urinara oblic si posterosuperior, intrând in trigon (zona dintre creasta interureterala și gâtul vezicii urinare). Orificiile ureterale intravezicale sunt la o distanta de aproximativ 2-3 cm și formează marginile superolaterale ale trigonului. Gâtul vezicii urinare servește ca un sfincter intern, care este sacrificat în timpul unei cistectomii radicale.

La bărbați, veziculele seminale, canalul deferent, ureterul și rectul marginesc zona inferoposterioara a vezicii urinare. Anterior vezicii urinare este spațiul Retzius, care este compus din tesut fibroadipos si fascia prevezicala. Suprafața cupolei(domul) si posterioara a vezicii urinare sunt acoperite de peritoneul parietal, care se reflectă superior la veziculele seminale si se continua cu peritoneul rectal anterior. La femei, reflexia peritoneală posterioara se continua cu uterul si vaginul.

Alimentarea cu sange a vezicii urinare se face în primul rând prin intermediul arterelor iliace interne (hipogastrice), ramificarea in arterele vezicale superioara, mijlocie si inferioara, care sunt adesea recunoscute ca pediculii lateral și posterior. De asemenea, reteaua arteriala ajunge, prin artera obturatorie și artera fesieră inferioară și la femei, prin intermediul arterelor uterine și vaginale. Drenajul venos al vezicii urinare este o bogată rețea care merge paralel cu vasele arteriale nenumite, dintre care cele mai multe drenează în cele din urmă în vena iliacă internă.

Drenajul limfatic initial din vezica este în primul rând în ganglionii iliaci externi, obturatori, iliaci interni (hipogastrici) și ganglionii iliaci comuni. Dupa drenajul la aceste regiuni pelvine sentinelă, diseminarea poate continua la ganglionii presacrati, paracavi, interaortocavi și lanțurile ganglionilor limfatici para aortici.

Aproape toate cazurile de cancer de vezica urinara provin din uroteliu, care este un strat de mucoasă compus din 3-7 rinduri de celule ce tapeteaza interiorul musculaturi vezicale.  Carcinomul cu celule scuamoase al vezicii urinare poate implica mai multe sedii; cu toate acestea, peretele lateral și trigonul sunt mai frecvent implicate de această tumora. Toate carcinoamele cu celule mici ale sistemului urinar identificate până în prezent au fost localizate în vezica urinară, cel mai frecvent în cupolă și peretele lateral vezical.

FIZIOPATOLOGIA

Cancerul de vezică urinară este adesea descris ca fiind un defect de modificare a câmpului policlonal cu recidive frecvente datorită unui potențial sporit de transformare malignă. Cu toate acestea, cancerul vezicii urinare a fost de asemenea descris ca rezultat din implantarea de celule maligne care au migrat dintr-un sediu afectat anterior. Acesta din urmă apare mai rar și poate reprezenta doar un procent mic de cazuri.

Ar trebui să fie descurajat utilizarea termenului de cancer superficial de vezica urinara. Termenul implică o natură inofensiva, care induce în eroare. Pentru că a fost folosit pentru a descrie tulburări disparate de cancer de vezica urinara papilar cu grad scazut si carcinomul in situ (CIS), Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a recomandat să fie abandonat.

În locul său, ar trebui să fie utilizat termenul de cancer de vezica urinara invaziv non-muscular si calificat cu stadiul adecvat de cancer (de exemplu Ta, T1, Tis). Cancerul vezical stadiul T1 invadează lamina propria, dar nu musculara vezicii urinare. Tumorile high grade T1 asociate cu CIS au un risc relativ ridicat pentru recurenta si progresia bolii (aproximativ 60%).

OMS clasifică cazurile de cancer de vezica urinara in grad scăzut (gradul 1 și 2) sau grad înalt (gradul 3). Tumorile sunt de asemenea clasificate pe modele de creștere: papilar (70%), sesile sau mixte (20%) și nodulare (10%).

Carcinomul cu celule de tranziție(TCC)

Carcinomul cu celule tranziționale (TCC) provine din celule stem, care sunt adiacente membranei bazale a suprafeței epiteliale. În funcție de modificările genetice care au loc, aceste celule pot urma căi diferite în expresia fenotipului lor.

Cea mai frecventă cale biologică moleculară pentru TCC implica dezvoltarea unei tumori papilare care  proiectează în lumenul vezicii urinare și dacă nu sunt tratate, penetreaza în cele din urmă membrana bazală, invadează lamina propria, iar apoi se continuă în mușchiul vezicii urinare, de unde poate metastaza. Aproape 90% dintre tumorile vezicale cu celule tranzitonale prezintă acest tip de comportament.

Aceasta progresie are loc doar in cancerul de grad inalt. Cancerul cu grad scazut rar progreseaza și sunt considerate a avea o cale moleculara distincta, diferita de cancerele de grad înalt și CIS.

Restul de 10% din TCC urmeaza o cale moleculara diferita si sunt numite CIS.  Acesta este un carcinom urotelial plat, neinvaziv, de grad inalt care se raspandeste de-a lungul suprafeței vezicii urinare și în timp poate progresa la o forma invaziva de cancer care se comportă la fel ca și TCC invazive.

Multe dintre tumorile uroteliale sunt compuse în principal din TCC, dar conțin mici zone de diferențiere scuamoasa, carcinom cu celule scuamoase (SCC) sau adenocarcinom.

Carcinomul cu celule scuamoase(SCC)

SCC al vezicii urinare este un neoplasm malign, care este derivat din uroteliu vezicii urinare și are un fenotip pur scuamos. SCC al vezicii urinare este în esență similar cu tumorile cu celule scuamoase care apar în alte organe. Deoarece multe carcinoame uroteliale conțin o componentă minoră cu celule scuamoase, un diagnostic de SCC trebuie interpretat numai în cazul în care tumora este compusa doar din celule scuamoase, fara nici o componentă de carcinom urotelial conventional.

SCC are o tendință mai mica decat carcinomul urotelial de a metastaza la distanta, ganglionar sau vascular.

Forme rare de cancer de vezică urinară

Adenocarcinoamele reprezintă mai puțin de 2% din tumorile primare ale vezicii urinare. Aceste leziuni sunt adesea asociate cu degenerarea malignă a unei rămășițe de uraca persistenta.

Alte forme rare de cancer de vezică urinară includ leiomiosarcom, rabdosarcom, carcinosarcom, limfom si carcinom cu celule mici. Leiomiosarcomul este cel mai frecvent sarcom al vezicii urinare. Rabdomiosarcomul apare cel mai frecvent la copii. Carcinosarcomele sunt tumori foarte agresive care conțin o combinație de elemente mezenchimale și epiteliale. Limfoamele primare ale vezicii urinare apar in submucoasa vezicii urinare. Cu excepția limfoamelor, toate aceste tipuri rare de cancer de vezica urinara au un prognostic nefavorabil.

Carcinomul cu celule mici al vezicii urinare este un neoplasm slab diferențiat, malign care provine din celule stem uroteliale și are expresie variabilă a markerilor neuroendocrini. Morfologic are caracteristici ale carcinomului cu celule mici ale altor organe.

FACTORII GENETICI ÎN PATOGENEZA

Caile moleculare divergente, dar interconectate și suprapuse, sunt probabil responsabile pentru dezvoltarea de tumori ale vezicii urinare neinvazive si invazive. Mutațiile somatice in receptorul 3 al factorului de crestere al fibroblastilor (FGFR-3) si proteinei ​​tumorale p 53(TP53) din celulele tumorale par a fi evenimente moleculare precoce in caile neinvazive si respectiv invazive.

Mutatii in FGFR-3, Ras si PIK3CA apar cu frecventa inalta in tumorile neinvazive, ceea ce duce la suprareglarea Akt și protein kinazei activată de mitogen (MAPK). Pierderea heterozigotismului (LOH) pe cromozomul 9 se numără printre cele mai frecvente modificari genetice in tumorile vezicii urinare si este considerata un eveniment timpuriu.

Un număr mare de modificări genomice au fost detectate cu ajutorul cariotiparii și analizelor comparative de hibridizare genomica (CGH) în carcinomul urotelial. Sunt pierderi comune de 2q, 5q, 8p, 9p, 10q, 18q și Y. Castiguri de 1Q, 5p, 8q și 17q sunt prezente în mod frecvent si pot fi gasite amplificări la nivel înalt. Cu toate acestea, genele țintă din regiunile amplificări nu au fost identificate în mod concludent.

Alterări ale genei TP53 sunt notate în aproximativ 60% din cazurile de cancer invaziv de vezica urinara. Supraviețuirea fără progresia bolii este semnificativ mai mica la pacientii cu mutatii TP53 si este un predictor independent de deces in randul pacientilor cu cancer de vezica urinara invaziv in musculara.

In plus, modificari in genele retinoblastomului (Rb), PTEN și p16 sunt comune în cancerele invazive de grad inalt. Au fost demonstrate supraexpresia JUN, MAP2K6, STAT3 și ICAM1 și moleculele asociate cu supravietuirea (Bcl-2, caspaza-3, p53, survivin), precum și insensibilitatea la semnalele anticrestere (p53, p21, p16, OEA).

În stadiile avansate ale bolii, mecanisme multiple pot duce la progresia tumorii.  Printre acestea se numără cele care promovează proliferarea, supraviețuirea, invazia si metastazele, precum și cele care implică deficiențe în repararea leziunilor ADN-ului și gasirea celulelor stemlike.

In plus fata de modificarile celulelor tumorale, micromediul poate promova cresterea tumorii prin influente paracrine, incluzand producerea factorului de creștere vasculo-endotelial (VEGF) și expresia aberanta a E-caderinei. Modificările epigenetice pot bloca genele supresoare tumorale si acestea reprezinta evenimente importante in progresia tumorii.

ETIOLOGIE

Până la 80% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt asociate cu expunerea la factori de mediu.

Consumul de tutun este cea mai frecventa cauza a cancerului de vezica urinara in Statele Unite si este în creștere în unele țări în curs de dezvoltare. Durata și intensitatea fumatului sunt direct legate de un risc crescut.

Riscul de a dezvolta carcinom de vezică urinară este de 2-6 ori mai mare la fumatori decat la nefumatori. Acest risc pare să fie similar între bărbați și femei. Nitrozamina, 2-naftilamina și 4-aminobifenil sunt posibilii agenți cancerigeni din fumul de țigară.

O serie de ocupații implică expunerea la substanțe care pot crește riscul pentru cancerul de vezica urinara. In cancerele de vezica urinara legate de expunerea profesionala, rata incidenței cea mai mare este la lucrătorii expuși la amine aromatice, în timp ce mortalitatea este mai mare la cei expusi la hidrocarburi aromatice policiclice și metale grele.

Numeroase ocupații asociate cu evacuarea gazelor din motoarele diesel, produse petroliere și solvenți (locul de muncă in auto, soferii de camioane, instalații sanitare, industria pielii și îmbrăcămintii, munca cu cauciucuri și metale), de asemenea, au fost asociate cu un risc crescut de cancer de vezica urinara.

In plus, riscul crescut de carcinom de vezică urinară a fost raportat la persoane, care lucrează cu substanțe chimice organice și coloranți:

• coafură
• curatatorii chimice
• pictori
• lucrătorii din producția de hârtie
• lucratorii din industria telefericului și fire împletite
• lucrătorii dentari
• medicii
• frizerii

Persoanele care locuiesc în zonele urbane au, de asemenea, mai multe sanse de a dezvolta cancer de vezica urinara. Etiologia, în aceste cazuri, este considerata a fi multifactorială, care ar putea implica expunerea la numeroase substanțe cancerigene.

Expunerea la arsenic poate fi un factor in dezvoltarea cancerului de vezică urinară. Rezultatele unui studiu de caz susține o asociere între nivelurile scăzute-moderate de arsenic in apa potabila si riscul de cancer de vezica urinara. O sursă probabilă de arsenic sunt reziduurile de pesticide pe bază de arsenic, care au fost utilizate pe scară largă pe culturi, cum ar fi afine, mere și cartofi în această regiune din 1920 pana in 1950.

Mai mulți factori de risc medicali sunt asociati cu un risc crescut de cancer de vezică urinară, incluzând următoarele:

• tratamentul radiologic al bazinului
• chimioterapia cu ciclofosfamida – crește riscul de cancer de vezica urinara, prin expunere la acroleina, un metabolit urinar al ciclofosfamidei.
• leziuni ale măduvei spinării care necesita catetere pe termen lung – o creștere între 16 și 20 de ori a riscului de a dezvolta SCC al vezicii urinare

Cu toate că anumite polimorfisme genetice comune par sa creasca susceptibilitatea la persoanele cu expunere ocupațională asociata cu un risc crescut de cancer de vezică urinară, nu există dovezi convingătoare pentru un factor ereditar in dezvoltarea cancerului de vezică urinară. Cu toate acestea, au fost raportate grupuri familiale de cancer de vezică urinară.

Schistosomiaza

În multe țări în curs de dezvoltare, în special în Orientul Mijlociu, infectia cu Schistosoma haematobium determina cele mai multe cazuri de SCC al vezicii urinare. Într-un studiu din Egipt, 82% dintre pacienții cu carcinom de vezică adaposteau ouă de S. haematobium în peretele vezicii urinare. La pacienții cu “ou pozitiv”, tumora a avut tendința de a se dezvolta la o vârstă mai tânără (cu SCC predominant) decât a făcut-o la persoanele cu “ou negativ”. Adenocarcinomul de grad inalt a fost de asemenea raportat în carcinoamele vezicii urinare asociate cu schistosoma haematobium. Impreuna cu S haematobium, specia S mansoni și S japonicum sunt responsabile pentru schistosomiaza la om. Ouăle se cantoneaza în plexul venos pelvin și mezenteric. In vezică, un răspuns inflamator sever și fibroza secundară depunerii ouălor de Schistosoma este comuna.

Ouăle se găsesc încorporate în lamina propria și muscularis propria a peretelui vezicii urinare. Multe dintre ouă sunt distruse prin reacția gazdei și devin calcifiate, rezultând într-o leziune cunoscută în mod obișnuit ca un “plasture de nisip”, care apare ca o leziune de suprafață granulara, galben-cafeniu.

În celulele epiteliale normale, antigenul total de S haematobium induce proliferarea crescută, migrația și invazia și scade apoptoza. Metaplazia scuamoasă keratinica a fost asociata cu un risc crescut de a dezvolta SCC, jumătate din cazuri aparand în urma metaplaziei.

Majoritatea cazurilor de SCC legate de schistosomiaza vor apărea în cazurile de cistita cronica.

Iritația cronică secundară litiazei, retenției urinare și cateterelor a fost, de asemenea, legata de dezvoltarea SCC.

Alti factori de risc pentru carcinomul cu celule scuamoase

Diverticulii vezicii urinare pot creste sansa unui individ de a dezvolta SCC. Rar, bacilul Calmette-Guerin (BCG), tratamentul pentru CIS, a fost raportat de a dezvolta SCC. SCC a fost de asemenea descris în resturile de uraca.
Consumul de cafea nu creste riscul de a dezvolta cancer de vezica urinara. Studiile initiale pe rozătoare și o minoritate de studii umane au sugerat o legătură slabă între îndulcitori artificiali (zaharină, ciclamat) și cancerul de vezică; cu toate acestea, cele mai multe studii recente nu arată nici o corelație semnificativă.

Epidemiologie

Societatea Americana de Cancer estimeaza ca 80.470 de cazuri noi de cancer de vezica urinara(61.700 de barbati si 18.770 de femei) vor fi diagnosticate in Statele Unite în 2019 și că 17.670 de persoane vor muri de aceasta boala(12.870 barbati si 4.800 de femei).  Incidența cancerului de vezica urinara creste cu varsta, varsta medie la diagnostic fiind de 65 de ani; cancerul de vezica urinara este rareori diagnosticat inainte de varsta de 40 de ani.

Cancerul de vezică urinară este de 3 ori mai frecvent la bărbați decât la femei. Preponderența sexului masculin in cancerul de vezica urinara in Statele Unite reflecta prevalenta carcinomului cu celule de tranziție (TCC). Pentru carcinomul cu celule scuamoase (SCC), in contrast cu TCC, raportul incidentei masculin/feminin este 1: 2. Cancerul vezicii urinare este a patra cauza la barbati, in Statele Unite, dupa prostata, pulmon si cancerul colorectal, dar nu este printre primele 10 tipuri de cancer la femei. În consecință, mai mulți bărbați decât femei sunt de asteptat sa moara de cancer de vezică urinară. Cu toate acestea, femeile au în general un prognostic mai grav decat barbatii. Incidența cancerului vezicii urinare este de doua ori mai mare la barbati albi fata de barbati de culoare din Statele Unite. Cu toate acestea, negrii au un prognostic mai grav decat albii.

Carcinomul cu celule mici al vezicii urinare, are probabil aceleași caracteristici epidemiologice ca si carcinomul urotelial.  Apare mai frecvent la pacientii de sex masculin și mai in varsta de 50 de ani.

La nivel mondial, cancerul de vezica urinara este diagnosticat la aproximativ 275.000 de oameni în fiecare an și aproximativ 108.000 mor din cauza acestei boli. În țările industrializate 90% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt TCC.  În Orientul Mijlociu și Africa, cea mai mare parte din cazurile de cancer de vezica urinara sunt SCC, iar cele mai multe dintre aceste tipuri de cancer sunt secundare infecției cu Schistosoma haematobium. Carcinomul urotelial este cel mai frecvent cancer urologic în China.

In Romania incidenta estimata pentru cancerul vezicii urinare la ambele sexe pentru anul 2020 este de 5.135 de cazuri, reprezentand 5,2% din toate cauzele de cancer(la barbati 4.141 cazuri  reprezentand 7,7% din toate cauzele de cancer).

In Romania mortalitatea  estimata pentru cancerul vezicii urinare la barbati pentru anul 2020 este de 1.398 de decese, reprezentand 4,4% din toate cauzele de deces prin cancer.

SCREENING
Screening-ul poate fi efectuat prin citologie urinara. Programele pentru diagnosticul incipient au fost sugerate pentru persoanele cu risc crescut (mari fumatori, expunere ocupationala) sau la persoanele in varsta, dar nu exista dovezi in favoarea eficacitatii.

 TIPURI HISTOLOGICE

1. Carcinomul cu celule tranziţionale reprezinta 90-95% din toate tumorile vezicale
2. Carcinomul in situ are un prognostic prost si rar se asociaza cu tumori vezicale superficiale bine diferentiate si atunci confera o rata mare a recidivelor. Se asociaza mai frecvent cu tumori infiltrative cu grading inalt. Poate fi asimptomatic in faza initiala si cel mai frecvent determina semne de iritatie vezicala. La endoscopie apar pete catifelate de culoare rosie.
3. Carcinomul cu celule scuamoase este gasit la 5-10% in tarile dezvoltate si 75% in Egipt. Aproximativ 80 % din ele se asociaza cu infectia cu Schistosoma haematobium.
4. Adenocarcinomul apare la 1-2%
5. Carcinomul cu celule mici, carcinosarcomul, limfomul primar si sarcomul (0,3%-0,7%).

ISTORIE NATURALA

Mai mult de 70% din toate cazurile de cancer de vezica urinara nou diagnosticate sunt tumori papilare exofitice non-invazive muscular: aproximativ 50-70% sunt Ta (limitate la mucoasa), 20-30% sunt T1 (limitate la submucoasa), iar 10% sunt leziuni plate high-grade (CIS).  Aceste tumori tind sa fie friabile si au o tendinta mare de sangerare. Istoria naturala este caracterizata printr-o tendinta de a recidiva in aceeasi zona sau zone diferite ale vezicii, iar recidivele sunt in acelasi stadiu sau stadiu mai avansat de boala. Intre 31-78% din pacientii cu tumori limitate la mucoasa sau submucoasa vor experimenta o recidiva sau o aparitie noua de carcinom urotelial in primii 5 ani. Aproximativ 25% dintre pacienții afectați au boala muscular-invaziva de la stabilirea diagnosticului.  Aproximativ 5% dintre pacienti prezinta boala metastatica, care implică frecvent ganglionii limfatici, plămân, ficat, os și sistemul nervos central.

Stadializarea clinica a unui pacient care are boala invaziva-muscular se face cu CT abdomino-pelvin, radiografia toracică și teste biochimice din ser.  În cazul în care pacientul este asimptomatic cu niveluri normale de calciu și fosfataza alcalină, o scanare osoasă este inutilă.

Metastazele

Aproximativ 50% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara invaziv muscular pot avea metastaze oculte care devin evidente clinic în termen de 5 ani de la diagnosticul initial. Majoritatea pacientilor cu boala metastatica manifesta clinic mor în termen de 2 ani, in ciuda chimioterapiei. Aproximativ 25-30% dintre pacienții cu metastaze in ganglionii limfatici regionali descoperiti in timpul cistectomiei si disectia ganglionilor limfatici pelvini pot supravietui peste 5 ani.

Gradul

Stadiul și gradul sunt critice pentru probabilitatea reapariției cancerului si progresiei la persoanele cu cancer de vezica urinara, tratati cu terapie locala. Utilizand sistemul de stadializare AJC tumorile pot fi clasificate cu ajutorul unui sistem T-G de etichetare. De exemplu, o tumoare Ta, care este gradul 2 (diferențiere intermediară) este descrisă ca Ta-G2. Extremele sunt Ta-G1 (stadiu scăzut, grad scăzut) T1-G3 (invadarea laminei propria, grad ridicat), cu prognoze corespunzătoare favorabil sau nefavorabil.

In anul 2004, Societatea Internațională a patologilor urologi și Organizația Mondială a Sănătății au eliminat gradul 2 și au adoptat denumirile de grad scăzut si grad înalt. Neoplazia uroteliala papilara cu potențial malign scăzut (PUNLMP) a fost adăugata, de asemenea ca o denumire.

CIS, care este definit ca un cancer neinvaziv plat de grad înalt, este o excepție de la conceptul de mai sus. Deși unii sunt tentați să considere CIS o condiție premaligna, în realitate, aceasta este o forma agresiva de cancer care este detectata înainte de invazie. Prin urmare, un management și supraveghere agresive sunt justificate. De asemenea, posibilitatea de a afecta mortalitatea asociată cu CIS este semnificativa, deoarece acest tip de cancer poate raspunde la terapia conservatoare. Daca este lasat netratat, CIS devine în cele din urmă invaziv și progresează.

Definirea CIS

Prin definiție, CIS se limitează la suprafața epitelială a tractului urinar si nu are nici o altă definiție oficială stadiala. El crește de-a lungul suprafeței interioare a vezicii urinare și, prin urmare, este considerat a fi o formă de cancer de vezica urinara invaziv non-muscular, dar această denumire specifică este rezervată TCC papilare sau solide.

Aspectul tipic vizual al CIS este cel al unui carcinom plat care se extinde de-a lungul suprafeței vezicii urinare. Acest lucru este în contrast cu o tumoare papilara, care se întinde pe o tulpină în lumenul vezicii urinare. CIS, prin definiție, nu invadează prin membrana bazală în lamina propria. Când apare, cancerul este considerat a se comporta ca un TCC agresiv și este gestionat în mod corespunzător.

Modelul histologic al CIS se caracterizează prin celule bizare, anormale in stratul epitelial. Celulele par a fi cele de cancer de grad înalt; Astfel, ele sunt ușor de detectat în specimenele de citologie.

Cancerul de vezica urinara recurent

Cancerul de vezică urinară are cea mai mare rata de recurenta din oricăre boala maligna (70% la 5 ani). Cu toate ca majoritatea pacientilor cu cancer de vezica urinara pot fi tratati initial cu terapie de menajare a organului, majoritatea prezinta fie recurenta fie progresie. Modificările genetice care conduc la o tumoare de vezică urinară apar în întreg uroteliu, ceea ce face ca toată mucoasa sistemului urinar sa fie susceptibila la recurenta tumorii.

Factorii de risc pentru recurența și progresie includ următoarele:

• sexul feminin
• dimensiunea mai mare a tumorii
• multifocalitate
• număr mai mare de tumori
• grading tumoral mare
• stadiul avansat
• prezența CIS

Intervalul de timp pentru recurenta este, de asemenea, semnificativ. Pacienții cu recidive tumorale in primii 2 ani, si mai ales cu recidive în primele 3-6 luni, au o tumoare agresiva si un risc crescut de progresie a bolii.

SEMNE SI SIMPTOME

Istoric

Aproximativ 80-90% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara prezinta hematurie macroscopica nedureroasă. Toți pacienții cu această prezentare clasică ar trebui să fie luati în considerare pentru cancerul de vezică urinară, până când se găsește proba contrară.

Simptome iritative ale vezicii urinare, cum ar fi disurie, urinare imperioasa sau frecventa apar la 20-30% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara. Cu toate ca simptomele iritative pot fi legate de boala mai avansata invaziva-muscular, carcinomul in situ (CIS) este cea mai probabilă cauză. De aceea, pacienții care prezintă simptome iritative inexplicabile sau refractare trebuie să fie luati în considerare pentru cistoscopie și citologie urinară. Pragul pentru a face acest lucru ar trebui să fie deosebit de redus la persoanele care fumeaza sau au alti factori de risc.

Pacientii cu boala avansata pot prezenta dureri pelvine sau osoase, edem al membrului inferior prin compresia vaselor iliace sau durere in flanc prin obstrucție ureterală.

Examinul clinic

Cancerul de vezica urinara invaziv non-muscular nu este de obicei găsit în timpul unui examen fizic. In cazuri rare, o masă este palpabilă abdominal, pelvin, rectal, sau la examinare bimanuală. O examinare bimanuală poate fi considerată ca făcând parte din stadializarea unor astfel de leziuni. Evaluarea fixării vezicii la peretele lateral pelvin este, de asemenea, importanta în planificarea tratamentului definitiv pentru tumorile avansate local, care nu pot fi chirurgical rezecabile.

Sindroame paraneoplazice:
1. Fibrinoliza sistemică
2. Hipercalcemia
3. Sindroame neuromusculare

Diagnostic

Pentru diagnostic se recomandă examenul bimanual al vezicii, urografia intravenoasă, cistoscopia şi biopsia, examen citologic.

Examenul citologic este util în tumorile slab diferenţiate şi carcinomul in situ (CIS) pentru diagnostic şi urmărire.

Biopsia se face din orice leziune suspectă şi din tumoră. Biopsia tumorală trebuie să includă şi peretele vezical.

Diagnostic diferențial

• cistita
• cistită hemoragică: neinfectioasa
• nefrolitiaza
• cancer renal
• carcinomul renal cu celule tranzitionale
• traumatismele ureterale
• infecții ale tractului urinar la barbate

INVESTIGATII DE LABORATOR SI PARACLINICE

Studiile de urină includ următoarele:

• analiza urinei microscopic
• cultura de urina pentru a exclude infecția, dacă este suspectata
• examenul citologic al urinei
• testarea markerilor tumorali urinari

Analiza urinii este efectuata pentru a detecta hematurie sau infecție. Hematuria microscopica din cancerul de vezica urinara poate fi intermitenta; prin urmare, un rezultat negativ repetat al urinii nu exclude diagnosticul.

Citologie urinara

Citologia urinara este extrem de valoroasă și este adesea testul utilizat pentru diagnostic. Toți pacienții cu hematurie macroscopica trebuie să fie supusi unei cistoscopii și citologii urinare (preferabil din urină barbotata pentru citologie).

Citologia urinara este cel mai utila in diagnosticarea tumorilor de grad inalt si a carcinomului in situ (CIS). Tumorile noninvazive low-grad, pot fi pierdute prin analiza citologica de rutină. Sunt folosite biopsii endoscopice pentru stabilirea diagnosticului și determinarea gradului de cancer.

Pentru că citologia este testul de urină cel mai fiabil pentru detectarea cancerului de vezică urinară, un rezultat pozitiv citologic ar indica cancerul până la proba contrarie.  În cazul în care constatările cistoscopiei sunt negative, in conditiile unui rezultat citologic pozitiv, este necesară o evaluare suplimentară a tractului urinar. Tractul urinar superior trebuie să fie evaluat cu imagini de contrast. Se recomanda cistoscopie cu pielograpie retrograda bilaterala.

Cei mai mulți pacienți cu CIS au coexistent un cancer papilar. În general, tumora papilara este diagnosticată prima, iar CIS este descoperit în timpul evaluării și tratamentului tumorii papilare. Doar 10% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara au un CIS pur. Combinația dintre CIS și carcinomul papilar cu celule de tranziție (TCC) este asociata cu un risc mai mare de recidivă și progresie.

În cazul unui CIS pur, citologia urinara poate duce la diagnostic. CIS exfoliază celule care au un aspect neobișnuit și sunt ușor de identificat prin examen citologic, fapt care determina o evaluare suplimentară. Chiar și rezultatele de la citologia urinara pot fi normale la unii pacienți; în aceste cazuri, diagnosticul se face numai prin biopsie vezicala.

Citologia urinara este metoda standard neinvaziva pentru diagnostic in detectarea carcinomului de vezică urinară. Citologia este utilizata pentru a evalua modificările morfologice ale celulelor intacte. Celulele uroteliale exfoliate sunt vizualizate folosind microscopia. Cel puțin 100 ml dintr-o probă proaspăta este de obicei suficienta pentru citologie urinara. Prima probă de dimineață nu ar trebui să fie utilizata, deoarece celulele care stau in urina, peste noapte tind să devină distorsionate și sunt dificil de analizat. În cazul în care urina este foarte diluata, numărul de celule poate fi insuficient, necesitând un volum mare de urină.

Sensibilitatea și specificitatea

Sensibilitatea citologiei este scăzută, cu valori cuprinse între 11% și 76%.  Sensibilitatea depinde în mare măsură de gradul de diferențiere al tumorii. Tumorile de grad înalt cu pleomorfism marcat și caracteristici nucleare distincte, anormale sunt identificate cu mai multă precizie.

Tumorile mici și/sau bine diferențiate sunt mai puțin susceptibile de a exfolia celule, deoarece atașamentele intercelulare sunt mai bine conservate și gradul modificarilor morfologice fata de normal este mai mic, ceea ce complică recunoașterea citologica.  Aceasta determina o sensibilitate proasta în cancerele cu grading scăzut și stadiu incipient.

Sensibilitatea generală scăzută a citologiei se datorează sensibilității sale reduse in detectarea tumorilor vezicii urinare de grad scazut.  Citologia urinara este asociată cu o rată a rezultatelor fals-negative semnificativa, în special pentru carcinomul cu grad scăzut (rata de acuratete de 10-50%). Rata rezultatelor fals-pozitive este de 1-12%, cu toate că are o rată de acuratete de 95% pentru diagnosticarea carcinomului de grad înalt și CIS.

Citologia urinara este adesea testul utilizat pentru diagnosticarea CIS. CIS este detectat la 70-75% dintre pacienți prin citologie urinara.

Cultură și analiză de urină

Sumarul de urina este utilizat in mod curent pentru a evalua prezența celulelor roșii din sânge (RBC), a leucocitelor și proteinelor ​​și de a evalua infecțiile tractului urinar. Hematuria macroscopica necesită întotdeauna o evaluare atentă cu studii imagistice ale întregului tract urinar (urografie, CT) si cistoscopie.  Barbatii nu au, de obicei in urina lor eritrocite. La femei, eritrocitele pot fi găsite frecvent într-o probă de urina, dar microhematuria persistenta autorizeaza testarea suplimentara.

Mai puțin de 20% din cazurile de cancer de vezica urinara sunt identificate pe baza hematuriei microscopice.  Potrivit Asociatiei Urologice Americane, “definiția recomandată a hematuriei microscopice este de 3 sau mai multe celule roșii pe un camp microscopic de mare putere din sedimentul urinar de la două din cele trei specimene de urina colectate”.

Analize de sange

Nu există teste de sânge specifice pentru cancerul de vezica urinara. La pacienții cu CIS, cu toate acestea, o evaluare generală este necesară înainte de inițierea tratamentului cu vaccin Calmette-Guerin (BCG) intravezical.

Markerii

Markerii moleculari si genetici mai noi, incluzand detectarea de mutatii in gene, cum ar fi RAS, FGFR3, PIK3CA, si TP53 in sedimentul urinar, pot ajuta in depistarea precoce si de predictie a carcinomului urotelial. In acest moment, nici un test urinar nu a înlocuit eficient citologia urinara și cistoscopia, cu sau fără biopsie, pentru diagnosticarea cancerului de vezică urinară. Cu toate acestea, testarea markerilor poate fi adjuvanta citologiei urinare si cistoscopiei.

Cistoscopie

Cistoscopia este modalitatea principală pentru diagnosticul de carcinom de vezică urinară, din cauza riscului redus si pentru ca specimenele de biopsie pot fi luate si tumorile papilare rezecate în timpul unei singure proceduri.

Cistoscopia este criteriul standard pentru detectarea cancerului vezicii urinare, dar este invaziva și relativ scumpa. De asemenea, vizibilitatea poate fi redusă prin sângerare și leziunile uroteliale plate, cum ar fi CIS pot face dificila distincția de țesutul normal de vezică.

Studii imagistice

Studiile imagistice ale tractului urinar superior sunt parte integrantă a explorarii unei hematurii. Se recomanda tomografie computerizata (CT) de abdomen si pelvis. Două tehnici alternative utilizate în mod curent sunt imagistica prin rezonanta magnetica (IRM) si ecografia renala. Câteva centre din SUA efectueaza încă pielografie intravenoasa (PVI) pentru imagistica tractului superior.

Uroteliul vezicii urinare nu este bine vizualizat cu studii de imagistica de rutina, incluzand scanarea CT si RMN. Tumorile mici sunt usor de ratat pe imaginile produse de aceste modalități. CIS nu este vizibil pe imaginile de la orice studiu radiografic curent.

Imagistica tractului superior este necesară pentru investigarea hematuriei. Modalitatea imagistică aleasă trebuie să fie capabila de a vizualiza rinichii și uroteliu.

Se efectueaza pielografie retrograda la pacienții la care scanarea CT cu contrast nu poate fi efectuată din cauza hiperazotemiei sau alergiei severe la substanta de contrast intravenos.

Pielografie intravenoasă

PIV este standardul tradițional pentru imagistica uroteliului tractului superior; cu toate acestea, este o modalitate proasta pentru evaluarea parenchimului renal. Câteva centre din Statele Unite ale Americii efectueaza astăzi PIV, deși testul este inclus inca din 2012 in recomandarile NCCN ca modalitate acceptabilă pentru imagistica tractului superior colector.

Ultrasonografie renala

Ultrasonografia este, de asemenea, frecvent utilizata în diagnosticul cancerului de vezica urinara. Cu toate acestea, tumorile uroteliale ale tractului superior și pietrele mici sunt ușor omise. Se afirmă că ultrasonografia este utilă pentru identificarea obstructiei la pacientii cu hematurie. Aceasta poate detecta masele renale, hidronefroză si masele intravezicale. Ultrasonografia nu poate fi utilizată pentru a exclude tumorile de la nivelul tractului urinar superior.

STADIALIZARE

UICC si AJC au dezvoltat sistemul de stadializare TNM, tumora, nodul și metastaze, care este utilizat la stadializarea cancerului de vezica urinara. Tumorile Ta, T1 și CIS au fost anterior considerate tumori superficiale ale vezicii urinare. Tumorile T2, T3, T4 au fost descrise în mod tradițional, ca ar fi cancerul de vezica urinara invaziv. Cu toate acestea, medicii oncologi urologi acum recomanda evitarea termenului de cancer de vezica urinara superficial pentru a descrie tumorile Ta, T1 si CIS, deoarece acesta este un termen impropriu și tinde să grupeze pacienți care pot necesita tratamente diferite și care pot avea diferite prognoze.

Carcinomul urotelial este histologic clasificat de grad scăzut (calificativul anterior 1-2) sau de grad înalt (calificativul anterior 3). CIS se caracterizează prin ingrosarea completa a mucoasei și displazie de grad inalt a epiteliului vezicii urinare si este asociat cu un prognostic mai prost.

Pentru stadializare se recomandă:
– examen clinic, istoric, examen bimanual al vezicii urinare sub anestezie,
– cistoscopie cu biopsie tumorală,
– urografie intravenoasă,
– radiografie pulmonară,
– HL, teste hepatice şi renale,
– ecografie abdominală
– CT şi MRI abdominal şi pelvin se recomanda inainte de TURBT daca la cistoscopie, tumora este sesila, high-grade sau sugereaza invazia in musculara. Deoarece rezultatul CT rar altereaza tratamentul tumorii cu aspect pur papilar sau in cazurile unde numai mucoasa pare sa fie anormala, sugerand un CIS, imagistica prin CT sau alte metode poate fi amanata dupa tratamentul chirurgical.

-Urografia CT este metoda preferata in cazul tumorilor tractului urinar superior

Stadializare TNM(AJCC-2017)

T – tumora primară
Tx – tumora primară nu poate fi evaluată
T0 – nu există semne de tumoră primară
Ta – carcinom papilar non invaziv (limitat la stratul urotelial)
Tis – carcinom cu celule tranziţionale  „in situ” (tumoră plată)
T1 –  tumora invadează tesutul conjunctiv subepitelial(corionul, lamina proprie)
T2 –  tumora invadează musculara proprie
T2a – invazie superficială (1/2  internă)
T2b – invazie musculară profundă (1/2 externă)
T3 – tumora invadează grăsimea perivezicală
T3a – invazia microscopică a grăsimii perivezicale
T3b – invazia macroscopica a grăsimii perivezicale
T4 – tumora invadează direct organele pelvine, peretele pelvin sau abdominal
T4a – tumora invadează prostata, veziculele seminale, uterul, vaginul
T4b – tumora invadează peretele pelvin sau abdominal

 N- nodul limfatic
Nx – nu se pot evalua ganglionii regionali
N0 – nu există metastaze în ganglionii limfatici regionali
N1 – metastază într-un singur ganglion pelvin (hipogastric, obturator, iliac extern sau presacrat)
N2 – metastază ganglionară în mai mulţi ganglioni pelvini (hipogastric, obturator, iliac intern sau extern sau presacrat)
N3 – metastază în ganglionii limfatici iliaci comuni

M- metastaza
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – există metastaze la distanţă

M1a-metastaze limitate la ganglionii limfatici ce depasesc ganglionii iliaci comuni

M1b-metastaze la distanta non limfoide

Grad Histologic pentru histologia de carcinom urotelial

LG-low grade

HG-high grade

Grad Histologic pentru histologia de carcinom scuamos si adenocarcinom

Gx-nu poate fi evaluat

G1-bine diferentiat

G2-moderat diferentiat

G3-slab diferentiat

STADIALIZARE

	T	N	M
Std. 0a	Ta	N0	M0
Std. 0is	Tis	N0	M0
Std. I	T1	N0	M0
Std. II	T2a, b	N0	M0
Std. III A	T3a, T3 b, T4a	N0	M0
	T1-T4a	N1	M0
Std. III B	T1-T4a	N2, N3	M0
Std. IV A	T4b	Orice N	M0
	Orice T	Orice N	M1a
Stad. IVB	Orice T	Orice N	M1b

 Stadializarea clinică
Evaluarea tumorii primare include examinarea bimanuală sub anestezie inainte si dupa chirurgie endoscopica (biopsie sau rezecție transuretrală) si verificarea histologica a prezenței sau absenței tumorii, atunci când este indicat. Examinarea bimanuală dupa intervenția chirurgicala endoscopica este un indicator al stadializarii clinice. Descoperirea unei îngroșării a peretelui vezicii urinare, o masă mobilă sau fixă sugereaza prezența bolii T3 și / sau, respectiv boala T4.  Tehnici imagistice adecvate pentru aprecierea extinderii extravesicale a tumorii primare și evaluarea ganglionilor limfatici ar trebui să fie încorporată în stadializarea clinica. Atunci când este indicata evaluarea pentru metastaze la distanta include imagistica toracelui, studii biochimice și studii izotopice pentru a detecta sedii comune metastatice.
Stadializarea patologica
Sunt necesare examinarea microscopica și confirmarea extinderii. Cistectomia totala si disectia ganglionara limfatica în general, sunt necesare pentru aceasta stadializare; cu toate acestea, o clasificare patologică de stadializare trebuie administrată si pentru specimenele de cistectomie partiala. Lateralitatea nu afectează clasificarea N.

Grad Histologic (G)

Pentru histologiile uroteliale, se utilizează urmatorul sistemul de clasificare:

LG – grad scăzut

HG – grad înalt

În cazul în care un sistem de clasificare nu este specificat, sau pentru adenocarcinom si carcinom scuamos, următorul sistem este folosit:

GX -Gradul nu poate fi evaluat

G1- bine diferențiat

G2 -moderat diferențiat

G3- slab diferentiat

 Tip Histopatologic

Tipurile histologice sunt următoarele:

1. Carcinom Urotelial (celula de tranzitie)

in situ

papilar

plat

cu diferențiere scuamoasă

cu diferențiere glandulară

cu diferențiere scuamoasa și glandulara

2. carcinom cu celule scuamoase
3. adenocarcinomul
4. carcinom nediferențiat

Cancerul predominant este carcinomul urotelial (cu celule de tranzitie).

Variantele includ subtipuri histologice micropapilar, plasmocitoid, sarcomatoid(risc foarte crescut de recidiva).

TRATAMENT

Indicaţie terapeutică

 c-se refera la stadializarea clinica bazata pe examinarea bimanuala sub anestezie, chirurgie endoscopica (biopsie sau rezectie transuretrala) si studii imagistice

p- se refera la stadializarea patologica bazata pe cistectomie si disectia ganglionilor limfatici

Dupa TURBT(transurethral resection of bladder tumor) initial tumorile vezicale se clasifica in:

-NMIBC(nonmuscle invasive blader cancer) ce include cTa, cT1 si Tis si

-MIBC (muscle invasive blader cancer) include cT2, cT3, cT4a, cT4b, N1, N2, N3

STRATIFICAREA RISCULUI PENTRU NMIBC (nonmuscle invasive blader cancer)

-Low risc:

            Neoplasm urotelial papilar cu potential malign scazut

Carcinom urotelial low grad: Ta si ≤ 3cm si solitar

-Risc intermediar

            -carcinom urotelial low grade;

                        T1, sau

>3cm  sau

Multifocal sau

Recurenta intr-un an

-Carcinom urotelial grad inalt

Ta si

≤ 3cm si

Solitar

Risc inalt

             -carcinom urotelial grad inalt

                        Cis sau

T1 sau

>3cm sau

Multifocal

-caracteristici cu risc foarte crescut(oricare)

                        -Neresponsiv la BCG

-Histologiii variante(micropapilar, sarcomatoid, plasmocitoid)

-invazie limfovasculara

-invazia uretrei prostatice

-T1 cu CIS extensive

    MANAGEMENTUL NMIBC IN FUNCTIE DE GRUPA DE RISC

Risc scazut(low): se recomanda urmarire, Supraveghere  Ar trebui să se ia în considerare instilarea perioperatorie unică de chimioterapie intravezicală în momentul TURBT.

Risc intermediar: terapie intravezicala(preferata) sau Supraveghere)  Opțiunile pentru terapia intravezicală pentru boala cu risc intermediar includ BCG și chimioterapia; ar trebui să ia în considerare disponibilitatea BCG în luarea deciziilor.

Risc crescut:

            -BCG naiv: – cu caracteristici de risc foarte crescut-se recomanda Cistectomie(preferat) sau BCG

– fara  caracteristici de risc foarte crescut-se recomanda BCG(preferat) sau Cistectomie)

  -Neresponsiv la BCG sau intolerant la BCG- se recomanda Cistectomie (preferat) sau Chimioterapie intravezicala(Valrubicin) sau Pembrolizumab(la pacientii neresponsivi la BCG, high risc NMIBC cu tumori Tis care nu pot efectua cistectomie)

-cTa low grade: se recomanda rezectia transuretrala urmata de observatie sau chimioterapie intravezicala. Cel mai frecvent sunt utilizate Gemcitabina sau Mitomicina.

-cTa high grade:  se recomanda rezectia transuretrala; daca rezectia este incompleta sau nu exista strat muscular in specimenul histologic se recomanda repetarea rezectiei transuretrale. Dupa rezectia transuretrala se recomanda BCG intravezical sau Chimioterapie intravezicala sau Observatie

-cT1 low grade si c T1 high grade: se recomanda repetarea rezectiei transuretrale sau cistectomie pentru high grade;

-daca exista boala reziduala se recomada BCG intravesical (categoria 1) sau Cistectomie

-daca nu este boala reziduala:se recomanda BCG (preferat-categoria 1) sau Chimioterapie intravezicala (Mitomicina sau Gemcitabina) sau Observatie in cazuri selectate (tumori cu volum mic, invazie limitata a laminei propria si nu exista CIS)

-orice TIS: se recomanda BCG intravesical

Stadiul II (cT2, N0):

Evaluare:

-CT sau RMN pelviabdominal daca nu s-a efectuat anterior

-CT torace

-Scintigrafie osoasa daca exista suspicune de metastaze osoase sau simptome osoase

se recomanda:

-polichimioterapie neoadjuvanta pe baza de cisplatin urmata de cistectomie radicala (categoria 1) sau

–polichimioterapie neoadjuvanta pe baza de cisplatin urmata de cistectomie partiala (pacienti selectati cu leziuni solitare in locatie adecvata; nu exista Tis); sau

-cistectomie pentru pacientii neeligibili pentru chimioterapie pe baza de cisplatin

-dupa cistectomie daca exista pT3-pT4 sau ganglioni pozitivi daca nu s-a administrat cisplatin neoadjuvant se recomanda CHT adjuvanta pe baza de Cisplatin (preferat) sau se considera Nivolumab adjuvant

Sau

-Daca s-a administrat chimioterapie neoadjuvanta pe baza de Cisplatin si exista ypT2-ypT4a sau ypN+ se considera Nivolumab

sau

-Se considera RT la pacienti selectati(T3-T4, ganglioni pozitivi, mrgini positive-Categoria B)

Sau

 Prezervarea vezicii urinare cu chimioradioterapie (categoria 1)

Candidații optimi pentru conservarea vezicii urinare cu chimioradioterapie includ pacienții cu tumori care se prezintă fără hidronefroză moderată/severă, fără Tis extensiv sau multifocal concomitent și au tumori <6 cm. În mod ideal, tumorile ar trebui să permită o TURBT completă din punct de vedere vizual sau cu debulking maxim.

–dupa 2-3 luni de la terminarea tratamentului se face reevaluare;

-daca nu exista tumora se recomanda observatie;

-daca exista tumora: se recomanda  BCG intravezical daca este Tis, Ta, T1

sau

tratament chirurgical de consolidare

 sau

terapie ca pentru boala metastatica

  Sau

Std II (cT2, N0) pentru candidatii neadecvati pentru cistectomie se recomada:

Chimioradioterapie sau

Radioterapie(RT) sau 

Rezectia transuretrala si BCG intravezical

-reevaluare la 2-3 luni dupa tratament:

daca nu exista tumora se recomanda Observatie ;

daca exista tumora reziduala se recomanda CHT sau RadioChimioterapie  sau RT daca nu a primit anterior RT sau rezectia transuretrala paliativa si BSC

Stadiul IIIA (cT3, N0; cT4a, N0; cT1-T4a, N1)

Evaluare:

-CT sau RMN pelviabdominal daca nu s-a efectuat anterior

-CT torace

-Scintigrafie osoasa daca exista suspicune de metastaze osoase sau simptome osoase

-clearence la creatinine pentru a evalua eligibilitatea pentru Cisplatin

-polichimioterapie neoadjuvanta pe baza de cisplatin urmata de cistectomie radicala (categoria 1);  sau

-Cistectomie pentru cei care nu sunt eligibili pentru cisplatin.

dupa cistectomie:

-daca exista pT3 -pT4 sau ganglioni pozitivi se recomanda RT adjuvanta sau se considera CHT adjuvanta pe baza de Cisplatin daca nu a primit terapie neoadjuvanta pe baza de Cisplatin sau se considera Nivolumab.

-Daca s-a administrat chimioterapie neoadjuvanta pe baza de Cisplatin si exista ypT2-ypT4a sau ypN+ se considera Nivolumab

sau

-Se considera RT la pacienti selectati(T3-T4, ganglioni pozitivi, mrgini positive-Categoria B)

 Sau

Prezervarea vezicii urinare cu chimioradioterapie (categoria 1)

–dupa 2-3 luni de la terminarea tratamentului se face reevaluare;

-daca nu exista tumora se recomanda observatie;

–daca exista tumora: se recomanda  BCG intravezical daca este Tis, Ta, T1

sau

tratament chirurgical de consolidare

 sau

terapie ca pentru boala metastatica

 Pentru candidatii neadecvati pentru cistectomie

-chimioradioterapie concomitenta (categoria 1)

  Sau

–pentru candidatii neadecvati pentru cistectomie sau Chimioradioterapie concomitenta se recomada:

– Radioterapie

dupa 2-3 luni de la terminarea tratamentului se face reevaluare;

-daca nu exista tumora se recomanda observatie;

-daca exista tumora reziduala se recomanda CHT sau rezectia transuretrala paliativa si BSC

Stadiul III B (cT1-T4a, N2-3)

Evaluare:

-CT sau RMN pelviabdominal daca nu s-a efectuat anterior

-CT torace

-Scintigrafie osoasa daca exista suspiciune de metastaze osoase sau simptome osoase

-clearence la creatinine pentru a evalua eligibilitate pentru Cisplatin

 Se recomanda:

 -terapie sistemica de downstaging (chimioterapie neoadjuvanta): dupa 2-3 luni de tratament se face reevaluare;

1. raspuns complet: se recomanda cistectomie sauchimioradioterapie sau observatie
2. raspuns partial: se recomanda cistectomie sauchimioradioterapie sau terapie ca pentru boala metastatica
3. boala progresiva: terapie ca pentru boala metastatica

sau

-Chimioradioterapie concomitenta: dupa 2-3 luni de tratament se face reevaluare;

1. raspuns complet: se recomanda Observatie
2. raspuns partial: BCG intravezical daca este Tis, Ta, T1 sau tratament chirurgical sau terapie ca pentru boala metastatica
3. Progresia bolii: terapie ca pentru boala metastatica

 Stadiul IV A (cT4b, orice N, M0; orice T, orice N, M1a)

Evaluare:

-CT sau RMN pelviabdominal daca nu s-a efectuat anterior

-CT torace

-Scintigrafie osoasa daca exista suspicune de metastaze osoase sau simptome osoase

-Testare genomica/moleculara

-estimare Clearence la creatinina

 Boala M0:

– terapie sistemica

sau

– chimioradioterapie concomitenta

Dupa 2-3 cicluri de CHT sau la 2-3 luni de la terminarea chimioradioterapiei se face reevaluare cu cistoscopie, TURBT, EUA si imagistica:

-nu exista tumora: se recomanda terapie sistemica de consolidare sau Chimioradioterapie(daca nu s-a efectuat anterior RT)   sau cistectomie

-daca exista tumora: se recomanda terapie sistemica sau chimioradioterapie(daca nu s-a efectuat anterior RT)    sau cistectomie

2. Boala M1a: se recomanda

Terapie sistemica

Dupa 2-3 cicluri de CHT se face reevaluare cu cistoscopie, TURBT, EUA si imagistica pelviabdominala:

-daca  exista remisiune completa se recomanda terapie locala de consolodare la cazuri selectate

-daca este boala stabila sau progresiva se recomanda terapie sistemica ca la Boala metastatica

 Boala M1b (std IV B, orice T, orice N, M1b)

-Daca este metastaza ganglionara se recomanda

–          Terapie sistemica sau chimioradioterapie

-Daca este boala diseminata se recomanda

– terapie sistemica

 PRINCIPIILE TRATAMENTULUI INTRAVEZICAL

Terapia intravezicală pentru cancerul vezicii urinare

Indicații: Pe baza probabilității de recidivă și progresie către o boală invazivă musculară, cum ar fi dimensiunea, numărul și gradul. Terapia intravezicală pentru cancerul vezicii urinare

Chimioterapia intravezicală postoperatorie imediată

O singură instilare de chimioterapie se administrează în primele 24 de ore de la operație (ideal în 6 ore).

Gemcitabina (de preferat) (categoria 1) și mitomicina (categoria 1) sunt agenții cei mai des utilizați în Statele Unite pentru tratamentul intravezical chimioterapic. Thiotepa nu pare a fi eficient.

Chimioterapia intravezicală postoperatorie imediată reduce rata de recurență la 5 ani cu aproximativ 35% și are un număr necesar de tratat pentru a preveni o recidivă din 7. Cu toate acestea, nu reduce riscul de progresie sau riscul de mortalitate prin cancer.

Nu este eficient la pacienţii cu un scor de risc de recurenţă EORTC crescut (≥5). Aceasta include pacienții cu ≥8 tumori și cei cu ≥1 recidivă pe an.

Contraindicațiile includ: perforarea vezicii urinare, alergie cunoscută la medicamente

Chimioterapia intravezicală de inducție (adjuvantă) sau BCG

Opțiune de tratament pentru NMIBC.

Cei mai des utilizați agenți sunt BCG, mitomicina și gemcitabina.

În cazul unui deficit de BCG, BCG ar trebui să aibă prioritate pentru inductia la pacienții cu risc ridicat (de exemplu, T1 de grad înalt și CIS). Alternativele preferate la BCG includ mitomicina sau gemcitabina.

Alte opțiuni includ: gemcitabină/docetaxel secvenţial, epirubicină, valrubicină, docetaxel sau gemcitabină/mitomicină secvenţial.

Dacă este fezabil, doza de BCG poate fi împărțită (1/3 sau 1/2 doză), astfel încât mai mulți pacienți să poată fi tratați cu un singur flacon în caz de deficit.

Inițiat la 3–4 săptămâni după TURBT cu sau fără întreținere.

Instilările săptămânale în timpul inducției se fac timp de aproximativ 6 săptămâni.

Se administreaza maxim 2 cicluri de inducție consecutive fără răspuns complet. Se renunța la instilatii in caz de cateterism traumatic, bacteriurie, hematurie macroscopică persistentă, simptome locale severe persistente sau simptome sistemice.

Terapia de Întreținere cu BCG intravezical

Deși nu există un regim standard pentru BCG de întreținere, multe instituții urmează regimul SWOG constând într-un ciclu de inducție de 6 săptămâni de BCG urmat de întreținere cu 3 instilații săptămânale în lunile 3, 6, 12, 18, 24, 30 și 36.

În cazul unui deficit de BCG, BCG ar trebui să fie prioritizat pentru pacienții cu risc ridicat (de exemplu, T1 de grad înalt și CIS), în special în perioada de întreținere timpurie (adică, 3 și 6 luni după inducție).

Dacă este fezabil, doza de BCG poate fi împărțită (1/3 sau 1/2 doză), astfel încât mai mulți pacienți să poată fi tratați cu un singur flacon în caz de deficit.

În mod ideal, întreținerea ar trebui acordată timp de 1 an pentru NMIBC cu risc intermediar și 3 ani pentru NMIBC cu risc ridicat.

BCG trebuie suspendat în cazul cateterismului traumatic, bacteriurie, hematurie macroscopică persistentă, simptome locale severe persistente sau simptome sistemice.

Reducerea dozei este încurajată dacă există simptome locale substanțiale în timpul terapiei de întreținere.

Datele sugerează beneficiul terapiei de întreținere cu BCG printr-o rată scăzută de recurență pentru NMIBC.

TRATAMENT

1.Tratamentul cancerului vezical superficial Ta – T1, Tis, N0, Mo  Scopul tratamentului este de a eradica leziunile vezicale prin abordare endoscopica. Tratamentul intravezical este administrat pentru a preveni recidivele si progresia bolii.

Majoritatea pacienţilor sunt trataţi prin rezecţie transuretrală si mai rar fulguraţia tumorii.
Supravieţuirea la 5 ani este de 80%, recidiva este frecventă şi apare la 71% – 80%
Recidiva este tratată prin repetarea rezecţiei transuretrale.

Rezectia transuretrala a tumorii vezicale (TURBT) poate obtine controlul local in aproape 30% din cazuri, datorita tendintei de a recidiva in aproximativ 70%. Cancerele vezicale superficiale (Ta) sunt de obicei de grad scazut, rar devin invazive, dar recidiveaza local in aproape 50% din pacienti in 6-12 luni.

Tratamentul cancerului vezical superficial cTa low- grade
Tratamentul standard este TURBT (rezectia transuretrala a tumorii vezicale) care poate eradica complet tumora, desi exista un risc relativ crescut de recidiva locala.

Pentru pacientii cu tumori Ta, low grade dupa rezectia tumorii se recomanda o singura administrare de chimioterapie intravezicala (nu imunoterapie) imediata, in primele 24 de ore de la rezectie. Chimioterapia intravezicala reduce riscul de recidiva locala cu 12%. Se foloseste de obicei Gemcitabina sau Mitomicina. O singura instilatie de chimioterapie dupa TURBT reduce riscul de recidiva locala cu aproximativ 50% si necesitatea unei terapii de mentinere pentru tumorile cu risc scazut.

Poate fi urmata de o inductie de 6 saptamini. Necesitatea chimioterapiei adjuvante depinde de prezenta sau absenta unor factori de risc de recidiva: marimea si numarul tumorilor, gradingul tumoral, CIS concomitent, invazia limfovasculara si invazia uretrei prostatice. Tratamentul nu trebuie aplicat daca s-a efectuat rezectie tumorala extensiva sau daca exista suspiciune de perforatie vezicala.

Tratamentul cancerului vezical superficial cTa high- grade
Tumorile clasificate ca cTa, leziuni de grad înalt sunt tumori papilare cu un risc relativ ridicat de recidivă și progresie spre mai multă invazive. Restadializarea TURBT a detectat boală reziduală la 27% dintre pacienții cu Ta când mușcularis propria era prezent în TURBT original. În absența muscularis propria în specimenul inițial de TURBT, 49% dintre pacienții cu boală non-invazivă musculară vor fi substadializați față de 14% dacă mușchiul este prezent. Rezecția repetată este recomandată dacă există rezecție incompletă sau trebuie luată în considerare cu tărie dacă nu există mușchi în specimen. Rezecția repetată poate fi, de asemenea, luată în considerare pentru leziunile cu risc ridicat (mari sau multifocale), așa cum se recomandă în Ghidul AUA/SUO.

După TURBT, pacienții cu cTa, tumori de grad înalt pot fi tratați cu BCG intravezical (de preferat), chimioterapie intravezicală sau observație. În literatură, există 4 meta-analize care confirmă că BCG după TURBT este superior TURBT singur  sau TURBT și chimioterapia în prevenirea recidivelor tumorilor Ta și T1 de grad înalt. Pentru cancerul vezicii urinare se recomandă BCG ca fiind opțiune preferată față de chimioterapia intravezicală pentru tratamentul adjuvant al leziuni de grad înalt, urmate de terapie de întreținere în funcție de riscul și disponibilitatea agenților intravezicali.

Tratamentul cancerului vezical superficial cT1
Pe baza diferențierii histologice, majoritatea leziunilor cT1 sunt de grad înalt și sunt considerate a fi potențial periculoase, cu un risc mai mare de recidivă și progresie. Aceste tumori pot apărea ca leziuni solitare sau ca tumori multifocale cu sau fără o componentă Tis asociată.

Aceste tumori sunt tratate cu o rezecție endoscopică completă și este recomandată repetarea TURBT. Acest lucru este susținut de un studiu care a randomizat prospectiv 142 de pacienți cu tumori pT1 la o a doua TURBT în 2 până la 6 săptămâni de la TURBT inițial sau fără TURBT repetat. Toți pacienții au primit terapie intravezicală adjuvantă. Deși OS a fost similara, supraviețuirea fără recurență la 3 ani a fost semnificativ mai mare în brațul TURBT repetat față de brațul de control (69% față de 37%, respectiv), în special în rândul pacienților cu tumori de grad înalt.

Dacă boala cT1 reziduală este găsită la repetarea TURBT, tratamentul ar trebui să fien BCG (categoria 1) sau cistectomie. În cadrul bolii T1, se poate identifica un grup cu risc deosebit de mare: leziuni multifocale, tumori asociate cu CIS sau invazie limfovasculară, histologie variantă (de exemplu, variante micropapilare, plasmacitoide, “in cuiburi”) sau leziuni care reapar după tratamentul cu BCG. Există date care sugerează că cistectomia precoce poate fi preferată la acești pacienți din cauza riscului ridicat de progresie la un stadiu mai avansat.

Dacă după a doua rezecție nu se constată boală reziduală, se recomandă terapia intravezicală cu BCG (de preferat; categoria 1) sau chimioterapia intravezicală. Observarea poate fi rezonabilă în cazuri foarte selectate în care tumorile de grad scăzut, de volum mic au avut o invazie limitată a laminei propria și nici un CIS.

Tratamentul cancerului vezical superficial Tis (CIS)
Tis primar este o leziune de grad înalt a uroteliului. Terapia standard pentru această leziune este rezecția urmată de terapia intravezicală cu BCG. BCG este preferată chimioterapiei intravezicale pe baza unei meta-analize a studiilor randomizate care arată că pacienții cu CIS tratați cu BCG au avut rate mai mari de răspuns complet (68,1% față de 51,5%) și un DOR mai lung în comparație cu chimioterapia intravezicală. Dacă pacientul este incapabil să tolereze BCG, chimioterapia intravezicală poate fi luată în considerare, dar datele care susțin această abordare sunt limitate.

Chimoioterapia intravezicala

 1.Chimioterapia intravezicala imediata se aplica la pacientii cu tumori vezicale Ta, low grade. Pentru pacientii cu tumori Ta, low grade se recomanda o singura administrare de chimioterapie intravezicala (nu imunoterapie) imediata, in primele 24 de ore de la rezectie. Chimioterapia intravezicala reduce riscul de recidiva locala cu 12%. Poate fi urmata de o inductie de 6 saptamini. Se foloseste de obicei Gemcitabina sau Mitomicina. Necesitatea chimioterapiei adjuvante depinde de prezenta sau absenta unor factori de risc de recidiva: marimea si numarul tumorilor, gradingul tumoral, CIS concomitent, invazia limfovasculara si invazia uretrei prostatice. Tratamentul nu trebuie aplicat daca s-a efectuat rezectie tumorala extensiva sau daca exista suspiciune de perforatie vezicala.

2.Chimioterapie intravezicala de inductie Se incepe la 3-4 saptamini de la rezectie cu sau fara terapie de mentinere; se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet. O inductie consta in 6 aplicatii saptamanale. Rolul terapiei de mentinere este incert.
Chimioterapie intravezicală de inductie este indicată la pacienţii cu risc crescut sau progresia bolii cu intentia de a reduce incidenta recidivelor pentru pacientii cu risc crescut de recidiva:
–  tumori Ta, High-grade (G3).
–  tumori T1 cu invazia tesutului subepitelial
–  tumori asociate cu CIS (carcinom in situ)
–  citologie pozitiva postrezectie

Chimioterapia adjuvantă intravezicală se face cu BCG (imunoterapie), Mitomicină C 20 mg, Gemcitabina 2 g; se mai pot folosi Doxorubicină 50 mg, Epirubicina 90 mg.
Tumori Ta, high grade sunt tumori papilare cu un risc crescut de recidiva sau progresie a bolii la invazivitate. In absenta muscularei mucosae in specimen sau in caz de rezectie incompleta se recomanda repetarea rezectiei. Tratamentul adjuvant intravezical se recomanda cu BCC.  BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săpt. Se mai pot folosi Mitomicina sau Gentamicina.

Tumori T1 sunt tumori care invadeaza tesutul conjunctiv subepitelial sau lamina propria. Au un risc crescut pentru recidiva sau progresie a bolii. La pacientii cu risc crescut de recidiva (absenta muscularei in specimen, tumora mare, tumori multiple, invazie limfovasculara) se recomanda repetarea rezectiei. Dupa rezectia tumorii se recomanda terapie adjuvanta intravezicala cu BCC. In acest grup exista o categorie cu risc crescut de recidiva: tumori multiple, invazie limfovasculara sau recidiva dupa terapie cu BCC.

Pentru acesti pacienti s-ar recomanda cistectomia in loc de repetarea rezectiei. Daca dupa repetarea rezectiei se gaseste recidiva se recomanda BCC sau cistectomie.
Tumori Tis. Tratamentul recomandat este rezectia urmata de terapia intravezicala cu BCC. Se administreaza o data pe saptamina timp de 6 saptamini cu reevaluare la 3 luni. BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săpt. Tratament de întreținere: BCG 81 mg administrat intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere. Daca nu suporta BCC se poate administra Mitomicina.

2.Imunoterapie intravezicala de inductie Se incepe la 3-4 saptamini de la rezectie la pacientii cu tumori vezicale T1 high grade, Ta high grade, Tis. Se administreaza BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săpt.  Se intrerupe daca exista cateterizare traumatica, bacteriurie, hematurie macroscopica, simptome sistemice sau locale persistente. Se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet. Ar exista beneficii in urma terapiei de mentinere. Tratamentul de mentinere consta in administrarea a 81 mg BCG intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere.

3.Terapia intravezicala de mentinere

– Deși nu există un regim standard pentru terapia de întreținere cu BCG, multe instituții urmează regimul SWOG format din o cura de inducție de 6 săptămâni cu BCG, urmată de terapia de întreținere cu 3 instilații săptămânale în lunile 3, 6, 12, 18, 24, 30 și 36.
– Întreținerea ideală ar trebui administrată timp de 1 an pentru risc intermediar și 3 ani pentru cancerul vezical invaziv non-muscular(CVINM) cu risc ridicat.
• BCG ar trebui oprit dacă exista cateterizare traumatică, bacteriuria, hematuria macroscopica persistentă, simptome locale persistente sau simptome sistemice.
• Reducerea dozei este încurajată dacă există simptome locale semnificative în timpul terapiei de întreținere.
• Datele sugerează beneficiul terapiei de întreținere cu BCG printr-o scădere a ratei de recurență pentru cancerul vezical invaziv non-muscular(CVINM)

 Recidiva postterapeutica
-Dupa rezectie TURBT. Recidiva dupa rezectie endovezicala se trateaza printr-o noua rezectie si terapie adjuvanta intravezicala la 24 de ore de la interventie si terapie intravezicala adjuvanta bazata pe gradul si stadiul leziunii recurente.

-Dupa tratament intravezical. Pacientii care recidiveaza sau boala persista dupa terapia intravezicala pot primi o noua cura intravezicala cu BCC sau Mitomicina. Nu se administreaza mai mult de 2 cure de terapie  de inductie intravezicala. Daca dupa a doua cura exista boala reziduala la controlul de la 3 luni se recomanda o noua rezectie endovezicala. Daca nu se gaseste boala reziduala se recomanda terapie de mentinere cu BCG pentru pacientii care au primit anterior BCG.

Daca dupa TURBT exista boala reziduala, la pacientii cu tumori T1 high grade se recomanda cistectomie.

Pacientii care nu sunt candidati pentru cistectomie li se poate propune chimioradioterapie sau modificarea agentului intravezical (daca este Tis sau Ta).

După tratamentul intravezical inițial și evaluarea de 12 săptămâni, pacienților cu tumori persistente cu boala cTa, cT1 sau Tis li se poate administra un al doilea ciclu de inducție de terapie de inducție. Nu trebuie susținute mai mult de două cicluri de inițiere consecutive. Dacă se administrează un al doilea ciclu, se efectuează TURBT pentru a determina prezența bolii reziduale la a doua urmărire de 12 săptămâni. Dacă nu se găsește o boală reziduală, se recomandă BCG de întreținere pentru pacienții care au primit anterior BCG.

Dacă se observă boală reziduală în urma TURBT, pacienților cu tumori persistente cT1 li se recomandă cistectomie.

Candidații nonchirurgicali pot lua în considerare chimioiiradierea concomitentă, schimbarea agentului intravezical sau un studiu clinic. Pacienții cu boală Tis sau cTa persistentă după TURBT pot fi tratați cu un alt agent intravezical, cistectomie sau pembrolizumab dacă Tis este prezent și pacientul nu este candidat pentru cistectomie.

Chimioradioterapia concomitentă poate fi luată în considerare pentru candidații fără cistectomie cu boală Ta sau Tis persistentă după TURBT, deși este o recomandare de categoria 2B pentru aceasta situatie. Valrubicina este aprobată pentru CIS care este refractar la BCG, deși experții nu sunt de acord cu privire la valoarea sa.

Pentru pacienții cu boală care nu răspund sau care prezintă un răspuns incomplet la tratament, tratamentul ulterioar este cistectomia. Recidivele care se dovedesc a fi boli invazive musculare sau metastatice trebuie tratate așa cum este descris în secțiunea corespunzătoare.

-Bazata pe rezultatul examenului citologic. La pacientii cu examen citologic pozitiv dar cu endoscopie negativa se recomanda biopsie vezicala selectiva, inclusiv rezectia transuretrala a prostatei (TURP). Daca biopsia selectiva este pozitiva se recomanda BCC intravezical cu BCC de mentinere daca exista raspuns complet la controlul de la 3 luni. Pentru pacientii care nu raspund la BCG sau cu raspuns incomplet se recomanda cistectomie sau un alt agent chimioterapic sau participare la un trial.

Dacă biopsiile transuretrale ale vezicii urinare, ale prostatei și ale tractului superior sunt negative, se recomandă urmărirea la 3 luni și apoi la intervale crescătoare. Dacă s-a administrat anterior BCG, trebuie avută în vedere tratamentul de întreținere cu BCG.

Tratamentul carcinomului in situ (CIS)

Tis primar este o leziune de grad înalt a uroteliului. Terapia standard pentru această leziune este rezecția urmată de terapia intravezicală cu BCG. BCG este preferată chimioterapiei intravezicale pe baza unei meta-analize a studiilor randomizate care arată că pacienții cu CIS tratați cu BCG au avut rate mai mari de răspuns complet (68,1% față de 51,5%) și un DOR mai lung în comparație cu chimioterapia intravezicală. Dacă pacientul este incapabil să tolereze BCG, chimioterapia intravezicală poate fi luată în considerare, dar datele care susțin această abordare sunt limitate.

Tratamentul de elecţie constă în administrarea de BCG intravezical. BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; se administreaza o instilatie săptămânală timp de 6 săptamani. Tratament de întreținere: 81 mg BCG administrat intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere

Remisiunea completă se obţine la 70%, cu durata de supravieţuire de 39 luni. Se face o revaluare la 3 luni.

Se mai pot administra intravezical Mitomicină C 40 mg, Gemcitabina 2 g, Doxorubicină 50 mg, Epirubicina 90 mg daca nu tolereaza BCC.
La pacienţii care nu răspund la BCG sau alt chimioterapic se recomandă cistectomie.

Chimioterapia intravezicală 

Administrarea se începe imediat sau la 3-4 săptămâni de la rezecţia tumorii. Agentul administrat trebuie să staţioneze intravezical 2 ore. Administrarea se face prin intermediul sondei vezicale.

1. Mitomicica C se administrează 40 mg intravezical, săptămânal timp de 6 săptămâni, apoi lunar timp de 1 an. Are GM mare şi absorbţia în circulaţie este mica.
2. Gemcitabina se administrează 2000 mg intravezical, săptămânal timp de 6 săptămâni, apoi lunar timp de 1 an.
3. Doxorubicină se foloseşte în doze de 50mg/şedinţă sau Epirubicina 90 mg/sedinta; au GM mare şi nu se absorb în circulaţia sistemică. Cistita apare la 10-25% din pacienţii.

Imunoterapia intravezicală

1.BCG intravezical (bacilul Calmette–Guerin) este o suşe obţinută din micobacterium bovis cu efecte stimulatorii pe răspunsul imun. Se începe administrarea la 3-4 săptămâni de la rezecţia tumorii. Se administrează o instilaţie/săptămână timp de 6 săptămâni.

• BCG 81 mg (TheraCys) sau 50 mg (TICE BCG) în 50 ml ser fiziologic steril instilat in vezica urinara printr-un cateter și menținut timp de 2 ore; instilatie săptămânală timp de 6 săptamani.
• Tratament de întreținere: 81 mg BCG administrat intravezical în zilele 1, 8 și 15 din lunile 3, 6, 12, 18, 24 și 36 după inițiere

Ca efecte secundare apar cistita în 5%, semne şi simptome ce necesită tratament tuberculostatic. Este cel mai eficient agent în tratamentul tumorilor vezicale superficiale.

Toxicitatea BCG

Există preocupări cu privire la potențialele efecte secundare locale și sistemice severe și la disponibilitatea inconsecventă a BCG. BCG induce un răspuns sistemic imunostimulator nespecific care duce la secreția de citokine proinflamatorii. Acest lucru determină pacienții să prezinte simptome asemănătoare gripei, care pot dura 48 până la 72 de ore. Instilarea BCG în vezică mimeaza de asemenea o infecție a tractului urinar și poate produce un disconfort local intens. Efectele secundare ale tratamentului au determinat refuzul terapiei BCG de catre unii pacienti. Disfuncția locală a fost raportată la 60% dintre pacienți în studiile clinice. Cu toate acestea, efectele secundare sunt tratabile în aproape toate cazurile și nu s-a raportat o creștere a toxicității prin cumularea dozelor. Tratamentul simptomelor cu chinolone și/sau anticholinergicele cu doză unică/zi, pe termen scurt au determinat o scădere a efectelor adverse.
O reducere (o treime) a dozei de BCG a fost evaluată pentru posibila reducere a efectelor secundare. Deși reducerea dozei cu o treime a BCG a fost eficientă, efectele secundare nu au fost reduse. În schimb, alte publicații sugerează că doza de o treime poate reduce efectele secundare. Reducerea dozei poate fi utilizată dacă există simptome locale semnificative în timpul terapiei de mentinere.

Lipsa BCG

A existat o lipsă continuă de BCG în Statele Unite, necesitând dezvoltarea de strategii pentru a prioritiza utilizarea BCG intravezical și pentru a identifica abordări alternative de tratament pentru unii pacienți cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular. Mai multe organizații urologice au emis o notificare subliniind strategii pentru a maximiza îngrijirea pacienților cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular în contextul acestei penurii.

În cazul unui deficit de BCG, prioritatea pentru tratament ar trebui să fie furnizarea pacienților cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular (cT1 de grad înalt sau CIS) cu BCG de inducție. Pentru pacienții care nu primesc BCG, chimioterapia intravezicală poate fi utilizată ca alternativă. Chimioterapiile intravezicale cel mai frecvent utilizate în acest scop sunt gemcitabina și mitomicina. Două meta-analize separate ale studiilor randomizate au raportat că nu au existat diferențe în ceea ce privește riscul de recurență între BCG și mitomicina, deși BCG poate prezenta rezultate mai favorabile. din regimurile de întreținere. Alte opțiuni includ epirubicin, valrubicin, docetaxel, gemcitabină/docetaxel secvenţial sau gemcitabină/mitomicina secvenţial. O altă alternativă la BCG intravezical pentru pacienții cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular cu risc crescut de recurenţa şi, în special, cu risc crescut de progresie, este cistectomia radicală iniţială.

O altă opțiune în timpul unei penurii este împărțirea dozei de BCG, astfel încât mai mulți pacienți să poată fi tratați folosind o singură fiolă. În timp ce mai multe studii randomizate au raportat că o treime din doza de BCG a arătat rezultate similare în comparație cu doza completă de BCG, un studiu de fază 3 pe 1355 de pacienți cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular cu risc mediu sau înalt a raportat că pacienții care au primit doza completă de BCG prezintă un interval liber de boală mai lung, comparativ cu cei cărora li s-a administrat o treime din doză. În acest studiu, rata fără boală la 5 ani a fost de 58,5% pentru doza de o treime, comparativ cu 61,7% pentru doza complete. Pe baza acestor date, se recomandă ca o jumătate sau o treime dn doză să fie luată în considerare pentru inductia cu BCG în perioadele de deficit și să fie utilizată pentru întreținerea BCG, dacă aprovizionarea permite. BCG de întreținere ar trebui să fie prioritară pentru pacienții cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular (cT1 grad înalt sau CIS) în perioada de întreținere timpurie (de exemplu, 3 și 6 luni după inducție), deși în cazuri de deficit, terapia de inducție cu BCG ar trebui să aibă prioritate față de BCG de întreținere.

Pembrolizumab pentru cancerul vezicii urinare non-invaziv muscular

Pembrolizumab este un inhibitor PD-1 care a fost evaluat ca tratament pentru cancerul vezicii urinare cu CIS, care nu răspunde la BCG, non-invaziv muscular, în studiul KEYNOTE-057 cu un singur braț, de fază II, raportat până în prezent sub formă de abstract. În studiul KEYNOTE-057, 103 pacienți cu CIS cu risc ridicat, cu sau fără tumoare papilară, care au primit tratament anterior cu BCG și nu au putut sau nu au dorit să se supună chistectomiei au fost tratați cu pembrolizumab. Rata de răspuns complet la 3 luni a fost de 38,8%, cu 72,5% din răspunsurile complete menținute la ultima urmărire (mediană 14,0 luni). Prin urmare, din populația totală de studiu, 28% au avut un răspuns complet la momentul ultimei urmăriri. Durata medie a răspunsului complet nu fusese încă atins la momentul analizei. EA de grad ≥3 asociate tratamentului au fost raportate la 12,6% dintre pacienți și EA mediate imun la 18,4%. Un pacient a murit ca urmare a colitei asociate tratamentului. Datele clinice incluse în prospectul pentru 96 de pacienți din acest studiu raportează o rată de răspuns complet de 41% si o durată medie de răspuns (DOR) de 16,2 luni cu 46% din răspunsurile complete menținute timp de cel puțin un an.

Supravegherea cancerului vezical Ta, T1, Tis

Pentru cTa de grad înalt, cT1 și Tis, se recomandă urmărirea cu:

-citologie urinara și cistoscopie la intervale de 3 până la 6 luni pentru primii 2 ani și la intervale crescătoare după caz după aceea.

-Imagistica tractului urinar superior trebuie luată în considerare la fiecare 1 până la 2 ani pentru tumorile de grad înalt.

Testele moleculare de urină pentru markerii tumorali uroteliali sunt acum disponibile. Multe dintre aceste teste au o sensibilitate mai bună pentru detectarea cancerului vezicii urinare decât citologia urinară, dar specificitatea este mai mică. Având în vedere acest lucru, evaluarea markerilor tumorali uroteliali urinari poate fi luată în considerare în timpul supravegherii cancerului vezicii urinare cu risc crescut non-invaziv muscular. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă aceste teste oferă informații suplimentare care sunt utile pentru detectarea și gestionarea tumorilor vezicii urinare non-invazive musculare.

Pentru pacienții cu cancer de vezică urinară non-invaziv muscular cu risc scăzut, dacă cistoscopia de supraveghere inițială de urmărire este negativă în decurs de 4 luni de la TURBT, următoarea cistoscopie este recomandată după 6 până la 9 luni și apoi anual timp de până la 5 ani. Cistoscopia de urmărire după 5 ani trebuie efectuată numai pe baza indicației clinice. Dincolo de imagistica de bază, imagistica tractului superior nu este indicată fără simptome pentru pacienții cu cancer de vezică urinară cu risc scăzut non-invaziv muscular.

TRATAMENTUL CANCERULUI VEZICAL INVAZIV ÎN  MUSCULARA (T2 – T4A)

TURBT (rezectia transuretrala a tumorii vezicale) este tratamentul initial pentru boala invaziva in musculatura vezicala. Rolul TURBT este de a identifica corect stadiul bolii. Majoritatea tumorilor intravezicale invazive muscular sunt tumori uroteliale high grade. Dupa efectuarea TURBT pentru tratramentul tumorilor cu invazie vezicala este necesar un tratament suplimentar. Cistectomia radicală cu limfadenectomia pelvină  bilaterală precedata de chimioterapia neoadjuvanta este tratamentul standard.

Toate tumorile-invazive muscular sunt clasificate ca fiind carcinoame uroteliale de grad inalt. Cistectomia radicală precedata de chimioterapie neoadjuvanta este tratamentul primar pentru tumorile T2 și T3.

Cistecomia partiala Se recomanda pentru leziuni care se dezvolta pe domul vezical si nu are asociat Tis in alte zone ale uroteliului.

Polichimioterapie neoadjuvanta pe baza de cisplatin urmata de cistectomie radicala este tratamentul standard.

Dupa cistectomie daca exista pT3 -pT4 sau ganglioni pozitivi se recomanda RT adjuvanta sau se considera CHT adjuvanta pe baza de Cisplatin daca nu a primit terapie neoadjuvanta.

La pacienții cu cancer vezical urotelial pT3/pT4 pN0-2 după cistectomie radicală se recomanda radioterapie adjuvanta daca au primit anterior chimioterapie neoadjuvanta.

Supravieţuirea la 5 ani pentru T2 este de 62 – 88%, pentru T3a este de 57-74%, pentru T3b este de 29 – 57%
Rata mortalităţii este de 1- 2%.  Complicaţiile apar în 25 – 30%.

2) Radioterapia urmată de cistectomia de salvare (la pacienţii la care radioterapia a fost ineficientă) este tratamentul standard în unele ţări.

Chimioterapia neoadjuvanta se recomanda inaintea cistectomiei la pacientii cu tumori T2 si T3. A ameliorat supravietuirea generala cu 5% si supravietuirea fara semne de boala cu 9%.

Panelul NCCN a întărit recomandările pentru chimioterapia neoadjuvană pentru pacienții cu cancer de vezică în stadiul II(T2, N0)  sau IIIA(T1-T4a, N0-1).  Chimioterapia neoadjuvantă urmată de cistectomie radicală este o recomandare de categoria 1. Pacienții cu pierdere de auz sau neuropatie, status de performanță scăzut sau insuficiență renală pot să nu fie eligibili pentru chimioterapie pe bază de cisplatin. Dacă nu se poate administra chimioterapie pe bază de cisplatin neoadjuvant, nu se recomandă chimioterapie neoadjuvantă. Numai cistectomia este o opțiune adecvată pentru acești pacienți. Pentru pacienții cu funcție renală limită sau disfuncție minimă, se poate lua în considerare administrarea dozei de cisplatină divizata in doua administrari(categoria 2B). Deși doza divizată este o alternativă mai sigură, eficacitatea relativă rămâne nedefinită.

O revizuire a bazei de date naționale despre cancer sprijină inițierea chimioterapiei neoadjuvante cât mai curând posibil, dar nu mai mult de 8 săptămâni, după diagnostic, pentru a preveni suprastadializarea după cistectomia radicală.

Chimioterapia adjuvanta se recomanda la pacientii cu invazie ganglionara, invazie limfovasculara sau pacientii cu tumori T3, T4.  Pacientii cu tumori ≤ T2, fara invazie ganglionara sau invazie limfovasculara nu necesita chimioterapie adjuvanta.

Ghidul NCCN sugerează că chimioterapia adjuvantă poate fi administrată pacienților cu patologie cu risc crescut care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă și este considerată o recomandare de categoria 2A. Pentru pacienții cu un grad ridicat de selecție care primesc o cistectomie parțială, chimioterapia neoadjuvană este o recomandare de categoria 2A cu opțiunea de chimioterapie adjuvantă pentru pacienții care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă.

Deși dovezile pentru terapia adjuvantă nu sunt la fel de puternice ca și pentru terapia neoadjuvantă, numărul tot mai mare de date susțin administrarea chimioterapiei adjuvante la pacienții cu risc ridicat de recidivă care nu au primit terapie neoadjuvantă.

Ghidurile NCCN sugerează că chimioterapia adjuvantă poate fi administrată pacienților cu patologie cu risc ridicat care nu au primit chimioterapie neoadjuvantă și este considerată o recomandare de categoria 2A. Un minim de 3 cicluri pe bază de cisplatină, cum ar fi ddMVAC; gemcitabină plus cisplatină (GC); sau CMV, pot fi utilizate la pacienții supuși chimioterapiei perioperatorii. Regimul și recomandările de dozare se bazează, în principal, pe studii privind boala avansată. Carboplatina nu a demonstrat un beneficiu pe supraviețuire și nu ar trebui să înlocuiască cisplatina în situatie perioperatorie. Trebuie remarcat faptul că pacienții cu tumori care sunt pT2 sau mai mici și care nu au o implicare ganglionara sau invazie limfovasculară după cistectomie sunt considerate a avea un risc mai scăzut și nu li se recomandă chimioterapie adjuvantă.

Radioterapia adjuvanta

Pacienții cu boală avansată la nivel local (pT3-pT4) au rate ridicate de recidiva pelvină și OS redusa după cistectomie radicală, disectie ganglionara pelvina(PLND) și chimioterapie perioperatorie (recidiva pelvină 20% -45% și supraviețuire la 5 ani de 10%-50%, in functie de factorii de risc).
Deși nu există date concludente care să demonstreze îmbunătățiri ale OS, este rezonabil să se ia în considerare radioterapia adjuvantă la pacienții cu cancer vezical urotelial pT3/pT4 pN0-2 după cistectomie radicală. Pacienții care îndeplinesc aceste caracteristici, cu margini chirurgicale pozitive și/sau ganglioni limfatici identificați în disecția pelviană prezintă rate de esec pelvin deosebit de ridicate (pana la 40% -45% la 5 ani), iar radioterapia adjuvantă este bine tolerată și îmbunătățește rata de recidiva pelvină. Radioterapia cu o doză de 45 până la 50,4 Gy fără chimioterapie concomitentă poate fi utilizată. La pacienții care nu au avut chimioterapie neoadjuvantă prealabilă, poate fi rezonabil să se facă radioterapie adjuvanta de tip sandwich între ciclurile de chimioterapie adjuvantă. Siguranța și eficacitatea chimioterapiei sensibilizante si a radiotrapiei concomitente în situatie adjuvanta trebuie studiate în continuare.

Tratament de Prezervare vezicala

Abordările de conservare a vezicii urinare sunt alternative rezonabile la cistectomie pentru pacienții care nu sunt adecvati din punct de vedere medical pentru intervenții chirurgicale și cei care solicita o alternativă la cistectomia radicală. Terapia combinata, chemoradioterapia, ca alternativă la cistectomia imediată pentru cancerul de vezică invaziv muscular este aprobata de mai multe organizații internaționale care au elaborat ghiduri bazate pe dovezi și recomandări.

Decizia de a utiliza o abordare conservatoare a vezicii urinare se bazează parțial pe localizarea leziunii, profunzimea invaziei, mărimea tumorii, statusul uroteliului “neimplicat” și statusul pacientului (de exemplu, capacitatea vezicii urinare, funcția vezicii urinare, comorbidități). Conservarea vezicii urinare ca alternativă la cistectomie este în general rezervată pacienților cu tumori solitare mai mici, ganglioni negativi, fără CIS, fără hidronefroză legată de tumora și funcție vezicala bună preterapeutica.

TURBT maximal cu chimioradioterapie concomitentă trebuie administrate ca tratament primar pentru acești pacienți.

 

Chimioradioterapia concomitenta dupa TURBT

Radioterapie cu chimioterapie concomitentă pe bază de cisplatin ca radiosensibilizator este cea mai frecventă și bine studiata metoda de Chimioradioterapie utilizată pentru a trata cancerul vezicii urinare invaziv-muscular. Dupa un TURBT complet, se administreaza radioterapie externa in doza de 40 Gy. Doua doze de cisplatin concomitent sunt administrate în săptămânile 1 și 4. După această fază de inducție, o reevaluare endoscopică este realizată. Dacă boala reziduală se observă, se recomanda cistectomie. In cazul în care boala nu este vizibilă iar citologia și biopsia sunt negative (T0), se suplimenteaza radioterapia externa cu o doza de 25 Gy de consolidare, administrata împreună cu o doza suplimentara de cisplatină. Pacientul este apoi a urmarit prin citologie și cistoscopie.

Radioterapia după TURBT ca tratament primar

Radioterapia este inferioară radioterapiei combinată cu chimioterapie pentru pacienții cu tumori invazive ale vezicii urinare și nu este considerată standard pentru pacienții care pot tolera terapia combinată.

Radioterapia singura este indicata numai pentru cei care nu tolereaza cistectomia sau chimioterapia datorita comorbiditatilor medicale.

Tratamentul in tumori std IVA( T4b sau ganglioni pozitivi, M1 a)

Pentru pacienții care nu prezintă boala ganglionara pe CT abdominală/pelvină sau RMN sau biopsie, recomandarea de tratament primar include 2 până la 3 cure de chimioterapie cu sau fara radioterapie urmate de evaluarea cu TURBT, cistoscopie și CT abdominal și pelvin. Dacă nu exista nici o dovada de tumora dupa chimioterapia primara, poate fi luat in considerare un regim de chimioterapie de consolidare sau completarea radioterapiei definitive. În general, boala în stadiul IVA este considerată inoperabilă. Cu toate acestea, la pacientii cu boala care raspunde la tratament, cistectomia poate fi o optiune daca tumora devine tehnic rezecabila.

Tratamentul cancerului vezical metastatic.

1). Chimioterapia Polichimioterapia bazată pe Cisplatin a produs răspunsuri complete la 40% din pacienţi şi reprezintă terapia standard pentru cancerul vezical cu metastaze ganglionare.Cele mai utilizate scheme de chimioterapie sunt: ddMVAC; gemcitabină plus cisplatină (GC); sau CMV.

2). Tratamentul chirurgical Se recomandă fulguraţia tumorilor mari care sângerează necontrolabil sau care determină simptome iritative severe. Ocazional în funcţie de simptomatologie se poate recomanda cistectomia şi deviaţie urinară paliativă.

3). Radioterapia ameliorează hemoragia la 50% din pacienţi şi durerea locală în zonele cu invazie osoasă.

4). Metastazectomia poate fi o opțiune valabilă de tratament pentru anumiți pacienți cu cancer de vezică metastatic, în special cei cu răspuns favorabil la terapia sistemică, leziuni metastatice solitare și boala pulmonara sau ganglionara.

RECOMANDĂRI PENTRU TRATAMENTUL CANCERULUI VEZICII URINARE CU INVAZIE MUSCULARĂ

Tratamentul tumorilor în stadiul II și IIIA

Tumorile care sunt limitate la organe (T2, stadiul II) au un prognostic mai bun decât cele care s-au extins prin peretele vezicii urinare în grăsimea perivesicală (T3) și mai departe. tumori T4a

Tumorile T4a implică stroma prostatică, uterul sau vaginul și sunt de obicei gestionate chirurgical similar cu tumorile T3.

Tratamentul chirurgical primar pentru boala în stadiul II și IIIA este o cistectomie radicală și limfadenectomie pelviană. Se recomandă chimioterapia neoadjuvantă (categoria 1).

Cistectomia parțială împreună cu chimioterapia neoadjuvantă pe bază de cisplatină poate fi luată în considerare pentru boala în stadiul II (cT2, N0) cu o singură tumoră într-o locație adecvată și fără prezență de Tis. Cistectomia parțială nu este o opțiune pentru pacienții în stadiul III. Dacă nu se administrează chimioterapie neoadjuvantă pe bază de cisplatină, chimioterapia postoperatorie adjuvantă poate fi luată în considerare pe baza riscului patologic, cum ar fi ganglioni pozitivi, margini pozitive sau leziuni pT3–T4.

Radioterapia (RT) adjuvantă este o altă opțiune pentru acești pacienți (categoria 2B).

Conservarea vezicii urinare cu TURBT maximă urmată de chimioradioterapie concomitentă este o altă opțiune de tratament primară de categoria 1 pentru acești pacienți. Candidații pentru această abordare de prezervare a vezicii urinare includ pacienți cu tumori care se prezintă fără hidronefroză sau cu tumori care permit o TURBT vizibil completă sau maximă. Radioterapia cu chimioterapie concomitentă pe bază de cisplatină sau 5-FU plus mitomicina ca radiosensibilizant este cea mai frecventă metodă de chimioiradiere bine studiată utilizată pentru tratarea cancerului vezical invaziv muscular.

Se recomandă următoarele regimuri de radiosensibilizare: cisplatin plus 5-FU; cisplatin plus paclitaxel; 5-FU plus mitomicina C; și cisplatină singur.

Chimioterapia dublete este, în general, preferată. Gemcitabină în doză mică (categoria 2B) poate fi considerată ca un regim alternativ.

După o TURBT completă, se administrează 60 până la 66 Gy de RT cu fascicul extern (EBRT). Două doze de chimioterapie radiosensibilizantă concomitentă pot fi administrate în săptămânile 1 și 4 (deși sunt posibile și programe săptămânale).

Alternativ, o doză de inducție de radioterapie de 40 până la 45 Gy poate fi administrat după TURBT complet. Starea generală a tumorii trebuie reevaluată la 2 până la 3 luni după tratament. Dacă nu este detectată nicio tumoare reziduală, observația este adecvată. Dacă boala reziduală este prezentă, consolidarea chirurgicală a bolii reziduale din vezica urinara sau tratamentul boli metastatice sunt adecvate. Dacă boala reziduală este Tis, Ta sau T1, poate fi luată în considerare BCG intravezicalLa pacienții c boală comorbidă extinsă sau stare de performanță slabă care nu sunt candidați la cistectomie, opțiunile de tratament includ chimioradierea concomitentă (de preferat, categoria 1) sau radioterapia în monoterapie. TURBT este o altă opțiune pentru pacienții cu boală în stadiul II care nu sunt candidați la cistectomie. Pe baza dovezilor de nivel înalt care arată superioritatea fata de radioterapie, se  recomandă chimioradioterapia ca opțiune preferată pentru acești pacienți. Starea generală a tumorii trebuie reevaluată la 2 până la 3 luni după tratament. Dacă nu este evidentă nicio tumoare, pacientul trebuie supravegheat. Dacă se observă o tumoare, se poate acorda terapie sistemică, chimioradioterapie sau radioterapie concomitentă (dacă nu există radioterapie anterioară), TURBT sau cea mai bună îngrijire de susținere.

Tratamentul tumorilor în stadiul IIIB

Tratamentul primar pentru boala în stadiul IIIB (cT1–T4a, N2–3) poate include fie terapia sistemică de reducere a stadiilor, fie chimioradioterapie concomitentă. Un studiu bazat pe 659 de pacienți cu cancer de vezică urotelial cT1–T4a, cu ganglioni pozitivi a testat eficacitatea chimioterapie de inducție pentru downstaging patologic. Pentru boala cN1, downstaging patologic complet a fost realizat la 39% dintre pacienții care au primit chimioterapie de inducție, comparativ cu 5% dintre pacienții care nu au primit chimioterapie de inducție. Pentru cN2-3, rata de downstaging patologic a fost de 27% față de 3% pentru aceste două grupuri. OS a fost, de asemenea, îmbunătățită la pacienții care au primit chimioterapie de inducție .

Un alt studiu a analizat rezultatele a 1783 de pacienti cu cancer de vezica urinara cu ganglioni pozitivi clinic care au fost tratati numai cu chimioterapie (n = 1388) sau chimioradioterapie (n = 395).173 Acest studiu a constatat ca pacientii tratati cu chimioradioterapie au avut un OS mediană mai mare decât cei tratați cu chimioterapie (19,0 luni vs. 13,8 luni.  Cistectomia ca tratament primar sau pentru paliație chirurgicală poate fi adecvată în situații foarte selectate, cum ar fi la pacienții cu simptome locale limitante și/sau cei cu comorbidităţi care împiedică administrarea chimioterapiei.

Starea tumorii trebuie reevaluată la 2 până la 3 luni după tratament prin imagistică a toracelui, abdomenului și pelvisului folosind CT cu contrast. Dacă nu există dovezi de boală la distanță la reevaluarea imagistică, se recomandă evaluarea cistoscopică suplimentară a răspunsului tumoral în vezică urinară.

Gestionarea ulterioară a bolii depinde de răspunsul la tratamentul primar. Pacienții care au primit terapie sistemică de reducere a stadiilor și au avut un răspuns complet la boală pot fi apoi tratați ulterior cu cistectomie sau chimioradioterapie sau pot fi observați până la recidiva bolii, în funcție de caracteristicile specifice pacientului.

Pacienții care au primit terapie sistemică de reducere a stadiilor și au prezentat un răspuns parțial pot fi tratați cu cistectomie sau chimioradioterapie (pentru boala persistentă limitată la vezica urinară) sau tratați ca boală metastatică cu linii suplimentare de terapie sistemică (pentru boala la distanță).

Pacienții care au avut progresie a bolii în urma terapiei sistemice primare de downstaging pot fi tratați ca boala metastatică, cu linii suplimentare de terapie sistemică.

Pacienții cu răspuns complet la boală după chimioradioterapie concomitentă trebuie observați până la recidiva bolii. Răspunsurile parțiale la chimioradioterapie concomitentă pot fi tratate ulterior cu consolidare chirurgicală (pentru boala reziduală limitată la vezică), luarea în considerare a BCG intravezical (pentru boala reziduală Tis, Ta sau T1) sau tratată ca boală metastatică cu terapie sistemică (pentru boala restanta în afara vezicii urinare). Progresia după chimioradioterapie concomitentă poate fi tratată ca boală metastatică cu terapie sistemică.

Tratamentul tumorilor în stadiul IVA

Stadiul IVA include pacienții cu boală cT4b, orice N, M0 sau orice T, orice N, M1a. Pentru pacienții cu boală în stadiul IVA, opțiunile de tratament diferă în funcție de prezența metastazei la distanță (M0 vs. M1a).

Recomandările de tratament primar pentru pacienții cu boală M0 includ terapia sistemică sau chimioradioterapie concomitentă, urmată de evaluare cu cistoscopie, EUA, TURBT și imagistică a abdomenului și pelvisului. Dacă nu există nicio dovadă de tumoră după tratamentul primar, pacientul poate fi tratat cu terapie sistemică de consolidare sau poate fi inițiat un tratament adjuvant cu chimioradioterapie dacă pacientul nu a primit radioterapie anterior. În general, boala în stadiul IVA este considerată nerezecabilă. Cu toate acestea, la pacienții cu boală care răspunde la tratament, cistectomia poate fi o opțiune dacă tumora devine rezecabilă din punct de vedere tehnic. Dacă boala reziduală este observată în urma evaluării după terapia primară, se recomandă terapia sistemică sau cistectomia. Terapia sistemică poate include un inhibitor al punctului de control, chimioradioterapie (dacă nu există radioterapie anterioară) sau chimioterapie.

Cistectomia, dacă este fezabilă, este o opțiune.

Pacienții cu boală M1a trebuie să primească terapie sistemică ca tratament primar. Acei pacienți selectați cu boală metastatică tratați cu intenție curativă ar trebui evaluați cu cistoscopie, EUA, TURBT și imagistică abdominală/pelvină. Dacă se observă un răspuns complet în urma tratamentului primar al bolii metastatice, acești pacienți pot primi concomitent chimioradioterapie sau cistectomie. Dacă boala rămâne stabilă sau progresează după terapia primară, acești pacienți trebuie să urmeze tratamentul pentru boala metastatică.

Urmarire

Rezultatele unei meta-analize a 13.185 de pacienți care au suferit cistectomie au raportat o prevalență de 0,75% până la 6,4% a recurenței tractului superior. Supravegherea prin citologie de urină sau imagistica tractului superior a detectat recidive în 7% și, respectiv, 30% din cazuri.

Urmărirea după o cistectomie ar trebui să includă citologia urinei, testele funcției hepatice, creatinina și electroliții. Imagistica toracelui, abdomenului tractului superior și pelvisului trebuie efectuată la intervale în funcție de riscul de recidivă. Pacienții trebuie monitorizați anual pentru deficiența de vitamina B12 dacă s-a creat o deviere urinară continenta. Luați în considerare citologia de spălare a uretrei pentru pacienții cu conductă ileală sau deviere continenta cateterizabilă, în special dacă Tis a fost găsit în vezica urinară sau uretra prostatică.

Urmărirea după o cistectomie parțială este similară cu cea pentru o cistectomie radicală, cu adăugarea de monitorizare a recăderii vezicii urinare prin examene citologice în serie și cistoscopii (poate include biopsie de cartografiere selectată).

Pentru pacientii care au vezica urinara conservata, exista riscul de recidiva in vezica urinara sau in alta parte a tractului urotelial si la distanta. Studiile imagistice și testele de laborator ar trebui efectuate așa cum este descris în urmărirea post-cistectomie. În plus, monitorizarea continuă a uroteliului cu cistoscopie și citologii urinare cu sau fără biopsie cartografică este o parte de rutină a managementului tuturor cazurilor în care vezica urinară este conservată.

Cancer de vezică urotelial metastatic (stadiul IVB)

Aproximativ 5% dintre pacienți au boală metastatică în momentul diagnosticării. În plus, aproximativ jumătate din toți pacienții recidivează după cistectomie în funcție de stadiul patologic al tumorii și statusul  ganglionilor. Recidivele locale reprezintă aproximativ 10% până la 30% din recidive, în timp ce metastazele la distanță sunt mai frecvente.

Dacă se suspectează metastaza, este necesară o analiză suplimentară pentru a evalua amploarea bolii. Aceasta include o tomografie toracică și o scanare osoasa dacă nivelurile enzimatice sunt anormale sau pacientul prezintă semne sau simptome de implicare a scheletului. Ar trebui luată în considerare imagistica sistemului nervos central (SNC). Trebuie obținută o rată estimată de filtrare glomerulară (RFG) pentru a evalua eligibilitatea pacientului pentru cisplatină.). Testarea moleculară ar trebui efectuată și pentru pacienții cu boală metastatică

Pacienții care prezintă boală metastatică diseminată sunt, în general, tratați cu terapie sistemică. Metastasectomia și/sau radioterapia paliativă a metastazelor pot fi, de asemenea, utile pentru pacienți selectați.

Metastasectomie pentru boala oligometastatică

Pacienții foarte selecționați cu boală oligometastatică care nu prezintă dovezi de progresie rapidă pot beneficia de metastazectomie după răspunsul la terapia sistemică. Deși există date prospective limitate care susțin rolul metastazectomiei pentru tratamentul cancerului vezicii urinare uroteliale, mai multe studii retrospective au demonstrat că metastazectomia poate fi o opțiune de tratament validă pentru anumiți pacienți cu cancer de vezică urinară metastatic, în special cei cu răspuns favorabil la terapia sistemică, metastaza solitar. leziuni și sedii de boală in plămâni sau ganglioni limfatici.

O revizuire sistematică și o meta-analiză a studiilor disponibile, incluzând un total de 412 pacienți cu carcinom urotelial metastatic, au raportat o îmbunătățire a OS la pacienții care au suferit metastasectomie, comparativ cu tratamentul nechirurgical al leziunilor metastatice. Supraviețuirea la cinci ani în aceste studii a variat între 28% și 72%. O altă analiză bazată pe 497 de pacienți cu vârsta ≥65 de ani care au avut cel puțin o metastazectomie pentru tratamentul carcinomului urotelial a constatat că, cu o selecție atentă a pacientului, metastazectomia este sigură și  poate fi asociată cu supravieţuirea pe termen lung la această populaţie de pacienţi.

Datorită dovezilor limitate care susțin metastasectomia pentru cancerul vezicii urinare și naturii adesea extinse și dificile a intervenției chirurgicale, este important să se selecteze cu atenție pacienții adecvați pentru metastazectomie, inclusiv luarea în considerare a stării de performanță a pacientului, a comorbidităților și a tabloului clinic general.

Testare moleculară/genomică

Se recomandă efectuarea testelor moleculare/genomice pentru cancerul vezicii urinare în stadiile IVA și IVB și pot fi luate în considerare pentru stadiul IIIB. Această testare ar trebui să fie efectuată numai în laboratoare care sunt certificate CLIA-88 ca fiind calificate pentru a efectua teste de patologie moleculară extrem de complexe. Panelul NCCN pentru cancerul vezicii urinare recomandă ca testarea moleculară/genomică să fie efectuată timpuriu, în mod ideal la diagnosticarea cancerului de vezică urinară avansat, pentru a facilita luarea deciziilor de tratament și pentru a preveni întârzierile în administrarea liniilor ulterioare de terapie. Pe lângă determinarea eligibilității pentru terapiile aprobate de FDA, testarea moleculară/genomică poate fi utilizată pentru a verifica eligibilitatea pentru studiile clinice.

Pe baza aprobării FDA pentru erdafitinib, testarea moleculară ar trebui să includă analiza pentru modificări genetice FGFR3 sau FGFR2. Pentru anumiți pacienți care nu sunt eligibili pentru a primi cisplatină, inhibitorii punctului de control atezolizumab sau pembrolizumab pot fi luați în considerare pentru terapia de primă linie pe baza rezultatelor testării PD-L1. Cele mai frecvent identificate modificări genetice relevante clinic au fost inhibitorul kinazei 2A dependent de ciclină (CDKN2A, 34%), FGFR3 (21%), subunitatea catalitică a fosfatidilinozitolului 3-kinazei alfa (PIK3CA, 20%) și ERBB2 (17%).

Chimioterapia pentru boala metastatică

Regimul specific de chimioterapie recomandat depinde parțial de prezența sau absența comorbidităților medicale, cum ar fi bolile cardiace și disfuncția renală, împreună cu clasificarea riscului pacientului în funcție de amploarea bolii. În general, supraviețuirea pe termen lung cu chimioterapie combinată în monoterapie a fost raportată numai la pacienții cu risc bun, definiți ca cei cu stare bună de performanță, fără boală viscerală (adică, ficat, plămâni) sau osoasă și niveluri normale de fosfatază alcalină sau dehidrogenază lactică.  Pacienții cu risc scăzut, definiți ca cei cu stare de performanță slabă sau boală viscerală, au demonstrat în mod constant o toleranță foarte slabă la programele de combinație multiagent și puține remisii complete, care sunt premise pentru vindecare.

GC și ddMVAC sunt utilizate în mod obișnuit în combinații care au demonstrat beneficii clinice.

Atât GC cât și ddMVAC cu suport pentru factorul de creștere sunt recomandări de categoria 1 pentru boala metastatică.

Regimurile alternative de primă linie includ, de asemenea, regimurile pe bază de carboplatin sau taxani (categoria 2B) sau chimioterapia cu un singur agent.

Starea de performanță a pacientului este un factor determinant major în alegerea unui regim. Regimurile cu profiluri de toxicitate mai scăzute sunt recomandate la pacienții cu status hepatic sau renal compromis sau afecțiuni comorbide grave.

La pacienții care nu sunt eligibili pentru cisplatină și ale căror tumori exprimă PD-L1 sau la pacienții care nu sunt eligibili pentru nicio chimioterapie care conține platină, atezolizumab sau pembrolizumab sunt opțiuni adecvate de primă linie

Alternativ, carboplatina poate fi înlocuită cu cisplatină în situația metastatică pentru pacienții ineligibili pentru cisplatină, cum ar fi cei cu un RFG mai mic de 60 ml/min. Un studiu de fază II/III a evaluat 2

regimuri care conțin carboplatină la pacienții inapți din punct de vedere medical (starea de performanță 2). Rata globală de răspuns (ORR) a fost de 42% pentru gemcitabină plus carboplatină și 30% pentru metotrexat, carboplatin și vinblastină. Cu toate acestea, ratele de răspuns au scăzut la 26% și, respectiv, 20%, cu o toxicitate crescută în rândul pacienților care erau atât inapți, cât și cu insuficiență renală (GFR <60 ml/min).

Regimurile alternative, inclusiv cisplatină/paclitaxel,  gemcitabină/paclitaxel,cisplatin/gemcitabină/paclitaxel, carboplatină/gemcitabină/paclitaxel și cisplatină/gemcitabină/docetaxel, au demonstrat o activitate modestă la pacienții cu cancer de vezică urinară în trialuri de faza I– II.

Deși datele actuale sunt insuficiente pentru a recomanda regimurile alternative de mai sus ca opțiuni de rutină de primă linie, Regimurile care nu conțin cisplatină pot fi luate în considerare la pacienții care nu pot tolera cisplatină din cauza insuficienței renale sau a altor comorbidități.

În plus, doi inhibitori ai punctelor de control, atezolizumab și pembrolizumab, au fost aprobați de FDA pentru utilizare ca terapie de primă linie la anumiți pacienți.

Independent de regimul specific utilizat, pacienții cu boală metastatică sunt reevaluați după 2 până la 3 cicluri de chimioterapie, iar tratamentul este continuat încă 2 cicluri la pacienții a căror boală răspunde sau rămâne stabilă. Chimioterapia poate fi continuată pentru maximum 6 cicluri, în funcție de răspuns. Dacă nu se observă niciun răspuns după 2 cicluri sau dacă se întâlnesc morbidități semnificative, se recomandă o modificare a terapiei, ținând cont de starea curentă de performanță a pacientului, amploarea bolii și terapia anterioară specifică. O modificare a terapiei este, de asemenea, recomandată pentru pacienții care prezintă recidive sistemice după chimioterapie adjuvantă.

Pentru pacienții care prezintă fie răspuns, fie boală stabilă dupa cursul complet de chimioterapie de primă linie pe bază de platină, se recomandă terapia de întreținere cu inhibitorul PD-L1, avelumab. Rezultatele intermediare ale studiului randomizat de fază III JAVELIN Bladder 100 au arătat că avelumab a prelungit semnificativ OS la toti pacienți comparativ cu cea mai bună îngrijire de susținere în monoterapie (OS mediană de 21,4 luni vs. 14,3 luni).

Beneficiul OS a fost observat la toate subgrupurile prespecificate, inclusiv la pacienții cu tumori PD-L1 pozitive. EA de grad ≥3 au fost raportate la 47,4% dintre pacienții tratați cu avelumab, comparativ cu 25,2% dintre cei cu cea mai bună îngrijire de susținere în monoterapie.

Chirurgia sau radioterapia pot fi fezabile în cazuri foarte selectate pentru pacienții care prezintă un răspuns parțial major într-o tumoră primară nerezecabilă anterior sau care au un loc unic de boală reziduală care este rezecabil după chimioterapie. În serii selectate, s-a demonstrat că această abordare oferă un beneficiu de supraviețuire. Dacă boala este rezecata complet, pot fi luate în considerare 2 cicluri suplimentare de chimioterapie, în funcție de toleranța pacientului

Recomandări  pentru terapii țintite

Grupul NCCN recomandă pembrolizumab, nivolumab, avelumab sau erdafitinib ca opțiuni preferate de terapie sistemică de linia a doua după terapia pe bază de platină.

Atezolizumab și pembrolizumab sunt, de asemenea, recomandate ca opțiuni preferate de terapie de primă linie pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conține cisplatină și ale căror tumori exprimă PD-L1 sau la pacienții care nu sunt eligibili pentru nicio chimioterapie care conține platină, indiferent de exprimarea PD-L1. pentru boală local avansată sau metastatică.

Avelumab este, de asemenea, recomandat ca terapie de întreținere după tratamentul cu un regim de primă linie care conține platină. Pe lângă opțiunile de chimioterapie, erdafitinib este, de asemenea, recomandat pentru terapia sistemică de linia a doua după un inhibitor al punctului de control de linie întâi și ca opțiune de terapie de linie a treia sau ulterioară pentru pacienții care au primit deja atât o terapie care conține platină, cât și un inhibitor al punctului de control, dacă este eligibil pe baza modificărilor genetice FGFR3 sau FGFR2. Enfortumab vedotin este, de asemenea, recomandat ca opțiune de terapie sistemică ulterioară preferată. Cu excepția pembrolizumabului ca opțiune de tratament de linia a doua, post-platină (categoria 1), utilizarea terapiilor țintite sunt toate recomandări de categoria 2A.

FDA a aprobat inhibitorii PD-L1 atezolizumab și avelumab, precum și inhibitorii PD-1 nivolumab și pembrolizumab pentru pacienții cu carcinom urotelial. Pembrolizumab, nivolumab și avelumab sunt aprobate pentru tratamentul carcinomului cu celule uroteliale local avansat sau metastatic care a progresat în timpul sau după chimioterapie pe bază de platină sau care a progresat în decurs de 12 luni de la chimioterapie neoadjuvantă sau adjuvantă care conține platină, indiferent de nivelul de expresie al PD-L1.

În plus, atezolizumab și pembrolizumab sunt aprobate ca opțiune de tratament de primă linie pentru pacienții cu carcinom cu celule uroteliale local avansat sau metastatic, care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conține cisplatină și ale căror tumori exprimă PD-L1 sau la pacienții care nu sunt eligibili pentru nicio chimioterapie ce contine platina indiferent de expresia PD-L1.

Pembrolizumab

Pembrolizumab este un inhibitor PD-1 care a fost evaluat ca terapie de linia a doua pentru pacienții cu cancer de vezică urinară care au primit anterior terapie pe bază de platină și ulterior au progresat sau au metastazat. Un studiu deschis, randomizat, de fază III a comparat pembrolizumab cu chimioterapia (paclitaxel, docetaxel sau vinflunină) la 542 de pacienți cu carcinom urotelial avansat care a recidivat sau a progresat după chimioterapie pe bază de platină. Datele din acest studiu au arătat un OS median mai lung pentru pacienții tratați cu pembrolizumab în comparație cu chimioterapie (10,3 luni vs. 7,4 luni; P = 0,002).

Rezultatele acestui studiu de fază 3 au determinat grupul NCCN să atribuie pembrolizumab o recomandare de categoria 1 ca terapie de linia a doua.

În mai 2018, FDA a emis o alertă de siguranță pentru utilizarea pembrolizumab și atezolizumab in prima linie, care a avertizat că evaluările timpurii ale datelor din 2 studii clinice în desfășurare (KEYNOTE-361 și IMvigor-130) au arătat o scădere a supraviețuirii la pacienții care au primit pembrolizumab sau atezolizumab ca monoterapie de primă linie în comparație cu cei care primesc terapie pe bază de cisplatină sau carboplatină. Pe baza acestor date, informațiile de prescriere pembrolizumab au fost ulterior modificate pentru a restricționa utilizarea de primă linie la pacienții care fie 1) nu sunt eligibili pentru cisplatină și ale căror tumori exprimă PD-L1 măsurată printr-un scor pozitiv combinat (CPS) de cel puțin 10; sau 2) nu sunt eligibili pentru nicio chimioterapie care conține platină, indiferent de statutul PD-L1.

Doza administrata:

Pembrolizumab 200mg IV in 30 minute in ziua 1

Repeta la 21 de zile pana la progresia boli sau toxicitate inacceptabila sau pana la completarea a 24 de luni de tratament

sau

Pembrolizumab 400mg IV in 30 minute in ziua 1

Repeta la 42 de zile pana la progresia boli sau toxicitate inacceptabila sau pana la completarea a 24 de luni de tratament

Atezolizumab

În mai 2018, FDA a emis o alertă de siguranță pentru utilizarea pembrolizumab și atezolizumab in prima linie, care a avertizat că evaluările timpurii ale datelor din 2 studii clinice în desfășurare (KEYNOTE-361 și IMvigor-130) au arătat o scădere a supraviețuirii la pacienții care au primit pembrolizumab sau atezolizumab ca monoterapie de primă linie în comparație cu cei care primesc terapie pe bază de cisplatină sau carboplatină. Pe baza acestor date, informațiile de prescriere a atezolizumab au fost ulterior modificate pentru a restricționa utilizarea de primă linie la pacienții care fie 1) nu sunt eligibili pentru chimioterapie cu cisplatină și ale cărei tumori exprimă PD-L1 măsurat prin celulele imune care infiltrează tumora colorate cu PD-L1 care acoperă cel puțin 5% din suprafața tumorii; sau 2) nu sunt eligibile pentru nicio chimioterapie care conține platină, indiferent de nivelul de exprimare a tumorii PD-L1.

Atezolizumab a fost, de asemenea, investigat pentru pacienții cu carcinom urotelial metastatic post-tratament cu platină, deși nu mai este aprobat de FDA sau recomandat de NCCN în acest context. Prin urmare, panelul NCCN nu recomandă atezolizumab ca opțiune după terapia de primă linie pe bază de platină, deși este încă recomandat în indicația sa de primă linie.

Doza administrata:

Atezolizumab 840 mg IV in ziua 1

Repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Sau

Atezolizumab 1200 mg IV in ziua 1

Repeta la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Atezolizumab 1600 mg IV in ziua 1

Repeta la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Nivolumab

Date dintr-un studiu de fază II la pacienți cu carcinom urotelial local avansat sau metastatic, care au progresat după cel puțin un regim cu platină a raportat o ORR la 52 din 265 de pacienți (19,6%) în urma tratamentului cu nivolumab care nu a fost afectat de statusul tumoral PD-1. Din cei 270 de pacienți înrolați în studiu, gradul Au fost raportate 3 sau 4 reacții adverse asociate tratamentului la 18% dintre pacienți. Trei decese ale pacienților au fost rezultatul tratamentului. Mediana OS a fost de 8,74 luni . Pe baza expresiei PD-L1 de mai puțin de 1% și 1% sau mai mare, OS a fost de 5,95 luni până la 11,3 luni, respectiv.

Nivolumab 240 mg IV in 30 minute in ziua 1

Repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

sau

Nivolumab 480 mg IV in 30 minute in ziua 1

Repeta la 28 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Avelumab

Avelumab este un alt inhibitor al PD-L1 aflat în prezent în studii clinice pentru a-și evalua activitatea în tratamentul cancerului de vezică urinară. Rezultatele studiului de fază 1b pentru 44 de pacienți cu boală refractară la platină au demonstrat o ORR de 18,2% care a constat din 5 răspunsuri complete și 3 răspunsuri parțiale după tratamentul cu avelumab. PFS mediană a fost de 11,6 săptămâni, iar OS mediană a fost de 13,7 luni cu o rata OS de 54,3% la 12 luni. AE de gradul 3 sau 4 legate de tratament au apărut la 6,8% dintre pacienții tratați cu avelumab.

Avelumab este, de asemenea, recomandat ca terapie de întreținere după tratamentul de primă linie care conține platină.

Doza administrata:

Avelumab 800mg IV in 60 de minute in ziua 1

Se repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Premedicatia reactiilor adverse consta din Diphenhidramina 12,5-50 mg  PO/IV cu 30-60 minute inainte de avelumab (sau loratadina 10 mg cu 30-60 minute inainte de avelumab) asociat cu

Acetaminofen 650-1000mg PO cu 30-60 minute iniante de avelumab

Erdafitinib

Erdafitinib este un inhibitor pan-FGFR care a fost evaluat într-un studiu global, deschis de fază II, pe 99 de pacienți cu o modificare prespecificată a FGFR, care fie au primit anterior chimioterapie, fie care nu au fost eligibili pentru cisplatină, nu au fost tratați cu chimioterapie. Dintre acești pacienți, 12% au fost naivi la chimioterapie și 43% au primit 2 sau mai multe linii de terapie anterioare. ORR confirmat a fost de 40% constând din 3% răspunsuri complete și 37% răspunsuri parțiale.

Printre pacienții care au primit anterior imunoterapie, ORR confirmată a fost de 59%. Mediana PFS a fost de 5,5 luni, iar OS mediană a fost de 13,8 luni. EA de grad ≥3 asociate tratamentului au fost raportate la 46% dintre pacienți și 13% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza EA. Pe baza acestor date, FDA a aprobat erdafitinib pentru pacienții cu carcinom urotelial local avansat sau metastatic care a progresat în timpul sau după chimioterapie pe bază de platină și ale căror tumori prezintă modificări genetice FGFR3 sau FGFR2 susceptibile.

Erdafitinib este disponibil ca tablete de 3 mg, 4 mg si 5 mg

Doze administrate:

8mg PO zilnic zilele 1-14 ale ciclului 1 urmat de

9mg PO zilnic zilele 15-28 ale ciclului 1(se creste doza in functie de tolerabilitate dupa 14-21 de zile daca fosfatul seric este <5,5mg/dl si nu exista perturbari oculare sau >de gradul 2 de toxicitate urmat de 9mg PO zilnic, zilele 1-28 ale ciclului 2

Enfortumab Vedotin

Enfortumab vedotin este un conjugat anticorp-medicament nectin-4 care a fost evaluat într-un studiu global de fază II, cu un singur braț, pe 125 de pacienți cu carcinom urotelial metastatic care au primit anterior atât un regim de chimioterapie care conține platină, cât și un Inhibitor al punctului de control PD-1/PD-L1. ORR confirmat a fost de 44%  inclusiv 12% răspunsuri complete. Rate de răspuns similare au fost observate la subgrupuri de pacienți cu metastaze hepatice și la cei fără răspuns la terapia anterioară cu inhibitori ai punctelor de control. DOR mediană a fost de 7,6 luni. AE de grad ≥3 asociate tratamentului au fost raportate la 54% dintre pacienți, iar AE legate de tratament au dus la reduceri ale dozei sau la întreruperea tratamentului la 32% și, respectiv, 12% dintre pacienți.

Doza administratata

Enfortumab Vedotin-ejfv 1,25 mg/kg (maxim 125 mg) IV in 30 de minute in zilele 1,8,15. Repeta la 28 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabile

RECOMANDĂRI NCCN PENTRU TERAPII ȚINTITE

Pe baza acestor date, grupul NCCN recomandă pembrolizumab, nivolumab, avelumab sau erdafitinib ca opțiuni preferate de terapie sistemică de linia a doua după terapia pe bază de platină. Atezolizumab și pembrolizumab sunt, de asemenea, recomandate ca opțiuni preferate de terapie de primă linie pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru chimioterapie care conține cisplatină și ale căror tumori exprimă PD-L1 sau la pacienții care nu sunt eligibili pentru nicio chimioterapie care conține platină, indiferent de exprimarea PD-L1 pentru boală local avansată sau metastatică.

Avelumab este, de asemenea, recomandat ca terapie de întreținere după tratamentul cu un regim de primă linie care conține platină.

Pe lângă opțiunile de chimioterapie, erdafitinib este, de asemenea, recomandat pentru terapia sistemică de linia a doua după un inhibitor al punctului de control de linie întâi și ca opțiune de terapie de linie a treia sau ulterioară pentru pacienții care au primit deja atât o terapie care conține platină, cât și un inhibitor al punctului de control, dacă este eligibil pe baza modificărilor genetice FGFR3 sau FGFR2. Enfortumab vedotin este, de asemenea, recomandat ca opțiune preferată de terapie sistemică ulterioară. Cu excepția pembrolizumabului ca opțiune de tratament de linia a doua, post-platină (categoria 1), utilizarea terapiilor țintite sunt toate recomandări de categoria 2A.

TERAPII TINTITE NERECOMANDATE

Panelul NCCN a votat pentru eliminarea atezolizumab și durvalumab ca opțiuni de tratament pentru pacienții cu carcinom urotelial metastatic în situatie post-platină.

 MODALITATI TERAPEUTICE

TRATAMENTUL CHRURGICAL

Rezectia transuretrala a tumorii vezicale(TURBT)

Majoritatea pacienţilor cu tumori Tis, Ta, T1 sunt trataţi prin rezecţie transuretrală si mai rar fulguraţia tumorii. Supravieţuirea la 5 ani este de 80%, recidiva este frecventă şi apare la 71% – 80%.
Recidiva este tratată prin repetarea rezecţiei transuretrale.

Rezectia transuretrala este obligatorie pentru a obtine un diagnostic anatomopatologic si stadializare corecta. Ea implica inlaturarea portiunii endoluminale a leziunii si biopsia muschiului detrusor subiacent al vezicii urinare. Specimenele trebuie notate si trimise separat la patolog (portiunea endoluminala, peretele muscular profund si grasimea perivezicala). Aceasta permite patologului sa defineasca profunzimea invaziei si sa precizeze categoria T. Fulguratia transuretrala trebuie descurajata deoarece nu are valoare in stadializare.

Scopul tratamentului este de a eradica leziunile vezicale prin abordare endoscopica. Tratamentul intravezical este administrat pentru a preveni recidivele si progresia bolii.

TURBT este tratamentul initial pentru boala invaziva in musculatura vezicala. Rolul TURBT este de a identifica corect stadiul bolii. Majoritatea tumorilor intravezicale invasive muscular sunt tumori uroteliale high grade. Dupa efectuarea TURBT pentru tratramentul tumorilor cu invazie musculara este necesar un tratament suplimentar.

b). Cistectomia radicală cu limfadenectomia pelvină  bilaterală  

Cistectomia radicală include excizia vezicii urinare, prostatei, veziculelor seminale, uretrei prostatice, iar la femei excizia vezicii, uretrei, uterului, anexelor şi peretele anterior al vaginului. Se asociază excizia grăsimii perivezicale, peritoneulului ataşat şi diferite proceduri de deviere a ureterelor. Toate tumorile-invazive muscular sunt clasificate ca fiind carcinoame uroteliale de grad inalt. Cistectomia radicală este tratamentul primar pentru tumorile T2 și T3, cu luarea în considerare pentru chimioterapie neoadjuvantă.

Indicaţiile cistectomiei radicale sunt:
-Tumori invazive în musculară
-CIS care nu răspunde la terapia intravezicală
-Tumori superficiale low-grade care sunt difuze, multiple şi recidivante şi nu sunt controlate prin terapia conservatoare
-Tumori superficiale high-grade refractare la tratamentul conservator.

Cistecomia partiala Se recomanda pentru leziuni care se dezvolta pe domul vezical si nu are asociat Tis in alte zone ale uroteliului. Contraindicatii relative ale acestei proceduri sunt leziunile care apar in trigon sau gatul vezicii urinare.

In tumorile local avansate sau metastatice se recomandă fulguraţia tumorilor mari care sângerează necontrolabil sau care determină simptome iritative severe. Ocazional în funcţie de simptomatologie se poate recomanda cistectomia şi deviaţie urinară paliativă.

 Metastazectomia pentru boala oligometastatica

Pacienții cu boală oligometastatică foarte selectați, care nu au dovezi de progresie rapidă, pot beneficia de metastazectomie după răspunsul la terapia sistemică. Deși există date limitate prospective care susțin rolul metastazectomiei în tratamentul cancerului de vezică urotelial, mai multe studii retrospective au demonstrat că metastazectomia poate fi o opțiune valabilă de tratament pentru anumiți pacienți cu cancer de vezică metastatic, în special cei cu răspuns favorabil la terapia sistemică, leziuni metastatice solitare și boala pulmonara sau ganglionara. Supraviețuirea la cinci ani în cateva studii a variat de la 28% la 72%

II Chimioterapia intravezicala

Probabilitatea de recidiva pentru cancerul vezical invaziv non-muscular

Patologie                        Probabilitatea de recidiva la 5 ani

Ta, low grade                          50%

Ta, high grade                         60%

T1, low grade (rare)               50%

T1, high grade                         50%–70%

Tis                                             50%–90%

Dintre pacienții cu cancer de vezică urinară, 70% au o boală care nu implică musculara proprie la prezentare. Aproximativ 15%-20% dintre acești pacienți vor progresa in timp la stadiul de boala T2 sau mai mare. Dintre cei care prezintă boala Ta sau T1, 50% -70% vor avea o recurență după terapia inițială. Tumorile de grad scazut (G1 sau G2) și în stadiu incipient de boala (Ta) tind să aibă o rată mai mică de recurență, de aproximativ 50% și o rată de progresie de 5%, în timp ce boala cu risc ridicat (G3, T1 asociat cu CIS și boala multifocala) are o rată de recurență de 70% și o rată de progresie la stadiul T2 de boala sau mai mare de 30% – 50%. Mai puțin de 5% dintre pacienții cu cancer de vezica urinara invaziv non-muscular vor dezvolta boala metastatica, fără să dezvolte semne de invazie in muscularis propria a leziunii primare.

Pacienții care sunt la risc semnificativ pentru dezvoltarea bolii progresive sau recurente în urma TURBT sunt in general considerati candidati pentru tratament adjuvant intravezical. Acestia includ pe cei cu CIS multifocal, CIS asociat cu tumori Ta sau T1, orice tumoră high grade, tumori multifocale si cei ale caror tumori recidiveaza rapid după TURBT al tumorii initiale.

O serie de medicamente au fost folosite intravezical, incluzand bacilul Calmette-Guerin (BCG),  Tiotepa, mitomicina C, doxorubicin, și gemcitabină. Complicațiile includ, în general, urinare frecventa, disurie si urinare imperioasa. Pe termen lung, poate să apară dupa acești agenți contractura vezicii urinare. Alte complicații, care sunt specifice pentru fiecare medicament, sunt după cum urmează: administrarea BCG poate duce la febră, dureri articulare, prostatită granulomatoasă, tuberculoza diseminată și deces. Tiotepa poate provoca mielosupresie; mitomicina C poate provoca descuamarea pielii și erupții cutanate; doxorubicină poate provoca tulburări gastrointestinale și reacții alergice. Beneficiul propus al chimioterapiei intravezicale este de a reduce rata recidivelor și a incidenței progresiei. Din păcate, nu se poate afirma în mod clar că oricare dintre aceste medicamente realizeaza aceste obiective pe termen lung.

Terapia intravezicala cu BCG este inițiată în mod tipic cu o cura de inducție de 6 instilații săptămânale, urmate de o evaluare cistoscopica la 3 luni după inducție. În cazurile în care CIS este prezent sau suspectat, doar o biopsie poate diferenția aceasta de o modificare inflamatoare secundara tratamentului. Pentru cei care răspund la inducție, terapia de întreținere cu BCG timp de până la 3 ani este un standard de ingrijire, desi pacientii intrerup frecvent terapia din cauza toxicității vezicii urinare.

Un studiu (EORTC) de faza III, studiu la peste 1.300 de pacienti, a incercat sa evalueze daca o treime dintr-o doză, comparativ cu o doză completă și un tratament de 1 an, comparativ cu un tratament de 3 ani ar putea fi suficient.  Studiul a avut patru tipuri de doze și scheme de terapie de intretinere diferite cu BCG. Nu au fost observate diferențe semnificative de toxicitate, progresie sau supraviețuire in functie de doză și program. Cu toate acestea, rata de recurenta a fost cea mai scăzută la pacienții cu risc ridicat tratati cu doza completă timp de 3 ani, sprijinind recomandarile actuale de tratament.

O serie de studii au comparat un agent chimioterapeutic intravezical cu altul. Pentru cea mai mare parte, BCG în aceste comparații are un ușor avantaj în reducerea recurrentelor. Cu toate acestea, în cazul în care monitorizarea este mai mare de 5 ani, se pare că există un efect global minim in reducerea ratei de recurență comparativ cu nici un tratament. BCG și epirubicina au fost cel mai frecvent utilizate și ambele sunt considerate eficiente pentru tratamentul cancerului superficial al vezicii urinare. In prezent se utilizeaza frecvent BCG, Mitomicina si Gemcitabina. Cu toate acestea, superioritatea unuia față de celălalt este necunoscuta. O meta-analiza a peste 1100 de pacienți tratați cu fiecare medicament, au raportat că BCG intravezical a fost mai eficace si de asemenea, cel mai toxic.

Esecul BCG este o preocupare clinică și o dilemă de tratament cu opțiuni nechirurgicale eficiente limitate. Opțiunile pentru tratament intravezical suplimentar, dupa esecul BCG includ BCG plus IFNa-2B, mitomicina,  gemcitabină, valrubicină, docetaxel si alte agenti.  Din păcate, nici un agent nu s-a dovedit a fi mai fiabil sau mai eficient.

Aproximativ 70% dintre pacienții cu boală de grad înalt vor prezenta recurență fie ca sunt sau nu tratati cu terapie intravezicala. Mai mult decât atât, nu există nici o dovadă bine documentata că utilizarea acestor agenți previne progresia bolii, de exemplu, de la stadiul bolii Ta/T1 la stadiul T2 sau mai mare de boala. O treime dintre pacientii care prezinta un risc crescut de progresie a bolii (cei cu boala T1, high grade) va trece la stadiul T2 sau mai mare de boala fie ca sunt sau nu sunt tratati cu BCG.

La 5 ani, o treime din pacienții, care au avut boala progresiva și li s-a efectuat cistectomie decedeaza de boala metastatica. Astfel, aproximativ 15% dintre pacienții cu boala superficiala cu risc crescut de progresie a bolii (CIS asociat cu boala Ta sau T1, boala rapid recurenta sau boala G3), indiferent de modalitatea de tratament, vor muri de boala.

Dacă tratamentul definitiv (cistectomia) este realizat atunci când boala incepe sa progreseze în muscularis propria (T2), s-a constatat ca nu există nici o diferență în rata de vindecare, atunci când acești pacienți sunt comparati cu cei care prezintă de la inceput boala T2 sau mai mare. Aceste statistici au încurajat pe unii să efectueze o cistectomie preventiva la acei pacienți cu risc crescut de progresie, inainte de invazia muscularei propria. Supraviețuirea specifica la zece ani de 80% sunt date ca justificare pentru această abordare, în comparație cu supravietuirea de 50% la pacienții la care cistectomia se realizează atunci când boala progresează si implica muscularis propria. Din păcate, această abordare supune aproximativ două treimi dintre acești pacienți, care sunt incluși în cei 80% din supravietuitorii la 10 ani, unei cistectomii inutile, făcând discutabila existenta unui avantaj de supraviețuire de orice fel.

Cu toate ca cistectomia ramane standardul de aur pentru boala recurenta T1 refractara la BCG, există un protocol RTOG 0926 care evalueaza chimioradioterapia la astfel de pacienți care optează pentru o tentativă de conservare a vezicii urinare sau care nu sunt buni candidati pentru cistectomie.

Principii de tratament intravezical

Indicatii: bazat pe probabilitatea de recidiva si progresie la boala invaziv-muscular, de pilda numar, marime si grad.

Chimioterapie intravezicala imediata

-instilatie in 24 de ore dupa rezectie

-utilizata in tumori Ta low-grade(G1,2)

-se foloseste, mitomicina, gemcitabine, epirubicina, o singura administrare

-nu se administreaza daca s-a efectuat TURBT extensiv sau daca se suspecteaza perforatie vezicala

Gemcitabina 2000mg intravesical in 24 de ore de la TURBT(ideal in 6 ore)

Se administreaza 1 doza dupa chirurgie

Mtomicina 40 mg intravezical in 24 de ore del aTURBT(ideal in 6 ore)

Se administreaza 1 doza dupa chirurgie

Chimioterapie intravezicala de inductie /adjuvanta

-initiata la 3-4 saptamani dupa rezectie la pacienti cu T1, Ta G3, Tis

-se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet, fiecare inductie constand in 6 instilatii saptamanale

-se foloseste, mitomicina, gemcitabina, epirubicina, 6 administrari saptamanale

BCG (Bacillus Calmette-Guerin) daca se folosese produs Thera Cys

Ziele 1,8,15,22,29,36 BCG 81 mg intravezical

Se adminisrtreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere sau

 BCG (Bacillus Calmette-Guerin) daca se folosese produs Tice

Ziele 1,8,15,22,29,36 BCG 50 mg intravezical

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere sau

Gemcitabina 2000mg intravesical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere sau

Epirubicina 50 mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere sau

Mitomicina 40 mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere sau

 Docetaxel 75 mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere ce incepe la 3 luni de la terapia adjuvanta si consta in

Docetaxel 75 mg intravezical la 4 saptamani timp de 9 cicluri

 Gemcitabina +Docetaxel

Gemcitabina 1000mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36 urmat de

Docetaxel 37,5 mg Intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri

Gemcitabina +Mitomicina

Gemcitabina 1000mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36 urmat de

Mitomicina 40 mg Intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri

Urmat de terapia de mentinere  cu:

Gemcitabina 1000mg intravesical in ziua 1 urmat de

Mitomicina 40mg Intravezical in ziua 1

Repeat ciclul la 4 saptamani timp de 12 cicluri

Valrubicin 800mg intravezical zilele 1,8,15,22,29,36

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere ce consta in

Valrubicin 800mg intravezical

Repeta la 4 saptamani timp de 10 cicluri

Imunoterapie intravezicala de inductie/adjuvanta

-instilatie la 3-4 saptamani dupa rezectie la pacientii cu Ta high grade, T1, Tis

-se renunta in caz de cateterizare traumatica, bacteriurie, hematurie macroscopica persistenta, simptome locale severe persistente

-se foloseste BCG, 6 administrari saptamanale

-se administreaza maxim 2 inductii fara raspuns complet, fiecare inductie constand in 6 instilatii saptamanale

-unele date sugereaza beneficiu prin terapia de mentinere

-se recomanda reducerea dozei daca exista simptome locale substantiale in timpul terapiei de mentinere

BCG (Bacillus Calmette-Guerin) daca se folosese produs Thera Cys

Ziele 1,8,15,22,29,36 BCG 81 mg intravezical

Se adminisrtreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere sau

 BCG (Bacillus Calmette-Guerin) daca se folosese produs Tice

Ziele 1,8,15,22,29,36 BCG 50 mg intravezical

Se administreaza la 3-4 saptamani de la interventia chirurgicala , la 6 saptamani maxim 2 cicluri urmat de terapia de mentinere

Terapia intravezicala de mentinere

– Deși nu există un regim standard pentru terapia de întreținere cu BCG, multe instituții membre NCCN urmează regimul SWOG format din o cura de inducție de 6 săptămâni cu BCG, urmată de terapia de întreținere cu 3 instilații săptămânale în lunile 3, 6, 12, 18, 24, 30 și 36.
– Întreținerea ideală ar trebui administrată timp de 1 an pentru risc intermediar și 3 ani pentru cancerul vezical invaziv non-muscular(CVINM) cu risc ridicat.

 BCG Thera Cys 81mg sau TICE 50 mg zilele 1,8,15 in lunile 3,6,12,18,24,30 si 36

Incepe terapia de mentinere dupa terminarea terapiei adjuvante cu BCG si se continua 1 la pacientii cu risc intermediar si 3 ani la pacientii cu risc crescut

Gemcitabina 2000mg intravezical

Se administreaza la 4 saptamani timp de 12 cicluri

 Mitomicina 40mg Intravezical in ziua 1

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 12 cicluri

Epirubicina 50 mg intravezical

Repeta ciclul la 4 saptamani timp de 12 cicluri

 Docetaxel 75 mg intravezical la 4 saptamani timp de 9 cicluri

 III Chimioterapia sistemica

Prognosticul cancerului de vezică urinară metastatic, ca și în cazul altor tumori solide metastatice, este prost, cu o supraviețuire medie de numai 12 luni. Cu toate acestea, din momentul descoperirii că agenții care conțin platină au un efect semnificativ antitumoral in cancerul de vezica urinara, a existat un mare interes în utilizarea de chimioterapie pentru boala avansata.
Comparativ cu alte tumori maligne solide, cancerul cu celule de tranziție este chimiosensibil. In studiile clinice de faza II, ratele de răspuns pot fi de 70% până la 80%, iar in studiile clinice de faza III, ratele de răspuns sunt de multe ori de 50%. Mai mult decât atât, o minoritate mică, dar substanțiala de pacienți manifestă un răspuns complet (CR), iar la unii dintre acești pacienți unele răspunsuri pe termen lung sunt durabile. În general, cu toate acestea, durata răspunsului în TCC este scurt, cu o medie de 4 până la 6 luni, și, prin urmare, impactul chimioterapiei asupra supraviețuirii a fost dezamăgitoare.

-Studii randomizate și meta-analize arata un beneficiu de supravietuire pentru chimioterapia neoadjuvanta (3-4 cicluri) pe bază de cisplatină la pacienții cu cancer invaziv-muscular al vezicii urinare.

-Meta-analize sugereaza un beneficiu de supravietuire pentru tratamentul adjuvant dupa cistectomie pentru boala T3, T4 sau N +.

-chimioterapie neoadjuvantă este de preferat fata de chmioterapia adjuvanta la pacientii cu tumori vezicale T2, T3.

– DDMVAC este de preferat fata de standardul MVAC bazat pe dovezi de categoria 1, dovezi care au aratat ca DDMVAC este mai bine tolerat și mai eficient decât MVAC convențional în boala avansata.

Pe baza acestor date, doza și schema traditionala MVAC nu mai este recomandata.

– gemcitabină și cisplatină perioperator este o alternativă rezonabilă la DDMVAC, bazat pe dovezi de categoria 1 care arată echivalența cu MVAC convențional în situatia de boala avansata.

-Pentru gemcitabină/cisplatină, ambele regimuri la 21 si 28 de zile sunt regimuri acceptabile. O complianta mai buna poate fi obtinuta cu schema administrata la 21 de zile.

-chimioterapia neoadjuvantă poate fi luata în considerare pentru anumiți pacienți cu carcinom al tractului urotelial superior, în special pentru tumori cu stadiu si grad ridicat, deoarece funcția renală va scădea după nefroureterectomie și poate impiedica tratamentul adjuvant.

– Carboplatin nu trebuie sa înlocuiască cisplatina în situatie perioperatorie.

-pentru pacienții cu insuficiență renală la limita sau disfuncție minimă, o administrare împărțită a dozei de cisplatină poate fi luata în considerare (de exemplu 35 mg / m2 în zilele 1 și 2 sau zilele 1 și 8) (categoria 2B). Desi mai sigur, eficacitatea relativă a combinatiei care conține cisplatină rămâne nedefinită.

-pentru pacientii care nu sunt candidati pentru cisplatină, nu există date care să susțină o recomandare pentru chimioterapie perioperatorie.

– Pentru pacienții cu insuficiență renală la limită, clearance-ul la creatina ar trebui sa fie evaluat pentru a estima GFR.

Chimioterapia neoadjuvanta se recomanda inaintea cistectomiei la pacientii cu tumori T2 si T3. A ameliorat supravietuirea generala cu 5% si supravietuirea fara semne de boala cu 9%.
Chimioterapia adjuvanta se recomanda la pacientii cu invazie ganglionara, invazie limfovasculara sau pacientii cu tumori T3, T4.  Pacientii cu tumori ≤ T2, fara invazie ganglionara sau invazie limfovasculara nu necesita chimioterapie adjuvanta.

SCHEME DE CHIMIOTERAPIE

Chimioterapie Perioperatorie Neoadjuvanta

DDMVAC cu factor de crestere
Metotrexat 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1
Vinblastin 3 mg/m2/zi i.v. ziua 1 sau ziua 2 In 5-10 minute
Doxorubicină 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1 sau 2 in 15-20 minute in 200ml SF
Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v. ziua 2(sau 35mg /m2 in zilele 1 si 8)

G-CSF 240 mcg/m2 zilele 4-10(se poate extinde durata pana la 14 zile)
Se administrează la interval de 14 de zile, pentru 3-4 cicluri sau 4-6 cicluri in situatie metastatica

Pentru pacienții cu funcție renală limită sau disfuncție minimă, poate fi luată în considerare administrarea în doză fracționată de CISplatin (cum ar fi 35 mg/m2 în zilele 1 și 2 sau în zilele 1 și 8). Deși este mai sigură, eficacitatea relativă a combinației care conține CISplatină administrată cu astfel de modificări rămâne nedefinită.

 

Cisplatin plus Gemcitabină

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v ziua 1 sau ziua 2 in 60 de minute
Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. zilele 1,8,15 in 30 de minute
Se repetă la 28 zile, 4 cicluri  sau 4-6 cicluri in situatie metastatica

Sau

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v ziua 1 sau ziua 2 in 60 de minute
Gemcitabina 1g/m2 i.v. zilele 1si 8 in 30 de minute
Se repetă la 28 zile, 4 cicluri   sau 4-6 cicluri in situatie metastatica

Pentru pacienții cu funcție renală limită sau disfuncție minimă, poate fi luată în considerare administrarea în doză fracționată de Cisplatin (cum ar fi 35 mg/m2 în zilele 1 și 2 sau în zilele 1 și 8). Deși este mai sigură, eficacitatea relativă a combinației care conține CISplatină administrată cu astfel de modificări rămâne nedefinită.

——————————————————————————————––––––

Chimioterapie Perioperatorie Adjuvanta

Fara terapie neoadjuvanta pe baza de cisplatin(pT3, pT4a, pN+)

Regim preferat

DDMVAC cu factor de crestere
Metotrexat 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1
Vinblastin 3 mg/m2/zi i.v. ziua 2
Doxorubicină 30 mg/m2/zi i.v. ziua 2
Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v. ziua 2

G-CSF 240 mcg/m2 zilele 4-10(se poate extinde durata pana la 14 zile)
Se administrează la interval de 14 de zile, pentru 3-4 cicluri

………………………………………………………………………………………………

 Alte regimuri recomandate

 Cisplatin plus Gemcitabină

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v ziua 1
Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. zilele 1,8,15.
Se repetă la 28 zile, 4 cicluri

TERAPIA SISTEMICA  DE LINIA I PENTRU BOALA LOCAL AVANSATA SAU METASTATICA

  Cisplatin eligibil -Regimuri Preferate

Cisplatin plus Gemcitabină (categoria 1) urmat de Avelumab ca terapie de mentinere(categoria1)

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v In 60 minute in ziua 1  sau 2

Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. In 30 minute, zilele 1,8,(15).

Se repetă la 21-28 zile X 4 cicluri sau 4-6 cicluri in boala local avansata sau metastatica Remisiune completă la 21-28%. Rata de răspuns general 60% iar supravieţuirea  medie de 14 luni

Avelumab 800 mg IV in 60 minute in ziua 1 ca terapie de mentinere la pacientii care nu au progresat dupa chimioterapie pe baza de cisplatin; repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

DDMVAC cu factor de crestere(categoria10 urmat de Avelumab ca terapie de mentinere (categoria 1

Metotrexat 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1

Vinblastin 3 mg/m2/zi i.v.in 5-10 minute in ziua 1 sau ziua 2

Doxorubicină 30 mg/m2/zi i.v. ziua 1 sau ziua 2

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v. in 60 minute sau ziua 1 sau ziua 2

G-CSF 240 mcg/m2 zilele 4-10(se poate extinde durata pana la 14 zile)
Se administrează la interval de 14 de zile, pentru 3-4 cicluri
Remisiuni complete la 20-22% şi rata generală de răspuns de 30-60%
Supravieţuirea la 1 an 28%, iar supravieţuirea medie 1 an

Avelumab 800 mg IV in 60 minute in ziua 1 ca terapie de mentinere la pacientii care nu au progresat dupa chimioterapie pe baza de cisplatin; repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 Cisplatin ineligibil-Regimuri Preferate

Carboplatin si Gemcitabina urmat de Avelumab ca terapie de mentinere(categoria 1)

Carboplatin AUC 5-6 i.v ziua 1, in 30 minute (la 3 saptamani)

Gemcitabina 1000mg-1250 mg/m2 i.v. in 30 minute, zilele 1,8

Repeta in ziua 21 X 4-6 cicluri

Avelumab 800 mg IV in 60 minute in ziua 1 ca terapie de mentinere la pacientii care nu au progresat dupa chimioterapie pe baza de cisplatin in linia I a; repeta la 14 zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

 Atezolizumab (numai pentru pacientii ale caror tumori exprima PD-L1 sau care nu sunt eligibili chimioterapie pe baza de Cisplatin indifferent de expresia PD-L1)

Atezolizumab 1200mg IV in 60 minute la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Pembrolizumab (numai pacientii cu boala local avansata sau metastatica care nu sunt eligibili pentru  chimioterapie pe baza de Cisplatin)

Pembrolizumab 200 mg IOVP in 30 minute la 3 saptamani pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Alte regimuri recomandate

Gemcitabina

Gemcitabina 1200mg/m2 i.v. in 30 minute, zilele 1,8,15 la 28 de zile.

Repeta pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Gemcitabina si Paclitaxel

Gemcitabina 1000mg/m2 IV in perfuzie in 30 de minute in ziua 1 si 8

Paclitaxel 175 mg/m2 IV in perfuzie de 3 ore in ziua 1

Repeta la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

TERAPIE SISTEMICA IN LINIA A II A LA PACIENTII CU BOALA LOCAL AVANSATA SAU METASTATICA (POST PLATINA)

Regim Preferat

1. Pembrolizumab 200 mg IV in perfuzie in 30 minute la 3 saptamani

Regimuri Preferate Alternative

Inhibitori ai punctului de control imun

Nivolumab 3mg/kg IV la 2 saptamani

Avelumab 10 mg/kg IV in 1 ora la 2 saptamani

Erdafitinib

Enfortumab vedontin-ejfv

Alte regimuri recomandate

Paclitaxel 80 mg/m2 IV saptamanal

Docetaxel 100 mg/m2 timp de 1 ora la 21 de zile

Gemcitabina 1200 mg/m2 IV, zilele 1,8,15 la 28 de zile

Utile in anumite circumstante pe baza terapiei medicale anterioare

Ifosfamida, Doxorubicina si Gentamicina

Gemcitabina si paclitaxel

Paclitaxel 175mg/m2 IV in 3 ore in ziua 1

Gemcitabina 1000mg/m2 IV in 30 minute in ziua 1 si 8

Repeta la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

Gemcitabina si cisplatin

DDMVAC cu factor de crestere

TERAPIE SISTEMICA IN LINIA A II A LA PACIENTII CU BOALA LOCAL AVANSATA SAU METASTATICA(POST INHIBITOR SAI PUNCTULUI DE CONTROL IMUN)

 Regimuri preferate pentru cisplatin ineligibili, naivi chimioterapie

Enfortumab vedontin-ejfv

Gemcitabina/Carboplatin

Regimuri preferate pentru cisplatin eligibili, naivi chimioterapie

Gemcitabina si Cisplatin

Cisplatin 70 mg/m2/zi i.v In 60 minute in ziua 1  sau 2

Gemcitabina 1000mg/m2 i.v. In 30 minute, zilele 1,8,(15).

Se repetă la 21-28 zile X 4 cicluri sau 4-6 cicluri in boala local avansata sau metastatica

DDMVAC cu factor de crestere

Alte regimuri recomandate

Erdafitinib

Paclitaxel sau Docetaxel

Gemcitabina

Utile in anumite circumstante pe baza terapiei medicale anterioare

Ifosfamida, Doxorubicina si Gentamicina

Ifosfamida 1500mg/m2 IV in 3 ore zilnic, zilele 1-4 plus hidratare pre si post ifosfamida 1500-3000ml/zi

Mesna 300mg/m2 IV in 15 minute , trei doze, o doza inainte de Ifosfamida si apoi la 4 ore si 8 ore de la startul ifosfamidei in zilele 1-4

Doxorubicina 45 mg/m2 IV in 200 ml SF in 15-20 minute in ziua 3

Gemcitabina 150mg/m2 IV in 30 minute in zilele 2 si 4

Repeta la 21 de zile X3 cicluri

Gemcitabina si paclitaxel

Paclitaxel 175mg/m2 IV in 3 ore in ziua 1

Gemcitabina 1000mg/m2 IV in 30 minute in ziua 1 si 8

Repeta la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

TERAPIE SISTEMICA ULTERIOARA LA PACIENTII CU BOALA LOCAL AVANSATA SAU METASTATICA

Regimuri preferate

Enfortumab vedotin-ejfv (categoria 1)

Erdafitinib

Alte regimuri recomandate:

Gemcitabine

Paclitaxel or docetaxel

Ifosfamide, doxorubicin si gemcitabine

Gemcitabine si paclitaxel

Gemcitabine si cisplatin

DDMVAC cu factor de crestere

Sacituzumab govitecan-hziy

Sacituzumab govitecan-hziy 10 mg/kg in zilele 1 si 8

Repeta la 21 de zile pana la progresia bolii sau toxicitate inacceptabila

CHIMIOTERAPIA DE RADIOSENSIBILIZARE PENTRU CHIMIORADIOTERAPIA DE PREZERVARE A VEZICII DUPA UN TURBT MAXIMAL

Regimuri standard

-cisplatin si 5 FUR

-Cisplatin si paclitaxel

-5FUR si mitomicina

Regimuri alternative

                -Cisplatin

                -Gemcitabina in doze mici (categoria 2b)

   

Principii de radioterapie in boala invaziva

Radioterapia sau chimioradioterapia concomitenta este precedata de TURBT maximal al tumorii.

Chimioradioterapia concomitenta dupa TURBT

Radioterapie cu chimioterapie concomitentă pe bază de cisplatin ca radiosensibilizator este cea mai frecventă și bine studiata metoda de Chimioradioterapie utilizată pentru a trata cancerul vezicii urinare invaziv-muscular. Dupa un TURBT complet, se administreaza radioterapie externa in doza de 40 Gy. Doua doze de cisplatin concomitent sunt administrate în săptămânile 1 și 4. După această fază de inducție, o reevaluare endoscopică este realizată. Dacă boala reziduală se observă, se recomanda cistectomie. In cazul în care boala nu este vizibilă iar citologia și biopsia sunt negative (T0), se suplimenteaza radioterapia externa cu o doza de 25 Gy, de consolidare, administrata împreună cu o doza suplimentara de cisplatină. Pacientul este apoi urmarit prin citologie și cistoscopie.

În prezent, următoarele regimuri de radiosensibilizare sunt rezonabile pentru chimioradioterapia de conservare a vezicii dupa un TURBT maximal:

-cisplatină (categoria 2A);

-cisplatina plus 5-FU (categoria 2A);

-5-FU plus mitomicina C (categoria 2A);

-cisplatină plus paclitaxel (categoria 2B); și

-gemcitabina în doză mică (categoria 2B).

Supravietuirea generala la 3 ani a fost de 61%-83%. Supravietuirea generala la 5 ani a fost de 56%. Rata raspunsului complet a variat intre 59% si 81%. Pana la 80% din supravietuitorii pe termen lung mentin o vezica intacta, in timp ce restul necesita cistectomie pana la urma.

Chimioradioterapia concomitenta dupa TURBT este eficienta pentru pacientii fara hidronefroza sau fara carcinom in situ extensiv asociat cu tumori invaziv-muscular. Chimioradioterapia concomitenta sau radioterapia singura trebuie considerata ca terapie potential curativa pentru pacientii inoperabili medical sau paliatie locala la pacientii cu boala metastatica. Cand se administreaza radioterapie paliativa pentru boala metastatica sau pentru tumora recurenta trebuie considerata combinarea radioterapiei cu chimioterapia de radiosensibilizare. Chimioterapia nu trebuie utilizata concomitant cu radioterapie paliativa in doze mari (> 3Gy pe fractie). Campul de iradiere trebuie sa includa intreaga vezica urinara si toate sediile de boala macroscopica plus sau minus ganglionii limfatici neimplicati.

Radioterapia externa singura rareori este efcienta pentru pacienții cu Ta, Tis sau T1.

Pentru pacientii cu boala Ta-T1 recurenta dupa terapia cu BCG dar fara Tis extensiv si care nu sunt candidati pentru tratament chirurgical se recomanda chimiotradioterapie concomitenta ca alterantiva curativa la cistectomia radicala. Se recomanda radioterapia intregii vezici cu o doza totala de 39,6-50,4 Gy utilizand hiperfractionare conventionala sau accelerata. Tratamentul ganglionilor limfatici este optional. Se suplimenteaza doza pana la 60-66Gy pentru intreaga vezica sau partial. Pentru boala ganglionara pozitiva se recomanda suplimentarea dozei.

Pentru pacientii cu cancer vezical urotelial pT3-pT4, pN0-2, dupa cistectomie radicala, se recomanda radioterapie pelvina adjuvanta postoperatorie. Doza de radioterapie este de 45-50,4 Gy. Pentru marginile de rezectie implicate si zonele de extensie extranodala se suplimenteaza doza la 54-60Gy.

Dupa efectuarea Chimioradioterapiei primare se face evaluarea statusului tumoral: dupa 2-3 luni, imagistica cu CT torace / abdomen/pelvis plus/minus scintigrafie osoasa. Se recomanda cistoscopie si biopsie dupa terminarea chimioradioterapiei.

Radioterapie dupa TURBT

Radioterapia singura este inferiora radioterapiei combinată cu chimioterapie pentru pacientii cu tumora a vezicii urinare invazive și nu este considerata standard, la pacienții care pot tolera terapia combinată.

Într-un studiu randomizat la 360 de pacienti, radioterapie concomitant cu mitomicina C și 5-FU au imbunatatit SV libera de boala locoregionala la 2 ani de la 54% (radioterapie singura) la 67% și SV generala la 5 ani de la 35% la 48%, fără a creste toxicitatea acuta sau tardiva. Prin urmare, radioterapia singura este indicata doar pentru pacientii care nu pot tolera cistectomia sau datorita comorbiditatilor medicale.

Radioterapie preoperatorie in doze mici se recomanda in tumorile invazive inainte de cistectomia segmentara (categoria 2B).

Radioterapie adjuvanta

Un studiu retrospectiv a demonstrat o ameliorare a SV prin radioterapie adjuvanta la pacientii cu tumori vezicale pT2-pT4a. Deorece rata recidivelor locale este mare dupa cistectomie (32% pentru pT3-T4 si 68% pentru margini chirurgicale pozitive), este rezonabil sa se considere radioterapia la acesti pacienti. Se poate folosi radioterapie in doze de 40-45Gy cu sau fara Cisplatin.

EVOLUTIE

Se estimeaza ca aproximativ 12.500 de decese pe an in Statele Unite se datoreaza cancerului vezicii urinare metastatic. Cancerul de vezică urinară metastazează pe cale limfatica si hematogenå, la organe îndepărtate, cel mai frecvent plămâni, oase, ficat și creier.

 PROGNOSTIC

Rata de recidiva a TCC superficial al vezicii urinare este mare. 80% dintre pacienți au cel puțin o recurență.

Cei mai importanți factori de prognostic pentru cancerul de vezica urinara sunt gradul, profunzimea invaziei și prezența CIS. La pacienții care au suferit cistectomie radicala pentru cancerul de vezica urinara invaziv-muscular, prezența invaziei ganglionare este cel mai important factor de prognostic. Pana in prezent, nu există nici o dovadă convingătoare de factori genetici care afecteaza rezultatul.

Cancerul invaziv non-muscular al vezicii urinare are un prognostic bun, cu rate de supravietuire la 5 ani de 82-100%.

Rata de supraviețuire la 5 ani scade odată cu creșterea stadiului, după cum urmează:

• Ta, T1, CIS – 82-100%
• T2 – 63-83%
• T3a – 67-71%
• T3b – 17-57%
• T4 – 0-22%

Prognosticul pentru pacientii cu cancer metastatic urotelial este prost, cu doar 5-10% dintre pacienti care traiesc 2 ani din momentul diagnosticarii.

Riscul de progresie, depinde în primul rând de gradul tumorii:

• Gradul I – 2-4%
• Gradul II – 5-7%
• Gradul III – 33-64%

Prognosticul carcinomului in situ

CIS în asociere cu tumora papilara T1 are un prognostic mai prost. Are o rată de recurență de 63-92% și o rată de progresie la invazie musculara de 50-75% in ciuda administrarii BCG intravezical. CIS difuz este o constatare deosebit de grava; într-un studiu, 78% din cazuri au progresat la boala invaziva muscular.

Prognosticul în carcinomul cu celule scuamoase

Stadiul tumorii, implicarea ganglionilor limfatici si gradul tumorii s-au dovedit a avea valoare prognostica independenta în SCC.  Stadiul patologic este cel mai important factor de prognostic. Într-o serie relativ mare de 154 de cazuri, rata globala de supravietuire la 5 ani a fost de 68% pentru pT1 si 56% pentru tumorile pT2. Rata de supravietuire la 5 ani pentru tumorile pT3 si pT4 a fost de doar 19%.

Mai multe studii au demonstrat ca gradul ar fi un parametru morfologic semnificativ în SCC.  Într-o serie, ratele de supraviețuire la 5 ani pentru carcinomul cu celule scuamoase gradul 1, 2 și 3, a fost de 62%, 52% și respectiv 35%.

Prognosticul în carcinomul cu celule mici

Pacienții cu carcinom cu celule mici al vezicii urinare au de obicei boala intr-un stadiu avansat de la diagnostic si au un prognostic nefavorabil.  Per total supravietuirea mediana este de doar 1,7 ani. Ratele de supravietuire la 5 ani pentru stadiul II, III și IV de boala sunt de 64%, 15% și respectiv 11%.

Cancerul de vezica urinara recurent

Cancerul de vezică urinară are cea mai mare rata de recurenta din oricăre boala maligna (70% la 5 ani). Cu toate ca majoritatea pacientilor cu cancer de vezica urinara pot fi tratati initial cu terapie de menajare a organului, majoritatea prezinta fie recurenta fie progresie. Modificările genetice care conduc la o tumoare de vezică urinară apar în întreg uroteliu, ceea ce face ca toată mucoasa sistemului urinar sa fie susceptibila la recurenta tumorii.

Factorii de risc pentru recurența și progresie includ următoarele:

• sexul feminin
• dimensiunea mai mare a tumorii
• multifocalitate
• număr mai mare de tumori
• grading tumoral mare
• stadiul avansat
• prezența CIS

Intervalul de timp pentru recurenta este, de asemenea, semnificativ. Pacienții cu recidivele tumorale in primii 2 ani, si mai ales cu recidive în primele 3-6 luni, au o tumoare agresiva si un risc crescut de progresie a bolii.

Supravieţuirea la 5 ani în funcţie de stadiul patologic la pacienţii fără tratament pentru:
– pT1 a fost de 100%,
– pT2 a fost de 57%,
– pT3 a fost de 31%,
– pT4 a fost de 24%.
Odată ce invazia depăşeşte vezica sau există metastaze ganglionare supravieţuirea generală la 5 ani variază de la 4% la 35% la pacienţii netrataţi.
La pacienţii cu metastaze la distanţă supravieţuirea variază de la 6 la 9 luni.

URMARIREA PACIENTILOR

Urmarirea pacientilor cu tumori superficiale

Pentru cTa de grad înalt, cT1 și Tis

Pentru cTa de grad înalt, cT1 și Tis, se recomandă urmărirea cu:

-citologie urinara și cistoscopie la intervale de 3 până la 6 luni pentru primii 2 ani și la intervale crescătoare după caz după aceea.

-Imagistica tractului urinar superior trebuie luată în considerare la fiecare 1 până la 2 ani pentru tumorile de grad înalt.

Urmarirea pacientilor dupa cistectomie si conservarea vezicii

Dupa o cistectomie radicala

-citologie urinara, teste functionale hepatice, creatinină, electroliți la fiecare 3-6 luni pentru 2 ani și apoi așa cum este indicat clinic.
-imagistica toracelui, tractului urinar superior, abdomen și pelvis la fiecare 3 până la 6 luni pentru 2 ani pe baza riscului de recidivă și apoi cum este indicat clinic.
-se considera citologie din lavaj uretral la fiecare  6-12 luni, mai ales dacă Tis a fost găsit în interiorul vezicii sau uretrei prostatice.
-daca a fost creata o deviere urinara se monitorizeaza pentru deficit de vitamina B12 anual.

Dupa o cistectomie segmentara(partiala) sau prezervare vezicala
-la fel ca mai sus la care se adauga:
-cistoscopie si citologie urinara ± biopsie selectiva la fiecare 3 până la 6 luni pentru 2 ani, apoi la intervale crescande, după caz.

    

Ultima actualizare: 30 01 2022 / Autor: Dr. Plesan Constantin