ENTRECTINIB (ROZLYTREK)

ROZLYTREK® (entrectinib) pelete orale

Aprobare inițială în SUA: 2019

MECANISM DE ACTIUNE

Entrectinib este un inhibitor al tirozin kinazelor receptorilor de tropomiozină (TRK) TRKA, TRKB și TRKC (codificate de genele kinazei receptorilor neurotrofici de tirozină [NTRK] NTRK1, NTRK2 și respectiv NTRK3), al proto-oncogenei tirozin-protein kinazei ROS1 (ROS1) și al kinazei limfomului anaplazic (ALK).

Entrectinib inhibă, de asemenea, JAK2 și TNK2.

Principalul metabolit activ al entrectinibului, M5, a demonstrat o activitate in vitro similară împotriva TRK, ROS1 și ALK.

Proteinele de fuziune care includ domeniile kinazice TRK, ROS1 sau ALK pot stimula potențialul tumorigen prin hiperactivarea căilor de semnalizare din aval, ceea ce duce la o proliferare celulară neconstrânsă.

Entrectinib a demonstrat inhibarea in vitro și in vivo a liniilor celulare canceroase derivate din mai multe tipuri de tumori care conțin gene de fuziune NTRK, ROS1 și ALK.

INDICAȚII ȘI UTILIZARE

ROZLYTREK este un inhibitor de kinază indicat pentru tratamentul:

• Pacienților adulți cu cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC) metastatic ROS1-pozitiv, detectat printr-un test aprobat de FDA
• Pacienți adulți și copii cu vârsta peste 1 lună cu tumori solide care:
• prezintă o fuziune genetică a kinazei receptorului neurotrofic tirozin (NTRK), detectată printr-un test aprobat de FDA, fără o mutație de rezistență dobândită cunoscută,
• sunt metastatici sau la care rezecția chirurgicală este probabil să ducă la morbiditate severă și
• au progresat după tratament sau nu au o terapie alternativă satisfăcătoare.

Această indicație este aprobată în baza aprobării accelerate, pe baza ratei de răspuns tumoral și a durabilității răspunsului.

DOZAJ ȘI ADMINISTRARE

• Selectați pacienții pentru tratament pe baza prezenței rrearanjărilor ROS1 sau a fuziunii genetice NTRK.
• Evaluați fracția de ejecție a ventriculului stâng înainte de inițierea tratamentului la pacienții cu simptome sau factori de risc cunoscuți pentru ICC. Evaluați nivelurile serice de acid uric, intervalul QT și electroliții înainte de administrarea ROZLYTREK.
• Selectați forma de dozare adecvată: capsule orale, capsule preparate sub formă de suspensie orală sau pelete orale.
• Utilizați capsule preparate sub formă de suspensie pentru administrare enterală pe sondă. Nu utilizați pelete pentru administrare enterală pe sondă.
• Administrați capsule ROZLYTREK, capsule preparate sub formă de suspensie sau pelete o dată pe zi, cu sau fără alimente.
• Dozaj pentru adulți pentru cancerul pulmonar fără celule mici ROS1-pozitiv: 600 mg oral o dată pe zi.
• Dozaj pentru adulți și copii pentru tumori solide cu fuziune a genei NTRK pozitive:
• Adulți: 600 mg oral o dată pe zi.
• Copii: Dozajul recomandat se bazează pe vârstă și suprafața corporală (SCA), așa cum se arată mai jos.
• Vârstă >1 lună – ≤6 luni Doză zilnică recomandată 250 mg/m2 o dată pe zi
• Vârstă >6 luni S ≤0,50 m2: Doză zilnică recomandată 300 mg/m2
• S 0,51 – 0,80 m2: Doză zilnică recomandată 200 mg
• S 0,81 -1,10 m2: Doză zilnică recomandată 300 mg
• S 1,11-1,50 m2: Doză zilnică recomandată 400 mg
• S ≥1,51 m2: Doză zilnică recomandată 600 mg o dată pe zi
• Modificați doza de ROZLYTREK dacă administrarea concomitentă cu inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A nu poate fi evitată.
• Consultați instrucțiunile de preparare și administrare.

FORME DE DOZAJ ȘI CONCENTRAȚII

• Capsule: 100 mg și 200 mg
• Pelete: 50 mg per plic

CONTRAINDICAȚII

Niciuna.

AVERTISMENTE ȘI PRECAUȚII

• Insuficiență cardiacă congestivă (ICC): Evaluați fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) înainte de inițierea tratamentului cu ROZLYTREK la pacienții cu simptome sau factori de risc cunoscuți pentru ICC. Monitorizați pacienții pentru semne și simptome clinice de ICC. Pentru pacienții cu miocardită, cu sau fără o fracție de ejecție scăzută, poate fi necesar RMN sau biopsie cardiacă pentru a stabili diagnosticul. Pentru ICC nou apărută sau agravată, întrerupeți administrarea de ROZLYTREK, reevaluați FEVS și instituiți un tratament medical adecvat. Reduceți doza sau întrerupeți definitiv administrarea de ROZLYTREK în funcție de severitatea ICC sau de agravarea FEVS.
• Efecte asupra sistemului nervos central (SNC): În cazul utilizării ROZLYTREK, pot apărea reacții adverse la nivelul SNC, inclusiv afectare cognitivă, tulburări de dispoziție, amețeli și tulburări de somn. Întrerupeți și apoi reluați administrarea la aceeași doză sau la o doză redusă după ameliorare sau întrerupeți definitiv administrarea de ROZLYTREK în funcție de severitate.
• Fracturi scheletice: ROZLYTREK crește riscul de fracturi. Evaluați prompt pacienții cu semne sau simptome de fracturi.
• Hepatotoxicitate: Monitorizați testele hepatice, inclusiv ALT și AST, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni de tratament, apoi lunar ulterior și după cum este indicat clinic. Întrerupeți temporar sau definitiv administrarea de ROZLYTREK în funcție de severitate. Dacă administrarea se întrerupe, reluați ROZLYTREK la aceeași doză sau la o doză redusă, în funcție de severitate.
• Hiperuricemie: Evaluați nivelurile serice de acid uric înainte de inițiere și periodic în timpul tratamentului cu ROZLYTREK. Monitorizați pacienții pentru semne și simptome de hiperuricemie. Inițiați tratamentul cu medicamente care scad nivelul de urati, după cum este indicat clinic și întrerupeți administrarea de ROZLYTREK pentru semne și simptome de hiperuricemie. Reluați tratamentul la aceeași doză sau la o doză redusă la ameliorare, în funcție de severitate.
• Prelungirea intervalului QT: Monitorizați pacienții care prezintă sau care prezintă risc de prelungire a intervalului QTc. Evaluați intervalul QT și electroliții la momentul inițial și periodic în timpul tratamentului. Întrerupeți și apoi reluați la aceeași doză sau la o doză redusă sau întrerupeți definitiv administrarea de ROZLYTREK, în funcție de severitate.
• Tulburări de vedere: Întrerupeți tratamentul în cazul unor noi modificări vizuale sau modificări care interferează cu activitățile vieții de zi cu zi până la ameliorare sau stabilizare. Efectuați o evaluare oftalmologică, după caz. Reluați la aceeași doză sau la o doză redusă după ameliorare sau stabilizare.
• Toxicitate embrio-fetală: Poate provoca leziuni fetale. Informați femeile aflate în potențial reproductiv cu privire la riscul potențial pentru făt și la utilizarea unor metode contraceptive eficiente.

REACȚII ADVERSE

Cele mai frecvente reacții adverse (≥ 20%) au fost oboseala, constipația, disgeuzia, edemul, amețelile, diareea, greața, disestezia, dispneea, mialgia, afectarea cognitivă, creșterea în greutate, tusea, vărsăturile, pirexia, artralgia și tulburările de vedere.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTE

• Inhibitori moderați și puternici ai CYP3A:

 o Pentru pacienții adulți și copii cu vârsta de 2 ani și peste, reduceți doza de ROZLYTREK dacă administrarea concomitentă de inhibitori moderați sau puternici ai CYP3A nu poate fi evitată.

o Pentru pacienții copii cu vârsta sub 2 ani, evitați administrarea concomitentă cu ROZLYTREK.

• Inductori moderați și puternici ai CYP3A: Evitați administrarea concomitentă cu ROZLYTREK.
• Medicamente care prelungesc intervalul QTc: Evitați utilizarea concomitentă cu ROZLYTREK.

UTILIZARE LA POPULAȚII SPECIFICE

• Alăptare: Se recomandă să nu alăptați.

Revizuit: 10/2023

Bibliografie

ROZLYTREK® (entrectinib) capsules, for oral use, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/212725Orig1s009lbl.pdf