INTERFERON ALFA 2 B recombinant (INTRON® A)

 

Descriere

INTRON® A (Interferon alfa-2b) pentru injecție intramusculară, subcutanată, intralezională sau intravenoasă 18 este un produs de interferon recombinant steril purificat.

 INTRON A recombinant pentru injectare a fost clasificat ca un alfa interferon și este o proteină solubilă în apă cu o greutate moleculară de 19.271 daltoni, produsă prin tehnici ADN recombinant. Este obținut din fermentarea bacteriană a unei tulpini de Escherichia coli purtând o plasmidă modificată genetic care conține o genă a interferonului alfa 2b din leucocitele umane. Fermentarea se efectuează într-un mediu nutritiv definit care conţine antibioticul clorhidrat de tetraciclină la o concentraţie de 5 până la 1025 mg/L; prezența acestui antibiotic nu este detectabilă în produsul final. Activitatea specifică a interferonului alfa-2b, recombinant este de aproximativ 2,6 x 10⁸ UI/mg proteină, măsurată prin testul HPLC.

Mecanism de actiune

Interferonii sunt o familie de proteine mici și glicoproteine naturale cu greutăți moleculare de aproximativ 15.000 până la 27.600 daltoni produse și secretate de celule ca răspuns la infecții virale și la inductori sintetici sau biologici.

Interferonii isi exercita activitatile celulare prin legarea la receptori membranari specifici de pe suprafata celulei. Odată legați de membrana celulară, interferonii inițiază o secvență complexă de evenimente intracelulare. Studiile in vitro au demonstrat că acestea includ inducerea anumitor enzime, suprimarea proliferării celulelor, activități imunomodulatoare, cum ar fi creșterea activității fagocitare a macrofagelor și creșterea citotoxicității specifice a limfocitelor pentru celulele țintă și inhibarea replicării virusului. în celulele infectate cu virus. Într-un studiu care a utilizat linia celulară de hepatoblastom uman HB 611, activitatea antivirală in vitro a interferonului alfa a fost demonstrată prin inhibarea replicării virusului hepatitei B (HBV). Corelația dintre aceste date in vitro și rezultatele clinice este necunoscută. Oricare dintre aceste activități ar putea contribui la efectele terapeutice ale interferonului.

Indicatie terapeutica

Leucemie cu celule păroase Tratamentul pacienţilor cu leucemie cu celule păroase

Leucemie mieloidă cronică

Limfom folicular

Mielom multiplu

Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia (policitemia vera (PV), trombocitemia esenţială (ET) şi mielofibroza primara (PMF)

Melanom Malign

Tumoră carcinoidă

DOZE, CONDIŢIILE DE SCĂDERE A DOZELOR, PERIOADA DE TRATAMENT

TRATAMENTUL PACIENŢILOR CU:

1.LEUCEMIE CU CELULE PĂROASE

Doza recomandată este de 2 milioane UI/mp, administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), atât pentru pacienţii care au fost, cât şi pentru cei care nu au fost supuşi splenectomiei.

– La majoritatea pacienţilor cu leucemie cu celule păroase, normalizarea uneia sau mai multor variabile hematologice apare într-o perioadă de una până la două luni de tratament cu Interferon alfa 2b.

– Ameliorarea celor trei variabile hematologice (numărul de granulocite, numărul de trombocite şi nivelul de hemoglobină) poate necesita şase luni sau mai mult.

– Dacă boala nu prezintă o evoluţie rapidă sau dacă nu se manifestă o intolerantă severă, trebuie menţinută această schemă de tratament.

2.LEUCEMIE MIELOIDĂ CRONICĂ

Leucemie mieloidă cronică:

monoterapie: tratamentul pacienţilor adulţi cu cromozom Philadelphia prezent sau leucemie mieloidă cronică cu translocaţie bcr/abl pozitivă.

Doza recomandată de Interferon alfa 2b este de 4 până la 5 milioane UI/mp, administrate zilnic, subcutanat.

– S-a demonstrat că unii pacienţi obţin un beneficiu în urma tratamentului cu Interferon alfa 2b, 5 milioane UI/mp, administrat zilnic, subcutanat, în asociere cu citarabina (Ara-C), 20 mg/mp, administrată zilnic, subcutanat, timp de 10 zile pe lună (până la o doză maximă zilnică de 40 mg).

– Când numărul de celule sanguine albe este sub control, pentru a menţine remisia hematologică trebuie să se administreze doza maximă tolerată de Interferon alfa 2b (4 – 5 milioane UI/mp şi zi).

3. LIMFOM FOLICULAR

Tratamentul limfomului folicular cu o încărcătură tumorală mare, ca terapie adjuvantă la chimioterapia asociată de inducţie, cum ar fi o schemă asemănătoare schemei CHOP.

Încărcătura tumorală mare este definită ca având cei puţin una dintre următoarele caracteristici:

– masă tumorală mare (> 7 cm),

– apariţia unui număr de 3 sau mai multe determinări ganglionare (fiecare > 3 cm),

– simptome sistemice (pierdere în greutate > 10%, febră > 38º C, timp de peste opt zile sau transpiraţii nocturne),

– splenomegalie depăşind zona ombilicului,

– obstrucţie majoră a organelor sau sindrom de compresie,

– afectare orbitală sau epidurală,

– efuziune seroasă sau leucemie.

Doza recomandata

 Interferon alfa-2b poate fi administrat subcutanat, ca adjuvant la chimioterapie, în doză de 5 milioane UI, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 18 luni.

– Sunt recomandate schemele de tratament de tip CHOP.

4. MIELOM MULTIPLU

Ca terapie de întreţinere, la pacienţii la care s-a obţinut o remisiune obiectivă (o scădere cu peste 50% a proteinelor mielomatoase), ca urmare a chimioterapiei iniţiale de inducţie, reinducţie şi/ sau postautotransplant de celule stem hematopoietice.

Doze, condiţiile de scădere a dozelor, perioada de tratament

Mielom multiplu: Terapie de întreţinere:

Doza recomandata

La pacienţii care se află în faza de platou (o reducere de peste 50% a proteinei mielomatoase) după chimioterapia iniţială de inducţie, interferon alfa-2b poate fi administrat în monoterapie, subcutanat, în doză de 3 milioane UI/mp, de trei ori pe săptămână (o dată la două zile).

5. SINDROAME MIELOPROLIFERATIVE CRONICE FĂRĂ CROMOZOM PHILADELPHIA (POLICITEMIA VERA (PV), TROMBOCITEMIA ESENŢIALĂ (ET) ŞI MIELOFIBROZA PRIMARA (PMF))

 Criterii de includere (vârsta, sex, parametrii clinico-paraclinici, etc):

– Policitemia vera – high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 şi linia a-2 a

– Trombocitemia esenţială – high risk (vârsta > 60 ani şi/sau istoric de tromboză): tratament de linia 1 şi linia a-2 a

– Mielofibroza primară – (IPSS-Internaţional Prognostic Scoring System) – în cazuri selecţionate (în special în stadiul hiperproliferativ).

– Sindroame mieloproliferative cronice fără cromozom Philadelphia, simptomatice, ce necesită tratament, în sarcină.

– Intoleranţă/rezistenţă la hidroxiuree sau alte droguri

– Pacienţi tineri ce necesită tratament cu hidroxiuree pe timp îndelungat

Doza recomandata

-PV: se începe cu 3 MU de 1 – 2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3 MU/zi

-ET: se începe cu 3 MU de 1 – 2X/săptămână cu posibilitatea creşterii lente până la maximum 3 MU/zi

-PMF: 0,5 – 1,5 MU X3/săptămână cu posibilitatea creşterii la 15 MU X3/săptămână

6.MELANOM MALIGN

Interferon alfa 2b este indicat în stadiile: MB, IIC, IIIA, B, C de Melanom Malign

Interferon alfa 2b este indicat ca terapie adjuvantă la pacienţii care după intervenţia chirurgicală nu mai prezintă tumoră, dar la care există un risc crescut de recurenţă sistemică, de exemplu pacienţii cu interesare primară sau recurentă (clinică sau patologică) a ganglionilor limfatici.

Doza administrata

Terapie de inducţie: interferon alfa-2b intravenos, 20 milioane UI/mp zilnic, timp de 5 zile/săptămână, timp de 4 săptămâni;

Tratament de întreţinere, 10 milioane UI/mp subcutanat, de 3 ori pe săptămână (o dată la două zile), timp de 48 săptămâni.

– Alternativa de tratament – regimul cu doze medii / mici (pentru pacienţii cu toleranţă dificilă a dozelor mari): interferon alfa-2b subcutanat, 3 milioane UI/mp, 3 zile pe săptămână.

7. TUMORĂ CARCINOIDĂ

Tumoră carcinoidă

Tratamentul tumorilor carcinoide cu metastaze limfatice ganglionare sau hepatice şi cu sindrom carcinoid

Doza administrata

– Doza uzuală este de 5 milioane UI (3 – 9 milioane UI), administrată subcutanat, de trei ori pe săptămână, (o dată la două zile).

Pentru pacienţii cu boală avansată, poate fi necesară o doză zilnică de 5 milioane UI.

Tratamentul trebuie întrerupt temporar în timpul şi după intervenţia chirurgicală.

Tratamentul trebuie continuat cât timp pacientul răspunde la tratamentul cu interferon alfa-2b.

AVERTIZĂRI  SI PRECAUTII GENERALE

Experiențe adverse moderate până la severe pot necesita modificarea regimului de dozare al pacientului sau, în unele cazuri, întreruperea terapiei cu interferona A. Din cauza febrei și a altor simptome „asemănătoare gripei” asociate cu administrarea interferon A, acesta trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu afecțiuni medicale debilitante, cum ar fi cei cu antecedente de boală pulmonară (de exemplu, boală pulmonară obstructivă cronică ) sau diabet zaharat predispus la cetoacidoză. De asemenea, trebuie observată prudență la pacienții cu tulburări de coagulare (de exemplu, tromboflebită, embolie pulmonară) sau mielosupresie severă.

Tulburări cardiovasculare Terapia cu Interferon A trebuie utilizată cu precauţie la pacienţii cu antecedente de boală cardiovasculară. Acei pacienți cu antecedente de infarct miocardic și/sau tulburare aritmică anterioară sau actuală care necesită terapie cu interferon A trebuie monitorizați îndeaproape. Experiențe adverse cardiovasculare, care includ hipotensiune arterială, aritmie sau tahicardie de 150 bătăi pe minut sau mai mult, și rareori, cardiomiopatie și infarct miocardic au fost observate la unii pacienți tratați cu interferon A. Hipotensiunea arterială poate apărea în timpul administrării sau până la 2 zile după terapie și poate necesita terapie de susținere, inclusiv înlocuirea lichidelor pentru a menține volumul intravascular.

Tulburări cerebrale Au fost observate evenimente cerebrovasculare ischemice și hemoragice la pacienții tratați cu terapii pe bază de interferon alfa.

​Tulburări neuropsihiatrice Depresia și comportamentul sucidid, inclusiv ideia sucidală,  tentațiile suicidale și suicidurile complete, ideia omucidala și comportament agresiv uneori dirijat către alții, a fost asociată cu terapia cu interferoni. Dacă pacienții dezvoltă probleme psihiatrice, inclusiv depresie clinică, se recomandă ca pacienții să fie monitorizați cu atenție în timpul tratamentului și în perioada de urmărire de 6 luni.

Terapia cu interferon Alfa trebuie întreruptă pentru orice pacient care dezvoltă o tulburare psihiatrică severă în timpul tratamentului. S-au observat, de asemenea, obnubilare și comă la unii pacienți, de obicei vârstnici, tratați la doze mai mari. În timp ce aceste efecte sunt de obicei rapid reversibile la întreruperea terapiei, rezolvarea completă a simptomelor a durat până la 3 săptămâni în câteva episoade severe. Dacă simptomele psihiatrice persistă sau se agravează, sau se identifică ideea suicidală sau comportamentul agresiv față de ceilalți, se recomandă întreruperea tratamentului cu interferon alfa și pacientul trimis la consult psihiatric. Narcoticele, hipnoticele sau sedativele pot fi utilizate concomitent cu prudență, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape până la reacții adverse rezolvate.

Supresia măduvei osoase Terapia cu interferon alfa suprimă funcția măduvei osoase și poate duce la citopenii severe, inclusiv anemie aplastică. Se recomandă ca hemogramele complete (CBC) să fie obținute înainte de tratament și monitorizate în mod curent în timpul terapiei  Terapia trebuie întreruptă la pacienții care dezvoltă scăderi severe ale neutrofilelor (mai puțin de 0,5 x 10⁹/L) sau ale numărului de trombocite (mai puțin de 25 x 10⁹/L).

Tulburări oftalmologice Scăderea sau pierderea vederii, retinopatie, inclusiv edem macular, tromboză a arterei retiniene sau a venelor, hemoragii retiniene și pete de vată; Nevrita optică, edem papilar,  dezlipirea seroasă de retină pot fi induse sau agravate prin tratamentul cu interferon alfa-2b sau alți interferoni alfa. Toți pacienții trebuie să primească o examinare oculară la momentul inițial. Pacienții cu tulburări oftalmologice preexistente( retinopatie diabetică sau hipertensivă) trebuie să primească examene oftalmologice periodice în timpul tratamentului cu interferon alfa. Orice pacient care dezvoltă simptome oculare ar trebui să primească un examen oftalmologic prompt și complet. Tratamentul cu interferon alfa-2b trebuie întrerupt la pacienții care dezvoltă tulburări oftalmologice noi sau care se agravează.

Tulburări endocrine În mod rar, pacienții care au primit terapie cu interferon alfa au dezvoltat anomalii tiroidiene, fie hipotiroidiene, fie hipertiroidiene. Mecanismul prin care INTRON A poate modifica starea tiroidei este necunoscut. Înainte de inițierea terapiei cu interferon alfa, TSH-ul seric trebuie evaluat. Pacienților care dezvoltă simptome compatibile cu o posibilă disfuncție tiroidiană în timpul tratamentului cu interferon alfa trebuie să li se evalueze funcția tiroidiană și să se instituie un tratament adecvat. Terapia trebuie întreruptă pentru pacienții care dezvoltă anomalii tiroidiene în timpul tratamentului a căror funcție tiroidiană nu poate fi normalizată prin medicație.

Tulburări gastrointestinale S-a observat hepatotoxicitate, inclusiv mortalitate, la pacienți tratați cu interferon alfa, inclusiv cei tratați cu INTRON A. Orice pacient care dezvoltă anomalii ale funcției hepatice în timpul tratamentului trebuie monitorizat îndeaproape și, dacă este cazul, tratamentul trebuie întrerupt.

Tulburări pulmonare Dispneea, infiltratele pulmonare, pneumonia, bronșiolita obliterantă, pneumonia interstițială, hipertensiunea pulmonară și sarcoidoza, unele care duc la insuficiență respiratorie și/sau decesul pacientului, pot fi induse sau agravate de interferon alfa. S-a observat recurența insuficienței respiratorii cu reprovocarea cu interferon. Orice pacient care prezintă febră, tuse, dispnee sau alte simptome respiratorii ar trebui să aibă o radiografie toracică. Dacă radiografia toracică evidențiază infiltrate pulmonare sau există dovezi de afectare a funcției pulmonare, pacientul trebuie monitorizat îndeaproape și, dacă este cazul, tratamentul cu interferon alfa trebuie întrerupt. Deși acest lucru a fost raportat mai des la pacienții cu hepatită cronică C tratați cu interferon alfa, a fost raportat și la pacienții cu boli oncologice tratați cu interferon alfa.

Neuropatie periferică Neuropatie periferică a fost raportată când interferonii alfa au fost administraţi în asociere cu telbivudină. Într-un studiu clinic, s-a observat un risc crescut și severitate a neuropatiei periferice la utilizarea combinată de telbivudină și interferon alfa-2a pegilat, comparativ cu telbivudină în monoterapie. Siguranța și eficacitatea telbivudinei în asociere cu interferoni pentru tratamentul hepatitei cronice B nu au fost demonstrate.

Reacții acute de hipersensibilitate grave (de exemplu, urticarie, angioedem, bronhoconstricție, anafilaxie) au fost observate rar la pacienții tratați cu interferon alfa; dacă se dezvoltă o astfel de reacție acută, medicamentul trebuie întrerupt imediat și trebuie instituită o terapie medicală adecvată. La unii pacienţi au apărut erupţii tranzitorii după injectare, dar nu au necesitat întreruperea tratamentului. Deși febra poate fi legată de sindromul asemănător gripei raportat frecvent la pacienții tratați cu interferon, alte cauze ale febrei persistente trebuie excluse. Au existat raportări de interferon alfa care exacerbează psoriazisul și sarcoidoza preexistente, precum și dezvoltarea de noi sarcoidoze.

Trigliceride Niveluri crescute ale trigliceridelor au fost observate la pacienţii trataţi cu interferoni alfa. Nivelurile crescute ale trigliceridelor trebuie gestionate după caz clinic. Hipertrigliceridemia poate duce la pancreatită. Întreruperea terapiei cu interferoni trebuie luată în considerare la pacienții cu valori crescute persistente ale trigliceridelor (de exemplu, trigliceride mai mari de 1000 mg/dL) asociate cu simptome de pancreatită potențială, cum ar fi dureri abdominale, greață sau vărsături.

REACŢII ADVERSE:

o întrerupere tratament în caz de:

– afecţiuni psihice şi ale SNC: depresie, ideaţie suicidală severă şi persistentă, tentativă de suicid;

– reacţii de hipersensibilitate acută (urticarie, angioedem, constricţie bronşică, anafilaxie);

– evenimente adverse pulmonare (infiltrate pulmonare, pneumonita şi pneumonia), se întrerupe dacă este cazul;

– dacă apar afecţiuni oftalmologice noi sau la care se agravează cele preexistente trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului .

12 01 2090